CAPÍTULO 353 Esclerosis sistémica (esclerodermia) y ...

CAPÍTULO 353Esclerosis sistémica (esclerodermia) y trastornos relacionados

CAPÍTULO DE MUESTRA

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353 Esclerosis sistémica(esclerodermia) y trastornos relacionadosJohn Varga

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓNLa esclerosis sistémica (SSc, systemic sclerosis) es una enfermedad poco fre-cuente, compleja, de heterogeneidad clínica y manifestaciones clínicas di-versas, con evolución crónica, a menudo progresiva y que causa discapa-cidad, desfiguración y mortalidad sustanciales. Puede afectar a cualquier órgano (fig. 353-1).

Existe una variabilidad marcada entre los pacientes con SSc respecto a los patrones de compromiso cutáneo, complicaciones orgánicas, ritmo de progresión de la enfermedad, respuesta al tratamiento y supervivencia. Las etapas tempranas de la SSc se acompañan de manifestaciones inflamato-rias notables, pero con el tiempo, las alteraciones estructurales en múlti-ples lechos vasculares y la disfunción visceral progresiva por la fibrosis y atrofia dominan el cuadro clínico. En el cuadro 353-1 se presentan los criterios de clasificación para el diagnóstico de SSc.

Aunque el rasgo distintivo de la SSc es la piel gruesa e indurada (escle-rodermia), también hay cambios cutáneos en las formas localizadas de la esclerodermia, junto con múltiples trastornos metabólicos, hereditarios y autoinmunitarios (cuadro 353-2). En términos generales, los pacientes con

SSc pueden separarse en dos grandes subgrupos definidos por el patrón de compromiso cutáneo, manifestaciones clínicas, datos de laboratorio y evo lución natural (cuadro 353-3). La SSc cutánea difusa (dcSSc, diffuse cu-taneous SSc) por lo general se acompaña de induración cutánea extensa que comienza en los dedos (esclerodactilia) y asciende de las zonas distales a las proximales de las extremidades y al tronco. En estos pacientes, se de-sarrollan con rapidez enfermedad pulmonar intersticial (ILD, interstitial lung disease) y la enfermedad renal aguda. En contraste, en pacientes con SSc cutánea limitada (lcSSc, limited cutaneous SSc), el fenómeno de Ray-naud suele preceder a otras manifestaciones de la enfermedad, a veces por años. En estos casos, el compromiso de la piel permanece confinado a los dedos, parte distal de las extremidades y cara, no afecta el tronco. Antes, el conjunto de calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, trastornos de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias se llamaba síndrome CREST. En la lcSSc, el compromiso visceral tiende a tener una evolución insidiosa; las úlceras digitales isquémicas, hipertensión arterial pulmonar (PAH, pulmonary arterial hypertension), hipotiroidismo y cirrosis biliar pri-maria pueden aparecer como complicaciones tardías. En algunos pacien-tes, el fenómeno de Raynaud y las manifestaciones clínicas y de laboratorio características de la SSc ocurren en ausencia de engrosamiento cutáneo de tectable. Este síndrome se llama SSc sin esclerodermia.

INCIDENCIA Y PREVALENCIALa SSc es una enfermedad adquirida esporádica con distribución mundial que afecta a todas las razas. En Estados Unidos, la incidencia es de nueve a 46 casos por millón por año. Se calcula que hay 100 000 casos en ese país, aun que es probable que esta cifra sea mucho mayor si se incluyen también los pacientes que no cumplen los criterios de clasificación. Existen gran-des variaciones regionales en las tasas de incidencia, lo que podría reflejar

diferencias en la definición de casos, exposiciones am-bientales o genes de susceptibilidad en las poblacio-nes con distintos antecedentes étnicos. Las tasas de prevalencia en Inglaterra, Europa y Japón parecen me nores que en Norteamérica y Australia. La edad, sexo y grupo étnico influyen en la susceptibilidad a la enfermedad y las personas de raza negra tienen in-cidencias más altas por edad específica. En común con otras enfermedades del tejido conjuntivo, la SSc muestra un marcado predominio en mujeres (4.6:1), más pronunciado en la edad fértil y que declina des-pués de la menopausia. Un factor de riesgo adicional es un familiar en primer grado con la enfermedad, lo que eleva el riesgo 13 veces. Aunque la SSc puede ma-nifestarse a cualquier edad, el pico de edad de inicio en las mujeres con lcSSc y dcSSc es entre los 65 y 74 años, aunque en la raza negra, la enfermedad inicia a una edad más temprana. Además, la población ne-gra con SSc tiene mayor probabilidad de dcSSc, ILD y peor pronóstico.

◼ CONTRIBUCIÓN GENÉTICA A LA PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD

La SSc es una enfermedad poligénica. En gene-ral, las relaciones genéticas identificadas has ta ahora sólo representan una pequeña contribu-

ción a la susceptibilidad a la enfermedad. Las tasas de concordancia de enfermedad son bajas (4.7%) en ge-melos monocigotos, aunque la concordancia de posi-tividad a anticuerpos antinucleares (ANA) es mucho mayor. Por otra parte, la evidencia de la contribución genética a la susceptibilidad de la enfermedad pro-viene de la observación de que el 1.6% de los pacien-tes con SSc tienen un familiar en primer grado con la enfermedad, una tasa de prevalencia mucho mayor que en la población general. El riesgo de fenómeno de Raynaud, ILD y otras enfermedades autoinmu-nitarias, incluidos lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) (cap. 349), artritis reu-matoide (cap. 351) y tiroiditis autoinmunitaria (cap. 375), también es mayor en los familiares en primer grado. Las estrategias actuales para descubrir facto-res genéticos en la SSc incluyen secuenciación del DNA y análisis del polimorfismo de nucleótidos in-dividuales (SNP, single nucleotide polymorphism) de los genes prospectos, así como análisis de SNP del geno-

Pulmonar:

Enfermedad pulmonar intersticial

Hipertensión arterial pulmonar

Cardiaco:

Pericarditis

Disfunción diastólica

Miocardiopatía

Arritmia

Piel:

Induración

Calcinosis cutánea

Telangiectasias

Hiperpigmentación

Xerosis

Musculoesquelético:

Contracturas articulares

Frotes tendinosos

Miositis

Tubo digestivo superior:

GERD

GAVE

Esófago de Barrett

Gastroparesia

Bucal:

Xerostomía

Abertura reducida

Telangiectasia mucocutánea

Tubo digestivo inferior:

Hipomotilidad

Crecimiento bacteriano excesivo

Pseudoobstrucción

Vascular:

Fenómeno de Raynaud

Úlceras digitales isquémicas

Renal:

Crisis renal esclerodérmica

FIGURA 353-1 Compromiso orgánico múltiple en la esclerosis sistémica. Las complicaciones prominentes

más frecuentes en la SSc cutánea difusa se muestran en rojo; las más frecuentes en la SSc cutánea limitada,

en azul; las comunes en ambas formas de SSc se muestran en negro.

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Esclerosis sistémica (escleroderm

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ma entero sin tener una hipótesis. Los estudios de relación con el genoma completo (GWAS, genome-wide association studies) implican cohortes multi-céntricas multinacionales. La mayoría de los loci de susceptibilidad a SSc que tienen una validación robusta son genes participantes en las respues-tas inmunitarias innatas y de adaptación, lo que resalta la importancia de la autoinmunidad como desencadenante inicial de la enfermedad. Los estudios genéticos muestran relaciones con variantes comunes (pequeño tamaño del efecto) relacionadas con la activación y las señales de los lin-focitos B y T (BANK1, BLK, CD247, STAT4, IL2RA, CCR6, IDO1, TNFSF4/OX40L, PTPN22 y TNIP1). Además, los estudios de genes prospectos y los GWAS identificaron una relación marcada con los haplotipos del antígeno leucocítico humano (HLA, human leucocyte antigen) clase II en el cromoso-ma 6, incluidos HLA-DRB1*11:04, DQA1*05:01 y DQB1*03:01 y los genes ajenos al HLA del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) NOTCH4 y PSORSC1. Otras variantes genéticas relacionadas con la SSc partici-

pan en la inmunidad innata y las vías del interferón (IRF5, IRF7, STAT4, TNFAIP3/A20, GSDMA, PRDM1 (BLIMP1), TNFAIP3 y TLR2). Hay repor-tes de otras relaciones con IL12RB2, IL-21 los genes relacionados con la apoptosis DNA-SE1L3 y SOX5 y los genes vinculados con la fibrosis CSK, CAV1, PPARG y GRB10. Además de la susceptibilidad a la enfermedad, al-gunos de estos loci se relacionan con manifestaciones particulares de la en fermedad o subtipos serológicos, como ILD (CTGF, CD226), PAH (TNIP1) y crisis renal esclerodérmica (HLA-DRB1*). Aunque por ahora no se com-prenden bien las consecuencias funcionales de estas variantes génicas y su posible participación en la patogenia, parece probable que combinadas generan un estado de regulación inmunitaria alterado, lo que aumenta la susceptibilidad a la autoinmunidad y la inflamación persistente. Hay que señalar que muchas de las variantes genéticas relacionadas con la SSc tam-bién están implicadas en otros trastornos autoinmunitarios, como SLE, ar-tritis reumatoide y psoriasis, lo que sugiere vías patogénicas compartidas entre estos trastornos con fenotipo distinto. Las relaciones genéticas iden-tificadas hasta ahora sólo explican una parte del carácter hereditario de la SSc y hoy en día se llevan a cabo GWAS y secuenciación del exoma com-pleto para identificar factores adicionales de susceptibilidad genética en la SSc, sobre todo las variantes raras (y potencialmente causales).

FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES Y LABORALESDada la contribución relativamente modesta de los genes a la susceptibi-lidad a la SSc, es probable que los factores ambientales, como agentes infecciosos, microbioma intestinal y exposiciones laborales, dietéticas, del estilo de vida y farmacológicas, tengan un participación mayor. Cierta evi-dencia sugiere la posible participación del parvovirus B19, virus Epstein- Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), Rhodotorula glutinis y otros microorga-nismos. Hubo una epidemia de un síndrome nuevo con manifestaciones sugestivas de SSc en España en la década de 1980. El brote, denominado síndrome de aceite tóxico, se vinculó con el uso de aceite de canola contamina-do. Otro brote epidémico, llamado síndrome de eosinofilia y mialgia (EMS, eosinophilia-myalgia syndrome), se relacionó con el consumo de complemen-tos dietéticos que contenían L-triptófano. La exposición al medio de contras-te con gadolinio en pacientes con daño renal que se sometían a resonancia magnética se ha vinculado con fibrosis sistémica nefrógena. Aunque todos estos síndromes tóxicos-epidémicos se caracterizaron por cambios cutá-neos indurados y compromiso visceral variable, el conjunto de manifesta-ciones clínicas, patológicas y de laboratorio los distingue de la SSc. Las ex-posiciones laborales que tienen una relación tentativa con la SSc incluyen partículas de sílice (cuarzo), cloruro de polivinilo, resinas epóxicas, vapo-res de soldadura, solventes orgánicos e hidrocarburos aromáticos, inclui-

CUADRO 353-1 Criterios de clasifi cación para el diagnóstico de esclerosis sistémica

ELEMENTO SUBELEMENTO PESO/CALIFICACIÓN

Engrosamiento cutáneo (bilateral): de los dedos con extensión proximal a las articulaciones MCP

9

Engrosamiento de la piel sólo de los dedos

Dedos hinchados

Esclerodactilia (piel engrosa-da distal a las articulaciones MCP)

2

4

Lesiones en la punta de los dedos

Úlcera en la punta del dedo o

Cicatriz en hoyuelo

2

3

Telangiectasias mucocutá-neas

2

Patrón capilar anormal en las uñas

2

Compromiso pulmonar PAH

Enfermedad pulmonar inters-ticial

2

2

Fenómeno de Raynaud 3

Autoanticuerpos específi -cos de SSc

ACA

Scl-70

RNA polimerasa III

3

ACA, arteria cerebral anterior; MCP, metacarpofalángicas; PAH, hipertensión arterial pul-monar.

