Capítulo_..3
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Capítulo 3. Estrés oxidativo, partículas y
contaminación en el aire.
3.1. Efecto de los oxidantes en la salud humana.
Tabla 3.1 Transtornos clínicos en donde están involucradas especies oxidantes reactivas.
Daño inflamatorio Glóbulos rojos, Tracto gastrointestinal Glomerulonefritis (idiopática,
membranosa),
Fotoxidación de
protoporfirina
Acción diabetogénica del
aloxano Vasculitis (fármadcos) Pramaquina y congéneres Compuestos halogenados
Enfermedades autoinmunes Intoxicación por plomo Pancreatitis
Artritis reumatoides Fenilhidrazina Anemia
Antiinflamatorios no esteroidales (NSAID)
Malaria
Favismo
Envenenamiento oral por
hierro.
Isquemia-estados de reflujo
Infarto al miocardio Pulmones Sistema nervioso
Transplante de órganos Efectos del humo del cigarro Oxígeno hiperbárico
Reacciones inducidas por
xenobióticos (yatrogénicos).
Hiperoxia
Enfisema
Deficiencia en vitamina E
Neurotoxinas
Ozono Enfermedad de Parkinson
Sobredosis de hierro Displasia broncopulmonar Daño cerebrovascular por
Hemocromatosis idiopático Pneumoconiosis hipertensión
Deficiencias nutricionales Dióxido de azufre Encefalomielitis alérgica Sobredosis bleomicina Sobredosis de alumnio
Talasemia y otras anemias
tratadas con transfusiones.
Daño traumático
Distrofia muscular Sistema cardiovascular Esclerosis múltiple
Alcoholismo Artereosclerosis Alzheimer
Deficiencia de selenio
(enfermedad de Keshan)
Daño por radiación
Cardiomiopatía alcohólica
Riñones Ojos
Cataratogénesis
Envejecimiento Aminoglicósidos Hemorragia ocular Metales pesado Retinopatía
Piel
Radiación solar Síndrome nefrótico
autoinmune
Daño degenerativo de retina.
Daño térmico
Porfiria
Dermatitis por contacto
Idiopática: de causa no determinada, el nombre de xenobióticos se refiere a intoxicación
por los mismos. Yatrogénico, inducido por administración prolongada de fármacos.
Considerables progresos se han llevado a cabo para entender el papel que
juegan los procesos de oxidación celular en enfermedades tales como
artereosclerosis, Alzheimer, diabetes, cáncer, enfisema, malaria, distrofia
muscular, Parkinson, artritis reumatoide, degeneración de la retina, etc.
(véase Tabla 3.1). Las defensas antioxidantes naturales son generalmente
adecuadas para neutralizar la elevada producción de especies oxidantes
reactivas en individuos sanos. Sin embargo, estos antioxidantes disminuyen
en su concentración a medida que la edad avanza, y la biosíntesis de
enzimas que producen, se incrementa con el envejecimiento.
3.1.1. El estrés oxidativo.
El estrés oxidativo en las células y tejidos generalmente se refiere a la
generación incrementada de O2· (anión superóxido) y H2O2. Las Causas de
esta elevación de especies oxidantes reactivas se presentan en el siguiente
esquema.
Esquema 3.1. Posibles causas del estrés oxidativo.
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Las causas antes mencionadas, se van a presentar por la influencia de
algunos factores que a continuación se mencionan.
Tabla 3.2 Factores que generan estrés oxidativo en el ser humano.
Factores exógenos Factores endógenos
alimentos Vida sedentaria
Dietas ricas en proteínas y lípidos Ejercicio físico exhaustivo Xenobióticos pro-oxidantes Procesos inflamatorios (crónicos)
Dietas pobres en antioxidantes Cáncer
Bebidas (café, alcohol) Isquemia/reperfusión Contaminantes Muerte celular
Humo de cigarros Estrés psicológico.
O3, NO2, SO2, hidrocarburos Plaguicidas: Paraquat, DDT, eldrin, lindano
Exposición ocupacional (metales, asbestos)
Fármacos Anticancerígenos
Psoralenos (furocumarinas)
Radiaciones Radiación ionizante
Radiación ultravioleta
Microondas Absorbentes dérmicos
Derivados de psoralenos (pigmentadores)
En la actualidad se conocen las especies oxidantes reactivas que se
presentan en las células. En términos generales se presentan con átomos de
oxígeno (ROS) o con átomos de nitrógeno (RNS). Estas especies se enlistan
en la tabla 3.3.
Para fines de nuestro estudio todas las especies oxidantes se agruparán bajo
las siglas ROS, tanto las que presentan oxígeno como nitrógeno.
Tabla 3.3 especies oxidantes reactivas.
