Estudio de la morfología del cuerpo verterbral en una L4 humana

con modelos de remodelación ósea interna y externa.

93

Capítulo 5. Modelos de

remodelación ósea En este capítulo se va a explicar con detalle la formulación e implementación de los

modelos de remodelación ósea que se han utilizado en este trabajo.

5.1. Modelo de remodelación ósea interna isótropa de

Stanford

Muchos son los modelos que se han desarrollado durante los últimos años y se están

planteando en la actualidad. Uno de los más aceptados es el modelo de remodelación

ósea interna isótropa de Stanford por su generalidad e interesantes conceptos biológicos.

Este modelo está basado fundamentalmente en los trabajos realizados por Beaupré et al

[7]. y Carter et al [10] [12] siendo, a su vez, una generalización del modelo isótropo de

Huiskes [39].

En este modelo de remodelación se considera una condición de remodelación

homeostática a nivel local, es decir, que el tejido óseo, para mantener sus características,

necesita un cierto nivel de estímulo mecánico e intenta siempre autorregularse para

mantener dicho nivel, de modo que si se encuentra sometido a un estado tensional

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superior modifica sus propiedades mecánicas incrementándolas, para reducir ese nivel

de estímulo mecánico, mientras que cuando el estado tensional es inferior, el hueso

disminuye sus características mecánicas con el fin de alcanzar, de nuevo, ese nivel. El

objetivo global del hueso es pues, según este modelo, homogeneizar el valor del

estímulo mecánico local en todos los puntos del mismo. Se supone pues que la respuesta

ósea local está relacionada directamente con el efecto provocado por la carga, que hace

que no se cumpla la condición homeostática.

Esta condición se define por un escalar, que cuantifica el estímulo mecánico local,

que se comparará con un valor de referencia. Este escalar se denomina estímulo

tensional tisular diario, ψt de modo que la condición homeostática se escribe como:

∗= tt ψψ

donde ∗tψ es el valor de referencia del estímulo tensional a nivel de tejido.

Para evaluar la cuantía del incumplimiento de la condición homeostática, se define

el error de remodelación, e, como:

∗−= tte ψψ

Se supone que el valor del estímulo tisular diario puede calcularse considerando el

efecto de varios casos, que caracterizan la historia de carga a la que se encuentra

sometido el hueso durante las actividades habituales en un día. Cada caso de carga

influye en el estímulo tensional, de forma que se define éste mediante:

mN

i

m

tiit n

1

1

= ∑

=

σψ

donde N es el número de diferentes casos de carga, ni es el número promedio de ciclos

por día de cada caso de carga i, y tiσ es la tensión efectiva real (una cantidad escalar

que representa la intensidad local del estado tensional en el tejido mineralizado) para

cada caso de carga i. El exponente m es un parámetro que cuantifica la importancia del

estado tensional frente al número de ciclos. Valores fisiológicos habituales de m oscilan

entre 3 y 8, dependiendo de la actividad que se realice (Whalen et al., 1988 [103]). En

este trabajo, siguiendo los pasos de otras investigaciones, se toma m=4.

Se observa pues de la expresión anterior que la remodelación depende de la

componente cíclica de las tensiones y de la historia de carga, siendo importante

caracterizar la carga de un modo sencillo para facilitar la formulación (Jacobs, 1994

[42]).

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95

Las cargas a las que está sometido un hueso generan en éste un estado tensional y de

deformación que varía con el tiempo de una manera compleja y en espacios de tiempo

muy pequeños. La respuesta del hueso, por el contrario, es mucho más lenta que la

carga que induce a la respuesta homeostática (por ejemplo, en el caso típico de caminar,

el paso es un proceso cíclico que ocurre en segundos, y la dinámica de una carga de

impacto es mucho más rápida, cuando las escalas temporales de respuesta ósea son al

menos de días). Debido a ello es conveniente caracterizar la historia de carga con unos

tensores de tensiones y deformaciones que no cambien en la pequeña escala de tiempos

de las cargas aplicadas.

De esta manera, las tensiones y deformaciones instantáneas se sustituyen por

cantidades que son casi estáticas o varían en una escala de tiempo mucho mayor, pero

que incluyen los aspectos de las historias de carga que son relevantes para la

remodelación. El valor del incremento de tiempo que se toma para promediar las

tensiones y deformaciones tiene un efecto despreciable en la remodelación, siempre que

no sea excesivamente grande o pequeño.

Para que la descripción y parametrización de las tensiones y deformaciones sea útil,

es necesario condensarlas en el mínimo de información posible. Por ello la historia de

carga se suele resumir en un pequeño número de actividades o casos de carga similares,

según la influencia que pueden ejercer en la remodelación ósea. La primera hipótesis de

partida que habitualmente se considera para poder realizar dicho agrupamiento es que el

orden de aplicación de los casos de carga no influye en la respuesta adaptativa del

hueso, lo que parece bastante lógico dada la diferente escala de tiempo entre ambos

procesos ya comentada. Las cargas se agrupan, por tanto, de modo que aquellas que

originan comportamientos de remodelación semejantes pertenecen al mismo grupo y las

que no influyen significativamente en la respuesta ósea son despreciadas. La figura 5.1

muestra un esquema de una historia de carga típica en términos de rango de tensiones

cíclicas, permitiendo agrupar los casos de carga de manera apropiada.

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Figura 5.1 Esquema gráfico de la resultantes de los rangos de tensiones cíclicas sobre un

período de tiempo. Estos rangos de tensiones son agrupados según valores de similar

magnitud, característicos de ciertas actividades físicas. Cada una de estas actividades

físicas puede ser identificada como un caso de carga.

Una vez que las cargas han sido agrupadas, se observa en la expresión que define al

estímulo tensional que los diferentes casos de carga contribuyen simultáneamente al

evaluar el estímulo en cada instante de tiempo. Jacobs [42] (1994) propone una

simplificación que consiste en modificar la forma de aplicación de las cargas. En vez de

considerarlas simultáneas (Figura 5.2), supone una aplicación de cargas secuencial

(Figura 5.3), obteniendo resultados prácticamente idénticos.

