Abran paso

COORDINADOR

Luis Martín Jadraque

Publicación Oficial

Publicación Oficial©Copyright 2010, Sociedad Española de Cardiología

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Abran paso

CoordinadorLuis Martín Jadraque

© 2010 Sociedad Española de Cardiología

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ISBN: 978-84-88336-88-0Depósito legal:

V

Hace unos años, cuando era presidente del Grupo de Trabajo de Dislipemias, den-tro de la Sección de Cardiología Preventiva y Rehabilitación, pensé que podía ser el momento de dar paso a jóvenes investigadores que, en el seno de nuestras reu-

niones anuales, pudieran presentar sus estudios. No era una forma de presentación de una ponencia admitida en un congreso o de un póster, siempre sometidas a plazos muy breves, sino la oportunidad de desgranar el resultado de sus investigaciones con más tranquilidad y profundidad, y sobre todo darles el reconocimiento que merecían.

Así se vino haciendo durante los tres años de mandato, y la verdad es que creo que supuso un gran éxito. Tuvimos la oportunidad de conocer a bastantes autores que nos asombraron por su madurez intelectual y la originalidad de sus trabajos, y que nos reafir-maron en la importancia de la investigación que se estaba haciendo en España, y que muchas veces era una gran desconocida. Fueron, por tanto, temas muy variados, ya que no partían de una base previa y los temas eran libres. Así tuvimos la ocasión de aprender de muy diversos temas. No es el momento de recordar a todos los autores de esos tres años; pero si a alguien va dedicado este prólogo, es a todos ellos.

El título de Abran paso quiere reconocer el protagonismo que merecen investigadores con gran porvenir; y, en el breve tiempo transcurrido, efectivamente todos ellos tienen ya su sitio. Prueba de ello es la presente monografía, cuya mayor recompensa es la de aden-trarse en cada uno de sus capítulos, todos ellos magníficos y todos ellos absolutamente diferentes, en el mejor espíritu que lo concibió y que inspiró su puesta en marcha.

La mayoría de los autores son ya investigadores consagrados, copartícipes en numero-sos trabajos nacionales e internacionales; a mí no me cabe otro acierto que el haber inicia-do un camino que espero tenga continuidad.

En este camino ha sido imprescindible el Dr. Eduardo Alegría; con él ha surgido una estrecha complicidad fruto del hecho de que ambos teníamos muy claro lo que queríamos: de ese modo, cuando se sabe adónde se va, es muy fácil trazar un rumbo común.

Los temas que aparecen en la monografía son diversos y todos ellos de gran interés y actualidad: el síndrome metabólico y el estudio MESYAS (Dr. Cordero); la angina micro-vascular (Dr. Avanzas); los marcadores de inflamación en el síndrome coronario agudo (Dr. García Moll) y bioquímicos en el diagnóstico y función en la insuficiencia cardíaca congestiva (Dr. Bayés); los avances de la resonancia magnética en el diagnóstico de car-diopatías (Dra. Maceira); aspectos relacionados con la trombogenia y el síndrome corona-rio agudo (Dra. Sambola); la insuficiencia cardíaca diastólica (Dres. Grigorián y Gonzá-lez Juanatey); y el estado de la investigación en terapia celular y células madre aplicada a la cardiología (Dr. Gavira).

Luis Martín JadraqueMadrid, febrero de 2010

Presentación

VII

Índice de autores

Gloria Abizanda SarasaDepartamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Eduardo Alegría BarreroDepartamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Eduardo Alegría EzquerraServicio de Cardiología Integrada. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián

Pablo Avanzas FernándezÁrea del Corazón. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Antoni Bayés GenísServicio de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Alberto Cordero FortDepartamento de Cardiología. Hospital Universitario de San Juan. Alicante.

Ignacio García BolaoDepartamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Xavier García-Moll MarimónDepartamento de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Juan José Gavira GómezDepartamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

José Ramón González JuanateyServicio de Cardiología y Unidad Coronaria. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (La Coruña)

Coordinador

Luis Martín Jadraque Ex Jefe del Servicio de Cardiología.Hospital Universitario La Paz.Madrid

Autores

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VIII

Lilian Grigorián ShamagiánServicio de Cardiología y Unidad Coronaria. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (La Coruña)

Alicia Maceira GonzálezUnidad de Resonancia Magnética. ERESA. Hospital General de Castellón

Alfonso Macías GallegoDepartamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Felipe Prosper CardosoDepartamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Antonia Sambola AyalaServicio de CardiologíaHospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona

IX

Índice de capítulos

Capítulo 1El síndrome metabólico en España . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Alberto Cordero Fort

Capítulo 2Angina microvascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Pablo Avanzas Fernández

Capítulo 3Nuevos marcadores de inflamación en el síndrome coronario agudo . . . 23Xavier García-Moll Marimón

Capítulo 4Utilidad y manejo de los péptidos natriuréticos en el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Antoni Bayés Genís

Capítulo 5Resonancia magnética en el diagnóstico de las cardiopatías . . . . . . . . . . 45Alicia Maceira González

Capítulo 6Factor tisular, trombogenia y síndromes coronarios agudos . . . . . . . . . . 67Antonia Sambola Ayala

Capítulo 7Insuficiencia cardíaca diastólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Lilian Grigorián Shamagián, José Ramón González Juanatey

Capítulo 8Células madre en cardiología: fundamentos y aplicaciones . . . . . . . . . . 105Juan J. Gavira Gómez, Eduardo Alegría Barrero, Alfonso Macías Gallego, Gloria Abizanda Sarasa, Eduardo Alegría Ezquerra, Ignacio García Bolao, Felipe Prosper Cardoso

1

El síndrome metabólico en España

Capítulo 1

A. Cordero Fort

Departamento de Cardiología. Hospital Universitario de San Juan. Alicante

La tercera encuesta de salud estadounidense (National Health and Nutrition Examination Survey), el NHANES III, centró parte de sus resultados en la ele-vada prevalencia de síndrome metabólico (SM) en la población del país norte-

americano(1). La prevalencia global de SM fue del 24% –y ligeramente superior en los varones (24% frente al 23,4%)–, lo que, extrapolado al censo más reciente, supondría que más de 40 millones de estadounidenses podrían ser diagnosticados de SM. Este dato fue refrendado mediante el análisis de la prevalencia de SM en cohortes tan rele-vantes en la prevención cardiovascular como las de los estudios de Framingham(2,3), West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)(4), Women’s Health Study(5) o San Antonio Heart Study(6).

Además de los datos de prevalencia, numerosos estudios han demostrado que el SM es en sí mismo un factor de riesgo para la aparición de diabetes mellitus(3,4) y las principales complicaciones cardiovasculares, especialmente la cardiopatía isquémi-ca(3-5). Dos recientes metaanálisis, que incluían la mayoría de estudios prospectivos y más de 172.000 sujetos, han concluido que el riesgo relativo de cardiopatía isquémica y mortalidad asociado al SM se encuentra en torno al doble(7,8).

La evidencia científica ha aportado información de gran relevancia epidemiológi-ca, preventiva y clínica que no ha estado exenta de una creciente polémica acerca de la utilidad real del SM e, incluso, de su existencia(9,10). En este contexto, se configuró el grupo MESYAS (Metabolic Syndrome in Active Subjects) con el objetivo de desarro-llar el campo de la investigación clínica acerca de la prevalencia de SM en España y su relación con las complicaciones cardiovasculares. En el presente capítulo resumi-remos las principales aportaciones del grupo MESYAS y sus investigadores en rela-ción con el SM en España.

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SÍNDROME METABÓLICO EN ESPAÑA

Estudios poblacionales de diferentes comunidades autónomas(11-13) o colectivos de pacientes(14,15) han demostrado que la prevalencia de SM en España es ligeramen-te inferior a lo publicado por series estadounidenses y se aproximan más a las series europeas. También se ha descrito una elevada prevalencia en los pacientes con car-diopatía isquémica(14,16), hipertensión arterial(17-19) o dislipemias(20). Sin embargo, estos datos tienen relevantes limitaciones que hacen preciso un seguimiento más amplio de su incidencia actual en España. En septiembre de 2003 se constituyó el grupo MES-YAS con el objetivo de analizar la prevalencia de SM en una amplia muestra de pobla-ción española y su asociación con complicaciones cardiovasculares. La primera parte se planificó como registro epidemiológico transversal. Para analizar la asociación del SM con las complicaciones cardiovasculares se diseñaron dos estrategias: a) un estu-dio de casos y controles de los trabajadores que hubieran presentado alguna compli-cación isquémica cardíaca (angina de pecho o infarto de miocardio) o accidente cere-brovascular (accidente isquémico transitorio, hemorragia cerebral o infarto cerebral) desde el año 1997; b) un estudio de seguimiento prospectivo de dos cohortes de traba-jadores iniciado en enero de 2005.

La finalidad del registro MESYAS es describir una asociación de factores de riesgo, para lo que se decidió que los sujetos incluidos no debían presentar afecciones cardio-vasculares o enfermedades limitantes que obligasen al uso de medicación o estilos de vida y alimentación restringidos. El colectivo de trabajadores laboralmente activos sur-gió como la muestra ideal, puesto que representa a personas de mediana edad que en muchas ocasiones no acuden a las consultas médicas hasta presentar una enfermedad relevante, crónica o aguda. Además, los trabajadores activos son accesibles median-te las revisiones anuales de salud realizadas por las mutuas de sus empresas y abarcan una franja de edad en la que sufren mayor incidencia las enfermedades cardiovascu-lares. La prevención de complicaciones cardio-vasculares y de cual-quier enfermedad en este colectivo es altamente relevante, puesto que los años potenciales de vida perdidos, las bajas labo-rales o las incapacida-des tienen mayor impac-to socioeconómico.

Prevalencia de síndrome metabólico

En un primer análisis de los 7.256 trabajadores incluidos en el registro

Figura 1. Prevalencia de síndrome metabólico en los primeros 7.256 trabajadores incluidos en el registro MESYAS.* p < 0,001. FUENTE: adaptado de E. Alegría et al.(21).