CUADRO 353-2 Trastornos relacionados con induración cutánea

Esclerosis sistémica (SSc)

SSc cutánea limitada

SSc cutánea diseminada

Esclerodermia localizada

Morfea en gotas (placa), morfea difusa (panesclerótica), morfea ampollar

Esclerodermia lineal, en golpe de sable, atrofi a hemifacial

Morfea panesclerótica

Síndromes superpuestos

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo

SSc/polimiositis

Esclerodermia diabética y esclerodermia de Buschke

Escleromixedema (mucinosis papular)

Enfermedad de injerto contra hospedador crónica

Fascitis difusa con eosinofi lia (enfermedad de Shulman, fascitis eosinofílica)

Síndrome de piel rígida

Paquedermatoperiostosis (osteoartropatía hipertrófi ca primaria)

Trastornos semejantes a esclerodermia inducidos por sustancias químicas y fármacos

Enfermedad inducida por cloruro de vinilo

Síndrome de eosinofi lia-mialgia (relacionado con exposición a contaminante de L-triptófano)

Fibrosis sistémica nefrógena (relacionada con exposición a gadolinio)

Síndrome paraneoplásico

CUADRO 353-3 Subtipos de esclerosis sistémica (SSc): características de la SSc cutánea limitada y de la enfermedad cutánea difusa

RASGO CARACTERÍSTICO SSc CUTÁNEA LIMITADA SSc CUTÁNEA DIFUSA

Compromiso cutáneo

Inicio lento. Limitada a de-dos, distal a los codos, ca-ra; progresión lenta

Inicio rápido. Difusa: dedos, ex-tremidades, cara, tronco; pro-gresión rápida

Fenómeno de Raynaud

Antecede al compromiso cutáneo, a veces por años; puede relacionarse con isquemia crítica en los dedos

Inicio coincidente con el com-promiso cutáneo; la isquemia crítica es menos frecuente

Musculoesquelético Artralgia leve Artralgia intensa, síndrome del túnel del carpo, frotes tendino-sos; contracturas de articulacio-nes pequeñas y grandes

Enfermedad pulmo-nar intersticial

Progresión lenta, casi siempre leve

Frecuente, inicio y progresión tempranos, puede ser grave

Hipertensión arte-rial pulmonar

Frecuente, tardía, puede ocurrir como complicación aislada

A menudo ocurre en relación con enfermedad pulmonar in-tersticial

Crisis renal esclero-dérmica

Muy rara Ocurre en 15%, el inicio puede ser fulminante, casi siempre temprana (<4 años del inicio de la enfermedad)

Calcinosis cutánea Frecuente, prominente Menos frecuente, leve

Autoanticuerpos característicos

Anti-centrómero Anti-topoisomerasa I (Scl-70), anti-RNA polimerasa III


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2548 dos diluyentes de pintura, tolueno, xileno y tricloroetileno. Estas exposicio-nes podrían inducir cambios epigenéticos estables y heredables, como la metilación del DNA y la modificación de histonas subyacentes a las alte-raciones patogénicas en la expresión génica. Los fármacos implicados en enfermedades semejantes a SSc incluyen bleomicina, pentazocina y co-caína y supresores del apetito relacionados con PAH. La radioterapia para cáncer se ha vinculado con la aparición nueva de SSc, así como con la exa-cerbación de SSc preexistente. A diferencia de la artritis reumatoide, el ta-baquismo no aumenta el riesgo de SSc. Aunque los reportes de casos y las series de SSc en mujeres con implantes mamarios de silicona generaron preocupación sobre un posible papel causal de la silicona en la SSc, las in-vestigaciones epidemiológicas a gran escala no encontraron evidencia de aumento en la prevalencia de SSc.

PATOGENIATres procesos fisiopatológicos cardinales explican las manifestaciones clí-nicas diversas de la SSc: 1) microangiopatía difusa; 2) inflamación y auto-inmunidad, y 3) fibrosis visceral y vascular en múltiples órganos (fig. 353-2). Aunque los tres procesos operan al mismo tiempo en los pacientes con SSc, su actividad, gravedad relativa y contribución al cuadro clínico gene-ral varían de un paciente a otro y con el tiempo. En general, la autoinmu-nidad y la reactividad vascular alterada ocurren en una etapa temprana de la enfermedad, mientras que la fibrosis y la atrofia ocurren más tarde. La interrelación compleja y dinámica entre estos procesos inicia y mantiene el proceso fibrótico y el daño hístico.

◼ MODELOS ANIMALES DE LA ENFERMEDADNo hay un modelo animal individual de SSc que reproduzca por completo los tres procesos cardinales subyacentes a la patogenia, pero algunos reca-pitulan ciertos aspectos de la enfermedad humana. Los ratones de piel tensa (Tsk1/+) desarrollan fibrosis cutánea de manera espontánea debido a una mutación en el gen de la fibrilina-1. La proteína fibrilina-1 mutada altera el ensamble de la matriz extracelular y conduce a la activación anor-mal del factor β transformador del crecimiento (TGF-β). Las mutaciones en la fibrilina-1 en los seres humanos se relacionan con síndrome de Marfan y síndrome de piel rígida, pero no se han informado en la SSc. La fibrosis cutánea y pulmonar acompañada de vasculopatía variable y autoinmu-nidad puede inducirse en ratones con la inyección de bleomicina o angio-tensina II o con trasplante de médula ósea o células esplénicas no com-patibles. Las modificaciones genéticas enfocadas en ratones dan lugar a nuevos modelos de enfermedad para investigar la participación patogéni-ca de moléculas individuales, vías y tipos celulares. Por ejemplo, los rato-nes que carecen de IRF5, Smad3, uPAR o receptor activado por el proli-ferador de peroxisoma (PPAR)-γ o con expresión excesiva constitutiva de catenina β, Wnt10b, sirtuina 3, Fra-2, TGFB1, PDGFRα o adiponectina son resistentes o hipersensibles a la esclerodermia experimental o desarrollan fibrosis de manera espontánea. Estos modelos de la enfermedad pueden contribuir a comprender aspectos específicos de la patogenia de la SSc y a descubrir y validar nuevos objetivos terapéuticos.

◼ MICROANGIOPATÍALa lesión vascular es un fenómeno patogénico temprano y quizá primario en la SSc que da lugar a las manifestaciones clínicas diversas de la vascu-lopatía de pequeños vasos (fig. 353-3).

La microangiopatía prominente en múltiples lechos vasculares tiene secuelas clínicas importantes, incluidas telangiectasias mucocutáneas, fe-nómeno de Raynaud, úlceras digitales isquémicas, crisis renal esclerodér-mica, compromiso miocárdico y PAH. El fenómeno de Raynaud se carac-teriza por respuesta anormal del flujo sanguíneo ante la exposición al frío en las pequeñas arterias digitales. Esta anormalidad funcional, al principio reversible, se relaciona con alteraciones del sistema nervioso periférico y autónomo, incluida la producción alterada del neuropéptido relacionado con el gen de la calcitonina de los nervios sensitivos aferentes y sensibilidad incrementada de los receptores adrenérgicos α2 en las células de múscu-lo liso vascular. La enfermedad de Raynaud aislada (primaria) es frecuen-te, casi siempre benigna y no progresiva. En cambio, el fenómeno de Ray-naud secundario en la SSc a menudo es progresivo y se complica por cam-bios estructurales irreversibles que culminan en úlceras digitales isquémi-cas, necrosis y amputación.

Los virus, factores citotóxicos y micropartículas trombógenas de quimio-cinas, la activación de la vía alternativa del complemento, anticuerpos di-rigidos contra células epiteliales, fosfolípidos y glucoproteína I β2 (β2GPI) están implicados como posibles desencadenantes de la lesión celular en-dotelial. El daño endotelial conduce a la producción mal regulada de sus-tancias vasodilatadoras (óxido nítrico y prostaciclina) y vasoconstrictoras (endotelina-1), además del aumento de la molécula de adhesión intercelu-lar 1 (ICAM-1) y otras moléculas de adhesión superficial. La microvascula-tura muestra mayor permeabilidad y diapédesis transendotelial de leuco-citos, activación anormal de las cascadas de la coagulación, aumento en la producción de trombina y fibrinólisis alterada. La agregación plaquetaria espontánea induce liberación de serotonina, factor de crecimiento deriva-do de las plaquetas (PDGF) y gránulos plaquetarios alfa, incluido trombo-xano, un vasoconstrictor potente. Ocurre proliferación de las células de la mioíntima semejantes a las células de músculo liso en la túnica media, la membrana basal se engruesa y se duplica y se produce la fibrosis de la ad-venticia perivascular. El proceso vasculopático afecta a los capilares y a las arteriolas y menos a menudo, incluso a los vasos grandes de muchos órga-nos, lo que reduce el flujo sanguíneo y causa isquemia hística. La oclusión progresiva de la luz debida a la hipertrofia de la íntima y la media, combi-nada con el daño celular endotelial persistente y la fibrosis de la adventicia establecen un círculo vicioso que culmina en la llamativa ausencia de pe-queños vasos sanguíneos (rarefacción) en la enfermedad avanzada. El ci-clo isquemia-reperfusión recurrente genera moléculas reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxygen species) que dañan más el endotelio por peroxidación de los lípidos de la membrana. Aunque resulta paradójico, el proceso de revascularización que normalmente restablece el flujo sanguíneo al tejido isquémico es defectuoso en la SSc, a pesar de los valores elevados de fac-tores angiógenos. Además, se reducen en número y función las células pro-genitoras endoteliales circulantes provenientes de la médula ósea. La pér-dida capilar diseminada; la vasculopatía de arterias pequeñas y medianas y la capacidad alterada para reparar y reponer los vasos dañados son mar-cas distintivas de la SSc.

◼ INFLAMACIÓN Y AUTOINMUNIDAD

Inmunidad celular Las siguientes observaciones dan sustento a la na-turaleza inflamatoria/autoinmunitaria de la SSc: presencia casi universal de autoanticuerpos circulantes con especificidades definidas; acumulación familiar de la SSc con otras enfermedades autoinmunitarias; detección de células inmunitarias activadas en órganos blanco, incluidos linfocitos T con receptores para antígenos oligoclonales; firmas prominentes de interferón (IFN) tipo I, caracterizadas por expresión elevada de genes regulados por IFN, en diversos tipos celulares; aumento de los niveles circulantes y secre-ción espontánea de citocinas y quimiocinas como la interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral, IL-4, IL-10, IL-17, IL-33, CCL2 y CXCL4 en las células mononucleares; relación genética de la SSc con variantes de MHC y otros genes que tienen relación funcional con la respuesta inmunitaria y la respuesta clínica rápida, resolución de la fibrosis y regeneración vascular observadas en algunos pacientes con SSc que reciben tratamientos inmuno-moduladores o inmunodepresores. Los estudios genéticos revelan relacio-nes fuertes con los alelos del locus de MHC, así como genes no vincu lados con HLA que codifican mediadores de las respuestas inmunitarias innata y de adaptación (CD247, STAT4, IRF5, CD226, TNFAIP3/A20 y TNFSF4).

Los monocitos circulantes de los pacientes con SSc tienen expresión ex cesiva de genes regulados por IFN, como Siglec-1, tienen valores bajos de caveolina-1 y muestran un fenotipo que favorece inherentemente la fi-brosis. En la etapa temprana (edematosa) de la SSc, los infiltrados celula-res mononucleares compuestos por linfocitos T activados, monocitos/ma-crófagos y células dendríticas, pueden encontrarse en la piel, pulmones y

Mic

rova

scul

opat

íaRegulación inm

unita

ria a

nóm

ala

Fibrosis

Esclerosis

sistémica

FIGURA 353-2 El conjunto característico de vasculopatía, autoinmunidad/infl ama-

ción y fi brosis explica las manifestaciones diversas de la esclerosis sistémica.


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otros órganos afectados antes de la aparición de la fibrosis o el daño vascu-lar. Las células dendríticas pueden encontrarse muy próximas a los fibro-blastos y miofibroblastos activados y expresan receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) y secretan IFN, IL-10, linfopoyetina del estroma tímico (TSLP, thymic stromal lymphopoietin) y CXCL4, lo que delinea la respues-ta inmunitaria y contribuye a la pérdida de la tolerancia inmunitaria. Los linfocitos T que infiltran los tejidos expresan CD45 y marcadores de acti-vación de HLA-DR y presentan firmas limitadas al receptor de linfocitos T indicativas de expansión oligoclonal en la respuesta a la identificación de un antígeno aún desconocido. Resulta notable que en pacientes diagnos-ticados con SSc con relación temporal cercana al cáncer, con tumor posi-tivo para anticuerpos contra la RNA polimerasa III, la neoplasia puede mostrar mutaciones en el antígeno RNApol3, que induce la generación de inmunidad de linfocitos T específicos mutantes y anticuerpos con reacción cruzada. Estos hallazgos respaldan la premisa de que un antígeno anormal podría actuar como desencadenante de la respuesta autoinmunitaria en la SSc.

Los linfocitos T circulantes en la SSc expresan receptores para quimio-cina e integrina α1, lo que explica su unión intensificada con el endotelio y

con los fibroblastos, mientras que las células endoteliales expresan ICAM-1 y otras moléculas de adhesión que facilitan la diapédesis de los leucocitos. Los linfocitos T activados muestran una respuesta inmunitaria polarizada hacia TH2 impulsada por las células dendríticas. Las citocinas TH2 IL-4, IL-13, IL-33 y TSLP inducen la activación de los fibroblastos, mientras que la citocina de TH1, interferón γ (IFN-γ), bloquea la activación de fibroblas-tos mediada por citocinas y tiene propiedades antifibróticas. Hay informes de evidencia de los números y función alterados de linfocitos T Th17 y re-gulatorias (Treg) en la SSc. Las células linfoides innatas tipo 2 (iLC), una población de células linfoides recién descubierta implicada en la inmuni-dad tipo 2 y la remodelación hística, también está aumentada en las biop-sias de piel con SSc. Como alternativa, los macrófagos M2 que producen TGF-β y promueven la angiogénesis y la remodelación hística, están aumen-tados en la piel con SSc. Aunque la frecuencia de linfocitos T reguladores que refuerzan la tolerancia inmunitaria se eleva en la circulación y los teji-dos, su función inmunodepresora parece defectuosa. Hay evidencia que señala alteración de la homeostasis y función de los linfocitos B en la SSc. Los linfocitos B circulantes muestran cantidades altas de CD19 y las mo-léculas coestimulantes CD80 y CD86, lo que sugiere activación crónica de

Respuestas inmunitarias innatas

y de adaptación

Atracción y/o activación de linfocitos T

CD4+ y CD8+, células linfoides innatas

tipo 2 monocitos/macrófagos, linfocitos

B, TLR, células dendríticas plasmacitoides

Mediadores proinflamatorios

y profibróticos

Citocinas Th2, IFN tipo 1, TGF-β,

CTGF, Wnt, PDGF, quimiocinas

Respuesta fibrótica

Activación de fibroblastos, diferenciación

de miofibroblastos, alteración de células

progenitoras mesenquimatosas, células

epiteliales/endoteliales a transición me-

senquimática, resistencia a la apoptosis

Remodelación de la matriz extracelular

Depósito y acumulación de colágena,

fibronectina, proteoglucanos, tenascina,

COMP, organización de la matriz

extracelular, rigidez, contracción

Hipoxia hística

Fibrosis hística

Vasculopatía

obliterante

Angiogénesis/

vasculogénesis

alterada

Autoanticuerpos

Lesión vascular

Activación de células endoteliales,

plaquetas, vía alternativa del

complemento, cascada de coagula-

ción; expresión de ET-1 y ROS

FIGURA 353-3 Lesión vascular inicial en un individuo con susceptibilidad genética desencadena las alteraciones vasculares funcionales y estructurales, la infl amación y

la autoinmunidad, lo que culmina en la fi brosis. Las respuestas infl amatorias e inmunitarias inician y sostienen la activación y diferenciación de fi broblastos, lo que induce la

fi brogénesis patológica y el daño irreversible del tejido. El daño vascular causa isquemia hística que contribuye más a la fi brosis progresiva y atrofi a. COMP, proteína de la ma-

triz oligomérica del cartílago; CTGF, factor de crecimiento del tejido conjuntivo; PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; ROS, moléculas reactivas de oxígeno;

TGF-β, factor transformador del crecimiento β; TLR, receptor semejante a Toll.