Figura 5.2. Distribución del número de ciclos correspondiente a cada caso de carga a lo

largo de tiempo, antes de realizar la simplificación propuesta por Jacobs.

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97

Figura 5.3. Distribución del número de ciclos correspondiente a cada caso de carga a lo

largo de tiempo, después de realizar la simplificación. Al imponer esta condición el número de ciclos para cada caso de carga no varía, y al

ser el número de casos de carga nc en un instante único, se puede simplificar

sustancialmente la expresión del estímulo que ahora queda como:

∑=

==N

i

ictm

ct nnconn1

1σψ

La segunda hipótesis dulte este modelo consiste en suponer que todo el volumen de

la matriz ósea se encuentra completamente mineralizado siendo su densidad local, por

tanto, ρ̂ , la densidad de hueso cortical con porosidad nula, aunque en rigor el hueso

cortical siempre se presenta con un pequeño límite de porosidad que nunca puede ser

superado, siendo este aproximadamente de un valor del 5%.

Si se supone que la resistencia última de la matriz del tejido óseo esponjoso tultσ es

constante, se puede obtener en función de ésta el valor de la resistencia última a escala

continua ultσ , a través de una expresión que está directamente relacionada con la

porosidad n.

tultult nR σσ )(=

Para que esta expresión sea consistente, R(n) debe ser de tal manera que cuando el

hueso está completamente mineralizado, es decir, para porosidad nula, R(n) valga 1.

Teniendo en cuenta la relación entre la porosidad y la densidad aparente:

ρ

ρ

ˆ1−=n

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Beaupré (1990) [7] estableció la función R(n) fundamentándose en datos

experimentales mediante:

2

ˆ)(

=

ρ

ρρR

con lo que (3.9) queda:

tultult σρ

ρσ

2

ˆ

=

De esta manera, a efectos de comparación, se escala análogamente la tensión a nivel

continuo con la tensión a nivel de tejido mediante

( ) tσρ

ρρσ

2

ˆ

=

con lo que el estímulo de tensión diario a nivel de tejido se puede poner en función de la

tensión efectiva a nivel continuo como

σρ

ρψ

21 ˆ

= m

ct n

Si se define ahora el estímulo continuo de tensión diario como:

σψ mcn1

=

entonces

ψρ

ρψ

2ˆ

=t

La tensión efectiva que se utiliza es la empleada por Beaupré et al.[7]

EU2=σ

con E el módulo elástico continuo promedio y U la energía de deformación.

Es obvio que, al no incluir la direccionalidad ni en las variables del modelo ni en el

estímulo, este modelo conduce a un comportamiento isótropo tal y como se indicó en su

enunciado inicial. El siguiente paso a realizar corresponde al establecimiento de la

relación entre el nivel de error de remodelación y la variación de densidad aparente en

forma análoga a la planteada por otros autores (Huiskes et al, 1987 [29]; Weinans et al.,

1992 [102]). Sin embargo, como ya se ha visto antes, tanto la formación de hueso como

su eliminación se produce en la superficie ósea. En el caso de remodelación ósea

externa ésto se observa claramente al producirse cambios en la geometría externa

(endosteo y periosteo). En la remodelación interna, la actividad se produce en los

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99

canales haversianos (caso de hueso cortical) y en la interfase con la médula ósea (caso

de hueso esponjoso).

En base a ello, se define la velocidad de remodelación superficial, r& , como la

variable que cuantifica la cantidad de hueso que se forma en la superficie disponible de

la matriz ósea por unidad de tiempo, planteándose entonces la ley de remodelación entre

r& y el estímulo mecánico considerado, es decir, el error de remodelación en este caso.

En la figura 5.4 se presentan formas típicas de leyes de remodelación, observándose

un zona central en torno al valor del estímulo de referencia, donde la pendiente de la

curva es muy pequeña. Esta zona se corresponde con la zona muerta o zona de

equilibrio. Así mismo, como queda reflejado en la figura, la curva de remodelación no

es aplicable por igual a todos los huesos, pudiendo variar incluso según la zona de

estudio, dentro de un mismo hueso. Por ejemplo, en los huesos planos como el cráneo y

las costillas apenas se produce reabsorción.

Figura 5.4. Curvas para tres regiones de hueso diferentes mostrando la velocidad de

remodelación superficial como función del estímulo de tensión a nivel de tejido

(Beaupré et al., 1990 [7]).

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100

El modelo de Stanford utiliza una curva similar a la anterior pero simplificada

(Figura 5.5), que se expresa matemáticamente como:

( )

>−

≤≤−

−<+

=

wesiwec

wewsi

wesiwec

r

)(

0

2

1

&

Figura 5.5. Ley de remodelación usada por Jacobs

La evolución de la densidad está pues relacionada con r& y, por supuesto, con el área

superficial disponible para producción/reabsorción de hueso. La superficie específica,

Sv, fue medida por Martin (1984) [60], quién planteó una correlación con la porosidad

(o densidad aparente) a través de un polinomio de quinto grado (Figura 5.6).

5432 8.281011349.933.32 nnnnnSv +−+−=

Figura 5.6. Área superficial específica (mm2/mm3) en función de la densidad aparente

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101

Esta relación se cumple de forma suficientemente aproximada prácticamente para

todo tipo de hueso, independientemente de la zona del cuerpo, de la edad y de su estado,

observándose como el hueso compacto (alta densidad) según se aumenta la porosidad

aumenta la superficie, mientras que en el hueso esponjoso al incrementar la porosidad

disminuye la superficie.