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20-39

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> 60

Varones

Mujeres

5,4%

2,7%

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40-59Grupos de edad

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(82,4%, varones), con una media de edad de 45,4 (± 8,9) años) se encontró una prevalencia de SM de 10,2% (IC 95%: 9,6-10,8%) y significativamen-te superior en varones (8,7% [IC 95%: 7,3-10,0]) respecto a las mujeres (3,0% [IC 95%: 0,8-5,1])(21). Como se mues-tra en la Figura 1, se observó que la prevalencia de SM aumentaba de for-ma paralela a la edad y que en edades inferiores a 60 años era más prevalen-te en los varones, pero esta diferen-cia no se observaba en los mayores de esa edad. Este primer análisis permi-tió demostrar que la diabetes mellitus, la obesidad y la hipertensión arterial son las características clínicas que confieren mayor riesgo para la presencia de SM (Tabla 1). Analizando la interrelación de la obesidad y la hipertensión arterial con el SM encontramos que, cuando ambos factores de riesgo aparecen conjuntamente, la prevalencia de SM supera el 50% (Figura 2).

Dividiendo a los trabajadores en función de su categoría laboral, encontramos que la prevalencia de SM se distribuía de forma muy diferente: los trabajadores manua-les mostraron la mayor prevalencia de SM (11,8%), seguidos por los trabajadores de oficinas (9,3%) y los ejecutivos (7,7%). El análisis multifactorial mostró que el hecho de pertenecer a la categoría de trabajador manual aumenta la probabilidad de

presentar SM (OR: 1,3; IC 95%: 1,1-1,6) respec-to a las otras dos catego-rías laborales.

Síndrome metabólico y disfunción renal

Las alteraciones de la función renal, princi-palmente la microalbu-minuria o el descenso del filtrado glomerular (FG), aumentan el riesgo de presentar una com-plicación cardiovascu-lar y la mortalidad(22). La presencia de un descen-so moderado del aclara-miento de creatinina se asocia ya con una mar-

Tabla 1. Proporción de probabilidad ajustada del riesgo de síndrome metabólico

OR (IC 95%) p

Sexo varón 1,7 (1,1 - 2,6) 0,010

HTA 3,4 (2,8 - 4,1) < 0,002

Obesidad* 9,6 (7,9 - 11,6) < 0,001

Diabetes 15,4 (11,4 - 20,9) < 0,003

HTA: hipertensión arterial; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; IMC: índice de masa corporal; OR: odds ratio. * IMC > 30 kg/m².

Figura 2. Prevalencia de síndrome metabólico en función de la presencia (+) o ausencia (–) de hipertensión arterial y obesidad. HTA: hipertensión arterial. FUENTE: adaptado de E. Alegría et al.(21).

0%

10%

60%

40%

50%

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3,2%

20% 17%

29,6%

57,9%

HTA – + – +

Obesidad – – + +

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cada elevación del riesgo cardiovascular(23,24), lo que hace que la detección de formas iniciales de disfunción renal tenga un interés preventivo muy relevante, tanto para dis-minuir la evolución a formas terminales de insuficiencia renal como para la preven-ción de complicaciones potencialmente letales, como son la cardiopatía isquémica o los accidentes cerebrovasculares. En un subanálisis del registro MESYAS se estudió la prevalencia de diferentes grados de disfunción renal mediante el FG estimado a partir de los valores séricos de creatinina(25). La función renal se valoró mediante tres fórmu-las aceptadas para la estimación del FG: la fórmula de Cockcroft-Gault(26), la fórmula abreviada del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)(27) y el cocien-te peso/creatinina(28). Siguiendo clasificaciones empleadas previamente en la literatu-ra, se consideró disfunción renal leve valores de FG entre 60-89 mL/min/1,73 m², y disfunción renal moderada-severa, valores de FG < 60 mL/min/1,73 m². El análisis de regresión lineal ajustado por edad, diabetes, SM e HTA mostró que cada aumen-to en un año de edad se asocia a un descenso en 0,6 mL/min/1,73 m² en el FG valo-rado por la fórmula MDRD, y a 1 mL/min/1,73 m² en el FG según la fórmula Cock-croft-Gault.

La prevalencia de disfunción renal varió mucho en función de la fórmula que se emplease: la disfunción renal leve afecta al 36,2% (IC 95%: 35,5-36,9) al utilizar la fórmula de Cockcroft-Gault o al 50,8% (IC 95%: 49,9-51,7) con la fórmula MDRD. La prevalencia de disfunción renal moderada-severa fue del 1,9% (IC 95%: 1,8-1,9) con la fórmula de Cockcroft-Gault y 1,2% (IC al 95 1,19 -1,2) con la MDRD. El análisis multifactorial se realizó con los valores de FG estimados mediante la ecua-ción MDRD. Los sujetos con SM mostraron mayor prevalencia de disfunción renal leve respecto a los que no tenían SM (36,3% frente al 30,1%; p < 0,001) únicamen-te cuando se utilizó la fórmula MDRD, pero no de disfunción renal moderada-seve-ra (1% frente al 0,7%; p = 0,1). De hecho, como se muestra en la Figura 3, los suje-tos con SM eran los que presentaban la mayor prevalencia de disfunción renal leve (53,6%). La disfunción renal leve se asoció estadísticamente con el sobrepeso, el SM, la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia; y la disfunción renal modera-severa, con el HDL colesterol bajo, la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial y la diabe-tes mellitus.

Prehipertensión en el registro MESYAS

En el año 2003, el Séptimo Informe del Joint National Commitee (JNC 7)(29) defi-nió la prehipertensión como una categoría independiente de presión arterial que debe diagnosticarse en sujetos con valores de presión arterial sistólica entre 120 y 139 mmHg o 80-89 mmHg de diastólica en ausencia de tratamiento farmacológico. Estu-dios posteriores han demostrado que la progresión hacia hipertensión franca es muy alta a corto plazo(30) y que la prehipertensión en sí misma ya se asocia a mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares(31).

En una muestra de 19.041 trabajadores del registro MESYAS se demostró que la pre-hipertensión era la categoría de presión arterial más prevalente (47%), frente al 23,1% de hipertensión arterial(32). Los trabajadores con prehipertensión mostraron presión de pulso, glucemia basal, colesterol total y LDL, triglicéridos y colesterol no HDL con valores intermedios entre los normotensos y los hipertensos. Hay que destacar que el

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aíndice de masa corporal fue similar en los trabajadores con prehipertensión e hiper-tensión y significativamente superior que los normotensos. La prevalencia de SM más alta se encontró en los trabajadores con hipertensión arterial (30,2%), seguidos de los trabajadores con prehipertensión (9,6%); la prevalencia de SM en los trabajadores normotensos fue muy baja (0,96%).

La prevalencia de prehipertensión siguió una distribución diferente en ambos sexos en función de la edad. En las décadas de edad inferiores a la cincuentena, la prehi-pertensión fue la categoría más prevalente en los varones y la prevalencia fue dismi-nuyendo gradualmente en categorías de edad superior; sin embargo, en las mujeres la prehipertensión fue la categoría más prevalente a partir de las décadas de edad por encima de la cincuentena. Estos datos se traducen en que, globalmente, la prevalencia de prehipertensión sea significativamente superior en los varones en edades por deba-jo de 50 años, que la prevalencia se iguale en la década entre 50 y 60 años y que, a par-tir de ésta, la prevalencia se superior en las mujeres (Figura 4).

Figura 3. Prevalencia de disfunción renal en los trabajadores del registro MESYAS agru-pados en función de los factores de riesgo cardiovascular. Col: colesterol; DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensión arterial; HTG: hipertrigliceridemia; SM: síndrome metabó-lico. FUENTE: adaptado de A. Cordero, et al.(25).

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DM HTA

3%

SM Obesidad Col > 200 HTG

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1,7%1,5% 1,5%

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Prevalencia de disfunción renal moderada-severa (FG<60 mg/dL/1,73m2)

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DM HTA

45%

SM Obesidad Col > 200 HTG

44,1%49,3%

53,6% 50,8% 52% 52%

Prevalencia de disfunción renal leve (FG 60-90 mg/dL/1,73m2)

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Para esclarecer las características clínicas que se asociaban comparativamente a la prehipertensión respecto a la normotensión, realizamos un análisis multifactorial, ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, que identificó al sobrepeso, la obe-sidad, la glucemia basal alterada, el SM y la diabetes mellitus como factores indepen-dientes (Figura 5). Hay que destacar que la disfunción renal (FG < 90 mL/min/1,73 m²) se asoció con la prehipertensión en el análisis monofactorial (OR = 1,25; p = 0,02), pero no alcanzó significación estadística en el multifactorial. Posteriormente analizamos las posibles tríadas de SM que no incluyeran el criterio de presión arterial elevada se asociarían a la prehipertensión; únicamente se encontró asociación con la conjunción de obesidad, hipertrigliceridemia y HDL bajo. Estos datos nos permitieron defender nuestra hipótesis de que la prehipertensión se asocia a la resistencia insulíni-ca y no a estadios iniciales de alteración de la función renal. Nuestros resultados, jun-to la creciente evidencia de las implicaciones de la obesidad(33) y las alteraciones del perfil lipídico asociadas a la resistencia insulínica(34), nos animaron a defender la hipó-tesis de que la hipertensión arterial esencial es esencialmente metabólica(35).

Perspectivas de la investigación sobre el síndrome metabólico

El SM es una entidad que genera creciente interés en todas las áreas de la cardiolo-gía actual. En los últimos años se ha demostrado la implicación del SM en la calcifica-ción de la válvula aórtica y su evolución hacia la estenosis valvular(36), la insuficiencia cardíaco(37), la hipertrofia ventricular izquierda en los varones con hipertensión arte-rial(38), las apneas del sueño(39), las alteraciones isquémicas del miocardio detectadas con SPECT(40), el deterioro cognitivo o demencia(41) o las complicaciones a largo pla-zo de los pacientes sometidos a trasplante cardíaco(42). La incidencia y la fisiopatolo-gía del SM se han relacionado con el consumo de magnesio en la adolescencia(43) y los valores sanguíneos de una proteína hepática, la α-fetuina(44); aunque, a pesar de que

Figura 4. Prevalencia de prehipertensión en los trabajadores del registro MESYAS en función del sexo. * p < 0,001. FUENTE: adaptado de A. Cordero et al.(32).

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Edad (años)

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54,6%

31,7%

50,4%42,2% 44,2%

46,9%

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estas teorías sean atractivas, la hipótesis más sólida y aceptada es que el aumento pro-gresivo de peso es el principal responsable de la aparición final del SM(45).

Hasta el momento de la redacción de este capítulo tan sólo contamos con dos estu-dios prospectivos que hayan evaluado el riesgo cardiovascular asociado al SM en España y ambos se han realizado en pacientes diabéticos. En el de Gimeno et al.(15) se observó una asociación clínica y estadísticamente relevante entre el SM y la cardiopa-tía isquémica; sin embargo, en el segundo no se corroboraron estos hallazgos, puesto que, aunque el riesgo cardiovascular estimado por las escalas de Framinghan sí que fue más elevado en los pacientes con SM, no se observó en ellos mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares ni mortalidad(46). Estos datos contribuyen a avi-var el debate actual acerca de la relevancia clínica del SM y resaltan la importancia de emprender proyectos serios y ambiciosos, como los emprendidos por el grupo MES-YAS, que clarifiquen el riesgo cardiovascular asociado a este síndrome.