Especies reactivas con oxígeno (ROS) Especies reactivas con nitrógeno (RNS)
RADICALES RADICALES Anión superóxido O2· Radical óxido nítrico NO·
Radical hidroxilo ·OH Radical dióxido de nitrógeno NO2·
Radical peroxilo ·OOR Radical perhidroxilo ·OOH NO RADICALES
Radical alcoxilo ·OR Ácido nitroso HNO2
Radical protein hem ferrilo ·[Fe(IV)=O] Catión nitronium NO2·
Catión nitrosilo NO·
NO RADICALES Tetraóxido de dinitrógeno N2O4
Peróxido de hidrógeno H2O2 Trióxido de nitrógeno N2O3 Ácido hipocloroso HOCl peroxinitrito ONOO·
ozono O3 alquilperoxinitritos ROONO
Oxígeno singulete 1O2
El anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo se
forman como intermediarios en el proceso de reducción de una molécula de
oxígeno a agua, como se muestra a continuación:
Esquema 3.2. Generación de especies oxidantes de la molécula de oxígeno.
El oxígeno singulete se forma por la inversión en el spin de uno de los
electrones desapareados de la molécula de oxígeno. En esta especie, los
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electrones de spin contrarios pueden ubicarse en un solo átomo (1
gO2) o en
ambos átomos de oxígeno (1
gO2).
Dado que ni el O21 ni el H2O2 son lo suficientemente reactivos para causar
daño al organismo, el radical ·OH es considerado una de las especies
oxidantes más dañinas. La generación de este radical se ve favorecida por la
presencia de metales de transición. Debido a la alta reactividad del ·OH,
generalmente reacciona en las cercanías a su sitio de formación. Esto
constituye un aspecto importante del daño oxidativo, el cual en cierta forma
está determinado por la localización de los metales de transición (Hierro,
cobre, etc) en la célula.
O2- Fe (II)/Cu(II)
H2O2 ·OH
Fe(II)/Cu/II) Peroxidación de lípidos ·OR, ·OOR, aldehídos citotóxicos.
Fe (II)/Cu(II)
Tioles (RSH) O2-, H2O2, ·OH, ·SR.
Fe (II)/Cu(II) NAD(P)H NAD(P) ·, O2-, H2O2, ·OH
Fe (II)/Cu(II)
Ácido ascórbico radical semidehidroascorbato,
H2O2, ·OH, degradación de
Los productos de ascorbato.
Catecolaminas Fe (II)/Cu(II)
y congéneres O2-, H2O2, ·OH, semiquinonas.
Esquema 3.3. Generación de especies oxidantes en los seres vivos.
En los sistemas biológicos, el anión superóxido genera peróxido de
hidrógeno mediante la intervención de la enzima superóxido dismutasa
(SOD). El H2O2 formado a su vez se descompone en moléculas de agua por
la intervención de las enzimas catalasa y glutatión peroxidasa. Aunque esta
conversión es muy rápida, si por alguna razón se alterara el funcionamiento
de estas enzimas, entonces, el peróxido de hidrógeno podría producir radical
hidroxilo mediante los pasos descritos por la reacción de Fenton.
Catalasa
SOD
O2-· + 2H
+ H2O2 +O2
Reacción de Fenton
H2O2 + Fe(II) ·OH + -OH + Fe (III)
Fe (III) + H2O2 ·OOH + H+ + Fe (II)
Fe (III) + O2-· Fe (II) + O2
SOD: Superóxido dismutasa.
Esquema 3.4 Competencia entre sistemas enzimáticos y reacción de Fenton
Los neutrófilos y en menor proporción los monocitos, contienen una
hemoproteín peroxidasa, llamada mieloperoxidasa (MPO) en sus gránulos
citoplasmáticos. Cuando los neutrófilos se activan, liberan MPO al medio
extracelular donde interactúa con H2O2 y Cl- para formar HOCl (ácido
hipocloroso). Este ácido tiene un pKa de 7.5, por lo que a nivel fisiológico,
se presenta en igual proporción la porción iónica (base conjugada) y la no
iónica. Ambas especies son 100 veces más oxidantes que el anión
superóxido y H2O2.
H2O
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3.5 Generación de HOCl de neutrófilos activados
Una de las consecuencias de la generación de HOCl, es la oxidación e
inactivación de la -1-antiproteasa ( -1-antitripsina). Esta proteína inhibe a
la elastasa, la cual es una proteasa importante en los procesos de
inflamación. La falta de control de la elastasa, promueve una proteólisis
descontrolada. Prueba de esto es que cuando se previene en los neutrófilos
la generación de HOCl, las antiproteasas permanecen activas y son capaces
de inhibir el daño epitelial.
Esquema 3.6 Relación del daño causado por HOCl y las elastasas.
A nivel de DNA, los ROS activan a la poli(ADP-ribosa) sintetasa, una
enzima que polimeriza los residuos de ADP-ribosa del NAD+. Estos eventos
están asociados con la disminución de nicotinamida y adenin-nucleótidos,
así como la elevación intracelular de Ca(II), lo que desencadena alteraciones
celulares que se presentan en el siguiente esquema tomando como ejemplo a
los fibroblastos* humanos.
Esquema 3.7 Daño oxidativo a nivel de DNA y consecuencias.