Una vez determinada la superficie disponible, la ley de evolución de la densidad

viene dada inmediatamente por la siguiente expresión:

ρρ ˆvSrk&& =

donde se recuerda que: r& es la velocidad de remodelación superficial, y cuantifica la

cantidad de volumen de hueso generado o eliminado por unidad de superficie disponible

y por unidad de tiempo (mm3/(mm2 día)); Sv es la superficie de hueso disponible para

remodelación por unidad de volumen de hueso (mm3/mm2); ρ̂ es la densidad del hueso

completamente mineralizado (recuérdese que en este modelo se supone que el hueso

añadido o eliminado se encuentra completamente mineralizado); k es el porcentaje de

superficie disponible que se encuentra activa para que se produzca la remodelación. En

este modelo se considera que toda la superficie se encuentra activa (k=1).

Una vez que se conoce la ley de evolución de la densidad, es necesario determinar el

valor de las propiedades mecánicas en función de la misma. Como la hipótesis de

partida es que el hueso es un material isótropo, es suficiente con determinar el módulo

de elasticidad y el coeficiente de Poisson. Ello se realiza en base a las correlaciones

experimentales de Beaupré et al.[8] comentadas en el capítulo 4, en el apartado

dedicado a las propiedades mecánicas del hueso y que recordamos aquí brevemente:

>

≤=

>

≤=

3

3

32.3

35.2

2.132.0

2.12.0

2.11763

2.12014

cmgsi

cmgsi

cmgsi

cmgsiE

ρ

ρν

ρρ

ρρ

donde el módulo de Young viene dado en MPa.

Una vez conocidos los parámetros elásticos básicos, el tensor de comportamiento

para un caso isótropo es

( ) ( )

+⊗

−+= I

EC 11

211 ν

ν

ν

con 1, I los tensores unidad de segundo y cuarto orden respectivamente.

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102

Tal y como se ha modelado el comportamiento del hueso, se ha supuesto

comportamiento isótropo pero no homogéneo, pues en cada punto del sólido existe un

valor de densidad diferente y por tanto unas propiedades mecánicas distintas. Además,

el cambio de propiedades a lo largo del tiempo da lugar a un problema no lineal, que

hay que resolver utilizando las técnicas correspondientes (Simo, 1993 [85]).

Así, el algoritmo de evolución de la densidad se resuelve en cada punto de Gauss de

cada elemento finito para su implementación numérica (Jacobs et al, 1994 [42]). Este

algoritmo se esquematiza en la figura 5.7.

Figura 5.7 Algoritmo de actualización de la densidad.

El integrador de la ley de evolución esquemáticamente representado en la figura

anterior se resuelve en este caso mediante la utilización de un algoritmo de integración

de Euler explícito tal como:

( ) ( ) ( )ttttt ρρρ &∆+=∆+

La utilización de este esquema de integración explícito se justifica por el

comportamiento característico del hueso que, como se ha visto, sufre un proceso de

remodelación muy lento en comparación con la velocidad de aplicación de las cargas, lo

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con modelos de remodelación ósea interna y externa.

103

que conduce a resultados satisfactorios, siempre y cuando no se tomen incrementos de

tiempo, adscritos a cada paso, excesivamente grandes.

Este algoritmo ha sido implementado a través de una subrutina de usuario en el

programa comercial ABAQUS v.6.8-2

Un problema adicional de la aplicación directa de esta formulación es que da lugar a

distribuciones de densidad discontinuas, produciéndose distribuciones alternadas de

densidad de un elemento a otro lo que se ha llegado a denominar como “patchwork”

(Weinans et al., 1992 [102]) o “checkboard”. En la actualidad existen técnicas de

suavizado de los resultados obtenidos en los puntos de Gauss, mediante técnicas de

proyección L2 que extrapolan los resultados a los nudos, consiguiendo distribuciones

más precisas y suaves (Zienkiewicz y Zhu, 1992 [111]).

Jacobs propone una solución alternativa para resolver estos problemas, cómo es el

proyectar los valores de las deformaciones y de las tensiones de los puntos de Gauss a

los nudos para, posteriormente, plantear la ley de evolución de la densidad en dichos

nudos. Esto presenta un problema computacional, ya que el coste no es el mismo si se

proyecta una sola variable (densidad), o se proyectan 8 variables en un problema

bidimensional (4 tensiones y 4 deformaciones) o 12 variables en un caso 3D (6

tensiones y 6 deformaciones). No obstante, estos autores plantean un modelo

bidimensional de la extremidad proximal del fémur con sus correspondientes cargas, y

resuelven el problema utilizando ambas opciones, obteniendo resultados prácticamente

iguales, por lo que en este trabajo se ha decidido proyectar exclusivamente la densidad.

Conviene destacar que ABAQUS utiliza una técnica de proyección L2 relativamente

pobre, pues extrapola los valores de los puntos de Gauss a los nudos invirtiendo las

funciones de aproximación y realizando posteriormente un promedio en cada nudo. Aún

así, los resultados conseguidos por ABAQUS en este problema se han considerado

suficientes.

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104

5.2. Modelo de remodelación ósea externa: El efecto

mecanobiológico de las fuerzas superficiales en el

periostio.

Aunque está ampliamente aceptado que las cargas mecánicas pueden afectar a la

morfología del esqueleto, no está claro si las similitudes y diferencias en la estructura de

la sección transversal del hueso, puede ser utilizado para inferir funciones del hueso. La

idea de Georges Cuvier de “la correlación de las partes” propone que la anatomía refleja

la función y que la estructura de cada órgano individual dentro de un animal está

relacionada con todos los demás órganos (Rudwick 1997 [78]). En el contexto de la

mecanobiología esquelética, el punto de vista de Cuvier es aplicable a los efectos del

entorno mecánico sobre el proceso de desarrollo y adaptación funcional del hueso. En

particular las estructuras directamente adyacentes a la superficie del periostio pueden

afectar a la morfología de la sección transversal del hueso modificando la velocidad de

remodelación local del hueso. Debido a los efectos que las cargas en el periostio tienen

en la morfología del hueso, la información anatómica y funcional sobre las estructuras

que rodean a los huesos, puede ser necesaria para entender de manera completa la

relación entre la forma del hueso y su función.