CONCLUSIONES

• En España, uno de cada diez trabajadores activos tiene síndrome metabólico y la prevalencia aumenta linealmente con la edad.

• La obesidad y la hipertensión arterial son, después de la diabetes mellitus, los fac-tores de riesgo que se asocian independientemente con mayor fuerza con el síndro-me metabólico.

Figura 5. Análisis multifactorial de los factores asociados a la presencia de prehiperten-sión. CT: colesterol total; FG: filtrado glomerular; HDL: lipoproteínas de alta densidad; OR: odds ratio; TG: triglicéridos. FUENTE: adaptado de A. Cordero et al.(32).

1 2 3 4 5 6 7OR (IC 95%)

Variables OR (IC 95%)

Sobrepeso 1,7 (1,5-1,8)

Obesidad 2,2 (1,9-2,6)

Diabetes mellitus 1,1 (0,8-1,5)

Glucemia basal alterada 1,3 (1,1-1,6)

Síndrome metabólico 4,3 (3,0-6,2)

Colesterol total > 200 mg/dL 1,1 (1,1-1,2)

Hipertrigliceridemia 0,9 (0,8-1,1)

TG/HDL > 2,9 1,2 (1,1-1,4)

CT/HDL > 4 1,0 (0,9-1,1)

FG: 60-90 mL/min/1,73 m² 1,2 (0,9-1,3)

FG < 60 mL/min/1,73 m² 0,8 (0,6-1,3)

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• El hecho de pertenecer a la categoría de trabajadores manuales se asocia de mane-ra independiente a una mayor prevalencia de síndrome metabólico.

• El síndrome metabólico se asocia a alteraciones leves del filtrado glomerular y la presencia de prehipertensión.

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Angina microvascular

Capítulo 2

P. Avanzas Fernández.

Área del Corazón. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Aproximadamente el 10-30% de los pacientes que son sometidos a una angio-grafía coronaria diagnóstica por presentar dolor torácico tienen arterias coro-narias epicárdicas angiográficamente normales. Estos pacientes representan

un grupo heterogéneo y suelen agruparse bajo la denominación de síndrome X. El sín-drome X cardiovascular (SXC), expresión originalmente propuesta por Kemp(1) en 1973, engloba a aquellos pacientes que presentan un dolor torácico característico, una prueba de esfuerzo positiva y arterias coronarias angiográficamente normales. Cannon y Epstein(2) observaron en estos pacientes la presencia de vasodilatación prearteriolar anormal de la microcirculación coronaria, por lo que introdujeron por primera vez la expresión angina microvascular.

Desde entonces, se han propuesto múltiples mecanismos fisiopatológicos para explicar la naturaleza de esta patología. Aunque, en general, los pacientes con SXC presentan un excelente pronóstico a largo plazo, su calidad de vida se ve gravemente perjudicada en la mayoría de ellos. Los episodios recurrentes de dolor torácico, que a menudo requieren atención médica, interfieren en su vida diaria y un 30% de ellos se ven sometidos durante la evolución de la enfermedad a más de un cateterismo cardía-co con fines diagnósticos.

Debido a la falta de acuerdo en la definición del síndrome, a los diferentes meca-nismos patógenos responsables que se encuentran implicados y a los distintos crite-rios diagnósticos empleados por los investigadores, el manejo de los pacientes con SXC resulta complejo y, en ocasiones, frustrante a consecuencia de la dificultad para lograr un adecuado control de los síntomas a pesar de las múltiples estrategias tera-péuticas ensayadas(3).

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DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO

Aunque no existe uniformidad en la definición precisa de SXC, la mayoría de los autores acepta que el síndrome engloba a pacientes con angina típica de esfuerzo, des-censo del segmento ST durante la ergometría (o anomalías de la perfusión miocárdi-ca) y arterias coronarias completamente normales en la angiografía. La presencia de espasmo coronario, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión arterial, diabetes mellitus o causas extracardíacas (esofágicas o de la parrilla costal…) descarta el diag-nóstico, ya que se asume que la causa de la angina es conocida.

FISIOPATOLOGÍA

Los mecanismos fisiopatológicos del SXC son múltiples y controvertidos, como evidencian los resultados de diversos estudios llevados a cabo durante los últimos treinta años. No se ha demostrado ninguno de ellos en la totalidad de los pacientes, por lo que es muy probable que varíen de un paciente a otro. Fundamentalmente se han propuesto tanto mecanismos isquémicos como no isquémicos en el origen de este síndrome y es posible que la patogenia se explique por una combinación de ambos tipos (Figura 1). Algunos investigadores niegan la existencia de isquemia miocárdica como mecanismo patógeno en el síndrome X, aunque existen evidencias que sugieren que puede ejercer un papel en esta enfermedad, al menos en una determinada propor-ción de pacientes (Tabla 1).

Inflamación

Vasoconstricción anormal

Potasio

Síndrome X cardíaco

Adenosina

↑ Endotelina 1

Tabaco

Colesterol Menopausia

Disfunción endotelial

Espasmomicrovascular

Disfunciónmicrovascular

Isquemiamiocárdica

Aumento de la sensibilidad al dolor

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos del SXC.

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A pesar de todo ello, en el momento actual todavía existen preguntas importantes en relación con la patogenia de la enfermedad que no tienen respuesta clara en muchos pacientes, de las que destacamos las siguientes:

1) ¿Es el origen del dolor torácico cardíaco?2) ¿Está causado por isquemia miocárdica?3) ¿Existen otros mecanismos implicados?4) ¿Qué papel juega la disfunción microvascular y la sensibilidad aumentada a la

percepción del dolor torácico?

Disfunción coronaria microvascular: angina microvascular

La demostración de una reducción de la reserva coronaria observada en una propor-ción de pacientes con SXC apoya la hipótesis de que la isquemia miocárdica ejerce un papel importante en la patogenia de esta enfermedad. La microcirculación coronaria es la responsable de la regulación del flujo coronario, por lo que una disminución en la reserva coronaria podría originar isquemia miocárdica. En un porcentaje de pacien-tes con SXC se ha observado una reactividad exagerada de la microcirculación coro-naria ante estímulos vasoconstrictores, así como una limitación en el aumento del flu-jo coronario en respuesta a diversos estímulos, como el marcapasos auricular de alta frecuencia o vasodilatores de la microcirculación vascular (acetilcolina, papaverina, adenosina o dipiridamol). No se conocen los mecanismos concretos subyacentes a estas anomalías de la microcirculación coronaria, aunque múltiples estudios apuntan a la disfunción endotelial como uno de los factores patógenos más importantes de esta disfunción microvascular. El endotelio produce múltiples moléculas vasoactivas que contribuyen a mantener el tono vascular mediante interacciones complejas entre ellas. Una situación de desequilibrio en la producción o liberación de estas sustancias puede llevar a que se produzcan respuestas vasomotoras anómalas. Las endotelinas constitu-yen una familia de péptidos que presentan potentes propiedades vasoconstrictoras al actuar sobre las células musculares lisas de la pared arterial y están relacionadas con la disfunción endotelial del SXC. La endotelina 1 (ET-1) es la única que se produce a nivel del endotelio vascular y, debido a su papel en la regulación del tono vasomo-tor se ha propuesto que podría ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones del flujo coronario observadas en los pacientes con angina microvascular. La concen-

Tabla 1. Evidencias de isquemia miocárdica en el SXC

1. Dolor torácico típico y depresión del segmento ST durante el ejercicio y en el Holter2. Defectos transitorios de perfusión miocárdica (gammagrafía con talio)3. Alteración de la función ventricular4. Respuesta vasodilatadora microvascular anormal, con producción de lactato,

reducción de la saturación de oxígeno, disminución del pH y defectos de perfusión5. Alteraciones en la saturación de oxígeno en el seno coronario y en el pH con los

episodios de dolor y cambios en el segmento ST6. Producción miocárdica de lactato, dienos conjugados e hidroperóxidos lipídicos7. Alteración del cociente fosfocreatina/ATP (RMN-espectroscopia)

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tración media en sangre de ET-1 es más elevada en los pacientes con SXC que en los controles(4) y, además, éstos presentan más precozmente alteraciones en el segmento ST durante la prueba de esfuerzo. Por ello, resulta atractivo especular que dicha molé-cula, por sus propiedades vasoactivas, puede tener relación con la existencia de dis-función microvascular.

La disfunción endotelial en pacientes con SXC tiene una etiología multifactorial y está ligada a la presencia de factores de riesgo como la obesidad, el tabaquismo o la hipercolesterolemia. Otro mecanismo que puede estar implicado en tal disfunción es la inflamación. Datos publicados en los últimos años sugieren que la proteína C-reac-tiva (PCR) no es únicamente un marcador de inflamación sino que también puede ser causa de disfunción endotelial en pacientes con SXC(5). Niveles elevados de PCR se relacionan con la actividad de la enfermedad (episodios de dolor torácico más prolon-gados y frecuentes) y la disfunción endotelial. Además, niveles elevados de PCR se vinculan a la distensibilidad carotídea y al espesor de la íntima-media.

El espasmo microvascular es un mecanismo patógeno que fue propuesto hace más de diez años por varios investigadores. Recientemente, Mohri y cols. han investiga-do la respuesta a la infusión de acetilcolina intracoronaria en 117 pacientes con angi-na y arterias coronarias normales o casi normales (estenosis < 50%), presentando la mayoría de ellos angina de reposo indicativa de espasmo coronario. Durante la angiografía, 29 de los pacientes presentaron angina típica o cambios isquémicos en el ECG, sin evidencia de espasmo en las arterias coronarias epicárdicas. En 11 de los 29 pacientes de este grupo se detectó, además, producción de lactato, medido en el seno coronario.