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2550 los linfocitos B. La concentración sérica del ligando inductor de prolife-ración (APRIL) y el factor activador de linfocitos B (BAFF, B cell activating factor), miembros de la superfamilia TNF con efectos potentes en la acti-vación de los linfocitos B, se incrementan en la SSc y se relacionan con el grado de compromiso cutáneo y pulmonar. Los linfocitos B secretan IL-6, TGF-β y otras citocinas profibróticas implicadas en la patogenia. Por tanto, la hiperactividad de los linfocitos B en la SSc podría contribuir de manera directa a los procesos inflamatorio y fibrótico, así como a la generación de anticuerpos. El análisis de micromatrices identifica un subtipo distinti-vo de biopsias cutáneas de SSc con expresión elevada de genes relaciona-dos con la inflamación. La evidencia de inmunidad innata y señalización TLR, reflejo de la activación por el IFN tipo 1 de las células dendríticas plas-macitoides es notorio en las células sanguíneas periféricas y los órganos blanco.

Autoinmunidad humoral Los ANA circulantes pueden detectarse mediante inmunofluorescencia indirecta en todos los pacientes con SSc, incluso en las etapas tempranas de la enfermedad. Además, varios autoan-ticuerpos específicos de la SSc con patrones distintivos de inmunofluores-cencia muestran relaciones marcadas con endofenotipos peculiares de la enfermedad (cuadro 353-4). Estos anticuerpos se dirigen sobre todo con-tra proteínas intracelulares relacionadas con la transcripción, reparación del DNA y procesamiento del RNA. Debido a su alta especificidad, la ex-clusividad mutua y la relación con manifestaciones únicas de la enferme-dad, los autoanticuerpos relacionados con la SSc tienen gran utilidad en la práctica clínica como marcadores diagnósticos y pronósticos, aunque todavía es incierta su participación en la vigilancia de la actividad. Ade-más, se han descrito anticuerpos dirigidos contra la fibrilina-1, metalopro-teinasas de la matriz, marcadores superficiales celulares del receptor pa-ra angiotensina II, receptor para endotelina-1, receptor muscarínico 3 o el receptor de PDGF en pacientes con SSc, aunque su relevancia clínica to-davía se desconoce. Estos anticuerpos tienen actividad agonista receptora funcional y podrían tener funciones patogénicas directas.

Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la generación de autoanticuerpos relacionados con la SSc. La división proteolítica; la expre-sión aumentada o la localización subcelular alterada de proteínas norma-les; o sus alteraciones debidas a la mutación en caso de ciertos tumores

podrían conducir al reconocimiento inmunitario como neoepítopos, lo que alteraría la tolerancia inmunitaria.

◼ FIBROSISLa fibrosis que afecta múltiples órganos es un rasgo distintivo de la SSc. El proceso se caracteriza por el reemplazo de la morfología hística normal por tejido conjuntivo denso, rígido, avascular y casi acelular. La fibrosis en la SSc es consecuencia de la inflamación, autoinmunidad y daño micro-vascular (fig. 353-3). Los fibroblastos son células mesenquimatosas, las prin cipales encargadas de la integridad funcional y estructural del tejido conjuntivo. Cuando se activan por señales extracelulares, los fibroblastos proliferan, migran, secretan colágena y otras moléculas de la matriz, facto-res de crecimiento, quimiocinas y citocinas y se diferencian en miofibro-blastos contráctiles. En condiciones normales, estas respuestas autolimita-das realizan la reparación fisiológica y la regeneración del tejido. Cuando estas respuestas se vuelven sostenidas y amplificadas, se produce la fibro-sis patológica. Las señales estimulantes del TGF-β endógeno y los media-dores fibróticos paracrinos, incluidos IL-6, IL-13, ligandos de Wnt, factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF), PDGF, ácido lisofosfatídico, endotelina-1, hipoxia, ROS, trombina y fuerzas mecánicas son los causantes de la activación sostenida de los fibroblastos subyacente a la fibrosis irre-soluble en la SSc. La acumulación de los ligandos endógenos para TLR4 relacionados con el daño (EDA-fibronectina, grupo B1 de alta movilidad [HMGB1] y tenascina-C) y de TLR9 (DNA mitocondrial) en el microambien-te fibrótico contribuye aún más a la fibrosis irresoluble.

Además de los fibroblastos residentes en el tejido y los miofibroblastos transformados, las células progenitoras mesenquimatosas circulantes de-rivadas de la médula ósea también contribuyen a la fibrosis. Se descono-cen los factores que regulan la diferenciación de las células progenitoras mesenquimatosas y su tráfico de la circulación al tejido lesionado. Las cé-lulas epiteliales y endoteliales, las células progenitoras mesenquimatosas, preadipocitos y fibroblastos hísticos se han propuesto como fuentes de miofibroblastos en la fibrosis. Aunque hay presencia transitoria de miofi-broblastos en la cicatrización normal de heridas, su persistencia en el te-jido fibrótico, quizá por la resistencia a la apoptosis, contribuye a la forma-ción de la cicatriz.

Los fibroblastos de SSc explantados muestran un fenotipo con activa-ción anormal ex vivo, con ritmos variablemente aumentados de producción de colágena, generación espontánea de ROS, fibras de tensión prominen-tes y expresión constitutiva de actina alfa de músculo liso. La persistencia del “fenotipo de esclerodermia” durante el paso ex vivo serial de los fibro-blastos de SSc puede reflejar los ciclos estimulantes autocrinos del TNF-β, la expresión más regulada del microRNA o las modificaciones epigenéti-cas estables adquiridas de estas células.

PATOLOGÍAAunque los hallazgos patológicos en la SSc varían entre los sitios anatómi-cos, la característica distintiva de la SSc al margen del sistema orgánico es la tríada de pérdida capilar diseminada y microangiopatía obliterante, com-binada con fibrosis de la piel y órganos internos. En la etapa inicial de la enfermedad, los infiltrados celulares inflamatorios compuestos por linfo-citos T y B, monocitos y macrófagos activados y mastocitos pueden de-tectarse en muchos órganos. La microangiopatía oclusiva no inflamatoria es un hallazgo tardío prominente en el corazón, pulmones, riñones y tu-bo di gestivo. La fibrosis se encuentra en la piel, pulmones, sistema cardio-vascular y digestivo, vainas tendinosas, tejido perifascicular alrededor del músculo estriado y algunos órganos endocrinos. La acumulación excesiva de colágena, proteoglucanos, COMP y otras macromoléculas de la matriz estructural altera cada vez más la estructura normal, lo que causa disfun-ción y falla de los órganos afectados.

◼ PIELLa dermis está engrosada y se observa la acumulación de grandes haces de colágena homogeneizada orientada en paralelo al epitelio (fig. 353-4A). Las glándulas anexas son atróficas y la pérdida de tejido adiposo blanco alrededor de los anexos y dentro de la piel puede ser llamativa. Aunque los infiltrados perivasculares de células mononucleares pueden aparecer pron-to, la fibrosis cutánea establecida casi siempre carece de inflamación. Estos hallazgos son indistinguibles en el examen histológico de los de esclero-dermia localizada.

◼ PULMONESEstudios de necropsia en SSc siempre muestran evidencia de compromiso pulmonar. El hallazgo más frecuente es un patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP, nonspecific interstitial pneumonia) caracterizado por fi-

CUADRO 353-4 Principales autoanticuerpos específi cos de la esclerosis sistémica y principales características relacionadas

ANTÍGENO AFECTADO SUBTIPO DE SSCRELACIÓN CLÍNICA

CARACTERÍSTICA PROMINENTE

DNA topoisomerasa I (Scl-70)

Patrón moteado

dcSSc Frotes tendinosos, úlceras isqué-micas digitales, esclerodermia, compromiso cutáneo extenso, ILD temprana, compromiso cardiaco, crisis renal esclerodérmica

Proteínas del centrómero

Patrón moteado discreto (centrómero)

lcSSc Úlceras isquémicas digitales, calcinosis cutánea, PAH aislada; crisis renal rara

RNA polimerasa III

Patrón moteado

dcSSc Progresión cutánea rápida, frotes tendinosos, contracturas articula-res, GAVE, crisis renal, cánceres concurrentes; úlceras digitales raras

U3-RNP (fi brilarina)

Patrón nucleolar

dc/lcSSc PAH, ILD, crisis renal esclerodérmi-ca, compromiso del tubo digestivo, miositis

Th/T0

Patrón nucleolar

lcSSc ILD, PAH

PM/Scl

Patrón nucleolar

lcSSc Calcinosis cutánea, ILD, miositis superpuesta

Ku

Patrón moteado

Superposición SLE, miositis superpuesta

U1-RNP

Patrón moteado

MCTD PAH, artritis infl amatoria, miositis superpuesta

U11/U12 RNP

Patrón moteado

dc/lcSSc ILD

dcSSc, SSc cutánea difusa; GAVE, ectasia vascular del antro gástrico; ILD, enfermedad pul-monar intersticial; lcSSc, SSc cutánea limitada; MCTD, enfermedad mixta del tejido conjun-tivo; PAH, hipertensión arterial pulmonar; SLE, lupus eritematoso sistémico.


CAPÍTU

LO 353



ados 2551

brosis intersticial variable e inflamación crónica leve. En la enfermedad temprana puede ocurrir infiltración en placa de las paredes alveolares con linfocitos T, macrófagos y eosinófilos. Con la progresión, predominan la fibrosis intersticial y el daño vascular, que a menudo coexisten en la misma muestra de biopsia. El patrón de neumonía intersticial usual (UIP, usual interstitial pneumonia) con heterogeneidad espacial y temporal de in-

flamación, fibrosis y focos de fibrosis que se observan en la fibrosis pul-monar idiopática es menos frecuente en la SSc (fig. 353-4B). La fibrosis de los tabiques alveolares causa obliteración de los espacios aéreos y pérdida de los vasos sanguíneos pulmonares. Este proceso afecta el intercambio gaseoso y contribuye a la hipertensión pulmonar. El engrosamiento de la íntima de las arterias pulmonares, observado mejor con tinción para elas-tina, es el mecanismo subyacente a la PAH de la SSc (fig. 353-4C) y en la necropsia a menudo se acompaña de múltiples embolias pulmonares y fi-brosis miocárdica. Los pacientes también tienen fibrosis y proliferación de la íntima en las vénulas y venas preseptales pulmonares, lo que explica la enfermedad oclusiva venosa. También puede haber bronquiolitis linfocíti-ca que afecta la submucosa de los bronquiolos terminales.

◼ TUBO DIGESTIVOLos cambios patológicos pueden encontrarse en cualquier sitio, desde la boca hasta el recto. La atrofia y la fibrosis de la muscular propia y las lesio-nes vasculares características son notorias en la parte inferior del esófago, pero casi siempre queda intacto el músculo estriado del tercio superior del esófago. El reemplazo colagenoso de la morfología normal del intestino al-tera la contractilidad del músculo liso y reduce la actividad peristáltica, con trastornos de la motilidad, proliferación bacteriana excesiva, obstruc-ción del intestino delgado y perforación. El reflujo gastroesofágico crónico se acompaña de inflamación esofágica, ulceración de la mucosa y forma-ción de estenosis que pueden dar lugar a metaplasia de Barrett, con el ries-go implícito de adenocarcinoma. La dilatación esofágica y el reflujo se re-lacionan con ILD por microaspiración crónica.

◼ RIÑONESEn los riñones predominan las lesiones vasculares que afectan las arterias interlobulillares y arqueadas. La isquemia renal crónica hace que los glo-mérulos estén disminuidos de tamaño. Los pacientes con crisis renal escle-rodérmica desarrollan necrosis fibrinoide aguda de las arteriolas aferentes, seguida de proliferación de la íntima (patrón en piel de cebolla) y colapso isquémico de los glomérulos. Estos cambios recuerdan las microangiopa-tías trombóticas como el síndrome hemolítico-urémico atípico (cap. 304) y se acompañan de depósito de complemento, trombosis, trombocitopenia por consumo de plaquetas y hemólisis intravascular. La trombosis vascu-lar extensa, el colapso y esclerosis de los glomérulos y los depósitos capila-res peritubulares en la biopsia renal se relacionan con insuficiencia renal irreversible.