La anatomía comparativa puede proporcionar muchas explicaciones dentro de las

relaciones entre diferentes especies. Considerando, por ejemplo, la morfología

triangular de la sección transversal de la diáfisis media de la tibia. En ratones, ratas,

gatos, perros, humanos e incluso elefantes, la diáfisis de la tibia tiene una forma

triangular distinta, con superficies del periostio planas, ligeramente convexas o

ligeramente cóncavas en localizaciones adyacentes a los músculos de la parte baja de la

pierna (Sikes 1971 [84]; McClure et al. 1973 [63]; Evans y Christensen 1979 [24];

Layon 1980 [55]; Martens et al. 1981 [59]). Muchas especies diferentes existentes y

extintas comparten este rasgo (Figura 5.8). Dada la gran diferencia en tamaño, anatomía

y biomecánica de locomoción existente entre una amplia variedad de animales, puede

resultar sorprendente que sus tibias tengan todas la misma forma en su sección

transversal.

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105

Figura 5.8. Imágenes CT de la sección transversal de la diáfisis triangular de la tibia de

un búfalo, un alce, un oso polar, una girafa, un rinoceronte y un mamut. Todas las

imágenes están orientadas con la dirección anterior/craneal y la dirección medial

indicadas en la figura del búfalo. Nótese que la imagen del mamut muestra una capa

envolvente en la parte posterior.

Estudios previos han mostrado que la función normal del músculo durante el

desarrollo es necesaria para producir la morfología triangular normal del vástago tibial

en ratas y en humanos (Rális et. al. 1976 [73]; Lanyon 1980 [55]). Por ello, la forma

triangular de la tibia no puede ser atribuida totalmente a la información genética

posicional. Las posiciones anatómicas relativas de los puntos de inserción de los

músculos y los recubrimientos de tejido blando adyacente a la diáfisis de la tibia

pueden de hecho producir un estado de carga en el periostio que es análoga para gran

cantidad de mamíferos terrestres, y los efectos mecanobiológicos de dicho estado de

carga pueden ser una componente crucial del proceso por el que la forma triangular de

la sección transversal de la tibia se desarrolla (Figura 5.9).

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106

Figura 5.9. Dibujo de una sección transversal de la extremidad trasera de un canino y de

una pierna humana. Músculos y otros tejidos blandos circundantes se indican en gris. En

ambos casos la tibia se reconoce por su característica forma triangular, con los músculos

dorsiflexor y extensor de la punta del pie adyacentes a la cara lateral, y flexor de la

planta y flexor de la punta del pie adyacentes a la cara posterior. Dibujo canino basado

en información anatómica de Evans y Christensen (1979) [24]; dibujo humano basado

en información anatómica de Agur y Lee (1991) [2].

Esta idea concuerda con la hipótesis de Lanyon de la adaptación ósea, la cual

establece que la morfología del hueso es modificada a veces para ajustar estructuras

adyacentes (Lanyon 1980 [55]). Las superficies de planas corresponden a menudo a

áreas donde la masa muscular se contrae y se hincha presionando contra el hueso

adyacente. La superficie plana lateral del vástago de la tibia se extiende adyacente al

músculo tibialis anterior, el cual produce la dorsiflexión del pie, y la superficie plana

posterior del vástago de la tibia se extiende adyacente al músculo soleus, el cual

produce flexión plantar. En cambio, aparecen crestas crecientes o lomas en los lugares

donde los músculos, los ligamentos y las membranas se insertan en la superficie ósea.

La cresta anterior de la tibia y la cresta interósea en la superficie lateral de la parte

alargada de la tibia son dos ejemplos.

La superficie de los huesos están rodeadas por la capa “cambium” del periostio , la

cual consiste en células multipotentes3 que juegan un papel clave en la morfogénesis del

hueso y la adaptación funcional. Existe una capa fibrosa que rodea al periostio y se

3 Células multipotentes: Se encuentran en los individuos adultos. Pueden generar células especializadas concretas, pero se ha demostrado que pueden producir otro tipo diferente de tejidos.

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107

extiende adyacente a los huesos vecinos, músculos, vasos sanguíneos, tendones,

ligamentos y piel. Estas estructuras que recubren el hueso pueden ejercer presiones y

tracciones en el periostio en una dirección perpendicular a la superficie del hueso. En la

literatura se expone que las presiones cuasiestáticas, pulsátiles, e intermitentes en la

superficie ósea conducen a una reabsorción del huesos o un decremento en la

formación del hueso en muchas localizaciones del esqueleto, incluyendo vértebras,

costillas, falanges, maxilar, oído medio, tibia, y bóveda craneal (Feik et al. 1987 [25];

Gooding et al. 1969 [33]; Hall y Watt 1986 [34]; King et al. 1991 [51]; Orisek y Chole

1987 [70]; Sato et al. 1998 [82]; Skripitz y Aspenberg 2000 [86]; von Böhl et al. 2004

[97]; Voyvodic et al. 1992 [100]; Wang y Hodges 1994 [101]). En contraste con la

respuesta osteoclástica o reducida respuesta osteoblástica hacia presiones superficiales,

se ha mostrado que tracciones cuasiestáticas aplicadas en una dirección perpendicular a

la superficie del hueso debidas a la flexión en las vértebras de rata, flexión en los

rudimentos de los hueso del oído, crecimiento cerebral, fuerzas ortodóncicas,

estiramiento del periostio, y crecimiento de tumores conllevan por su parte una adición

de hueso (Feik et al. 1987 [25]; Amprino 1985 [3]; Henderson et al. 2004 [37]; King et

al. 1991 [51]; von Böhl et al. 2004 [97]; Schmidt et al. 2002 [83]; Yochum y Rowe

2005 [110]). Juntos, estos estudios sugieren que, además de las tensiones intracorticales

y la presencia de esfuerzos debidos a cargas axiales, flexoras y torsoras aplicadas

relativamente lejos de una sección transversal dada, el modelado del hueso puede estar

afectado también por presiones y tracciones superficiales relativamente pequeñas

aplicadas en una dirección perpendicular a las superficie ósea (Figura 5.10).