Muchos autores cuestionan la existencia de isquemia miocárdica en base al buen pronóstico de los pacientes con SXC, la pobre respuesta a los nitratos en muchos casos, los resultados normales del ecocardiograma de esfuerzo y la ausencia de con-firmación hemodinámica o metabólica de la isquemia. En los pacientes con enferme-dad coronaria, la isquemia se asocia frecuentemente con alteraciones segmentarias de la contractilidad miocárdica, demostradas por técnicas isotópicas o ecocardiográfi-cas; sin embargo, en los pacientes con SXC, sólo unos pocos estudios llevados a cabo con técnicas isotópicas han demostrado una caída de la fracción de eyección duran-te el ejercicio, no objetivándose alteraciones de la contractilidad en los estudios rea-lizados mediante ecocardiografía de esfuerzo. Maseri y cols. propusieron la hipótesis de que los pacientes con síndrome X podrían presentar en la microcirculación altera-ciones estructurales y funcionales que producirían una isquemia miocárdica indetec-table por las técnicas habituales o compensada por la hipercontractilidad de los terri-torios normoperfundidos.

En cuanto a la evidencia metabólica de la isquemia en el síndrome X, sólo un redu-cido porcentaje de pacientes (10-40%) muestra una producción de lactato en el seno coronario o descenso de la saturación de oxígeno o del pH. Se ha visto, por tanto, que la isquemia miocárdica asociada a alteraciones de la microcirculación coronaria desempeña un papel importante en la patogenia de este síndrome en al menos un 25% de los pacientes, y el hecho de que no se haya podido demostrar en un mayor núme-ro de casos podría guardar relación con una distribución en “parches” de las altera-ciones en el miocardio, lo cual dificulta su detección cuando se utilizan técnicas con-vencionales.

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Mecanismos no isquémicos

Algunos autores cuestionan la existencia de mecanismos isquémicos en la patoge-nia de la enfermedad, por lo que propone la existencia de mecanismos no isquémicos, tal y como la sensibilidad aumentada a la percepción del dolor torácico o la disfunción del sistema nervioso autónomo.

La sensibilidad aumentada a la percepción del dolor torácico es frecuente en pacientes con SXC, y podría explicarse por la liberación de potasio y adenosi-na así como por anomalías en la modulación del dolor a nivel del sistema nervioso central. La adenosina se forma por la desfosforilación de moléculas de alta energía (ATP, ADP) y se libera al intersticio miocárdico en respuesta a estímulos isquémi-cos, causando así vasodilatación arteriolar. Posee propiedades nociceptivas, y su infusión en las arterias coronarias produce angina típica y cambios electrocardio-gráficos. Se ha propuesto que una liberación aumentada de adenosina puede influir en la patogenia de la angina microvascular. En cuanto a las anomalías en la modu-lación del dolor a nivel del sistema nervioso central, durante la realización de un ecocardiograma de esfuerzo con dobutamina los pacientes con SXC presentan una activación cortical extensa, sobre todo de la ínsula derecha, que no se observa en los controles.

La disfunción del sistema nervioso autónomo, con el incremento de la actividad del sistema simpático y el descenso del tono parasimpático, podría explicar tanto la disfunción endotelial microvascular como la sensibilidad aumentada a la percepción del dolor torácico.

Otros mecanismos

En la mayoría de las series existe una elevada prevalencia de SXC entre pacien-tes en período periposmenopáusico. De hecho, se ha propuesto que una deficiencia de estrógenos, que se asocia tradicionalmente a una inestabilidad vasomotora, podría ejercer junto con la disfunción endotelial un papel en la patogenia del síndrome. El tratamiento con estrógenos transdérmicos ha demostrado mejorar la vasodilatación dependiente del endotelio, la respuesta al ejercicio y el número de episodios de angi-na en pacientes con angina microvascular. Aunque durante las últimas dos décadas un amplio número de estudios observacionales sugirieron los efectos beneficiosos de la terapia hormonal sustitutiva en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes posmenopáusicas con enfermedad coronaria o de alto riesgo, ninguno de los ensayos clínicos aleatorizados llevados a cabo hasta el momento han confirmado tales benefi-cios, e incluso los resultados son contradictorios. Así, las recomendaciones de la Ame-rican Heart Association referentes al tratamiento con terapia hormonal sustitutiva en pacientes con enfermedad cardiovascular son reservadas, principalmente en relación con su uso en prevención primaria.

Numerosos estudios indican que los pacientes con SXC padecen anomalías psi-cológicas como trastornos de ansiedad, depresión e hipocondría. En uno de ellos, los ataques de pánico y la depresión se diagnosticaron hasta en un tercio de los pacientes estudiados que consultaban por dolor torácico. En esta serie, la presencia de un tras-torno psiquiátrico fue una variable predictora de recurrencia de dolor torácico.

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PRONÓSTICO

Exceptuando pacientes con bloqueo de rama izquierda o con angina microvascular secundaria a la presencia de una enfermedad sistémica (amiloidosis, mieloma…), el pronóstico de los pacientes con SXC es muy bueno; sin embargo, la calidad de vida se ve sensiblemente afectada por la recurrencia continua de la sintomatología.

TRATAMIENTO

El tratamiento de este síndrome es difícil y, en ocasiones, frustrante, por lo que representa un reto importante para el médico. Prueba de ello es la amplia gama de intervenciones terapéuticas que se han propuesto en los últimos 25 años. En muchos casos es necesario un tratamiento multidisciplinar. Dado que el pronóstico de pacien-tes con angina y coronarias normales es bueno y que con las distintas intervencio-nes terapéuticas no lo vamos a mejorar, en la aproximación al tratamiento debe con-siderarse como objetivo terapéutico primordial el control de los episodios de dolor torácico y la mejora de la calidad de vida. El tratamiento debe ser individualizado, teniendo en cuenta el mecanismo patógeno implicado en cada caso(3,4). Son ejes fun-damentales en todos los pacientes la modificación de los estilos de vida y el trata-miento de los factores de riesgo cardiovascular, especialmente la terapia hipolipe-miante con estatinas. En el tratamiento de este síndrome se han utilizado algunos fármacos de eficacia controvertida, como el nicorandilo, los bloqueantes alfaadrenér-gicos, la trimetazidina y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. La Figura 2 ilustra un algoritmo práctico que puede ayudar a planificar una estrate-gia para el manejo de los pacientes con angina y coronarias normales.

Tratamiento antiisquémico

Habitualmente, en pacientes con isquemia miocárdica documentada los betablo-queantes y los calcioantagonistas se muestran eficaces(6). El 50% de los pacientes pre-senta buena respuesta a la administración de nitratos sublinguales durante las crisis de dolor torácico(7). El tratamiento con estos tres fármacos se contempla en las guías estadounidenses de manejo de los pacientes con síndrome X(8) como clase 1, nivel de evidencia B. La utilización de otros agentes antianginosos o moduladores metabóli-cos es objeto de controversia.

Nitratos

Los nitratos son fármacos muy empleados y eficaces en el control de los episo-dios anginosos en pacientes con enfermedad coronaria, pero parecen menos útiles en el síndrome X. No existen grandes estudios aleatorizados que analicen el efec-to de la administración de nitratos en pacientes con SXC, por lo que es difícil obte-ner conclusiones fiables del papel de estos fármacos en el tratamiento de esta pato-logía. Estudios observacionales indican que sólo son efectivos para aliviar la clínica en un 40-50% de los casos. Los resultados de otros estudios sugieren que los nitratos pueden empeorar el grado funcional. A pesar de estos resultados controvertidos, exis-

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te un grupo de pacientes que responden bien a los nitratos orales –sobre todo, aque-llos en los que la nitroglicerina sublingual es efectiva–, por lo que esta terapia debe administrarse.

Betabloqueantes

Numerosos estudios observacionales han mostrado una amplia variabilidad en la eficacia de los betabloqueantes para aliviar los síntomas de pacientes con SXC

Paciente con angina microvascular

INVESTIGAR:• Isquemia miocárdica• Otros mecanismos de origen cardíaco (espasmo coronario, miocardiopatías)• Mecanismos extracardíacos• Estado psicológico

• Aminofilina• Imipramina• Estimulación medular• TENS

Hallazgos negativos

Mejoría:seguimiento Sintomático

Manejo del dolor

Buen resultado

• Seguimiento• Alta

Persistencia del dolor

Percepciónanormal del dolor

Deficiencia deestrógenos

Anomalíaspsicológicas

Hallazgos positivos

Otras causas:Espasmo coronario,

extracardíacas

Cambio estilo devida incidiendo en

los factores de riesgocardiovascular

• Valoración psicológica• Unidades de dolor• Protocolos de investigación

Isquemia

• Modificación de factores de riesgo• Betabloqueantes• Calcioantagonistas• Nitratos• Tratamiento específico

• Tratamiento hormonal

• Enviar a unidades de dolor• Aminofilina• Imipramina• Estimulación medular• TENS

Figura 2. Algoritmo de tratamiento de los pacientes con SXC. TENS: neuroestimulación eléctrica transcutánea.

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(19-30% cuando son administrados como agentes únicos y 30-60% cuando se pau-tan conjuntamente con nitratos). Evidencias más recientes indican que el tratamiento con betabloqueantes es especialmente efectivo en pacientes con SXC que presentan incremento de la actividad simpática con frecuencias cardíacas elevadas y prolonga-ción del intervalo QT en el ECG. En dos estudios aleatorizados controlados con pla-cebo, tanto el atenolol como el propranolol han demostrado disminuir la frecuencia de episodios anginosos, las alteraciones isquémicas del ST detectadas en la monitoriza-ción por Holter o durante la prueba de esfuerzo, así como mejorar la función ventricu-lar diastólica. En general, se acepta que los betabloqueantes son eficaces en algunos pacientes con SXC, particularmente en aquellos con incremento de la actividad sim-pática o con crisis de dolor torácico en relación con taquicardia.

Antagonistas de los canales del calcio

Ensayos observacionales a largo plazo han demostrado los efectos beneficiosos de los antagonistas de los canales del calcio sobre los episodios de dolor torácico cuan-do se administran como agentes únicos (31% de los pacientes) o en combinación con nitratos orales (42% de los pacientes). Dos estudios aleatorizados comparados con placebo han analizado el efecto de los antagonistas de los canales del calcio en pacien-tes con SXC. En el primero, Cannon y cols. demostraron una reducción del número de episodios de angina y del consumo de nitroglicerina sublingual, así como una mejo-ra en la capacidad de ejercicio en pacientes con dolor torácico y reducción de la reser-va vasodilatadora coronaria. En el segundo, Bugiardini et al. no pudieron probar una reducción en el número de episodios de depresión del segmento ST en la monitoriza-ción con Holter. Probablemente, los resultados contradictorios de estos y otros estu-dios son secundarios a la heterogeneidad y escaso número de pacientes incluidos en ellos. Las recomendaciones generales aceptadas por varios autores es emplear antago-nistas de los canales del calcio (verapamilo, diltiazem, amlodipino) en la mayoría de los pacientes con SXC que presenten respuesta positiva al ejercicio, anomalías transi-torias de la perfusión miocárdica o episodios anginosos de reposo.