◼ CORAZÓNEs frecuente que haya alteraciones cardiacas subclínicas, con compromiso prominente del miocardio y el pericardio. Las lesiones arteriolares caracte-rísticas son hipertrofia concéntrica de la íntima y estrechamiento luminal, acompañados de necrosis en banda con contracción en placas, pérdida de miocitos cardiacos y fibrosis miocárdica por compromiso microvascular y lesión por isquemia y reperfusión. La fibrosis del sistema de conducción es frecuente, sobre todo en el nodo sinoauricular. Es probable que la fre-cuencia de enfermedad arterial coronaria aterosclerótica epicárdica sea mayor que en la población general, como en otras enfermedades inflama-torias sistémicas. Es frecuente el compromiso pericárdico con los infiltrados inflamatorios crónicos y exudados fibrinosos y puede acompañarse de de-rrames pericárdicos.

◼ PATOLOGÍA EN OTROS ÓRGANOSEn la SSc temprana puede encontrarse sinovitis; con el avance de la enfer-medad, la sinovia se vuelve fibrosa y a diferencia de la enfermedad reuma-toide, son infrecuentes la formación de pannus y la resorción ósea. La fi-brosis de las vainas tendinosas y las aponeurosis, a veces acompañada de calcificaciones, produce fricción tendinosa palpable, a veces audible. La in flamación y, en etapas más avanzadas, la atrofia y fibrosis del músculo estriado son hallazgos frecuentes y son similares a los de la polimiositis. Es posible que haya fibrosis de la glándula tiroides y de las glándulas salivales menores. La placenta del embarazo de mujeres con SSc muestra vasculopa-tía residual, la cual se relaciona con malos resultados perinatales y muerte fetal.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

◼ GENERALIDADESLa SSc puede afectar cualquier órgano (fig. 353-1 y cuadro 353-5). Aunque es útil una estratificación dicotómica de la SSc en los subtipos cutáneos difuso y limitado (cuadro 353-2), la expresión de la enfermedad es mucho más compleja y pueden reconocerse múltiples endofenotipos distintos con

Epidermis

Dermis papilar

Dermis reticular

Dermis reticular

FIGURA 353-4 Hallazgos patológicos en la esclerosis sistémica (SSc). A, panel

izquierdo: la piel está engrosada por la expansión de la dermis. Inserto, mayor au-

mento que muestra gruesos haces de colágena hialinizada que reemplaza los apén-

dices cutáneos. Panel derecho: células infl amatorias mononucleares dentro del teji-

do adiposo intradérmico. Flecha negra, colágena; fl echa roja, adipocitos dérmicos.

B, SSc-ILD temprana. Fibrosis difusa de los tabiques alveolares e infi ltrado celular

infl amatorio crónico. Tinción de tricromo. C, vasculopatía obliterante arterial pulmo-

nar. Notable hiperplasia de la íntima y estrechamiento luminal de arteria pulmonar

pequeña, con poca infl amación y mínima fi brosis intersticial en un paciente con

SSc-PAH.

A

B

C


PAR

TE 11

Trastorn

os infl am

atorios y reum


mu

nidad

2552

patrones peculiares de manifestaciones en cada subtipo. Los endofenoti-pos únicos se relacionan con autoanticuerpos con especificidades distinti-vas y excluyentes entre sí (cuadro 353-4). Los pacientes con SSc “super-puesta” tienen manifestaciones clínicas coexistentes con datos clínicos y de laboratorio de otra enfermedad autoinmunitaria, casi siempre polimio-sitis, síndrome de Sjögren, poliartritis, enfermedad hepática autoinmuni-taria o SLE.

◼ PRESENTACIÓN CLÍNICA INICIALLa presentación clínica inicial es muy distinta en pacientes con las formas cutáneas difusa (dcSSc) y limitada (lcSSc) de la enfermedad. En la dcSSc, el intervalo entre el fenómeno de Raynaud y el inicio de otras manifestacio-nes de la enfermedad es breve (semanas a meses). La inflamación de teji-dos blandos, los dedos hinchados y el prurito intenso son signos de la fase “edematosa” inflamatoria temprana. Los dedos, parte distal de las extre-midades y cara suelen ser los que se afectan primero. Son frecuentes la hi-perpigmentación difusa de la piel, síndrome del túnel carpiano, artralgias, debilidad muscular, fatiga y disminución de la movilidad articular. Durante las semanas o meses siguientes, la fase edematosa inflamatoria evoluciona a la fase “fibrosa”, con induración cutánea acompañada de pérdida de pe-lo, menor producción de sebo cutáneo y deterioro de la capacidad de trans-piración. Siguen las contracturas en flexión progresivas de los dedos. Las muñecas, codos, hombros, caderas, rodillas y tobillos se vuelven rígidos por la fibrosis de las estructuras articulares de sostén. Aunque el compromiso cutáneo progresivo es la manifestación más visible de la dcSSc tempra-na, a menudo se produce daño orgánico interno asintomático durante esta eta pa. Los primeros 4 años de la enfermedad es el periodo con evolución más rápida del compromiso pulmonar y renal. Si la falla orgánica no ocu-rre durante esta fase de la dcSSc, es posible que el proceso sistémico se estabilice.

En comparación con la dcSSc, la evolución de la lcSSc tiende a ser más lenta. El intervalo entre el inicio del fenómeno de Raynaud y las manifes-taciones como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), telan-giectasias cutáneas o calcificaciones de tejidos blandos puede ser hasta de años. La crisis renal esclerodérmica, la ILD significativa y los frotes tendino-sos son raros en la lcSSc, mientras que la PAH y la superposición con que-ratoconjuntivitis seca, poliartritis, vasculitis cutánea y cirrosis biliar pueden aparecer muchos años después del inicio de la enfermedad.

COMPROMISO ORGÁNICO

◼ FENÓMENO DE RAYNAUDEl fenómeno de Raynaud, la complicación no cutánea más frecuente de la SSc, se caracteriza por episodios de vasoconstricción reversible en los de-dos de manos y pies, a veces también afecta la punta de la nariz y los lóbu-los de las orejas. Los ataques, desencadenados por el descenso en la tem-peratura, estrés emocional y vibración, suelen iniciar con palidez, seguida de cianosis de duración variable. La hiperemia aparece de manera espon-tánea o con el recalentamiento de los dedos. La progresión de las tres fa-ses de color refleja la vasoconstricción, isquemia y reperfusión subyacen-tes. Hasta 5% de la población general tiene fenómeno de Raynaud. En ausencia de signos o síntomas de un trastorno subyacente, el fenómeno se clasifica como primario (enfermedad de Raynaud), que representa una res-puesta fisiológica exagerada al frío. El fenómeno de Raynaud secundario

ocurre en la SSc y otras enfermedades del tejido conjuntivo, trastornos he-matológicos y endocrinos y en trastornos laborales y puede complicar el tra tamiento con bloqueadores β y fármacos antineoplásicos, como cispla-tino y bleomicina. La diferenciación entre la enfermedad de Raynaud pri-maria y el fenómeno secundario puede ser un desafío diagnóstico. La en-fermedad de Raynaud se respalda con lo siguiente: ausencia de necrosis o ulceración del tejido digital y prueba negativa para anticuerpos antinuclea-res (ANA). El fenómeno de Raynaud tiende a ocurrir a una edad más avan-zada (>30 años), es más intenso (episodios más frecuentes, prolongados y dolorosos) y se acompaña de úlceras digitales isquémicas y pérdida de de-dos (fig. 353-5).

La capilaroscopia en el pliegue ungueal con un microscopio estereos-cópico de bajo poder o un oftalmoscopio permite visualizar los capilares del lecho ungueal bajo inmersión en aceite (fig. 353-6). La enfermedad de Raynaud se relaciona con asas vasculares paralelas con espacios unifor-

CUADRO 353-5 Frecuencia de compromiso orgánico clínico en la esclerosis sistémica (SSc) cutánea limitada y cutánea difusa

CARACTERÍSTICAS SSc CUTÁNEA LIMITADA (%)

SSc CUTÁNEA DIFUSA (%)

Compromiso cutáneo 90a 100

Fenómeno de Raynaud 99 98

Úlceras digitales isquémicas 50 25

Compromiso esofágico 90 80

Enfermedad pulmonar intersticial 35 65

Hipertensión arterial pulmonar 15 15

Miopatía 11 23

Compromiso cardiaco clínico 9 12

Crisis renal esclerodérmica 2 15

Calcinosis cutánea — —

a Cerca del 10% de los pacientes tiene SSc sin esclerodermia.

FIGURA 353-5 Necrosis digital. Necrosis bien delimitada de las puntas de los de-

dos secundaria a la isquemia en un paciente con esclerosis sistémica (SSc) cutánea

limitada con fenómeno de Raynaud grave.

Patrón NORMAL Patrón TEMPRANO

Patrón ACTIVO Patrón TARDÍO

FIGURA 353-6 Alteraciones capilares en el pliegue ungueal relacionadas con

SSc. Patrón normal en el pliegue ungueal en sujetos sanos. Nótense los vasos mi-

croscópicos en “horquilla”, con disposición regular y tamaño uniforme; “patrón tem-

prano” que muestra dilataciones de la microvasculatura y aumento simétrico de los

vasos microscópicos (capilares gigantes), representan el primer signo de esclerosis

sistémica; “patrón activo” con capilares gigantes, colapso con microhemorragias y

pérdida de capilares; “patrón tardío” que muestra pérdida masiva de capilares, fi bro-

sis (fondo blanco/amarillo) y neoangiogénesis con dilataciones secundarias (videoca-

pilaroscopio del pliegue ungueal VIDEOCAP; magnifi cación 220×). (Por cortesía del

Proff essor Maurizio Cutolo, University of Genoa.)


CAPÍTU

LO 353



ados 2553mes entre ellas, mientras que, en el fenómeno de Raynaud, los capilares

del lecho ungueal están distorsionados, con asas ensanchadas e irregula-res, luz dilatada, microhemorragias y zonas de “ausencia” vascular. Por tanto, la capilaroscopia del pliegue ungueal puede ayudar a distinguir en-tre el fenómeno de Raynaud primario y el secundario y a establecer el diag-nóstico temprano de SSc.

◼ MANIFESTACIONES CUTÁNEASEl engrosamiento cutáneo simétrico bilateral es el rasgo distintivo de la SSc que lo diferencia de otras enfermedades del tejido conjuntivo. El compro-miso cutáneo comienza en los dedos y por lo general avanza de la par-te distal a la proximal de las extremidades en forma ascendente. Algunos pacientes notan un bronceado difuso en ausencia de exposición al sol co-mo una manifestación muy temprana. En las personas de piel oscura pue-de haber hipopigmentación semejante al vitiligo. Como la pérdida de pig-mento respeta las zonas perifoliculares, la piel puede tener una apariencia de “sal y pimienta”, más notoria en la piel cabelluda, parte superior de la espalda y pecho. La esclerosis dérmica oblitera los folículos pilosos, las glán-dulas sudoríparas y las glándulas ecrinas y sebáceas, causa pérdida de pe-lo, decremento de la transpiración, sequedad y prurito en la piel de las ex-tremidades. Los pliegues transversales del dorso de los dedos desaparecen (fig. 353-7). Las contracturas en flexión fija de los dedos reducen la movi-lidad de la mano y causan atrofia muscular. La fibrosis de la piel y los ten-dones subyacentes explica las contracturas fijas de las muñecas, codos y rodillas. Las crestas gruesas en el cuello debidas a la adherencia firme de la piel al músculo cutáneo del cuello subyacente interfieren con la exten-sión del cuello.

En la SSc establecida, la cara asume una apariencia murina típica con piel tensa y brillante, pérdida de las arrugas y a veces ausencia de expre-sión por la movilidad reducida de los párpados, mejillas y boca. El adelga-zamiento de los labios con acentuación de los dientes incisivos centrales y las prominentes arrugas radiales peribucales (ritides) completan la imagen. La abertura bucal reducida (microstomía) interfiere con la alimentación y la higiene bucal. La nariz adquiere una apariencia contraída parecida a un pico. En la enfermedad avanzada, la piel se vuelve delgada y atrófica y es-tá unida con firmeza a la grasa subcutánea (fijación). Son frecuentes los capilares cutáneos dilatados de 2 a 20 mm de diámetro (telangiectasias), que recuerdan la telangiectasia hemorrágica hereditaria, en la cara, ma-nos, labios y mucosa bucal (fig. 353-8). El número de telangiectasias se re-laciona con la gravedad de la enfermedad microvascular, incluida la hiper-tensión arterial pulmonar. La lesión de la piel atrófica causa ulceraciones crónicas en las superficies extensoras de las articulaciones interfalángicas proximales, en los cojinetes palmares de las puntas de los dedos y en las pro minencias óseas, como codos y maleolos. Las úlceras a menudo son do-lorosas, cicatrizan despacio y desarrollan infección secundaria, lo que cau-sa osteomielitis. La curación de las úlceras isquémicas en las puntas de los dedos deja “hoyuelos” fijos característicos en la punta de los dedos. La pér-dida de tejidos blandos en las puntas de los dedos por la isquemia puede acompañarse de resorción llamativa de las falanges terminales (acroosteó-lisis) (fig. 353-9).