* fibroblasto: célula alargada y plana del tejido conjuntivo que constituye el elemento de los
tejidos fibrosos.
H2O2 + Cl
MPO
HOCL
Daño a mucosas
Inhibidor a-1 poteasa
(activo)
Inhibidor a-1 poteasa
(inactivo)
Colagenasa
(inactivo)
Colagenasa
(activo)
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En las células la concentración citosólica del Ca(II) se mantiene en un rango
de 0.1 a 0.2 mM. En la parte extracelular, la concentración de este ión es de
≈1.3 mM. Esta diferencia en los valores, permite la existencia de un
gradiente electroquímico que favorece la entrada de Ca(II) al interior de la
célula por medio de la participación de acarreadores. Por otro lado, existen
mecanismos encargados de expulsar el exceso de Ca (II) del interior al
exterior de la célula, o secuestrarlo para conservarlo en el interior del
retículo endoplásmico, núcleo o mitocondrias. La importancia del Ca(II) es
que opera como un sensor para el funcionamiento de varias hormonas y
factores de crecimiento.
3.1.2 Peroxidación de lípidos.
Esquema 3.8 peroxidación de lípidos.
Los componentes lipídicos de las membranas celulares son vulnerables a la
oxidación debido a la presencia de dobles enlaces en sus estructuras. El
ataque de radicales libres a estos compuestos forman lípidos hidroperóxidos
(LOOH). Esto puede inducir cambios en la permeabilidad de las membranas
y alterar las interacciones lípido-proteínas membranales.
A manera de ejemplo, se muestra la peroxidación del ácido araquidónico en
el siguiente esquema.
Esquema 3.9 Peroxidación del ácido araquidónico.
Consecuencias de peroxidación de lípidos.
a) pérdida de ácidos grasos poliinsaturados
b) disminución de la fuidez lipídica
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c) permeabilidad alterada de la membrana
d) efectos en las enzimas asociadas a membranas
e) transporte iónico alterado
f) generación de metabolitos citotóxicos de hidroperóxidos lipídicos
g) liberación de material desde compartimentos subcelulares, ejemplo,
enzimas lisosomales.
Efectos fisiológicos de los productos de peroxidación de lípidos.
a) peróxidos lipídicos.
Estimulan la síntesis de prostaglandinas (activan a la
ciclooxigenasa)
Afectan el crecimiento celular.
b) Ácidos epóxidos
Afectan la secreción de hormonas.
c) alquenal 4-hidroxilos
afectan las actividades de la adenilciclasa y fosfolipasa C.
Reducen el crecimiento y promueven la diferenciación celular
Inhiben la agregación plaquetaria
Bloquean la acción de macrófagos
Bloquean a grupos tioles.
Un aspecto adicional a considerar en este punto, es el referido a los
compuestos que va a provocar la proliferación de peroxisomas (Px,
corpúsculos celulares ricos en catalasa). A manera de integración se
presenta en el siguiente esquema la relación entre los peroxisomas, sus
inductores, y las consecuencias que se van a presentar en las células.
Esquema 3.10. Relación entre los inductores peroxisomas y alteraciones celulares L:
ácidos grasos; LOOH: ácido graso peroxilo, RE: retículo endoplásmico, Px: peroxisoma.
Daño oxidativo al DNA: el daño total se obtiene al medir los
niveles urinarios de 8-hidroxiguanosina por HPLC.
Niveles de enzimas antioxidantes: catalasa, superóxido dismutasa,
glutatión peroxidasa.
Niveles de antioxidantes de bajo peso molecular y vitaminas: ácido
úrico, glutatión, flavonoides, vitamina E y C, -caroteno.
Daño oxidativo proteínas: determinación de los niveles de
prostaglandina F2.
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Esquema 3.11 formación del aducto entre el ácido tiobarbitúrico y el malondialdehído.
3.1.3. El estrés oxidativo y los antioxidantes.
Los antioxidantes son sustancias que, cuando están presentes en
concentraciones menores compradas con el sustrato oxidable, detienen o
previenen significativamente la oxidación de dicho sustrato. El término
sustrato oxidable se refiere a cualquier tipo de sustancia endógena. Los
antioxidantes pueden ser origen natural o sintéticos como se muestran en la
siguiente tabla.
La relación entre ROS y los antioxidantes en los humanos es compleja. Los
mecanismos antioxidantes protectores no actúan de forma aislada, sino al
parecer lo hacen en forma cooperativa y tiende a presentarse en forma de
cascada. La importancia relativa de los antioxidantes depende de cual, cómo
y donde la ROS es generado. Por ejemplo, cuando el plasma es expuesto a
ozono o NO2•, el ácido úrico actúa como antioxidante, en contraste, éste
ácido proporciona poca protección cuando el plasma se expone al HOCl.
Tabla 3.4. Ejemplo de antioxidantes de origen natural y sintéticos.
Antioxidantes de origen naturales: Superóxido dismutasa (SOD), -tocoferol, ácido lipóico,
vitamina C, adenosina, transferrina, lactoferrina, glutatión, carotenoides, flavonoides, desferrioxamina.