Tratamiento analgésico

El tratamiento analgésico de las crisis de dolor torácico es fundamental a pesar de que no se haya documentado isquemia miocárdica, ya que mejora de forma considera-ble la calidad de vida. En este contexto han demostrado su eficacia fármacos como la aminofilina (antagonista de los receptores de adenosina)(9) y la imipramina (antidepre-sivo con propiedades analgésicas)(10). En algunos subgrupos de pacientes, tanto la neu-roestimulación eléctrica transcutánea (TENS: transcutaneous electronic nerve stimu-lation) como la estimulación medular controlan de forma eficaz el dolor torácico(6) .

Aminofilina

La aminofilina es un antagonista de los receptores de adenosina. Algunos autores defienden que la adenosina ejerce un papel en la patogenia del SXC debido a su efec-to sobre la nocicepción y a su potente acción vasodilatadora que produce fenómenos

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ularde robo coronario que favorecen la isquemia subendocárdica. Dos estudios aleatori-

zados demostraron que la administración intravenosa de aminofilina mejoraba a cor-to plazo la angina y los cambios en el segmento ST inducidos por ejercicio, así como la tolerancia al mismo. Se han obtenido hallazgos similares con el tratamiento oral. Este tratamiento es particularmente útil en pacientes con SXC y un umbral reducido para la percepción del dolor, o en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica, asma o disnea como principal manifestación de este síndrome.

Imipramina

Es un antidepresivo tricíclico con actividad analgésica intrínseca independiente de su efecto como antidepresivo y ha demostrado en varios estudios aleatorizados y com-parados con placebo que en pacientes con SXC reduce el número de episodios de dolor torácico. Sin embargo, cuando estudiamos la calidad de vida de los pacientes con cues-tionarios específicos, esto no se refleja en la mejora de ésta, probablemente debido a sus frecuentes efectos secundarios, lo que obliga a una monitorización estricta.

Estimulación eléctrica transcutánea

Las técnicas de electroestimulación se basan en la observación de que la estimula-ción de fibras de nervios periféricos puede inhibir las señales dolorosas a nivel de la médula espinal. Se han desarrollado dispositivos de TENS mediante los cuales a tra-vés de la estimulación de la piel llegan a la médula espinal impulsos eléctricos de bajo voltaje. Esta técnica ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del dolor crónico de múltiples enfermedades, incluyendo entre ellas la angina crónica estable. En pacien-tes con SXC existen estudios con resultados contradictorios, aunque parece que algún subgrupo de pacientes puede beneficiarse de este tratamiento.

Estimulación medular

La estimulación de la médula espinal con un electrodo implantado en el espacio epidural ha demostrado en algún estudio mejorar el tiempo hasta la aparición de angi-na o descenso del segmento ST, la magnitud de la depresión del segmento ST y la tole-rancia al ejercicio. Al igual que ocurre con el uso de las técnicas de TENS, esta técnica se ha ensayado en un número escaso de pacientes y se necesitan resultados de estudios aleatorizados y con un número amplio de pacientes que avalen este tipo de interven-ciones terapéuticas en pacientes con SXC.

Intervención psicológica

Tal y como hemos comentado previamente, la presencia de trastornos psicológi-cos puede contribuir a la patogenia del SXC. El tratamiento psicológico es más efecti-vo cuando se inicia precozmente, puesto que los síntomas se vuelven más persistentes y refractarios al tratamiento cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enferme-dad(11). El tratamiento psicológico no excluye la necesidad de pruebas cardiológicas para confirmar el diagnóstico cuando éstas son necesarias.

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Tratamiento hormonal sustitutivo

La terapia hormonal sustitutiva alivia los síntomas en mujeres con síndrome X(12), sobre todo en aquellas en las que se ha demostrado que tienen niveles bajos de estró-genos. Algunos estudios clínicos han demostrado que la terapia hormonal sustitutiva puede aumentar el riesgo cardiovascular o el riesgo de padecer cáncer de mama, por lo que se aconseja que cada mujer con dicho síndrome tome la decisión de adminis-trarse el tratamiento consensuadamente con su médico, teniendo en cuenta los benefi-cios y riesgos de dicha intervención.

Ejercicio físico

Los pacientes con SXC muestran baja capacidad de ejercicio a pesar de contar con un sistema musculoesquelético normal. Como sugieren algunos autores, esto pue-de ser debido a una falta de entrenamiento y a un umbral bajo para padecer crisis de dolor torácico con el ejercicio. Estudios publicados demuestran que el ejercicio físico moderado mejora el grado funcional y aumenta el umbral al dolor torácico, por lo que debemos recomendar la práctica de ejercicio físico a todos los pacientes con SXC.

CONCLUSIONES

• El SXC engloba a un grupo heterogéneo de pacientes con angina de esfuerzo típi-ca y arterias coronarias normales en la angiografía.

• Es más frecuente en mujeres.• Aunque algunos mecanismos de causa no cardíaca pueden explicar varios casos

de SXC, otros pacientes tienen isquemia miocárdica debida a anomalías de la micro-circulación coronaria.

• Se han postulado como potenciales mecanismos patógenos la disfunción endote-lial, los niveles elevados de ET-1 y la deficiencia de estrógenos.

• La percepción anormal del dolor y las anomalías psicológicas también juegan un papel y representan un objetivo terapéutico importante.

• El pronóstico es bueno en la mayoría de los pacientes• El tratamiento debe ser individualizado e ir encaminado a controlar los síntomas

y a mejorar la calidad de vida.

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Nuevos marcadores de inflamación en el síndrome

coronario agudo

Capítulo 3

X. García-Moll Marimón

Departamento de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

La cardiopatía isquémica constituye el principal factor de morbilidad y mor-talidad en el mundo occidental. Durante las dos últimas décadas se han rea-lizado importantes avances en el conocimiento de la fisiopatología de la ate-

rogenia, en la que la inflamación juega un papel esencial en las diferentes fases del desarrollo de una placa ateroesclerótica, desde su inicio y desarrollo hasta la rotura o fisura, que es la que en definitiva puede inducir la aparición de un síndrome coro-nario agudo(1,2).

Sin embargo, la inflamación no es un proceso patológico per se, sino que se trata de un proceso fisiológico por el que el organismo trata de restablecer la hemostasia per-dida. La inflamación se caracteriza por el desplazamiento de fluidos y células desde el compartimiento vascular hacia los tejidos en respuesta a un estímulo nocivo, y está modulada por factores quimiotácticos que se producen localmente. Paralelamente, los estímulos inflamatorios generan una reacción sistémica, generalizada, conocida como “respuesta de fase aguda”. Una vez resuelto el proceso inflamatorio, la respues-ta de fase aguda decrece hasta desaparecer. Sin embargo, cuando el estímulo inflama-torio persiste o se cronifica, la inflamación puede causar una lesión permanente de los tejidos o la pérdida de sus funciones. Así pues, se puede considerar la ateroesclero-sis como la cronificación de una respuesta inflamatoria fisiológica inespecífica de la pared vascular frente a una noxa en un intento de restablecer la normalidad, que final-mente deviene patológico.

El proceso inflamatorio observado en la aterogenia incrementa los niveles sanguíneos de reactantes de fase aguda de forma similar a los que se observan en otras enfermeda-des inflamatorias como la artritis reumatoide. Se han descrito multitud de familias de moléculas y de estirpes celulares que participan en el desarrollo de una lesión ateroes-

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clerótica como citocinas, reactantes de fase aguda como fibrinógeno, proteína C-reac-tiva (PCR), proteina sérica amiloide A, el ácido siálico y la ceruloplasmina, así como neopterina, metaloproteinasas, etc., de forma que se han propuesto como marcadores de enfermedad ateroesclerótica activa o como marcadores pronósticos (Figura 1)(3). De todos los marcadores propuestos en cardiopatía isquémica se tratarán la PCR (la única que se trató en profundidad en una revisión sobre marcadores de inflamación en cardio-patías) y la neopterina, sobre la que recientemente se han conocido más datos.

MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR: LA NEOPTERINA

La neopterina es un derivado pteridínico que secretan los macrófagos al ser estimu-lados por el IFN-γ (4). La neopterina controla el estado de oxidación intracelular por la modulación del sistema redox, probablemente a través de la estimulación de la óxido nítrico-sintetasa, tanto constitutiva como inducible. Como consecuencia de la modi-ficación del estado redox, la neopterina activa la translocación de las subunidades del

Figura 1. Nuevos marcadores de riesgo cardiovascular descritos en cardiopatía isquémi-ca. (* Moléculas con propiedades antiinflamatorias.)

Ateroesclerosis

Inflamación

• Proteína C-reactiva• Interleucinas IL-1β, IL-6,

IL-10*, IL-18, factor de necrosis tumoral α, interferón γ)

• Amiloide A sérico• Acido siálico• Moléculas de adhesión

vascular y celular• Ligando soluble CD40• Selectina P• Recuento leucocitario• Velocidad de

sedimentación eritrocitaria• Neopterina

Otros

• Homocisteína• Fosfolipasa A(2) asociada

a la lipoproteína • Microalbuminuria• Resistencia a la insulina• Genotipo de PAI-1• Genotipo de la enzima

convertidora de la angiotensina

• Genotipo ApoE• Factores psicosociales• Adiponectina*• Leptina• Factor de crecimiento

placentario• Cistatina C

Metabolismo del colágeno

• Metaloproteinasas (MP-9, PAPP-A)

• Inhibidores tisulares de la metaloproteinasa

• Mieloperoxidasa

Nuevos factores de riesgo “clásicos”

• Sobrepeso• Obesidad• Síndrome metabólico

Hemostasia-trombosis

• Fibrinógeno• Antígeno del factor

de von Willebrand• Inhibidor 1 del activador

del plasminógeno (PAI-1)• Activador del

plasminógeno tisular• Factores V, VII, VIII• Dímero D• Fibrinopéptido A• Fragmentos 1+2 de

protrombina • Agregación plaquetaria• Actividad plaquetaria• Tamaño y volumen

plaquetario

Factores lipídicos

• LDL pequeña y densa• Lipoproteína (a)• Lipoproteínas remanentes• Apolipoproteínas A1 y B• Subtipos de HDL• LDL oxidada• Anticuerpos anti-

LDL oxidadas• Paroxonasa

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gudofactor nuclear κB (NF-κB) del nucleo celular, las cuales activan genes proinflamato-

rios que producen IL-1, IL-6, IL-8, IFN-γ, MCP-1, CSF, c-myc, VCAM-1, ICAM-1, selectina E, factor tisular, TNF-α y otros, provocando una intensificación de la activi-dad inflamatoria en la pared arterial.