Las calcificaciones distróficas de la piel, tejido subcutáneo y tejidos blan-dos (calcinosis cutánea) en presencia de concentraciones normales de cal-

cio y fosfato en suero ocurren hasta en 40% de los pacientes, más a menu-do en aquellos con anticuerpos lcSSc de larga evolución positiva para anticuerpos anti-centrómero. El tamaño de los depósitos calcificados, com-puestos de cristales de hidroxiapatita de calcio, es variable, van desde di-minutas lesiones puntiformes hasta grandes masas aglomeradas fáciles de

FIGURA 353-7 Esclerodactilia. Nótense la induración cutánea en los dedos y las

contracturas fi jas en fl exión de las articulaciones interfalángicas proximales en un

paciente con esclerosis sistémica cutánea limitada (lcSSc).

A

B

FIGURA 353-8 Cambios vasculares cutáneos. A, cambios vasculares en el pliegue

ungueal en lcSSc. B, telangiectasias en la cara.

FIGURA 353-9 Acroosteólisis. Nótese la disolución de las falanges terminales dis-

tales, a menudo relacionada con isquemia, en un paciente con esclerosis sistémica

cutánea limitada (lcSSc) de larga evolución y fenómeno de Raynaud.


PAR

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Trastorn

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nidad

2554

ver en las radiografías o en la CT con energía doble. Estos depósitos ocu-rren cuando el calcio se precipita en el tejido dañado por la inflamación, hipoxia o traumatismo local. Las localizaciones frecuentes incluyen yemas de los dedos, palmas, superficies extensoras de los antebrazos y las bol-sas del olécranon y la prerrotuliana (fig. 353-10). Pueden causar dolor y com presión nerviosa, se ulceran y producen drenaje de un material blanco arcilloso por la piel, además de infecciones secundarias. Las calcificacio-nes en hoja paraespinales pueden tener complicaciones neurológicas.

◼ MANIFESTACIONES PULMONARESLas dos formas principales de compromiso pulmonar en la SSc, la ILD y la enfermedad vascular pulmonar, son frecuentes y causan la mayor parte de las muertes relacionadas con SSc. En particular, la supervivencia es muy baja en pacientes con SSc y presencia concurrente de estos dos pro-cesos. Las complicaciones pulmonares menos frecuentes de la SSc inclu-yen neumonitis por aspiración secundaria al reflujo gastroesofágico cróni-co, hemo rragia pulmonar por telangiectasia endobronquial, bronquiolitis restrictiva, reacciones pleurales, fisiología restrictiva por fibrosis de la pared torácica, neumotórax espontáneo y toxicidad pulmonar por fármacos. La incidencia de cáncer pulmonar es mayor en la SSc.

Enfermedad pulmonar intersticial Aunque puede encontrarse evi-dencia de ILD hasta en 65% de los pacientes con SSc mediante tomografía computarizada de alta resolución (HRCT, high-resolution computed tomogra-phy), la ILD clínica relevante se desarrolla en 16 a 43% de los casos; la fre-cuencia varía según el método de detección usado. Los factores de riesgo para ILD incluyen sexo masculino, raza negra, compromiso cutáneo difu-so, reflujo gastroesofágico grave y presencia de anticuerpos contra la topo-isomerasa I; por el contrario, los pacientes positivos para anticuerpos anti- centrómero tienen un riesgo bajo de ILD. Los factores de riesgo adicionales incluyen cifras bajas de capacidad vital forzada (FVC, forced vital capacity) o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) en una sola res-piración disminuida en la presentación inicial. La dilatación esofágica con reflujo ácido crónico en la SSc causa microaspiración, un factor de riesgo para el desarrollo y progresión de la ILD. Por lo general, la progresión más rápida de ILD casi siempre ocurre en la enfermedad temprana (en los pri-meros 3 años), cuando la FVC puede descender 30% por año.

Es posible que el compromiso pulmonar se mantenga asintomático has-ta que esté avanzado. Los síntomas respiratorios iniciales más frecuentes, disnea de esfuerzo, fatiga y baja tolerancia al ejercicio, son sutiles y de pro gresión lenta. Es posible que haya tos seca crónica. La exploración fí-sica revela estertores inspiratorios finos subcrepitantes en las bases pul-mo nares. Las pruebas de función pulmonar (PFT, pulmonary function tes-ting) son relativamente sensibles para detectar el compromiso pulmonar temprano y casi siempre muestra un defecto ventilatorio restrictivo (volu-men de flujo <70% de lo esperado, cociente FEV1/FVC >0.8 o ambos), ca-pacidad pulmonar total (TLC, total lung capacity) reducida y capacidad de difusión (DLCO) baja. Un descenso en la DLCO desproporcionado con la re-ducción de los volúmenes pulmonares debe generar la sospecha de enfer-medad vascular pulmonar, aunque también puede ser resultado de anemia. Es frecuente la desaturación de oxígeno con el ejercicio.

La radiografía torácica puede usarse como herramienta de detección inicial para descartar la infección y otras causas de compromiso pulmonar; sin embargo, en comparación con la HRCT es relativamente insensible pa-ra detectar la ILD temprana. Puede demostrar opacidades lineales reticu-lares subpleurales en el lóbulo inferior y opacificaciones en vidrio despu-lido incluso en pacientes asintomáticos con PFT normales (fig. 353-11).

Otros hallazgos de la HRCT incluyen linfadenopatía mediastínica, nódu-los pulmonares, bronquiectasias por tracción y pocas veces, cambios en panal de abejas. La extensión de los cambios intersticiales en la HRCT to-rácica predice la progresión de la ILD y la mortalidad. El lavado broncoal-veolar (BAL, bronchoalveolar lavage) puede mostrar células inflamatorias en las vías respiratorias bajas y puede ayudar a descartar tuberculosis y otras infecciones. Sin embargo, el BAL no parece útil para el diagnóstico de SSc ni para identificar la alveolitis reversible; se usa sobre todo en la investiga-ción. La biopsia pulmonar está indicada sólo en pacientes con hallazgos atípicos en las radiografías torácicas. El patrón histológico en la biopsia pul-monar predice el riesgo de progresión de la ILD, la NSIP conlleva un me-jor pronóstico que la UIP.

Hipertensión arterial pulmonar La PAH se debe a la remodelación vascular de arterias pulmonares de pequeño calibre (<500 μm) que ocurre en 8 a 12% de los pacientes con SSc y se presenta como una anormalidad aislada o relacionada con ILD. Desde el punto de vista hemodinámico, la PAH se define por una presión arterial pulmonar media ≥25 mm Hg con presión capilar pulmonar por oclusión ≤15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar >3 unidades Wood. La evolución natural de la PAH relacionada con SSc es variable, pero a menudo sigue una evolución descendente con el inicio de insuficiencia cardiaca derecha. La supervivencia a 3 años de los pacientes con SSc e hipertensión arterial pulmonar no tratada es <50%. Los factores de riesgo incluyen lcSSc, cifra alta de telangiectasias cutá-neas, edad avanzada al inicio de la enfermedad y presencia de anticuerpos contra el centrómero, U1-RNP, U3-RNP (fibrilarina) y B23. Las mutaciones en el gen BMPR2 re lacionadas con la PAH idiopática no se encuentran en los pacientes con PAH por SSc.

Aunque los pacientes con PAH a menudo permanecen asintomáticos en las etapas iniciales, pueden presentarse con síntomas inespecíficos de disnea de esfuerzo y disminución de la capacidad para el ejercicio. Con la progresión aparecen angina, casi síncope y manifestaciones de insuficien-cia cardiaca derecha. La exploración física puede mostrar taquipnea, un com ponente pulmonar intenso del ruido cardiaco S2, soplo de insuficien-cia pulmonar/tricuspídea, frémito ventricular derecho palpable, aumento de la presión venosa yugular y edema en regiones declive. La ecocardio-grafía Doppler es un método de detección no invasivo para calcular la presión arterial pulmonar. En vista del mal pronóstico de la PAH no trata-da y la mejor respuesta terapéutica en pacientes con diagnóstico temprano, en todos los pacientes con SSc debe hacerse una detección de PAH en la valoración inicial, seguida por valoración anual. La presión arterial pulmo-

FIGURA 353-10 Calcinosis cutánea. Nótese el depósito calcifi cado en el tejido

blando que rompe la piel en una paciente con esclerosis sistémica cutánea limitada

(lcSSc).

FIGURA 353-11 CT torácica en esclerosis sistémica. Panel superior: enfermedad

pulmonar intersticial temprana con reticulaciones subpleurales y opacidades en vi-

drio despulido en los lóbulos inferiores. Paciente en decúbito dorsal. Panel inferior:

fi brosis pulmonar extensa con patrón en panal de abejas, reticular grueso y bron-

quiectasias por tracción. Nótese el esófago dilatado. (Por cortesía de Rishi Agrawal,

Northwestern University.)


CAPÍTU

LO 353



ados 2555nar sistólica calculada >40 mm Hg en reposo o las velocidades del chorro

de insuficiencia tricuspídea >3 m/s sugieren PAH. Las PFT pueden mos-trar descenso de la DLCO aislada o desproporcionada con la gravedad de la restricción. Como la ecocardiografía puede sobreestimar o subestimar las presiones de la arteria pulmonar, el cateterismo cardiaco es el estándar de referencia necesario para confirmar el diagnóstico sospechado de PAH, va-lorar su gravedad, incluso el grado de disfunción cardiaca derecha, para des cartar enfermedad venosa oclusiva y otras causas cardiacas (poscapila-res) de hipertensión pulmonar, además de proporcionar parámetros pro-nósticos. Se recomienda la detección ecocardiográfica anual de PAH en la mayoría de los pacientes; un descenso aislado en la DLCO también puede ser indicativo del desarrollo de PAH. Puede ser difícil distinguir entre la PAH secundaria a la fibrosis pulmonar de la hipoxia en la SSc. La concen-tración sérica del extremo amino terminal del péptido natriurético proce-rebral (NT proBNP) se relaciona con la presencia y gravedad de PAH en la SSc, así como con la supervivencia. Aunque las mediciones de NT proBNP pueden ser útiles en la detección de PAH y en la vigilancia de la respuesta al tratamiento, los valores elevados no son específicos de la PAH, también ocurren en otras formas de cardiopatía derecha e izquierda. A pesar de la hemodinamia más favorable, el pronóstico de la PAH relacionada con SSc es peor y la respuesta terapéutica es más pobre que en la PAH idiopática, muy probablemente por la presencia concurrente frecuente de ILD y com-plicaciones cardiacas en estos pacientes.

◼ AFECCIÓN GASTROINTESTINALLa afección del tubo digestivo, que puede afectar cualquier nivel de éste, ocurre hasta en 90% de los pacientes con SSc, tanto lcSSc como dcSSc (cua-dro 353-6). Los hallazgos patológicos de fibrosis, atrofia del músculo liso y vasculopatía obliterante de pequeños vasos son similares a todo lo largo del tubo digestivo y contribuyen a reducir la calidad de vida, a la desnutri-ción y al aumento de la mortalidad.

Afección del tubo digestivo alto La disminución de la abertura bucal interfiere con la higiene dental regular. Los dientes se aflojan por la pérdi-da del ligamento periodontal que une los dientes con el hueso alveolar. Son frecuentes otras manifestaciones bucofaríngeas por la combinación de xerostomía, frenillo acortado y resorción de los cóndilos mandibulares y causan mucho sufrimiento. La mayoría de los pacientes tiene síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux di-sease): pirosis, regurgitación y disfagia. La GERD se explica por la combi-nación de hipotensión del esfínter esofágico inferior que permite el reflu-jo, alteración de la limpieza esofágica del contenido gástrico regurgitado por la hipomotilidad y retraso del vaciamiento gástrico. Los antagonistas de los conductos del calcio y los inhibidores de la fosfodiesterasa usados para tratar el fenómeno de Raynaud pueden agravar más el reflujo. La mano-

metría esofágica muestra motilidad anormal en la mayoría de los pacien-tes, incluso en ausencia de síntomas. Las manifestaciones no esofágicas de la GERD incluyen disfonía, tos crónica y microaspiración, la cual puede causar infecciones y agravar la ILD subyacente. La CT torácica suele mos-trar esófago permeable y dilatado con aire intraluminal. A veces es nece-saria la endoscopia para descartar las infecciones oportunistas por Candi-da, virus del herpes y CMV. En la endoscopia puede encontrarse esofagitis erosiva corrosiva en pacientes con síntomas mínimos. La estenosis esofági-ca y el esófago de Barrett pueden complicar la GERD crónica. Como la me-taplasia de Barrett se acompaña de un mayor riesgo de adenocarcinoma, los pacientes con SSc y esófago de Barrett requiere vigilancia endoscópica regular con biopsia.

Es frecuente la gastroparesia con saciedad temprana, distensión ab-dominal y agravación de los síntomas de reflujo. Los estudios con contras-te con bario no son sensibles ni específicos para valorar el compromiso gástrico en la SSc. Puede haber ectasia vascular del antro gástrico (GAVE, gastric antral vascular ectasia). Estas lesiones subepiteliales, reflejo de la vasculopatía difusa de pequeños vasos de la SSc, se describen como “estó-mago en sandía” debido a su apariencia endoscópica. Los pacientes con GAVE pueden tener episodios recurrentes de hemorragia gastrointestinal, lo que causa anemia crónica inexplicable.