Antioxidantes sintéticos: tioles (por ejemplo, mercaptopropionilglicina, N-acetilcisteína), agentes quelantes (por ejemplo, hidroxipiridonas), inhibidores de xantina oxidasa, inhibidores
de la generación de radical superóxido por los fagocitos.
Moléculas de uso clínico no diseñadas como antioxidantes: penicilamina, aminosalicilatos
(solos o como componentes de la sulfasalazina), tetraciclinas, captopril, probucol, propofol, bloqueadores de canales de Ca (II).
En la peroxidación de lípidos, los antioxidantes se clasifican en dos
categorías; los inhibidores preventivos, los cuales retardan la fase de
iniciación de la oxidación, y los inhibidores de la fase de propagación
(antipropagadores). Los preventivos pueden inducir la descomposición de
hidroperóxidos en compuestos inactivos, por ejemplo, tioles, peroxidasa,
catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión transferasa, -caroteno, -tocoferol.
Los antipropagadores interrumpen la autoxidación al reaccionar con
radicales libres. Ejemplo de estos antioxidantes son vitamina C, -caroteno,
ácido úrico, fenoles, furfurales, furanonas. Es importante señalar que si un
antioxidante protege contra la peroxidación de lípidos no necesariamente
protegerá del daño oxidativo al DNA o a las proteínas.
Los antioxidantes se pueden agrupar según sus funciones específicas como
se muestra en la siguiente tabla.
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Tabla 3.5 Funciones específicas de antioxidantes.
Antioxidantes Secuestradores de metales
Vitamina E Extracelular
-caroteno Albúmina (Fe,Cu)
VitaminaC Transferrina (Fe)
Glutatión Ceruplasmina (Cu)
Ubiquinonas Intracelular
Ácido úrico Ferritina (Fe)
Carnosina Metalotioneina (Cu)
Anserina
Regenerador de antioxidantes
Enzimas de destoxificación Glutationdisulfuro reductasa
Superóxido dismutasa Glu-6-fosfato deshidrogenasa.
Catalasa
Peroxidasas
Glutatión peroxidasa/transferasa
La distribución de los antioxidantes en la célula se presenta a continuación.
Esquema 3.12. Distribución de los antioxidantes en la célula.
3.1.3.1 El glutatión como agente antioxidante.
El removedor más importante de H2O2 en la célula humana es la glutatión
peroxidasa (GSHPX), la cual requiere selenio para poder actuar. Esta
enzima utiliza al glutatión reducido (GSH) para oxidarlo (GSSG).
Esquema 3.13 el glutatión como antioxidante y en la Fase II del metabolismo.
8.3.3.2. La vitamina E ( -tocoferol) como antioxidante.
La vitamina E es el principal antioxidante liposoluble en las membranas
celulares. Además de prevenir el daño oxidativo celular, esta vitamina
bloquea la formación de nitrosaminas, protege al organismo de lipoproteínas
de baja densidad (LDL) y reduce el daño oxidativo provocado por el
ejercicio excesivo. El efecto fisiológico de la vitamina E, incluye el control
de la fluidez de la membrana, incremento de ciertas respuestas inmune
mientras disminuye la quimiotaxis de los neutrófilos, reduce el daño
isquémico por alteraciones cardiacas, agregación plaquetaria.
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El mecanismo por el cual la vitamina E, elimina radicales libres se presentan
en el siguiente esquema.
Esquema 3.14. Mecanismo de la actividad antioxidante de la vitamina E.
3.1.3.3. La vitamina C (ácido ascórbico) como antioxidante.
Generalmente se acepta que la vitamina C (y posiblemente GSH) puede
reducir al radical de la vitamina E a -tocoferol, formando radical
dehidroascorbato. La vitamina C es un antioxidante in vivo importante
porque el radical dehidroascorbato es mucho menos reactivo que aquellos
que son eliminados por esta vitamina.
Varias enzimas pueden regenerar vitamina C de dehidroascorbato usando
NADH o GSH. Sin embargo, estas enzimas son intracelulares por lo que los
niveles extracelulares de vitamina C disminuyen bajo condiciones de estrés
oxidativo. Un aspecto importante a señalar es que la vitamina C in vitro se
comporta como agente pro-oxidante, de tal manera que cuando la vitamina
C entra en contacto con metales de transición genera •OH, por lo que se
tiene que analizar su utilidad en la formulación de alimentos y
polivitamínicos.
Esquema 3.15 Vitamina C.
3.2 Aspectos generales de la contaminación del aire.
La contaminación de nuestro medio ambiente se ha convertido en un
problema de gran dimensión en los últimos años por el incremento de las
actividades industriales, agrícolas y la población en general. Se entiende por
contaminación, la presencia de cualquier materia o energía que al
incorporarse al medio ambiente cambia su composición. En este ámbito, el
estudio de la contaminación del aire involucra muchas disciplinas como la
química, la ingeniería, la epidemiología, ecología, toxicología,
meteorología, economía y política. No es un fenómeno nuevo, aunque en
años recientes, ha adquirido marcada relevancia. La forma más visible de
contaminación del aire es el humo, que según su origen, está formado por
muchos constituyentes.