En varios estudios se han comunicado la asociación entre neopterina y atero-esclerosis en arterias periféricas. Los pacientes con oclusiones vasculares periféri-cas o con mayor extensión de ateroesclerosis carotídea tienen niveles más elevados de neopterina.

Hasta la fecha se dispone de relativamente poca información sobre la neopterina en cardiopatía isquémica. Se ha observado que la neopterina está elevada en la angi-na inestable o el infarto de miocardio respecto de la angina crónica estable(5-7). Se ha observado la correlación entre los niveles de neopterina y el número de lesiones com-plejas detectadas por coronariografía, pero no con la gravedad o extensión de la enfer-medad coronaria, lo que sugiere que neopterina es un marcador de actividad de las placas ateroesclerosas más que de la extensión anatómica de la enfermedad, hallazgos compartidos con otras publicaciones de otros autores.

Existen datos sobre los niveles de neopterina y cardiopatía isquémica en muje-res, siendo también marcador de riesgo en mujeres con angina inestable y con angi-na crónica estable(8). En cardiopatía isquémica estable se ha observado que neopterina incrementa su concentración sérica en los sujetos añosos sintomáticos de enfermedad cardiovascular, y fue predictor de enfermedad cardiovascular en este tipo de pacien-tes durante su seguimiento. Por otro lado, en pacientes con angina estable neopteri-na es predictora independiente de IAM no fatal, angina inestable y muerte cardíaca en pacientes con angina crónica estable(35), y también es un predictor independiente de progresión de enfermedad coronaria en pacientes en lista de espera de ACTP con angina crónica estable(9).

No hay demasiada información en cuanto a la repercusión de los factores de ries-go cardiovasculares clásicos sobre los niveles de neopterina. Sin embargo, es conoci-do que la función renal es uno de los determinantes de la concentración de neopteri-na en sangre. También se ha comunicado que en prevención secundaria la fluvastatina redujo los niveles de neopterina y otras moléculas asociadas con ateroesclerosis, sugi-riendo una reducción de la actividad monocito/macrófago. En las últimas semanas se ha publicado un efecto similar con atorvastatina en el estudio PROVE-IT, con un impacto beneficioso sobre mortalidad (hazard ratio ajustada de niveles de neopterina en cuarto cuartil respecto primer cuartil en el día 7 post-SCA de 1,86 [IC 95%: 1,24-2,77], p < 0,003) y nuevos síndromes coronarios agudos (1,33 [IC 95%: 1,09-1,63] P<0.006)(10). Aún se requieren nuevos estudios para comprender el papel de la neopte-rina como marcador de actividad inmunitaria y de riesgo cardiovascular en los pacien-tes con cardiopatía isquémica.

MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR: PROTEÍNA C-REACTIVA

Los reactantes de fase aguda son marcadores sensibles pero no específicos de infla-mación en curso. Ya en 1974 se demostró que se sintetizan en los hepatocitos estimu-lados por citocinas, principalmente IL-1, IL-6 y TNF-α(11). En general, los reactantes

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de fase aguda se han relacionado con el riesgo de presentar eventos cardiovascula-res, y se ha observado que sus niveles son superiores en pacientes con patología car-diovascular. Varios estudios han confirmado el valor pronóstico de estos marcadores inflamatorios incluso en sujetos aparentemente sanos. El reactante de fase aguda sobre el que se han realizado más estudios desde la perspectiva cardiovascular es la PCR.

Se han publicado multitud de trabajos sobre la relevancia de la PCR como marcador pronóstico de riesgo cardiovascular independiente en tres grupos diferentes de pacien-tes: personas aparentemente sanas y grandes grupos poblacionales(12,13), pacientes esta-bles con enfermedad ateroesclerótica(14), y pacientes con síndromes coronarios agu-dos(15,16). Aunque recientes estudios prospectivos y metaanálisis muestran que la relación independiente de PCR con la enfermedad cardiovascular tiene menos impacto del obser-vado previamente (odds ratio: 1,58; IC 95%: 1,48-1,68)(17,18), se mantiene un marcado interés por su eventual utilidad como marcador de riesgo epidemiológico y clínico.

PCR Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN SUJETOS APARENTEMENTE SANOS DE AMBOS SEXOS

Se han realizado amplios estudios de cohortes prospectivas que han observado de forma concordante que los niveles elevados de PCR se asocian con un mayor riesgo cardiovascular. En un subestudio del ensayo MRFIT (Multiple Risk Factor Interven-tion Trial) que incluyó a 12.866 hombres aparentemente sanos seguidos durante 17 años, se observó por primera vez una significativa asociación entre niveles de PCR y muerte por cardiopatía isquémica(19). A pesar del importante tamaño de la muestra, en el estudio únicamente se incluyeron las primeras 50 muertes por enfermedad corona-ria en no fumadores y las primeras 100 en fumadores, y las primeras 35 muertes por infarto de miocardio en no fumadores y las primeras 65 en fumadores, y se compara-ron con personas sin eventos de edades y hábito tabáquico semejantes.

Posteriormente, el Physicians’ Health Study (PHS) también observó una relación significativa entre niveles de PCR y riesgo cardiovascular(12). El diseño también fue anidado (543 pacientes con un evento cardiovascular durante el seguimiento se com-pararon con 543 controles aparentemente sanos de edades y hábitos tabáquicos seme-jantes que no padecieron eventos vasculares). El riesgo relativo de los varones en el cuartil más alto fue de 2,9 respecto a los del cuartil más bajo. Además, el tratamiento con aspirina se asoció con una significativa reducción de eventos en los hombres en el cuartil más alto de PCR (55,7% de reducción del riesgo; p = 0,02), sin que tuvie-ra ningún efecto en los situados en el cuartil más bajo. Por tanto, los primeros estu-dios observaron un riesgo relativo ajustado entre 2 y 3 entre los niveles de PCR más altos y los más bajos.

Los estudios mencionados anteriormente se realizaron exclusivamente en una población masculina. El primer análisis en mujeres fue publicada por Ridker et al.(20). De una población inicial de 28.263 mujeres posmenopáusicas aparentemente sanas, 122 presentaron un evento cardiovascular (coronario, vascular cerebral, angioplas-tia coronaria, cirugía de revascularización coronaria o muerte), que se compararon con 224 mujeres aparentemente sanas de edades y hábitos tabáquicos semejantes que no padecieron eventos vasculares. Por tanto, una vez más se trata de un diseño ani-dado. Una vez ajustados los resultados por otros factores de riesgo, se observó que

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gudolas mujeres que sufrieron un accidente vascular tuvieron valores de PCR significati-

vamente mayores que las que no lo padecieron, con cifras similares a los descritos en hombres. Estudios posteriores han observado hallazgos similares, pero otros auto-res han descrito que las mujeres tienen niveles significativamente más elevados de PCR que los hombres, a pesar de una incidencia similar de eventos vasculares(21). Más aún, las mujeres menopáusicas bajo tratamiento de sustitución hormonal (THS) tie-nen niveles más altos de PCR que las menopáusicas sin tratamiento. Posteriormente se ha conocido que el THS incrementa per se la PCR, de forma que podría no refle-jar un aumento de la inflamación sino simplemente un incremento de la producción hepática de PCR(22).

Estudios más recientes han observado que los riesgos relativos de presentar even-tos cardiovasculares durante el seguimiento entre las personas con PCR elevada y las personas con PCR baja son claramente inferiores (entre 1,3 y 1,7)(18,23).

PCR Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ANGINA CRÓNICA ESTABLE

El primer gran estudio que examinó la relación entre niveles de PCR y angina cró-nica estable fue el ECAT (European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study)(14,24). En el primer estudio ECAT, Thompson y cols. incluyeron 3.043 pacientes (1.346 con angina inestable, 1.026 con angina crónica estable y 411 con dolor precordial atípico) y observaron que los niveles de PCR más altos correspondían a aquellos con accidentes vasculares respecto de los que no padecieron eventos (2,15 vs. 1,61; p < 0,05). Sin embargo, en este estudio, la PCR no fue un predictor independien-te de accidentes coronarios agudos cuando se ajustó por fibrinógeno. El segundo estudio ECAT incluyó 1.030 pacientes con angina inestable, 743 con angina crónica estable y 326 con dolor precordial atípico. Sorprendentemente, los niveles de PCR en los tres gru-pos eran similares, sin diferencias estadísticas, por lo que el análisis posterior de PCR como marcador de riesgo fue de los tres grupos conjuntamente. Se observó que PCR era más elevada entre los que padecieron un infarto de miocardio respecto a los que no lo tuvieron. Aquellos con mayores niveles de PCR (quinto quintil) mostraron dos veces más riesgo de desarrollar un accidente vascular respecto del resto.

De forma similar a los estudios con personas aparentemente sanas, los estudios más recientes realizados en personas con angina estable han observado una asocia-ción moderada entre PCR y eventos cardiovasculares durante el seguimiento(25). Estos datos se han confirmado posteriormente en el proyecto AtheroGene, en el que PCR no se asocia de forma independiente con eventos cardiovasculares durante el seguimien-to de pacientes con angina estable(26).

PCR Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ANGINA INESTABLE

El primer estudio relevante en el que se pone de manifiesto la importancia de la PCR en pacientes con síndromes coronarios agudos fue el desarrollado por Liuzzo et al. en 32 pacientes con angina crónica estable, 31 con angina inestable y 29 con infarto de miocardio, utilizando un umbral de PCR de 3 mg/L basado en el percentil 90 de la distribución normal(16). Se observó que los pacientes con angina estable tie-nen niveles de PCR inferiores a los del grupo de angina inestable; y, entre éstos, los

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que habían registrado niveles más altos de PCR padecieron mayor número de episo-dios isquémicos, y se produjeron más muertes durante el ingreso en la unidad corona-ria. El estudio FRISC, que incluyó 965 pacientes con angina inestable o infarto no Q, obtuvo datos similares en cuanto a pacientes que fallecieron (PCR más elevada que los supervivientes durante el seguimiento)(15). Sin embargo, el análisis multifactorial no determinó que la PCR fuera un factor independiente de riesgo para muerte o infar-to de miocardio.