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108

Figura 5.10. Las cargas lejanas aplicadas sobre el fémur mostradas a la izquierda

producen la distribución de tensiones intracorticales en la sección del vástago del fémur

ilustrada a la derecha. Cargas locales aplicadas directamente sobre la superficie del

recubrimiento fibroso del periostio produce una distribución de presiones o tracciones

en la superficie del periostio, “cambium”, rica en células.

En este estudio se presenta un modelo mecanobiológico que explica los efectos de

cargas relativamente pequeñas aplicadas directamente sobre las superficie del periostio

de los huesos. Esta clase de cargas mecánicas han estado ausentes en modelos previos

de remodelación ósea. Este modelo, que está basado en evidencias experimentales

obtenidas en una gran variedad de animales y patrones celulares, incorpora el

descubrimiento de que presiones aplicadas directamente en la superficie del periostio

del hueso pueden impedir la formación o inducir la reabsorción ósea. En cambio, se ha

comprobado que esfuerzos de tracción aplicados en una dirección perpendicular a la

superficie del periostio impiden la reabsorción y, si son suficientemente grandes,

inducen la formación del hueso. Simulaciones por ordenador que implementan el

modelo ayudan explicar cómo las estructuras adyacentes a la superficie de la diáfisis

ósea afectan a la morfología de la sección transversal del hueso durante el desarrollo y

en el transcurso de la vida.

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109

El modelo computacional presentado a continuación se basa en modelos previos que

fueron utilizados para simular el desarrollo de la sección transversal y adaptación en la

diáfisis media de huesos largos bajo la influencia de cargas axiales, flectoras, y de

torsión aplicadas relativamente lejos de la sección transversal de interés (Cowin 1984

[16]; Hart et al. 1984 [35]; Huiskes et al. 1987 [39]; van der Meulen et al. 1993 [96];

Levenston et al. 1998 [56]). Estas cargas inducen una distribución de tensiones y

esfuerzos intracorticales a lo largo de la sección transversal, y las velocidades de

remodelación se determinan relacionándolos con el estímulo mecánico local. Los

mismos métodos utilizados en estudios previos se presentan aquí, pero la relación de

velocidad de remodelación ha sido modificada para incorporar tasas de remodelación

determinadas experimentalmente.

El nuevo modelo incluye los efectos de las cargas superficiales en el periostio como

se describe a continuación.

5.2.1. Tensiones intracorticales

Se puede utilizar un invariante de tensión llamado “tensión efectiva” (σ ), la cual

deriva de la densidad local de energía de deformación, para resumir el estado de tensión

en cualquier punto dentro del hueso (Fyhrie and Carter 1986 [30]). La tensión efectiva

no diferencia entre las componentes de tracción, compresión, y cortante del tensor de

tensiones con respecto a la organización local del hueso, sino que proporciona una

medida de la magnitud de energía de deformación local almacenada en cada punto en el

hueso (Carter y Beaupré 2001 [12]). En el modelo, el estado de tensiones intracorticales

en un punto de una sección se representa con ayuda de σ , que se calcula utilizando

EU2=σ

donde, E es el módulo elástico del tejido óseo y U es la energía interna de deformación.

La velocidad de remodelación superficial ( pr& en la superficie del periostio; er& en la

superficie del endostio) se determina en cada posición del endostio y del periostio de

una sección hueso basándose en el valor local del estímulo tensional diario (Ψ), que se

define como

díaMPanm

día

m

ii /

1

= ∑ σψ

donde ni es el número de ciclos diarios de carga tipo i, iσ es el nivel de tensión efectiva

tisular debido a la carga tipo i, y m es un exponente empírico (Carter et al. 1987 [10];

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110

Beaupré et al. 1990 [7][8]). El valor de Ψ proporciona una medida del estímulo

acumulado debido a las tensiones intracorticales que el hueso experimenta a lo largo de

un día. Para obtener el valor local de pr& o er& , el valor de Ψ es comparado con un

estímulo de equilibrio ( ASψ ), que es el nivel óptimo de estímulo para el mantenimiento

del hueso. El error local de remodelación ( ASe ψψ −= ) rige la simulación de

remodelación ósea. De forma alternativa, un estímulo diario se puede computar

utilizando esfuerzos cíclicos (Mikic y Carter 1995 [66]). Por simplicidad en la

descripción del modelo se utiliza el enfoque basado en las tensiones diarias.

El valor local de pr& y er& determina si se añade o se retira tejido óseo en cada

posición. Estas tasas de formación o reabsorción superficial se determinan con la

relación mostrada en la siguiente figura (Figura 5.11).

Figura 5.11. Relación entre el estímulo mecánico diario (Ψ) y la velocidad de formación

o reabsorción del hueso ( r& ). Valores positivos de r& indican formación de hueso,

mientras que valores negativos indican reabsorción ósea. El estímulo de equilibrio

( ASψ ) está fijado en 50MPa, y los cinco puntos nombrados con letras que se usan para

definir la curva se listan a la derecha. Las referencias bibliográficas de estos valores se

proporcionan en el texto.

Estudio de la morfología del cuerpo verterbral en una L4 humana

con modelos de remodelación ósea interna y externa.

111

En estudios anteriores, el estímulo de equilibrio ASψ se fija en 50 MPa/día, y se

define una “zona muerta”, en dónde el hueso es relativamente insensible a cambios en

las cargas, en un rango de 100±20% de ASψ (Beaupré et al. 1990 [7][8]; van der

Meulen et al.1993 [96]; Levenston et al.1998 [56]). Basado en un estudio de expansión

continua del periostio del fémur adulto, las velocidades de remodelación en los bordes

de la “zona muerta” (definida por los puntos “b” y “c” en la gráfica anterior) se fijan en

-0.08 µm/día para reabsorción y 0.08 µm/día para formación (Ruff y Hayes 1982 [79]).