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3.2.1 Los tipos de contaminación del aire.
Los tipos y fuentes de contaminación del aire más encontrados anualmente
en todo el mundo se enlistan en la tabla 8.1; los óxidos de azufre (SOx), son
contaminantes originados principalmente por la actividad industrial y, en
menor proporción, por humos emitidos por camiones diesel. Los óxidos de
nitrógeno (NOx), son causados por la combustión de combustibles de
automóviles, los cuales aportan el 62% del NOx y el 98.5% del CO en la
ciudad de México. Los hidrocarburos son emitidos por los automóviles en
primer lugar, y la industria en segundo lugar. El ozono, se considera un
contaminante secundario pues se forma en la atmósfera por la interacción de
los óxidos de nitrógeno y los hidrocarburos como se ilustrará más adelante.
Tabla 3.6. Contaminantes del aire y sus fuentes principales a nivel mundial.
Contaminantes del aire % encontrado Fuentes de contaminación % emitido
Monóxido de carbono 52 Transporte 60
Óxidos de azufre (SOx) 18 Industria 18
Hidrocarburos 12 Compañías eléctricas 13 Partículas 10 Calentamiento espacial 13
Óxidos de nitrógeno (NOx) 6 Basura 3
Los tipos generales de contaminación del aire se presentan como:
a) Contaminación de tipo reductiva. Se caracteriza por altas
concentraciones de SOx y partículas. Se origina de la combustión
incompleta de carbón. Viene acompañado de niebla y bajas
temperaturas.
b) Contaminación de tipo oxidante (fotoquímica). Se presenta con
altas concentraciones de ozono, NOx e hidrocarburos. Entre sus
fuentes, se encuentran los humos por combustión incompleta de los
carros. Se ve favorecido por las inversiones térmicas.
La presencia de los diversos contaminantes es variable durante el transcurso
del día como se muestra en el esquema 8.1. Después de la salida del sol, los
niveles de NO en la atmósfera se reducen marcadamente, disminución que
es acompañada por un incremento en la cantidad de NO2. Durante el medio
día (significativamente después que la concentración de NO ha disminuido),
los niveles de aldehído y agentes oxidantes se eleva de manera muy
importante. La concentración de hidrocarburos por la mañana se eleva
significativamente y luego disminuye en el transcurso de la tarde.
Esquema 3.16. Variaciones en las cantidades de los contaminantes a lo largo de un día.
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Dos factores adicionales influyen en el agravamiento de la contaminación
del aire en la ciudad de México. En primera instancia, las montañas que
rodean a la ciudad impiden la libre circulación del aire que dispersaría los
contaminantes, y en segundo lugar, el fenómeno de la inversión térmica.
Con frecuencia los habitantes de la ciudad piensan que las inversiones
térmicas son causadas por la contaminación ambiental; sin embargo, las
inversiones ocurren normalmente en el invierno en muchas ciudades del
mundo. El problema de la ciudad de México, es que el nivel de
contaminantes puede elevarse lo suficiente para causar daños significativos
a la salud debido a la presencia de inversiones térmicas. En condiciones
normales, el aire se hace más frío a medida de que asciende en altura. La
razón de esto es que a mayor altura la presión atmosférica es menor, y según
el principio de los gases, a menor presión menor calentamiento. La
velocidad a la cual una masa de aire se enfría cuando se descomprime varía
con la humedad; presenta valores de 1°C cada 100m en atmósferas muy
secas y hasta valores de 0.6 a 0.3°C cada 100m en atmósferas muy
húmedas. En el verano, al medio día, los rayos del sol calientan tanto el
suelo como la capa de aire cercana al mismo, este aire caliente se encarga de
dispersar los contaminantes al formar corrientes ascendentes. En las noches
frías, sin embargo, la situación se invierte. La tierra no recibe luz solar pero
emite calor (radiación infrarroja) hacia las capas superiores de la atmósfera.
Como consecuencia, el suelo se enfría así como las capas de aire cercanas a
él. A este fenómeno se le conoce como inversión térmica. La capa de aire
frío a nivel del suelo se encuentra, desde el punto de vista físico, en forma
estable. Si este aire frío sube se va a comprimir aún más debido a que tendrá
menor temperatura que el aire que la rodea. Al estar más frío estará menos
expandido, será más denso y tenderá a bajar nuevamente. En noches de
inversión térmica, la atmósfera se mantiene quieta, sin turbulencias. Los
contaminantes no se dispersan hacía las capas superiores de la atmósfera,
sino que se acumulan sobre la ciudad. Los meses con mayores inversiones
térmicas son los de invierno donde se conjugan las bajas temperaturas con el
ambiente seco.