LA PCR COMO MECANISMO PATÓGENO DE ATEROESCLEROSIS

Aunque su papel en el proceso inflamatorio se encuentra aún en el campo especula-tivo, se ha sugerido que la PCR desempeña un papel destacado en la aterogenia. Esta molécula reacciona con los receptores de superficie celulares provocando opsonización y aumentando la fagocitosis, por que es clave en la defensa innata frente a diferentes microorganismos como bacterias y hongos. También activa las clásicas vías del comple-mento, depura los fragmentos de cromatina, inhibe el crecimiento celular tumoral y la diseminación metastásica y modula la función de los leucocitos polimorfonucleares.

Estudios recientes han mostrado una relación lineal entre niveles de PCR y atero-genia, como se observó evaluando el engrosamiento de la íntima arterial en pacientes fallecidos por diversas causas. Finalmente, se ha demostrado que la PCR se produce localmente en las placas ateromatosas, y podrían tener una función significativa en la reestenosis después de las intervenciones coronarias.

Los mecanismos por los que se producen los fenómenos mencionados son diver-sos: se ha descrito que la PCR induce la apoptosis de células musculares lisas de arte-rias coronarias, promueve la inflamación y activa la coagulación. Por el contrario, se ha observado que los efectos perniciosos de la PCR sobre la biología vascular pueden prevenirse a través de la acción de las lipoproteínas HDL gracias a sus componentes fosfolipídicos oxidados, lo que pone de manifiesto uno de los mecanismos protecto-res contra la ateroesclerosis de las lipoproteínas HDL. Estudios recientes, sin embar-go, sugieren que la PCR no tiene un papel relevante en la fisiopatología de la ateroes-clerosis en el modelo murino, datos que deben confirmarse en humanos.

UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LA PCR

A pesar de la abrumadora evidencia presentada, todavía existen dudas sobre si la PCR debería ser utilizada rutinariamente en la práctica clínica, ya sea con propósitos diagnósticos, para establecer pronóstico, considerar otros tests diagnósticos o progra-mar tratamientos.

Como un marcador de inflamación no específico, la PCR aumenta por varios fac-tores que incluyen depresión, fatiga crónica, estado físico deficiente, falta de entrena-miento, dieta altamente proteica, hipertensión, resistencia insulínica y albuminuria, además de los factores de riesgo tradicional (Tabla 1). Recientemente, amplios estu-dios epidemiológicos han puesto de manifiesto que los niveles de PCR varían en fun-ción del origen étnico de las personas, introduciendo una nueva variable a tener en cuenta cuando interpretamos un valor de PCR(27,28).

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¿QUÉ PAPEL TIENEN LOS NUEVOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN EN EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO?

Inflamación y enfermedad cardiovascular. Uso clínico

Para que las moléculas identificadas en el proceso aterógeno inflamatorio puedan tener un papel en el entorno clínico, deben cumplir una serie de condiciones: las téc-nicas de laboratorio deben estar estandarizadas; deben tener un coste aceptable; se debe conocer su variabilidad biológica (es decir, en la persona que analizamos) y ana-lítica; deben ser reproducibles; debemos conocer su sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo; por último, debe ser un marcador independiente de otros factores de riesgo cardiovascular conocidos (significación estadística) y, eviden-temente, que además aporte una información relevante adicional sobre la que brin-dan otros factores de riesgo conocidos (significación clínica). En la Tabla 2 se expo-

Tabla 1. Factores de riesgo cardiovascular clásicos moduladores de marcadores de inflamación

• Tabaquismo• Hipercolesterolemia• Diabetes mellitus• Edad• Sexo masculino• Fatiga crónica• Dieta altamente proteica

• Hipertensión arterial• Hipertrigliceridemia• Sobrepeso• Resistencia insulínica• Depresión• Estado físico deficiente• Albuminuria

Tabla 2. Preguntas sobre la PCR que nos deberíamos responder para su aplicación en prevención primaria

1. ¿Se asocia con la enfermedad cardiovascular?2. ¿Qué magnitud del riesgo relativo multifactorial mejora el estadístico C al añadirla a

los factores de riesgo tradicionales?3. ¿Qué aporta a los algoritmos ya existentes de predicción del riesgo?4. ¿Unas cifras bajas reducen de forma significativa el riesgo de personas de alto

riesgo según los factores de riesgo cardiovascular establecidos?5. ¿Unas cifras elevadas incrementan de forma significativa el riesgo de personas de

bajo riesgo según los factores de riesgo cardiovascular establecidos?6. ¿Modula la predicción de riesgo de personas pertenecientes a una categoría de

riesgo intermedio según los factores de riesgo cardiovascular establecidos?7. ¿Se pueden utilizar criterios uniformes de PCR para predecir el riesgo en diferentes

subgrupos de población?8. ¿La disminución de los niveles disminuye por sí misma la tasa de eventos?

En el texto se encuentran las respuestas. Las correspondientes a las preguntas 4 y 5 indican que, en los sujetos de bajo o alto riesgo cardiovascular estimado en función de los factores de riesgo clásicos, la PCR no cambia la magnitud del riesgo observado y, por tanto, no tiene valor para decidir qué pacientes deben recibir tratamiento preventivo. Las recomendaciones sobre el uso de PCR en pacientes de riesgo intermedio se recogen en las guías de la AHA (ver en el texto).

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nen algunas de las preguntas que deberíamos hacernos ante un nuevo marcador para la cardiología clínica. Teniendo en cuenta estos datos, y si nos limitáramos a los bio-marcadores seleccionados por el grupo de expertos de la American Heart Association, probablemente sólo se consideraría la PCR(29).

¿Asociación estadísticamente significativa implica utilidad clínica?

Existen multitud de estudios que describen la existencia de una asociación potente e independiente entre nuevos factores de riesgo cardiovascular y enfermedad cardio-vascular. Las proporciones de probabilidad (OR: odds ratios) no ajustadas que se han publicado suelen estar entre 2,0 y 3,0 cuando se estudian sujetos con los niveles más altos comparados con los que tienen niveles más bajos de determinado marcador de riesgo. Cuando se ajusta por factores de riesgo cardiovascular establecidos, se atenúa dicha relación (hasta 1,5-2,0). Los resultados se suelen interpretar como existencia de una asociación “independiente” entre el marcador y la enfermedad. Sin embargo, estas asociaciones no implican necesariamente la existencia de una utilidad clínica. Las decisiones sobre la utilidad clínica de un marcador no se deben basar en un ries-go relativo, sino que tienen relación con parámetros de la propia prueba: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Una importante limitación de gran parte de los trabajos publicados sobre PCR y riesgo cardiovascu-lar proviene del diseño de los trabajos. El diseño anidado (análisis de los casos que se hayan dado en una gran cohorte y compararlos con controles ajustados por edad, sexo y tabaquismo) impide necesariamente cualquier análisis bayesiano. Es decir, no pode-mos conocer el valor predictivo positivo o negativo, ni la especificidad ni la sensibi-lidad. Existe información escasa sobre valor predictivo positivo/negativo sobre mar-cadores de inflamación en enfermedades cardiovasculares. Un trabajo de Levinson et al. realizó una estimación de dichos parámetros en PCR a partir de los datos que pudo recoger de artículos publicados previamente. Se trata de un cálculo realizado con metodología estadística impecable pero sin tener la matriz de datos a su disposición, una limitación importante. Sin embargo, es altamente llamativo que el valor predicti-vo de PCR positivo para eventos cardiovasculares en mujeres aparentemente sanas es del 0,86%(30) (el valor predictivo positivo del ECG se sitúa en el 11-13% en situacio-nes clínicas como la detección de rechazo agudo en trasplante cardíaco, circunstancia en la que el ECG no es la herramienta diagnóstica principal).

Una forma correcta de valorar la utilidad que añade un determinado marcador sobre las variables predictoras ya conocidas son las curvas ROC o el estadístico C calcula-dos con y sin el nuevo factor de riesgo. Ambas pruebas son funciones equivalentes de la sensibilidad y especificidad del marcador a lo largo del espectro de todos los posi-bles puntos de corte que definen un test como positivo o negativo, es decir, representan la capacidad que tiene una prueba de discriminar los casos de los no casos. Como se ha publicado recientemente, se requieren OR muy elevadas para que una prueba tenga significación clínica (generalmente, por encima de 9,0 si se trata de una variable bina-ria en análisis bifactorial o superior a 3,0 en caso de análisis multifactorial)(31). Si se valora el estadístico C, se puede considerar que se obtiene un resultado con significa-ción clínica cuando el estadístico C se modifica más de un 5% con la inclusión/exclu-sión de la variable en estudio(32). Muy pocos marcadores nuevos aportan información

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gudosuficiente añadida a los factores de riesgo tradicionales para llegar a cumplir esta pre-

misa. Por otro lado, se sabe que las ecuaciones de Framingham tienen una AUC entre 0,66 y 0,83 en varones, y entre 0,72 y 0,88 en mujeres(33). Por tanto, la combinación de parámetros tradicionales aportan una información valiosa (que no se obtiene utili-zando estrategias con un solo marcador)(33), de forma que aportar información clínica-mente relevante sobre la ya disponible se hace difícil.

Los grupos defensores del uso de la PCR arguyen que el estadístico C y las curvas ROC no son adecuadas para valorar la utilidad de añadir variables a los modelos pre-dictivos. El estadístico C está diseñado para estudios retrospectivos de casos y contro-les o para el análisis de pruebas diagnósticas en las que se conoce la evolución, pero no para cohortes prospectivas en las que se estudia la probabilidad de eventos en el futuro(35). De hecho, resultados de los mismos grupos muestran que PCR no mejora de forma relevante dichos estadísticos, pero tampoco lo hace el colesterol LDL ni HDL. Al comparar el papel del colesterol con el de PCR en los modelos predictivos se está comparando una molécula que sabemos que tiene una relación causal con la ateroes-clerosis con otra de la que no sabemos con certeza si también tiene una relación cau-sal(36). Además, al disminuir los niveles de colesterol se reduce el riesgo cardiovascu-lar. Si PCR no es un factor causal de ateroesclerosis, su disminución no alteraría el riesgo cardiovascular. En este sentido, existen datos sobre genotipos de PCR que no apoyarían dicha relación causal. Se han descrito genotipos que producen diferentes niveles de PCR en los que no se alteran los factores de riesgo cardiovascular que se supone que modula PCR (como hipertensión y resistencia a la insulina) o el propio riesgo cardiovascular(37). Por tanto, parecería que PCR no causa cardiopatía isquémi-ca. Sería deseable, pues, que se diseñaran estudios aleatorizados y controlados para disminuir específicamente PCR y observar su impacto sobre la cardiopatía isquémica. El problema está en que tratamientos que han demostrado una reducción de PCR tam-bién modifican otros factores de riesgo tradicionales.