Tubo digestivo bajo y afección anorrectal Son frecuentes la pér-dida de peso y la desnutrición causadas por la alteración de la motilidad intestinal, malabsorción y diarrea crónica secundaria a proliferación bac-teriana excesiva. Esto da lugar a malabsorción de grasa y proteína y defi-ciencias de vitaminas B12 y D, que pueden exacerbarse por insuficiencia pancreática. La disfunción motora intestinal también puede causar pseu-doobstrucción, con síntomas indistinguibles de los del vaciamiento gástri-co tardío. Los pacientes se presentan con episodios recurrentes de dolor abdominal agudo, náusea y vómito y las imágenes radiográficas muestran obs trucción intestinal aguda. La diferenciación entre la pseudoobstrucción, que responde al tratamiento de sostén y nutrición intravenosa complemen-taria y la obstrucción mecánica es un difícil desafío diagnóstico. El com-promiso del colon puede causar estreñimiento grave, a veces complicado con vólvulo del sigmoide. Es posible que haya incontinencia fecal, hemo-rragia gastrointestinal por telangiectasias y prolapso rectal. En la SSc tar-día existen saculaciones de entrada amplia o divertículos en el colon, que a veces causan perforación y hemorragia. Un hallazgo radiográfico ocasio-nal es la neumatosis cistoide intestinal por el aire atrapado en la pared intes-tinal, que en casos raros se rompe y causa neumoperitoneo benigno. Aun-que rara vez hay compromiso del hígado, la cirrosis biliar primaria puede coexistir con la SSc.

◼ AFECCIÓN RENAL: CRISIS RENAL ESCLERODÉRMICALa crisis renal esclerodérmica se manifiesta con hipertensión acelerada acompañada de lesión renal aguda e insuficiencia progresiva. Esta compli-cación aguda de la SSc que pone en peligro la vida ocurre en 10 a 15% de los pacientes, casi siempre en los primeros 4 años de la enfermedad. Raras veces, la crisis renal esclerodérmica es la primera manifestación de SSc. Antes del advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de an giotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme), la supervivencia de cor-to plazo en la crisis renal esclerodérmica era <10%. La patogenia incluye vasculopatía obliterante y estrechamiento luminal de las arterias renales arqueadas e interlobulillares, con hemólisis intravascular consecuente, jun-to con evidencia de activación de las vías del complemento (fig. 353-12). El descenso progresivo del flujo sanguíneo renal, agravado por el espasmo vascular, induce la secreción yuxtaglomerular de renina y activación de la angiotensina II, con vasoconstricción renal adicional y un círculo vicioso que culmina con la hipertensión acelerada. Los factores de riesgo para la cri sis renal esclerodérmica incluyen raza negra, sexo masculino y compro-miso cutáneo difuso o progresivo. Hasta 50% de los pacientes con esta cri -sis tiene anticuerpos contra la RNA polimerasa III, mientras que los pa-cientes con anticuerpos anti-centrómero parecen estar protegidos de esta complicación. Los frotes tendinosos palpables, el derrame pericárdico, la anemia nueva inexplicable y la trombocitopenia pueden anunciar una cri-sis renal esclerodérmica inminente. Los pacientes con riesgo alto y SSc temprana deben vigilar su presión sanguínea todos los días. Como el uso de glucocorticoides se relaciona con la crisis renal esclerodérmica, los pacien-tes con SSc de alto riesgo sólo deben tomar prednisona cuando sea indis-pensable y en dosis bajas (<10 mg/día).

Por lo general, los pacientes se presentan con hipertensión acelerada (casi siempre >150/90 mm Hg) e insuficiencia renal oligúrica. Sin embar-go, casi 10% de los pacientes con crisis renal esclerodérmica se presenta con presión sanguínea normal. Por lo general, la crisis renal normotensa

CUADRO 353-6 Manifestaciones gastrointestinales prominentes de la SSc y su tratamiento

SITIO MANIFESTACIÓN PRINCIPAL TRATAMIENTO

Orofaringe Abertura bucal reducida

Boca seca

Periodontitis, gingivitis, deglución

Cuidado periodontal

Saliva artifi cial

Terapia de deglución

Esófago Refl ujo

Disfagia

Estrechamientos

Metaplasia de Barrett

Modifi caciones al estilo de vida

Fármacos procinéticos

Inhibidores de la bomba de protones

Procedimientos endoscópicos

Estómago Gastroparesia

Ectasia vascular del antro gástri-co (GAVE, estómago en sandía)

Agentes procinéticos

Crioterapia endoscópica con láser

Intestinos delgado y grueso

Crecimiento bacteriano excesivo

Diarrea/estreñimiento

Pseudoobstrucción

Neumatosis intestinal

Malabsorción

Pseudodivertículos colónicos

Laxantes

Agentes procinéticos

Rotación de antibióticos

Octreótido

Apoyo nutricional parenteral

Anorrectal Insufi ciencia del esfínter Biorretroalimentación, estimulación de nervios sacros, cirugía


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conlleva un mal pronóstico. El aumento de la presión sanguínea puede acompañarse de cefalea, visión borrosa, insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. El análisis urinario casi siempre muestra proteinuria leve, cilindros granulares y hematuria microscópica; es posible que haya trombocitopenia moderada y hemólisis microangiopática con eritrocitos fragmentados. Casi siempre sigue la insuficiencia renal oligúrica progresiva durante varios días. En ocasiones, la crisis renal esclerodérmica se diagnos-tica de manera errónea como púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) u otras formas de microangiopatía trombótica. En tales casos, la biopsia renal y la medición de la actividad de la proteasa del factor de Von Wille-brand pueden aportar cierto beneficio. La oliguria o un valor de creatinina 3 mg/100 mL al momento de la presentación predicen un mal resultado (hemodiálisis permanente y mortalidad), igual que los hallazgos de trom-bosis vascular y colapso isquémico glomerular en la biopsia. En casos ra-ros hay glomerulonefritis semilunar en la SSc y se relaciona con anticuer-pos citoplásmicos contra neutrófilos específicos para mieloperoxidasa. La glomerulonefritis membranosa puede ocurrir en pacientes tratados con D-penicilinamina. Existe disfunción renal asintomática hasta en la mitad de los individuos con SSc. Este compromiso renal subclínico se relaciona con otras manifestaciones vasculares de SSc y rara vez avanza.

◼ AFECCIÓN CARDIACAAunque a menudo es asintomático, se detecta compromiso cardiaco va-riable en 10 a 50% de los pacientes con SSc valorados con pruebas diag-nósticas sensibles. El compromiso cardiaco clínico, más frecuente en la dcSSc que en la lcSSc, puede ser primario o secundario a la PAH, ILD o compromiso renal y se relaciona con malos resultados. Puede afectar al en-docardio, miocardio y pericardio por separado o juntos. El compromiso pe-ricárdico se manifiesta como pericarditis, derrame pericárdico, pericarditis constrictiva y rara vez, con taponamiento cardiaco. La fibrosis del sistema de conducción es frecuente; puede ser asintomática o manifestarse por blo-queo cardiaco. Las arritmias son frecuentes, incluyen extrasístoles ventricu-lares, fibrilación auricular y taquicardia supraventricular. El compromiso microvascular, vasoespasmo recurrente y lesión por isquemia-reperfusión contribuyen a la fibrosis miocárdica en placas, lo que causa disfunción ven-tricular izquierda sistólica o diastólica que puede evolucionar a insuficien-cia cardiaca manifiesta. Puede haber miocarditis aguda o subaguda que produzca disfunción ventricular izquierda; el diagnóstico requiere imagen por resonancia magnética (MRI) cardiaca o biopsia endomiocárdica. Aun-que la ecocardiografía convencional tiene baja sensibilidad para detectar el compromiso cardiaco preclínico en la SSc, las modalidades nuevas como la ecocardiografía Doppler hística (TDE, tissue Doppler echocardiography), la MRI cardiaca y las imágenes nucleares (CT por emisión de fotón único [SPECT]) revelan una elevada prevalencia de alteraciones en la función o perfusión miocárdica. Los valores séricos de NT proBNP, una hormona ventricular elevada en la SSc con hipertensión pulmonar, también pueden ser útiles como marcadores del compromiso cardiaco primario.

Complicaciones musculoesqueléticas Las complicaciones musculo-esqueléticas son muy frecuentes en la SSc. El síndrome del túnel de carpo puede ser la manifestación inicial. La artralgia y rigidez generalizadas son prominentes en la enfermedad temprana. La movilidad de articulaciones

pequeñas y grandes se altera cada vez más y se desarrollan contracturas fijas en las articulaciones interfalángicas proximales y muñecas. Las con-tracturas de grandes articulaciones que se observan en pacientes con dcSSc a menudo se acompañan de frotes tendinosos, caracterizados por crepitación áspera y “correosa” que se escucha o palpa con el movimiento pasivo; se deben a fibrosis extensa y adhesión de las vainas tendinosas y planos aponeuróticos en la articulación afectada. Los frotes tendinosos se relacionan con un mayor riesgo de complicaciones cardiacas y renales y me nor supervivencia. Es frecuente la sinovitis detectada por ecografía o MRI; algunos pacientes desarrollan poliartritis erosiva en las manos y al-gunos tienen superposición con artritis reumatoide seropositiva. La debi-lidad muscular es frecuente y multifactorial: contribuyen la falta de condi-ción física, la atrofia por desuso, desnutrición, inflamación y fibrosis. En la etapa avanzada de la SSc puede verse una miopatía no inflamatoria crónica caracterizada por atrofia y fibrosis, así como au mento leve de enzi-mas musculares. La resorción ósea en las falanges terminales produce pér-dida de los penachos distales (acroosteólisis) (fig. 353-5). La resorción de los cóndilos mandibulares genera dificultades para la mordida. La osteóli-sis también puede afectar las costillas y partes distales de las clavículas.

◼ MANIFESTACIONES MENOS RECONOCIDAS DE LA ENFERMEDAD

En la SSc son frecuentes los ojos secos y la boca seca (complejo seco). La biopsia de las glándulas salivales menores muestra fibrosis, no la infiltra-ción linfocítica focal característica del síndrome de Sjögren primario (cap. 354). Es frecuente el hipotiroidismo causado por enfermedad de Graves o enfermedad de Hashimoto, sobre todo en la lcSSc y puede pasar inadver-tido. Aunque en general el sistema nervioso central queda intacto, puede haber neuropatía sensitiva del trigémino unilateral o bilateral. La disfunción eréctil es frecuente, a veces una manifestación inicial de la enfermedad. La incapacidad para lograr o mantener la erección se debe a insuficiencia vascular y fibrosis del músculo liso de los cuerpos penianos. El desempe-ño sexual también se altera en las mujeres. Aunque la fertilidad no se mo-difica en la SSc, el embarazo conlleva un mayor riesgo de resultados fetales adversos. Además, el compromiso cardiopulmonar puede agravarse duran-te el embarazo y hay descripciones de crisis renal esclerodérmica nueva.

Cáncer Los estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de cán-cer en la SSc. El cáncer pulmonar y el adenocarcinoma esofágico casi siem-pre ocurren en presencia de ILD o GERD de larga evolución y pueden ser resultado de la inflamación y reparación crónicas. Por el contrario, los car-cinomas mamario, pulmonar y ovárico y los linfomas tienden a ocurrir con una relación temporal estrecha con el inicio de la SSc, sobre todo en pa-cientes con autoanticuerpos contra RNA polimerasa III. En esta situación, la SSc puede representar un síndrome paraneoplásico desencadenado por la respuesta inmunitaria antitumoral.

◼ VALORACIÓN DE LABORATORIO Y BIOMARCADORESLa anemia microcítica leve es frecuente y puede indicar hemorragia gas-trointestinal causada por GAVE o esofagitis crónica. La anemia macrocíti-ca puede ser resultado de la deficiencia de folato y vitamina B12 secundaria a proliferación bacteriana excesiva en el intestino delgado y la malabsor-

A B

b

a

FIGURA 353-12 Cambios renales en la crisis renal esclerodérmica. A, biopsia renal que muestra proliferación de la íntima en las arterias renales de mediano calibre. B,

imagen que muestra la fragmentación de eritrocitos por hemólisis intravascular en la crisis renal esclerodérmica. (Por cortesía de los doctores Edward Stern y Christopher

Denton, Riyal Free Hospital, Londres, Reino Unido.)


CAPÍTU

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ados 2557

ción o de fármacos como metotrexato. La anemia hemolítica microangio-pática causada por fragmentación mecánica de los eritrocitos durante su paso por los vasos microscópicos recubiertos con fibrina o trombos plaque-tarios es un rasgo distintivo de la crisis renal esclerodérmica. La velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) casi siempre es normal; su aumento puede indicar miositis o una neoplasia maligna co-existentes.

En casi todos los pacientes con SSc se detectan autoanticuerpos anti-nucleares. Los anticuerpos anti-topoisomerasa I (Scl-70) y anti-centrómero son mutuamente excluyentes, pero ambos son muy específicos para SSc. Los anticuerpos contra topoisomerasa I se relacionan con mayor riesgo de ILD y mal pronóstico. Los anticuerpos contra el centrómero se relacionan con hipertensión arterial pulmonar, pero pocas veces con afección cardia-ca, pulmonar o renal. El patrón de inmunofluorescencia nucleolar puede indicar anticuerpos contra U3-RNP (fibrilarina), Th/To o PM/Scl, mientras que la inmunofluorescencia moteada indica anticuerpos contra la RNA polimerasa III (fig. 353-13).