La velocidad de reabsorción para 0=ψ (punto “a” en la gráfica anterior) se fija en -5.4

µm/día, que era la máxima velocidad de reabsorción del endostio que se daba en las

extremidades delanteras inmovilizadas de beagles (raza de perro) ancianos (Jaworski et

al. 1980 [43]; Cowin et al. 1985 [17]). Comienzan a darse daños irreversibles en el

hueso cortical para tensiones mayores de 153 MPa en compresión, 84 MPa en tracción,

y 56 MPa en cortante (Jepsen y Davy 1997 [44]; Kaneko et al. 2003 [46]). Para explicar

la rápida velocidad de formación de hueso en la reparación de dicho daño, se asume que

la velocidad de formación aumenta enormemente para valores de Ψ mayores de 120

MPa/día. La velocidad de remodelación para Ψ=120 MPa/día se fija en 24 µm/día

(punto “d” en la gráfica anterior), el cual fue la máxima velocidad de formación de

hueso constatada durante el crecimiento normal de gatos (Sontag 1992 [87]). La

máxima velocidad de formación de hueso para la reparación se fija en 260 µm/día, que

fue la máxima velocidad recogida en un estudio de osteogénesis mediente estiramiento

de la mandíbula de rata (Loboa et al. 2004 [58]). Se asume que dicha velocidad de

formación de hueso alcanza este valor para Ψ=130 MPa/día (punto “e” en la gráfica

anterior), dando lugar a un aumento muy brusco entre 120 y 130 MPa/día.

5.2.2. Esfuerzos de compresión y tracción en el periostio

Se cree que la velocidad local de remodelación obtenida a partir de la gráfica

anterior son inducidas por tensiones intracorticales dentro de la corteza de diáfisis del

hueso. Además de los efectos de las tensiones intracorticales, este nuevo modelo asume

que la velocidad de remodelación del hueso sobre la superficie del periostio es

modificada por esfuerzos de compresión o tracción aplicadas en una dirección

perpendicular a la superficie del periostio. Los efectos de las cargas sobre la superficie

del periostio, las cuales se describen más abajo, pueden ser utilizadas para desarrollar un

modelo matemático que tenga en cuenta la magnitud de los esfuerzos de compresión y

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Proyecto Fin de Carrera. Abril 2009.

112

de tracción en la superficie del periostio, así como la duración de la aplicación de las

cargas.

Resultados experimentales indican que compresiones de relativamente pequeña

magnitud aplicadas directamente sobre la superficie aumenta la actividad osteoclástica y

la diferenciación. Dicha actividad de los osteoclastos y su diferenciación son función de

la magnitud de la carga aplicada y del tiempo de aplicación de las mismas. En un

estudio in vitro, Kanzaki et al. (2002) [48] aplicó presiones directas de

aproximadamente 0.05 y 0.28 kPa a un cultivo de células PDL (periodontal ligament

cells) humanas durante un periodo de 6 ó 24 horas. Después de retirar la carga, las

células PDL se cultivaron conjuntamente con monocitos sanguíneos periféricos durante

un periodo de 4 semanas. El cocultivo con células PDL sometidas previamente a un

estado de carga dio lugar a un aumento de la diferenciación osteoclástica. Tanto un

aumento de la magnitud de la carga como del tiempo de aplicación de la carga

produjeron un incremento de de la diferenciación de osteoclastos, sugiriendo que

presiones aplicadas pueden afectar a la osteoclastogénesis de manera distinta en función

de la magnitud y tiempo de aplicación de las cargas. En un estudio de presiones

intermitentes y continuadas aplicadas sobre el paladar de rata, una carga intermitente de

19.6kPa produjo un aumento significativo de la actividad osteoclástica, mientras que

una carga continuada de sólo 6.86kPa produjo efectos similares (Sato et al. 1998)[82].

Iwasaki et al. (2004)[41] aplicó un rango de tensiones ortodóncicas yendo desde 4 hasta

52 kPa y observó una migración de dientes en todos los casos, siendo la velocidad de

dicha migración dental mayor para niveles más altos de tensión aplicada. Para que un

hueso migre a través de la mandíbula, el hueso se debe reabsorber delante del diente,

donde el PDL está bajo presión directa. Por este motivo, según muestra el estudio, la

velocidad de reabsorción del hueso tiene una respuesta que depende de la dosis, es

decir, de la magnitud de la tensión ortodóncica aplicada.

La respuesta del periostio ante la aplicación directa de presión puede consistir en

dos tipos: una respuesta a la deformación directa debido a presiones aplicada en

pequeñas superficies y una respuesta al impedimento del flujo sanguíneo debido a

presiones aplicadas en grandes superfies. El estudio de Kanzaki et al. (2002)[48] arriba

discutido presenta evidencias de los efectos de deformación celular directa en la

osteoclastogénesis. En ese estudio la deformación directa de las células PDL en cultivo

resultó en una regulación al alza del activador receptor del factor nuclear κB (RANKL),

un factor esencial para la osteoclastogénesis. Los resultados del estudio mostraron que

Estudio de la morfología del cuerpo verterbral en una L4 humana

con modelos de remodelación ósea interna y externa.

113

presiones muy pequeñas sobre superficies pueden conducir a la diferenciación

osteoclástica en el PDL, y una respuesta similar se puede esperar en periostio, estructura

biológicamente similar.

Niveles mayores de presiones aplicadas en superficies pueden interferir en el flujo

normal de la sangre y producir un segundo tipo de respuesta mecanobiológica. El rango

de tensiones (4 a 52 kPa) aplicados en el estudio de Iwasaki et al. (2004)[41] de

movimientos de dientes en ortodoncias se traduce a un rango de 30 a 390 mmHg. En un

estudio de perfusión sanguínea en cráneo humano, presiones directamente aplicadas

desde 11 hasta 50 mmHg fueron suficientes para parar el flujo de sangre (Ek et al.