En México sería peligroso que en un día invernal, el sol no calentará lo
suficiente para romper la inversión térmica durante varios días, entonces las
consecuencias serían extremadamente peligrosas para los habitantes de esta
ciudad al acumularse cantidades nocivas de contaminantes.
3.2.2. Aspectos básicos del aparato respiratorio.
Para iniciar el estudio del efecto toxicológico de los contaminantes de aire,
mencionaremos algunas de las funciones pulmonares que se encuentran
comprometidas por la exposición a los mismos.
3.2.2.1. Regiones básicas: región nasofaríngea, región traqueobronquial,
región alveolar.
Los pulmones presentan un gran área de absorción, alrededor de 50 a 100
m2 en el hombre; presentan una excelente irrigación sanguínea y la barrera
entre el aire en los alvéolos y la corriente sanguínea es tan delgada como el
grosor de dos capas de células.
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Debido a esta característica anatómica de los alvéolos, la absorción desde el
pulmón es muy rápida y eficiente. A nivel del tracto respiratorio, los
diferentes tipos de células que allí se encuentran desarrollan diversas
actividades, mismas que a continuación se mencionan.
Esquema 3.17 Estructuración del sistema respiratorio.
Esquema 3.18 Separación entre la superficie alveolar y el torrente sanguíneo.
Tabla 3.7 Funciones pulmonares y su importancia para la toxicidad de xenobióticos.
Función Tipo de células Sustancias endógenas Xenobiótico
Absorción Tipo I. Lámina basal endotelial, Clara
O2, serotonina, nora-drenalina.
Anestésicos gaseosos, CO, aminas, NOx, O3,
paraquat.
Excreción Tipo I. Lámina basal endotelial, Clara
CO2, cetonas y aldehídos volátiles.
Alcoholes, hidrocarburos volátiles.
Metabolismo Tipo II, Clara,
endoteliales
Esteroides, angiotensina,
bradikinina
CCl4, benzo(a)pireno,
cumarinas. Endócrina Tipo II, endoteliales,
macrófagos
Prostaglandinas,
histamina, angiotensinas.
Gel de sílice, aminas,
histaminas.
Exócrina Tipo II Surfactantes Aflatoxinas al alterar la
síntesis de surfactantes.
3.2.2.2 Ingreso de las partículas sólidas y líquidas en el tracto respiratorio.
Según sea el tamaño de la partícula se irán reteniendo en la porción del
sistema respiratorio.
Región nasofaríngea. Partículas de 5 m de diámetro o mayores.
Región traqueobronquial: Partículas entre 2-5 m de diámetro.
Región alveolar: Partículas menores o iguales a 1 m de diámetro.
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Después de que las partículas han sido depositadas en la región alveolar
pueden ser disueltas y absorbidas al torrente sanguíneo. Si estas partículas
son fácilmente solubles, entonces son fagocitadas y transferidas
directamente al sistema linfático donde pueden permanecer almacenadas por
un periodo considerable de tiempo. La absorción de partículas puede ser
controlable por la solubilidad y características de transferencia de la propia
membrana.
3.2.2.3. Ingreso de gases y vapores al tracto respiratorio.
El grado de absorción depende de la solubilidad del compuesto gaseoso en
la sangre. Los muy solubles pueden ser absorbidos por un solo movimiento
de respiración. Para tales compuestos, un incremento del flujo sanguíneo no
afectaría su velocidad de absorción, la única forma de hacerlo sería
aumentando la ventilación pulmonar. Por otro lado, los gases poco solubles
presentan una capacidad limitada de absorción. El torrente sanguíneo se
satura rápidamente y la única forma de acrecentar su paso a través de las
membranas, se lograría al aumentar el flujo sanguíneo.
Tabla 3.8 Solubilidad de algunas sustancias en el plasma.
Insolubles Solubles Ligeramente solubles
NOx NH3 X2
AsO3 HCl O3
CoCl SO2 PCl4
HF
H2SO4
3.2.2.4. Excreción por vía pulmonar.
Los pulmones son la ruta de excreción importante para sustancias volátiles y
metabolitos gaseosos de xenobióticos. Por ejemplo, cerca del 60% de una
dosis del benceno es eliminada por el aire expirado. La excreción se lleva a
cabo por difusión simple desde el torrente sanguíneo hacia los alvéolos. Esta
es una ruta eficiente para compuestos lipofílicos que pasan rápidamente por
las membranas delgadas que dividen al torrente sanguíneo del lumen
alveolar. Habrá un continuo gradiente de concentración entre la sangre y los
alvéolos debido a la rápida remoción de los vapores desde los pulmones y el
flujo sanguíneo rápido hacia los mismos.
3.3. El Ozono.
3.3.1. El ozono como contaminante secundario.
El ozono surge de una reacción cíclica entre el dióxido de nitrógeno y
oxígeno, con la luz ultravioleta y los hidrocarburos como catalizadores:
U.V.
NO2 NO + O·
O· + O2 O3
O3 + NO NO2 + O2
Esquema 3.19 Ciclo natural donde se genera y se consume el ozono.