◼ DIAGNÓSTICO, ESTADIFICACIÓN Y VIGILANCIAEl diagnóstico de SSc se hace sobre todo con base en datos clínicos y casi siempre es sencillo en pacientes con la enfermedad establecida. La pre-sencia de induración cutánea con un patrón de distribución simétrico ca-racterístico acompañado de las manifestaciones viscerales típicas permite establecer el diagnóstico con un alto grado de certeza. En la lcSSc, un an-tecedente de fenómeno de Raynaud y síntomas de GERD, junto con escle-rodactilia y cambios capilares en el pliegue ungueal, a menudo combina-dos con telangiectasia cutánea y calcinosis de la piel, ayudan a establecer

el diagnóstico. La enfermedad de Raynaud primaria es un trastorno benig-no que debe diferenciarse de la SSc temprana o limitada. La microscopia del pliegue ungueal es muy útil en esta situación, ya que a diferencia de la SSc, los capilares del pliegue ungueal son normales. El diagnóstico de la SSc en una etapa temprana puede ser difícil. En la lcSSc, los síntomas ini-ciales a menudo son inespecíficos, es posible que el fenómeno de Raynaud esté ausente y la exploración física a veces sólo muestra edema de la extre-midad superior y dedos hinchados. Es posible que en los pacientes con SSc temprana se diagnostique artritis, SLE, miositis o más a menudo, en-fermedad indiferenciada del tejido conjuntivo. En semanas o meses apare-cen el fenómeno de Raynaud y la induración cutánea progresiva. Los au-toanticuerpos específicos de SSc proporcionan un alto grado de certeza diagnóstica. El fenómeno de Raynaud con ulceraciones en las puntas de los dedos u otra evidencia de isquemia digital, junto con telangiectasias, motilidad esofágica distal alterada, ILD o PAH inexplicables o hiperten-sión acelerada con insuficiencia renal en ausencia de induración cutánea evidente, sugiere el diagnóstico de SSc sin esclerodermia.

VALORACIÓN DEL PACIENTE

Tratamiento de la esclerosis sistémica

GENERALIDADES: PRINCIPIOS GENERALES

Hasta ahora, ningún tratamiento tiene un efecto significativo en la evo-lución de la SSc. En contraste, muchas intervenciones son muy efec-tivas para aliviar los síntomas, enlentecer la progresión del daño orgá-

A B

C D

E F

FIGURA 353-13 Autoanticuerpos relacionados con SSc: patrones de inmunofl uorescencia. Inmunofl uorescencia indirecta en sustrato HEp-2 que muestra distintos patrones

de anticuerpos: A, anti-centrómero; B, anti-Scl-70/topoisomerasa I; C, anti-PM/Scl; D, anti-Th/To; E, anti-RNA polimerasa III; F, anti-fi brilarina/U3RNP. Salvo por los anticuerpos

anti-centrómero (puntos distintivos en el núcleo en metafase), las variaciones en la tinción nucleolar con indicios sobre la especifi cidad del autoanticuerpo. Sin embargo, se

recomiendan inmunoanálisis que usan autoantígenos purifi cados para confi rmar la especifi cidad de estos autoanticuerpos. (Por cortesía de Marvin Fritzler y Susan Copple,

Inova Diagnostics Inc., San Diego, California. )


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nico acumulativo y reducir la discapacidad. En los últimos 25 años se ha notado una reducción significativa en la mortalidad relacionada con la enfermedad. En vista de la marcada heterogeneidad de las manifesta-ciones de la enfermedad y de su evolución natural, el tratamiento de la SSc obliga a una estrategia de “medicina personalizada”, ajustada para las necesidades únicas de cada paciente particular.

Los siguientes principios generales deben guiar el tratamiento (cua-dro 353-7): diagnóstico oportuno y exacto; clasificación y estratificación de riesgo con base en la valoración clínica y de laboratorio, incluidos biomarcadores pronósticos y predictivos; identificación temprana de las complicaciones orgánicas y valoración de su magnitud, gravedad y pro-babilidad de deterioro; vigilancia regular del avance de la enfermedad, nuevas complicaciones y respuesta terapéutica; ajuste del tratamiento, y educación del paciente. Para reducir el daño orgánico irreversible, el tratamiento debe ser proactivo, con detección regular e inicio de la in-tervención apropiada lo más pronto posible. En vista de la naturaleza compleja y multisistémica de la SSc, debe buscarse una estrategia tera-péutica en equipo que integre a los especialistas apropiados. En gene-ral se usa una combinación de fármacos que influyan en distintos aspec-tos de la enfermedad. Debe alentarse a los pacientes a familiarizarse con las posibles complicaciones y a comprender las opciones terapéu-ticas, incluso los estudios intervencionistas y la evolución natural, ade-más de convertirse en un socio de sus médicos tratantes. Esto requie-re una relación prolongada entre el paciente y el médico, con asesoría, aliento y diálogo continuos.

TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD: FÁRMACOS INMUNODEPRESORES

Los fármacos inmunodepresores usados en otras enfermedades auto-inmunitarias han producido un beneficio modesto o nulo en la SSc. Los glucocorticoides alivian la rigidez y el dolor en la etapa inflamatoria tem prana de la dcSSc, pero no influyen en la progresión del daño en la piel o en órganos internos. Como su uso se acompaña de un mayor ries-go de crisis renal esclerodérmica, los glucocorticoides sólo deben usar-se cuando sean indispensables, en la dosis más baja posible y sólo por periodos cortos.

La ciclofosfamida se ha estudiado mucho por su eficacia en el tra-tamiento de la vasculitis (cap. 356), SLE (cap. 349) y otras enferme-dades autoinmunitarias (cap. 348). Está demostrado que la ciclofosfa-mida oral o intravenosa reduce la progresión de la ILD relacionada con SSc, con estabilización y rara vez con mejoría de la función pulmonar, hallazgos en la HRCT, síntomas respiratorios e induración cutánea. Los beneficios de la ciclofosfamida deben equilibrarse contra su toxicidad potencial, que incluye supresión de la médula ósea, infecciones oportu-nistas, cistitis hemorrágica y cáncer vesical, insuficiencia ovárica pre-matura y neoplasias malignas secundarias tardías.

El metotrexato tuvo un efecto modesto en el compromiso cutáneo de la SSc en pequeños estudios. El micofenolato mofetilo (MMF) se va-loró en estudios abiertos, con asignación al azar y grupo testigo. Tanto la induración de la piel como la ILD mejoraron en pacientes tratados con MMF y el fármaco fue bien tolerado. El tocilizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de IL-6 que bloquea la señaliza-ción de dicha interleucina, también produjo beneficio en estudios con asignación al azar en SSc. Estudios abiertos y pequeños respaldan el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el marcador CD20 de los linfocitos B maduros, junto con fotoféresis extracorpórea e inmunoglobulina IV. Están en proceso estudios con asignación al azar en SSc que valoran la eficacia de abatacept, una proteína de fusión que inhibe la coestimulación y función de los linfocitos T. El uso de ciclospo-rina, azatioprina, hidroxicloroquina, talidomida y rapamicina no tiene respaldo bibliográfico. La ablación inmunitaria intensiva con quimio-terapia en dosis alta, seguida de reconstitución con células madre au-

tólogas, en algunos pacientes se relaciona con remisión duradera y me-jor supervivencia de largo plazo en estudios clínicos con asignación al azar; sin embargo, este régimen conlleva la posibilidad de morbilidad y mortalidad, además del costo elevado.

Tratamiento antifi brótico Como la fibrosis hística produce daño orgá-nico en la SSc, los fármacos que interfieren con el proceso fibrótico representan una estrategia terapéutica racional. En estudios retrospecti-vos antiguos se demostró que la D-penicilamina estabiliza la induración cutánea, previene el daño visceral nuevo y mejora la supervivencia. Sin embargo, un estudio clínico con asignación al azar y grupo testigo en SSc activa temprana no encontró diferencia en la magnitud del compro-miso cutáneo entre pacientes tratados con una dosis estándar (750 mg/día) o una dosis muy baja (125 mg en días alternos) de D-penicilamina. Los estudios clínicos recientes muestran el beneficio de la pirfenidona y de nintedanib en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, sin retra-so significativo en la pérdida de función pulmonar. Aún se in vestiga si estos fármacos antifibróticos tienen eficacia y tolerabilidad comparables en pacientes con ILD secundaria a SSc y otras manifestaciones fibróti-cas de la enfermedad.

Tratamiento vascular El objetivo del tratamiento del fenómeno de Ray-naud es controlar los episodios y mejorar la curación de las complica-ciones isquémicas, además de retrasar la progresión de la vasculopatía obliterante. Los pacientes deben usar ropa abrigadora, reducir la ex-posición al frío y evitar fármacos que desencadenen o agraven los epi-sodios de espasmo vascular. Los antagonistas de los conductos del cal-cio del grupo de las dihidropiridinas de liberación prolongada, como amlodipino y diltiazem, aminoran el fenómeno de Raynaud, pero su empleo a menudo se limita por los efectos colaterales (palpitaciones, ede ma en regiones en declive, agravación del reflujo gastroesofágico). Aunque los inhibidores de la ACE no reducen la frecuencia ni la grave-dad de los episodios, los antagonistas del receptor de angiotensina II, como losartán, son efectivos y bien tolerados. Los pacientes con fenó-meno de Raynaud que no responde a estos tratamientos pueden ame-ritar la adición de antagonistas de los receptores adrenérgicos α1 (p. ej., prazosina), inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (p. ej., sildenafilo), nitro-glicerina tópica y goteo IV intermitente de prostaglandinas. Las dosis ba jas de ácido acetilsalicílico y dipiridamol previenen la agregación pla-quetaria y pueden ser útiles como agentes adjuntos. En pacientes con ulceraciones isquémicas en la punta de los dedos, el antagonista del re-ceptor de endotelina-1, bosentán, reduce el riesgo de nuevas úlceras. En pacientes con isquemia grave continua puede considerarse la simpatec-tomía digital y la inyección intradigital de toxina botulínica tipo A (Bo-tox). El tratamiento empírico de largo plazo con estatinas y antioxidan-tes puede retrasar la progresión del daño y la obliteración vasculares. Hay poca información basada en evidencia para el tratamiento de las complicaciones cardiacas de la SSc, que debe ser guiado por especia-listas experimentados en su diagnóstico y tratamiento. Aunque los blo-queadores β selectivos como el metoprolol pueden desencadenar el va-soespasmo, pueden usarse los antagonistas de los conductos del calcio que no pertenecen al grupo de las dihidropiridina para controlar el rit-mo en las arritmias auriculares y los bloqueadores α/β no selectivos co-mo el carvedilol para mejorar la perfusión miocárdica y la función sis-tólica ventricular izquierda.

TRATAMIENTO

Tratamiento de la ILD relacionada con SSc

La ILD es una causa importante de muerte en pacientes con SSc. Sin em bargo, como la ILD relacionada con la SSc no siempre es progresi-va, es importante identificar a los pacientes con alto riesgo de progre-sión de la enfermedad en ausencia de tratamiento. La magnitud de la ILD en la HRCT y la FVC en la valoración inicial, así como el declive en las PFT durante los 12 meses precedentes, ayudan a identificar a estos pacientes. Las personas con alto riesgo de ILD deben vigilarse median-te pruebas de función pulmonar cada 6 meses; no se recomiendan las imágenes por HRCT en serie. La ciclofosfamida IV y oral por 6 a 12 me-ses y el micofenolato mofetilo reducen el deterioro de la función pulmo-nar y mejoran los síntomas respiratorios. Sin embargo, la ciclofosfami-da se acompaña de efectos colaterales más frecuentes. La seguridad y eficacia de los fármacos antifibróticos recién aprobados para la fibrosis pulmonar idiopática están en investigación para la ILD relacionada con

CUADRO 353-7 Principios clave del tratamiento

• Establecer el diagnóstico temprano y exacto.

• Detectar y valorar el compromiso visceral.

• Defi nir la etapa y actividad de la enfermedad clínica.

• Ajustar el tratamiento individualizado a las necesidades particulares de cada paciente.

• Valorar la respuesta terapéutica y ajustar el tratamiento en caso necesario; vigilar la actividad, progresión y nuevas complicaciones de la enfermedad.


CAPÍTU

LO 353



ados 2559SSc. En ciertos pacientes con progresión continua de la ILD a pesar del

tratamiento médico, el trasplante pulmonar podría conside rarse como un procedimiento para prolongar la vida, aunque la GERD significati-va es motivo de preocupación en la SSc. No hay reportes de recurren-cia de la ILD por SSc en los aloinjertos pulmonares.

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES

Debido a la frecuencia de problemas bucales que incluyen disminución de la abertura bucal, menor producción de saliva, recesión gingival, enfermedad periodontal y pérdida dental, se recomienda la atención dental regular. El reflujo gastroesofágico es muy frecuente y puede ocu-rrir en ausencia de síntomas. Debe instruirse a los pacientes para que eleven la cabecera de la cama, ingieran comidas pequeñas y frecuentes y que eviten el alcohol, cafeína y los agravantes del reflujo conocidos, así como las comidas antes de acostarse. Los inhibidores de la bomba de protones reducen el reflujo ácido y es probable que en los pacientes con SSc se requieran dosis relativamente altas. Los fármacos prociné-ticos como la metoclopramida, eritromicina (un agonista de la moti-lina) y domperidona a veces son útiles, pero a menudo tienen efectos colaterales. En ocasiones, la inyección de toxina botulínica mejora el va ciamiento gástrico. Los procedimientos antirreflujo, como la fundu-plicación de Nissen, pueden causar acalasia secundaria y en general de-ben evitarse. La hemorragia episódica por GAVE (estómago en sandía) es susceptible a tratamiento con ablación endoscópica con láser o foto-coagulación con plasma de argón, aunque la hemorragia recurre con frecuencia. Algunos pacientes requieren alimentación entérica o gastros-tomía o yeyunostomía percutánea para descompresión. El crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado debido a la alteración de la motilidad causa distensión abdominal y diarrea y puede causar malab-sorción y desnutrición grave. El tratamiento con ciclos rotatorios cortos de antibióticos de amplio espectro como metronidazol, eritromicina y ri faximina pueden erradicar el crecimiento bacteriano excesivo. La hi-pomotilidad del intestino delgado a veces responde a octreótido; sin em-bargo, la pseudoobstrucción es difícil de tratar. La incontinencia fecal, una complicación frecuente o poco informada, puede responder a un fármaco antidiarreico, terapia de retroalimentación, aumento del esfín-ter y neuromodulación sacra. Debe valorarse con regularidad la posibi-lidad de desnutrición.