1987)[22]. Presiones de magnitud similar tendrían probablemente efectos similares

dentro del tejido flexible del periostio. Las tensiones cuasi-estáticas aplicadas en el

estudio de Iwasaki et al.[41] serían suficientes para retener o al menos interferir con el

suministro local de sangre. Se ha comprobado que el aumento del músculo temporal

durante la masticación en cerdos ejerce presiones del rango de 24.4 kPa (183 mmHg) a

122.7 kPa (920 mmHg) sobre las superficies de hueso adyacentes (Teng y Herring

1998)[88]. Aunque las presiones producidas por contracciones musculares son

intermitentes, tienen la habilidad de influir en el flujo capilar de sangre en el periostio

adyacente, relativamente constante.

El flujo de sangre impedido puede dar lugar a condiciones hipóxicas o incluso

anóxicas, y se ha comprobado que estas condiciones promueven la reabsorción ósea e

inhiben la osteogénesis. Niveles de hipoxia del 5 al 2% de O2 conducen a un aumento

del tamaño y el número de osteoclastos en cultivos de precursores de osteoclastos de

ratón (Arnett et al. 2003)[5]. En este mismo estudio, niveles de hipoxia del 12, 5 y 2%

O2 hace que se duplique 4, 9 y 21 veces la reabsorción ósea en dentina. Los autores de

este estudio exponen que ocurrieron algunos derrames de oxígeno en los cultivos

hipóxicos durante el periodo de cultivo de 7 días, indicando que incluso niveles de

hipoxia transitoria pueden conducir a un aumento del tamaño, número y actividad en

osteoclastos. Además de sus efectos en la osteoclastogénesis, el flujo impedido de

sangre puede afectar también a la diferenciación y actividad de los osteoblastos. Se ha

comprobado que situaciones de anoxia (<0.02% O2) durante periodos de 12 a 24h

regula a la baja el Runx2, factor de transcripción necesario y suficiente para la

diferenciación de osteoblastos, y que inhiben la formación de nódulos óseos en cultivos

de osteoblastos primarios de ratón y en la línea de células MC3T3-E1 inmortalizadas

parecidas a osteoblastos (Salim et al. 2004)[81].

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114

Las respuestas biológicas de las células óseas y de las precursoras de células óseas

ante la aplicación de esfuerzos de tracción han sido estudiadas en varios estudios

experimentales. Cuando osteoblastos primarios de cráneo de rata fueron sometidos a

esfuerzos de tracción del 10%, estáticos y equibiaxiales, el antígeno nuclear de

proliferación de células (un indicador de la proliferación celular) se triplicó antes de 24

h y se multiplicó por 6 tras 28 h (Fong et al. 2003)[26]. Además del aumento en la

proliferación de osteoblastos observada en este estudio, la manifestación del FGF-2 y

TGF-β1 (factores de crecimiento osteogénico), el transcriptor del collageno I (el

constituyente orgánico primario del hueso) y la manifestación del VEGF (un factor

angiogénico expresado por los osteoblastos durante el crecimiento del hueso)

aumentaron todos en cultivos sometidos a esfuerzos de tracción estáticos. Resultados

similares fueron hallados por Kanno et al. (2005)[47] en cultivos de células humanas

del periostio sometidas a esfuerzos de tracción cíclicos del 12% relativamente lentos

(1/20 Hz). En este estudio FGF-2, TGF-β1, VEGF y procolágeno I (precursor soluble

del colágeno I) aumentaron todos como consecuencia de los esfuerzos de tracción.

Además de los ensayos realizados sobre cultivos de células, los efectos osteogénicos del

esfuerzo de tracción se han demostrado también en suturas intactas craneales. Se ha

constatado que esfuerzos de tracción cuasi-estáticos ejercida por muelles de torsión

aumenta la producción de BMP-4 (una proteína morfogénica ósea) y Cbfa1 (un factor

de transcipctión específico para osteoblastos, también llamada Runx2) en la sutura

craneal del ratón en el cultivo orgánico (Ikegame et al. 2001)[40]. La gran cantidad de

similitudes entre las suturas craneales, el PDL y el periostio, sugiere que la respuesta de

estos tejidos fibrosos ante cargas mecánicas podría ser gorbernada por el mismo

conjunto general de principios mecanobiológicos (Henderson y Carter 2002)[36].

Para cuantificar los efectos de las cargas superficiales en el periostio en la

remodelación ósea, se ha desarrollado un nuevo esquema de simulación (Figura 5.12).

Estudio de la morfología del cuerpo verterbral en una L4 humana

con modelos de remodelación ósea interna y externa.

115

Figura 5.12. Diagrama de flujo de las simulaciones para remodelación ósea externa del

hueso, teniendo en cuenta tensiones intracorticales y cargas directamente aplicadas

sobre el periostio. El bucle externo contempla el efecto de las tensiones intracorticales y

el bucle interno comtempla el efecto de las cargas aplicadas directamente sobre el

periostio.

Tanto la magnitud como la duración de la carga en el periostio están incluidas en la

simulación para explicar la dependencia de las cargas y del tiempo observada en los

estudios arriba discutidos. En el nuevo modelo, con las magnitudes de las cargas

superficiales en una localización dada del periostio, combinada con la información de la

cantidad de tiempo que dicha carga se aplica durante el día, se puede calcular el

estímulo de remodelación superficial, ΨS, utilizando,

)(/%)(/ straindiaorstressdiaMPat

t

d

dia

ii

s

∑=

λ

ψ

dónde iλ es la magnitud de la presión local superficial o el esfuerzo de tracción i, ti es

el tiempo total durante el cual iλ es aplicado en un día y td es la cantidad de tiempo total

en un día (por ejemplo 24 h ó 86400 s). Para esfuerzos de tracción superficiales en el

periostio, ΨS tiene un valor positivo. Para presiones superficiales en el periostio ΨS

tiene un valor negativo. Por ejemplo, una presión estática de magnitud λ MPa que se

aplica a lo largo de un día entero produce díaMPas /λψ −= . Un esfuerzo de tracción

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116

cíclico de magnitud %λ aplicado en 1-s incrementos, 10000 de veces al día produciría

días /%116.0 λψ += . Este método de promedio temporal tiene en cuenta los efectos

más potentes de cargas continuamente aplicadas en el paladar de rata Sato et el.