Dado que el NO2 se genera por la reacción de NO con el ozono, se presenta
un comportamiento cíclico.
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Con la presencia de hidrocarburos, especialmente compuestos olefínicos
(insaturados) y compuestos aromáticos, el ciclo anterior surfre
modificaciones, generando radicales al reaccionar con el oxígeno y
compuestos oxidados, que reaccionan con NO para producir NO2 como se
muestra con el ejemplo específico del metano.
CH4 + O· CH3· + OH·
CH3· + O2 CHCOO·
CH3COO· + NO CH3O· + NO2
CH3O· + O3 Varios productos
CH3O· + O2 HOO· + HCOH
CH3O· + NO2 CH3OONO2 (Nitrato de peroxiacetilo PAN)
Esquema 3.20. Influencia de los hidrocarburos en la generación de sustancias toxicas.
Con la presencia de los hidrocarburos se rompe el ciclo incrementando las
concentraciones de NO2 y del O3 mientras que los niveles de NO
disminuyen.
Otro aspecto que debe señalarse es la generación de especies ácidas por la
presencia de ozono u oxígeno, frente a especies de NO2 o SO2.
O2
H2O + SO2 H2SO4
U.V.
Ozono
H2O + NO2 HNO3
U.V. 3.21 Generación de especies ácidas.
La mayor concentración e ozono, en la ciudad de México se da en el
suroeste. Esto se debe a que el NO2, cuya fuente se encuentra en el noroeste,
así como los hidrocarburos emitidos por los más de dos millones de
automóviles, son transportados por los vientos que van del norte al suroeste,
y en su camino reaccionan con la luz solar para generar ozono que se
acumula en el suroeste de la ciudad.
3.3.2. Efectos tóxicos del ozono.
a) A concentraciones entre 50 a 1 ppm.
El ozono es un irritante pulmonar que puede causar la muerte por
edema pulmonar*. Este transtorno se presenta en conejos expuestos a 50
ppm o ratones expuestos a 20 ppm, por un tiempo de tres horas. El
ozono produce descamación epitelial en las áreas ciliadas, y ocasionan
cambios degenerativos de las células Tipo I y tumefacción o rotura del
endotelio capilar, en los alvéolos. La exposición prolongada puede
causar engrosamiento de los bronquíolos respiratorios terminales, se
observó bronquitis crónica, fibrosis en varias especies expuestas a
concentraciones ligeramente mayores a 1 ppm.
b) A concentraciones entre 0.75 a 0.12 ppm.
Si las concentraciones de ozono oscilan entre 0.25 ppm a 0.75 ppm
producen respiración rápida y superficial, tos y sequedad de la garganta;
* Hinchazón producida por infiltración de líquido en el tejido celular de los
pulmones.
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esto se debe a que el ozono empieza a atacar las partes periféricas del
sistema respiratorio. En niños una exposición a 0.12 ppm durante 1 hr,
produce una disminución en la función pulmonar y en el volumen de la
fuerza respiratoria. El ozono también incrementa la sensibilidad de los
pulmones a la acción de algunas sustancias como la histamina,
acetilcolina y alergénos. En experimentos de laboratorio, se ha
observado una mayor incidencia de infecciones respiratorias en ratones,
debido quizás a la dificultad de depuración provocada por el ozono, o a
los daños que se ocasionan a las actividades fagocitarias. Se ha
observado que la letalidad del ozono está influenciada por su
concentración, el tiempo de exposición y la temperatura. La influencia
de este último parámetro, se muestra en los siguientes datos con
animales del laboratorio un cambio de 27 °C a 32°C en la temperatura
ambiente, duplica el efecto tóxico del ozono en ratones jóvenes.
c) A concentraciones crónicas de 0.1 ppm.
Numerosos estudios demuestran que las exposiciones a ozono a niveles
tan bajos como 0.1 ppm altera la susceptibilidad de ratones hacía
bacterias patógenas. Estudios posteriores han mostrado que los ratones
forzados a realizar ejercicio bajo atmósfera de ozono sufren una mayor
incidencia de muerte por bacterias debido a la mayor cantidad de ozono
respirado. Esto tiene implicaciones en la precaución que deben observar
las personas que hacen ejercicios cuando los niveles de ozono
atmosférico son muy altos.
3.4 Las partículas.
La mayores concentraciones de partículas en la zona metropolitana se
localizan al noreste, debido a que son zonas secas, no arboladas y con
deficientes servicios sanitarios. La concentración promedio de partículas en
la zona norte es de 300 mg/m3. Por lo que respecta al sur de la ciudad, es de
130 mg/m3. Estos valores comprenden estudios realizados durante los
periodos de 1976-1986. Aunque los vientos dominantes de norte al suroeste
arrastran a las partículas, éstas se ven obstaculizadas por las colinas de
Chapultepec, Tacubaya y Mixcoac, por lo que la zona con menor presencia
de partículas se ubica al oeste de la ciudad. En el noreste de la ciudad se ha
reportado que la norma mexicana de PST (275 mg/m3 en un periodo de 24
hr) se rebasa en el 90% de los días del año. Los efectos nocivos de las
partículas suspendidas se manifiestan por una parte, en la reducción de la
visibilidad, lo cual es un fenómeno sumamente notorio en el valle de
México, y por otro, los daños que ocasionan a la salud, y que posiblemente a
largo plazo sean más graves que los que pueda causar el ozono. En México
las fuentes principales de partículas suspendidas provienen de a) procesos
de combustión; b) procesos industriales, como la fabricación del cemento; c)
de la formación fotoquímica de aerosoles con contenidos de nitratos y
sulfatos; d) durante la época de estiaje y tolvaneras formadas por la acción
de vientos sobre superficies desprovistas de vegetación.