TRATAMIENTO DE LA PAH

En la SSc, la PAH tiene un pronóstico muy malo y causa 30% de las muer tes. Como la PAH es asintomática hasta que está avanzada, debe buscarse en los pacientes con SSc en la valoración inicial y luego con regularidad. Por lo general, el tratamiento se inicia con un antagonista oral del receptor para endotelina-1, como bosentán o un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, como sildenafilo. En fecha reciente, se demostró que el riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble que au-menta la producción de óxido nítrico y selexipag, un agonista selecti-vo del receptor de prostaciclina IP mejoran los síntomas de PAH y la supervivencia. También es probable que los pacientes necesiten diuré-ticos y digoxina. Si se documenta la hipoxemia, debe prescribirse oxí-geno complementario para evitar la vasoconstricción pulmonar secun-daria. Los análogos de prostaciclina como epoprostenol o treprostinilo pueden administrarse en goteo continuo IV o SC o por inhalaciones ne-bulizadas intermitentes. A veces es necesario el tratamiento combinado con distintas clases de fármacos con acción aditiva o sinérgica. El tras-plante pulmonar se mantiene como una opción para algunos pacientes con SSc e PAH que no responden al tratamiento médico y la superviven-cia a 2 años (64%) es comparable a los de la ILD o PAH idiopáticas.

TRATAMIENTO DE LA CRISIS RENAL

La crisis renal esclerodérmica es una urgencia médica. Como el resul-tado depende mucho de la magnitud del daño renal al momento en que se inicie el tratamiento intensivo, es esencial la detección tempra-na de la crisis inminente o temprana y deben hacerse los esfuerzos precisos para evitar su aparición. Debe instruirse a los pacientes con SSc de alto riesgo con enfermedad temprana, compromiso cutáneo ex-tenso y progresivo, frotes tendinosos y anticuerpos contra la RNA po-limerasa III para que vigilen su presión sanguínea todos los días e in-formen de inmediato cualquier alteración significativa. Deben evitarse los fármacos nefrotóxicos y los glucocorticoides sólo deben usarse cuan-do sean indispensables y en dosis bajas. Los sujetos que se presenten con crisis renal esclerodérmica deben hospitalizarse de inmediato. Una vez que se excluyan otras causas de enfermedad renal, el tratamiento

se inicia pronto con titulación de inhibidores de la ACE de acción cor-ta, con la finalidad de lograr la normalización rápida de la presión san-guínea. En pacientes con hipertensión persistente debe considerarse la adición de bloqueadores del receptor para angiotensina II, antagonis-tas de los conductos del calcio, bloqueadores del receptor de endoteli-na-1, prostaciclinas e inhibidores directos de la renina. Hasta dos ter-cios de los pacientes con crisis renal esclerodérmica requieren diálisis. Es posible lograr la recuperación renal sustancial y la diálisis se sus-pende en 30 a 50% de los pacientes. El trasplante renal es apropiado pa ra pacientes incapaces de suspender la diálisis después de 2 años. La supervivencia de los sujetos con SSc y trasplante es comparable a la de otras enfermedades, la recurrencia de la crisis es rara.

CUIDADO DE LA PIEL

Como el compromiso de la piel en la SSc nunca pone en peligro la vida y se estabiliza, incluso regresa de manera espontánea, el tratamiento de la enfermedad no debe guiarse con las manifestaciones cutáneas. Los síntomas inflamatorios del compromiso cutáneo temprano pue-den controlarse con antihistamínicos y dosis bajas de glucocorticoides en ciclos cortos (<5 mg/día de prednisona). La ciclofosfamida y el me-totrexato tienen efectos leves en la induración cutánea. Como la piel está seca, se sugiere el uso de ungüentos hidrófilos y aceites de baño y el masaje regular de la piel es útil. Las telangiectasias, que representan un problema estético, sobre todo en la cara, pueden tratarse con láser de pigmento en pulsos. Las úlceras digitales isquémicas se protegen con vendajes oclusivos para favorecer la curación y prevenir la infección. Las úlceras cutáneas infectadas se tratan con antibióticos tópicos y des-bridamiento quirúrgico. Aunque no hay un tratamiento con efectividad comprobada para prevenir los depósitos calcificados en los tejidos blan-dos o favorecer su disolución, los reportes respaldan el uso de diltia-zem, minociclina, bisfosfonatos y tiosulfato de sodio (TSS) tópico o IV. Otros tratamientos que se han usado para la calcinosis incluyen láser de dióxido de carbono, litotripsia extracorpórea con ondas de choque y microperforación quirúrgica de alta velocidad.

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS

La artralgia y la rigidez articular son manifestaciones muy frecuentes y molestas de la enfermedad temprana. Los ciclos cortos de antiinflama-torios no esteroideos, metotrexato y el uso cauteloso de glucocorticoi-des en dosis bajas alivian los síntomas. La terapia física y laboral puede ser efectiva para prevenir la pérdida de la función musculoesquelética y las contracturas articulares y debe iniciarse pronto.

EVOLUCIÓNLa evolución natural de la SSc es muy variable y difícil de predecir, sobre todo en las etapas tempranas de la enfermedad. Los pacientes con dcSSc tienden a tener una progresión más rápida de la enfermedad y peor pro-nóstico que aquellos con lcSSc. Los síntomas inflamatorios de la dcSSc temprana, como fatiga, edema, dolor articular y prurito, ceden y el engro-samiento cutáneo se estabiliza 2 a 4 años después del inicio de la enfer-medad. Es durante la etapa edematosa/inflamatoria temprana que puede desarrollarse el daño visceral que pone en peligro la vida. Aunque el daño orgánico existente, como la ILD, puede avanzar incluso después que el com-promiso cutáneo alcanza su nivel máximo, es raro que haya da ño orgánico nuevo. Por lo general, la crisis renal esclerodérmica ocurre en los primeros 4 años de la enfermedad. En la etapa tardía (>6 años), la piel casi siempre es suave y atrófica. La regresión cutánea suele ocurrir en un orden inverso al del compromiso inicial, con reblandecimiento en el tronco, seguido por las partes proximales y al final las distales de las ex tremidades. Sin embar-go, la esclerodactilia y las contracturas fijas de los dedos casi siempre per-sisten. Es poco frecuente la recaída o recurrencia del engrosamiento cutá-neo después del compromiso máximo. Los pacientes con lcSSc tienen una evolución clínica muy distinta a la de la dcSSc. El fe nómeno de Raynaud casi siempre antecede a otras manifestaciones de la enfermedad por años, incluso décadas. Las complicaciones viscerales, como la PAH, casi siempre se desarrollan tarde y progresan con lentitud.

PRONÓSTICOLa SSc confiere un aumento sustancial en el riesgo de muerte prematura. Las tasas de mortalidad ajustadas por edad y género son cinco a ocho ve-ces mayores que en la población general y más del 50% de todos los pa-cientes con SSc muere a causa de la enfermedad. En un estudio poblacio-nal de SSc, la mediana de supervivencia fue de 11 años. En pacientes con


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2560 dcSSc, las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron 70 y 55%, respec-tivamente, mientras que en personas con lcSSc, las tasas respectivas fue-ron de 90 y 75%. El pronóstico se correlaciona con la magnitud de com-promiso cutáneo, que en sí mismo es un sustituto del daño visceral. Las principales causas de muerte son PAH, fibrosis pulmonar, compromiso gastrointestinal y enfermedad cardiaca. La crisis renal esclerodérmica se relaciona con una mortalidad del 30% a 3 años. El cáncer pulmonar y el exceso de muertes cardiovasculares también contribuyen al aumento de la mortalidad. Los marcadores de mal pronóstico incluyen género masculi-no, raza negra, edad avanzada al inicio de la enfermedad, engrosamiento excesivo de la piel con compromiso del tronco, frotes tendinosos palpables y evidencia de daño visceral significativo o progresivo. Los factores de la-boratorio predictivos de mayor mortalidad en la valoración inicial incluyen aumento de la ESR, anemia, proteinuria y anticuerpos anti-topoisomera-sa I. En un estudio, los pacientes con SSc y afección extensa de la piel, ca pacidad vital <55% de lo esperado, afección gastrointestinal sustancial (pseudoobstrucción o malabsorción), evidencia clínica de trastorno cardia-co o crisis renal esclerodérmica tuvieron una supervivencia a 9 años <40%. La gravedad de la PAH predice la mortalidad y los pacientes con presión arterial pulmonar ≥45 mm Hg tuvieron una supervivencia del 33% a 3 años. El advenimiento de los inhibidores de la ACE en la crisis renal escle-rodérmica tuvo un efecto drástico en la supervivencia, aumentó de <10% a 1 año en la época anterior a los inhibidores de la ACE hasta >70% de su-pervivencia a 3 años en la actualidad. Además, la supervivencia a 10 años en la SSc ha mejorado de <60% en la década de 1970 a >66% a 78% en la de 1990, una tendencia que refleja la detección más temprana y el mejor tratamiento de las complicaciones.

ESCLERODERMIA LOCALIZADAEl término esclerodermia describe un grupo de trastornos cutáneos loca-lizados (cuadro 353-1). Son más frecuentes en niños que en adultos y en contraste marcado con la SSc, casi nunca se complican con fenómeno de Raynaud o daño orgánico interno significativo. La morfea se presenta co-mo placas circulares múltiples o solitarias de piel gruesa o rara vez como induración diseminada (morfea generalizada o panesclerótica); los dedos casi siempre quedan intactos. La esclerodermia lineal puede afectar los te-jidos sub cutáneos, lo que causa fibrosis y atrofia de las estructuras de sos-tén, tendones, músculo e incluso hueso. En los niños, el crecimiento de los huesos afectados se retrasa. Cuando la esclerodermia lineal cruza grandes articulaciones puede causar contracturas considerables.

ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVOLos pacientes con lcSSc coexistente con manifestaciones de SLE, polimio-sitis y artritis reumatoide tienen enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD, mixed connective tissue disease). Este síndrome superpues to casi siempre se acompaña de la presencia de títulos altos de anticuerpos contra U1-RNP. La presentación inicial característica es con fenómeno de Ray-naud relacionado con dedos hinchados y mialgia. Con el tiempo pueden aparecer esclerodactilia, calcinosis de tejidos blandos y telangiectasias cu-táneas. Se observa exantema sugestivo de SLE (eritema malar, fotosensi-bilidad) o dermatomiositis (exantema en heliotropo en los párpados, exan-tema eritematoso en nudillos). La artralgia es frecuente y algunos pa cientes desarrollan poliartritis erosiva. También es posible que haya fibrosis pulmo-nar e PAH aislada o secundaria. Otras manifestaciones incluyen motilidad esofágica alterada, pericarditis, síndrome de Sjögren y enfermedad renal, en particular glomerulonefritis membranosa. La valoración de laboratorio muestra aumento de ESR e hipergammaglobulinemia. Aunque se detectan títulos altos de anticuerpos contra U1-RNP, no se detectan los autoanti-cuerpos específicos de SSc. A diferencia de SSc, la MCTD a menu do res-ponde a los glucocorticoides y el pronóstico de largo plazo es mejor que el de la SSc. Aún se debate si la MCTD es en verdad una entidad distintiva o es un subtipo del SLE o la SSc.

◼ FASCITIS EOSINOFÍLICA (FASCITIS DIFUSA CON EOSINOFILIA)

La fascitis eosinofílica es un raro trastorno idiopático de los adultos que se acompaña de induración cutánea súbita. La piel asume una apariencia de empedrado grueso en “piel de naranja”. A diferencia de la SSc, no hay fenómeno de Raynaud, compromiso visceral relacionado con SSc ni au-toanticuerpos. Además, el trastorno cutáneo no afecta los dedos. La biop-sia de espesor total de la piel con lesiones revela fibrosis de la fascia sub-cutánea, con inflamación variable e infiltrados eosinofílicos. En la fase

aguda de la enfermedad, la eosinofilia en sangre periférica puede ser mar-cada. La MRI parece una herramienta sensible para el diagnóstico de la fascitis eosinofílica. La fascitis eosinofílica puede ocurrir junto o antes de varios síndromes mielodisplásicos o el mieloma múltiple. Aunque los glu-cocorticoides logran la resolución pronta de la eosinofilia, la piel muestra una mejoría lenta y variable. El pronóstico de los pacientes con fascitis eo-sinofílica que no desarrollan complicaciones hematológicas casi siempre es bueno.

◼ LECTURAS ADICIONALESALLANORE Y et al.: Systemic sclerosis. Nat Rev Dis Primers 1:15002, 2015. HERZOG EL et al.: Interstitial lung disease associated with systemic sclero-

sis and idiopathic pulmonary fibrosis: How similar or distinct? Arthritis Rheum 66:1967, 2014.

JOSEPH CG et al.: Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer. Science 343:152, 2014.

MARTYANOV V, WHITFIELD ML: Molecular stratification and precision medi-cine in systemic sclerosis from genomic and proteomic data. Curr Opin Rheumatol 28:83, 2016.

TASHKIN DP et al.: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4:708, 2016.


CAPÍTULO 353 Esclerosis sistémica (esclerodermia) y ...

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