(1998).[82]

En los puntos del endostio, el valor local de er& determina por sí solo si se debe

añadir o quitar tejido óseo, y la geometría de la sección del hueso se modifica como

corresponda. Sin embargo, en puntos de la superficie del periostio sometidos a

presiones superficiales o esfuerzos de tracción, se utiliza una interpolación lineal entre

pr& y la máxima velocidad de reabsorción o formación de hueso para determinar las

tasas de remodelación correspondientes a unas combinaciones específicas de pr& y ΨS.

La tasa de remodelación del periostio modificada pr ′& se calcula interpolando entre la ley

de velocidad de remodelación en Fig. 4 y la máxima velocidad de remodelación medida

en estudios experimentales. La velocidad de formación más alta posible debida sólo a

esfuerzos de tracción superficiales se fijó en 260 µm/día, aplicando un esfuerzo de

tracción superficial normal de 10% (Loboa et al. 2004).[58] En un estudio de migración

de dientes humanos (Iwasaki et al. 2004)[41], la máxima velocidad de movimiento de

dientes con ortodoncia fue 86 µm/día. Este ratio se utilizó como la máxima velocidad de

reabsorción del hueso debido a una presión superficial aplicada en el periostio.

Basándose en un ajuste linear de los datos de Iwasaki, se supone que dicha reabsorción

ocurre para una presión superficial aplicada en el periostio de -57.5kPa. Dado que el

flujo capilar de sangre se interrumpe en tejidos blandos bajo una presión superficial

aplicada de aproximadamente -6.7 kPa ó -50mmHg (Ek et al. 1987)[22], se supone que

ocurre una transición entre formación de hueso y reabsorción de hueso para este nivel

de presiones aplicadas, sin importar la magnitud del estímulo de remodelación

intracortical.

Las cargas en el periostio en combinación con las tensiones intracorticales provocan

un cambio en la relación de velocidad de remodelación (Figura 5.13). La aplicación de

presión superficial en el periostio aplana la curva y la mueve hacia la tasa máxima de

reabsorción. Para un ΨS (inducidos por presión) de -64 kPa/día o menores, se induce la

tasa máxima de reabsorción de -85 µm/día. La aplicación de esfuerzos de tracción

normales en el periostio también aplanan la curva, pero en este caso la curva se mueve

Estudio de la morfología del cuerpo verterbral en una L4 humana

con modelos de remodelación ósea interna y externa.

117

hacia la máxima tasa de formación de hueso. Para un ΨS (inducidos por tracción) de

10%/día o mayor, se induce la tasa máxima de formación de 260 µm/día.

Figura 5.13. Relación entre la velocidad modificada, el estímulo tisular diario y el

estímulo de remodelación superficial (ΨS). Valores de remodelación positivos indican

formación de hueso, mientras que valores negativos indican reabsorción de hueso.

Nótese que las curvas que representan los efectos de las presiones superficiales en el

periostio están etiquetadas con las unidades kPa/día, mientras que los esfuerzos de

tracción en el periostio están etiquetados con las unidades %/día.

Para facilitar comparaciones con estudios de remodelación ósea que utilizan

medidas tomadas con galgas extensométricas para cuantificar los esfuerzos

intracorticales en lugar de las tensiones, un conjunto de curvas pueden ser creadas

utilizando el método del estímulo diario de Mikic y Carter (1995)[66] (Figura 5.14).

Este método es análogo al modelo de estímulo de esfuerzo diario discutido previamente,

con el símbolo del estímulo por esfuerzo diario ξ calculado como

díamnm

día

m

ii /

1

µεξ

= ∑

donde m

iε la energía equivalente al esfuerzo calculado como

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118

11E

im

i

σε =

donde E11 es el módulo elástico longitudinal del hueso cortical. En los cálculos usados

para producir la siguiente figura, un valor de 17GPa fue usado para E11 (Reilly and

Burstein 1975)[74].

Figura 5.14. Relación entre la velocidad modificada, el estímulo tisular diario y el

estímulo de remodelación superficial (ΨS). Valores de remodelación positivos indican

formación de hueso, mientras que valores negativos indican reabsorción de hueso.

Nótese que las curvas que representan los efectos de las presiones superficiales en el

periostio están etiquetadas con las unidades kPa/día, mientras que los esfuerzos de

tracción en el periostio están etiquetados con las unidades %/día.

El marco teórico desarrollado aquí es el primero en incorporar los efectos

mecanobiológicos de tanto las tensiones intracorticales como las cargas locales en el

periostio. El resultado es una caracterización más completa y realista de la influencia de

las condiciones mecánicas en las velocidades de remodelación de la superficie de los

huesos. La curvas facilitadas en las figuras proporcionan una base cuantitativa para

explorar los efectos de los esfuerzos superficiales de presión y tracción en el periostio

sobre la morfogénesis del hueso. Una de las características más evidentes de la relación

es que cargas superficiales relativamente pequeñas parecen ejercer una poderosa

Estudio de la morfología del cuerpo verterbral en una L4 humana

con modelos de remodelación ósea interna y externa.

119

influencia en las velocidades locales de remodelación superficiales del periostio del

hueso. Con el objetivo de determinar los efectos de dichas cargas sobre la estructura de

la sección transversal del hueso, el modelo de remodelación fue utilizado para examinar

los efectos de cargas en el periostio sobre la morfología de la sección transversal del

hueso durante el desarrollo de la tibia en ratas.

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