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3.4.1. La deposición de las partículas en el tracto respiratorio.
La deposición de las partículas en el tracto respiratorio ocurre mediante tres
formas diferentes que son:
a) Impactación, se presenta cuando las partículas cambian de
dirección en su trayectoria al ir viajando por el tracto respiratorio,
especialmente en la región nasofaríngea.
b) Sedimentación, (intercepción), se presenta cuando las partículas
precipitan por acción de la gravedad o cuando son interceptados
por las paredes del tracto respiratorio. Se presenta principalmente
en los pequeños pasos de aire.
c) Difusión (movimiento browniano), se presenta con partículas
pequeñas, las cuales son distribuidas aleatoriamente por el
movimiento del aire pulmonar. Se presenta a nivel alveolar.
Esquema 3.22 formas de deposición de partículas en el tracto respiratorio.
En el sistema respiratorio la medida crítica para evaluar la toxicidad es la
deposición regional de las partículas, en lugar de la cantidad retenida de las
mismas. El sitio de deposición afecta.
a) la severidad de las consecuencias del tejido dañado,
b) el grado de absorción
c) los mecanismos de aclaración para la remoción corporal de dichas
partículas.
Las consecuencias de las diversas formas de deposición de las partículas, así
como su aclaración a nivel pulmonar cambia según sea el sitio anatómico en
donde esto suceda.
Numerosos agentes ocupacionales inducen procesos inflamatorios que
involucran a los componentes de la pared alveolar: células epiteliales,
células intersticiales, tales como los fibroblastos, células endoteliales
vasculares, colágenos y elastina. Aunque no se ha establecido aún una clara
correlación entre la exposición crónica a agentes contaminantes con la
generación de cambios fibróticos en el hombre, la inhalación crónica de
sustancias tales como el gel de sílice y asbestos producen un conjunto de
alteraciones broncopulmonares fibrosas conocido como neumoconiosis.
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Tabla 3.9 Deposición, aclaramietno y efecto tóxico de las partículas.
Compartimento Deposición Aclaramiento Efecto tóxico
Región
nasofaríngea
Impactación,
difusión,
sedimentación,
(minutos),
movimiento ciliar
ascendente,
estornudos.
Inflamación,
ulceración,
cáncer.
Región
traqueobronquial
Impactación,
difusión,
sedimentación.
(horas a días),
movimiento ciliar
ascendente, tos
Broncoespasmos,
obstrucción,
cáncer.
Región alveolar Sedimentación,
difusión
(horas a años),
solubilización
fagocitosis
intersticial
Inflamación,
edema, enfisema,
fibrosis, cáncer.
Un tipo de esta neumoconiosis es la asbestosis, la cual es una fibrosis donde
el tejido especializado es reemplazado por colágeno. Se ha demostrado
relación entre asbestosis y cáncer pulmonar. Cuando una persona se expone
a partículas de asbestos, la mayoría de estas serán removidas por el
movimiento ciliar ascendente. Sin embargo, las partículas pequeñas (<1 m)
alcanzarían el nivel alveolar donde serían englobadas por los macrófagos.
Algunos de estos macrófagos se moverán hacia las paredes de los
bronquios, donde las partículas son depuradas al ser expulsadas por el
movimiento ciliar.
Otros macrófagos pasarán a través de los vasos capilares, para entrar al
torrente sanguíneo donde serán trasladados a otros órganos o moverse hacia
la pleura. Una vez fuera del aparato respiratorio las partículas se distribuyen
por el sistema circulatorio arribando primeramente a la aurícula izquierda
del corazón. De éste órgano son posteriormente distribuidas hacia otras
partes del organismo.
Esquema 3.23 Depuración de partículas en el sistema respiratorio.
Esto indica que las partículas inhaladas pueden causar daño (fibrosis) en
órganos como el hígado y vejiga de trabajadores expuestos. Estudios
epidemiológicos han mostrado que trabajadores de asbestos presentan
mayor incidencia de cáncer gastrointestinal, tracto biliar, renal y
mesotelioma (cáncer de pleura).
Bibliografía
1. Curtis D. Klassen, et al. Casarett and Doull’s Manual de Toxicologia. 5a ed.
Mc Graw Hill, Interamericana 2001.
2. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9th.
Edition, McGraw-Hill, 1995.