La estadística nos permite comprobar la utilidad clínica de otra manera, como mos-traron brillantemente Mendall et al. En un estudio británico observaron que PCR tenía relación con la incidencia de eventos cardiovasculares en el análisis bifactorial, y man-tenía significación estadística en el multifactorial. Sin embargo, el impacto de incluir o excluir la PCR en la ecuación de regresión múltiple era prácticamente nulo, no se modificaban los estadísticos de las demás variables introducidas en la ecuación. Dicho de otra manera: el impacto clínico de incluir o no PCR era mínimo(38).

PCR Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR CLÁSICOS

La PCR tiene una importante interdependencia con los factores de riesgo clásicos (Tabla 1), de forma que cualquier ajuste que no los tenga en cuenta tenderá a sobres-timar la asociación de PCR con eventos cardiovasculares. Gran parte de la asociación bifactorial entre PCR y la enfermedad cardiovascular puede explicarse a través de la correlación de PCR con otros factores de riesgo, incluyendo la edad, tabaquismo, obe-sidad, diabetes, hiperlipemia, TSH, fibrinógeno, etc. De hecho, un estudio reciente ha puesto de manifiesto que en un 78% de varones y un 67% de mujeres la elevación de PCR se puede explicar por la presencia de factores de riesgo tradicionales(39). Además, se ha asociado la PCR con el riesgo de presentar complicaciones en un gran núme-

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ro de patologías (Tabla 3), lo que dificulta todavía más conocer la relevancia cardio-vascular de PCR.

Finalmente, los niveles de PCR son diferentes según el origen étnico del pacien-te (en China los niveles son muy bajos, mientras que en la población aborigen austra-liana, afroamericanos e hispanos son muy elevados), de forma que los puntos de cor-te sugeridos en la literatura aplican únicamente a determinados grupos étnicos(27,28,40). Por tanto, esos valores límite propuestos se aplican únicamente a personas caucásicas. Si se aplicaran a una población de origen surasiático o aborigen australiano con un riesgo bajo según Framingham, hasta un 51% de personas tendrían una PCR elevada, lo que revela un importante error en la estimación de riesgo (Tabla 4).

CONCLUSIONES

• El estudio INTERHEART(41) y otros indican que una enorme proporción del ries-go de infarto atribuible a la población se predice con pocos factores de riesgo modifica-bles. Además, es posible que los resultados de este ensayo subestimen el impacto de los nueve factores de riesgo porque se midieron en bruto algunos factores de riesgo (como hipertensión o diabetes) y no se ajustaron por sesgos de dilución en regresión, lo que tiende a infraestimar la magnitud de la relación entre factor de riesgo y evolución.

• Aparte de reducir los niveles de los factores de riesgo modificables (dejando de fumar, disminuyendo los niveles de lípidos, etc.), la modificación del estilo de vida (die-ta y ejercicio) puede reducir de forma importante el riesgo de futuros eventos cardio-vasculares. En este sentido, una forma barata de pronosticar el riesgo cardiovascular es preguntar al paciente sobre su estado de salud, antecedentes familiares, estilo de vida y nivel socioeconómico, que, como la PCR, predicen la tasa de mortalidad por cardiopatía isquémica tras ser ajustadas por los factores de riesgo tradicional(42). De esta forma, se

Tabla 3. Patologías en las que se ha utilizado PCR como marcador pronóstico

Psiquiátricas: Oftalmológicas:• Depresión mayor • Subtipos afectivos• Estados psicótico

• Endoftalmitis• Cataratas seniles

Gastroenterológicas:Neurológicas: • Pancreatitis

• Inflamaciones colónicas• Colitis ulcerosa • Enfermedad de Crohn

• Enfermedad de Alzheimer • Ataque cerebral• Demencia• Esclerosis múltiple

Reumáticas:

Vasculares periféricas• Lupus eritematoso • Osteoartritis• Espondilitis anquilosante

Respiratorias:• Neumonía• Apnea del sueño

Pediátricas

Renales

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puede identificar y tratar adecuadamente a los pacientes de alto riesgo, que son los que más se pueden beneficiar. Si estas simples preguntas pueden facilitar la clasificación de riesgo como lo hace la PCR, el papel de ésta en la valoración del riesgo cardiovascular quedaría en entredicho, ya que no está claro si reducir la respuesta inflamatoria afecta de forma independiente a la modificación del riesgo cardiovascular.

• Se requiere mucha más información para aceptar esta técnica como factor de ries-go cardiovascular estándar. Se debería conocer la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del uso de la PCR (u otros marcadores de riesgo) –no sólo el riesgo relativo– para poder definir la utilidad clínica real cuan-do se añade a los factores de riesgo tradicionales.

• Por estas razones, no es sorprendente que las últimas guías referentes a la utili-zación de marcadores de inflamación sólo incluyen una clase I de recomendaciones para el uso de marcadores inflamatorios de las enfermedades cardiovasculares en la práctica clínica (la PCR debe ser expresada en mg/L)(29). No se realizó ninguna reco-mendación clínica de clase I, y las de grado IIa se redactaron siempre con una frase final en la que se mencionaba que «los beneficios del tratamiento basado en la estra-tegia son inciertos».

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Tabla 4. Niveles de PCR según origen étnico

• Afroamericanos e hispánicos (EE UU): niveles entre 2 y 3 veces superior a personas chinas

• En China los niveles medianos de PCR son ≤ 1,0 mg/L (es decir, más de la mitad de los pacientes tienen niveles de PCR en la zona de bajo riesgo). El 65,7% de las personas chinas de mediana edad tienen PCR ≤ 1,0 mg/L y sólo un 6,3% tienen PCR superiores a 3,0 mg/L

• En individuos blancos un 42,7% tienen PCR ≤ 1,0 mg/L y un 25,0% tienen PCR superiores a 3,0 mg/L

• En afroamericanos los niveles medianos de PCR son ≥ 3,0 mg/L (más de la mitad tienen niveles de PCR de alto riesgo)

• En un estudio multiétnico, un 51,6% de los participantes con un riesgo inferior al 10% según Famingham tenían niveles de PCR en los niveles de riesgo intermedio o elevado (que revela un gran error de clasificación con PCR; la mayoría fueron personas surasiáticas o aborígenes australianos). Por el contrario, un 15,9% con un riesgo superior al 20% según Framingham tenían niveles de PCR bajos.

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37

Utilidad y manejo de los péptidos natriuréticos en el diagnóstico y tratamiento

de la insuficiencia cardíaca

Capítulo 4

A. Bayés Genís

Servicio de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

La insuficiencia cardíaca (IC) es la única enfermedad cardiovascular cuya inci-dencia y prevalencia aumenta(1) y representa la principal causa de hospitaliza-ción en adultos mayores de 65 años. Además, es la enfermedad cardiovascular

más cara en los países industrializados. A pesar de los recientes avances terapéuticos, el pronóstico de la IC avanzada es sombrío y los pacientes presentan múltiples recaí-das y reingresos hospitalarios. La determinación de los péptidos natriuréticos, ver-daderos sensores biológicos del grado de “estrés” al que está sujeto el miocardio, ha constituido un avance en el manejo de estos pacientes.

PÉPTIDOS DISPONIBLES

Los péptidos natriuréticos de tipo B, además de modular la respuesta neurohormo-nal propia de la IC, se perfilan como biomarcadores con utilidad diagnóstica y pro-nóstica y como guía terapéutica(2). Los estudios iniciales evaluaron la utilidad del péptido natriurético de tipo B (BNP), pero estudios recientes revelan que el fragmen-to amino-terminal del BNP (NT-proBNP) también tiene un gran poder diagnóstico y pronóstico en la IC. Tanto BNP como NT-proBNP disponen de inmunoensayos auto-matizados y de diagnóstico inmediato (points of care) que permiten su determinación en pacientes con sospecha de IC en la consulta primaria y en los pacientes con dis-nea aguda en los servicios de urgencias. Los péptidos natriuréticos de tipo A (ANP), liberados fundamentalmente tras distensión auricular, y de tipo C (CNP), liberados del endotelio como respuesta a un aumento de estrés de cizalladura local, no dispo-nen de métodos de determinación rápidos que permitan su incorporación en la acti-vidad clínica.

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Los péptidos natriuréticos de tipo B se sintetizan inicialmente como pre-pro-pép-tidos de 134 aminoácidos, que se rompen en proBNP-108, la molécula precursora que se almacena en los gránulos secretores de los miocitos. Tras su liberación, proB-NP-108 se divide por efecto de la proteasa furina en el fragmento N-terminal (NT-pro-BNP) (péptido de 76 aminoácidos) y BNP (molécula biológicamente activa). En humanos, BNP y NT-proBNP se encuentran fundamentalmente en el miocardio ven-tricular izquierdo, pero también son detectables en el tejido auricular y ventricular derecho(3). Los estudios animales muestran que la inducción miocárdica y la secreción de los péptidos de tipo B en situaciones de “estrés miocárdico” es rápida con niveles detectables en sangre pocos minutos después del estímulo.

Aunque proceden de un precursor común, BNP y NT-proBNP son considerable-mente distintos en muchos aspectos. La vida media de BNP es de 20 minutos. Como molécula biológicamente activa, BNP se elimina de la circulación por receptores espe-cíficos y también se degrada en sangre periférica por endopeptidasas neutras. Además, los niveles de BNP son poco estables in vitro y caen significativamente a lo largo de las primeras 24 horas tras la extracción. Finalmente, si la sangre se almacena en tubos de cristal los niveles de BNP disminuyen por activación del sistema de la calicreí-na. NT-proBNP es una molécula biológicamente inerte, y como tal carece de meca-nismos de eliminación activos. Su vida media es de aproximadamente 120 minutos y

Figura 1. Algoritmo para el diagnóstico de IC aguda usando péptidos natriuréticos de tipo B (BNP). FUENTE: Maisel(8).

Realizar historia clínica, exploración física,ECG, Rx de tórax y BNP

IC altamenteimprobable (2%)

Disfunción VI conocida,cor pulmonale o TEP

Paciente que acude a urgencias con disnea aguda

BNP 100-500 pg/mLBNP < 100 pg/mL

Sí

Posible exacerbaciónde IC (25%)

No

IC improbable(75%)

IC altamenteprobable (95%)

BNP > 500 pg/mL

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Utili

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idos

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riuré

ticos

[…]

en humanos la vía renal es responsable, al menos parcialmente, de su metabolismo. NT-proBNP es más estable que BNP, con muy pocas variaciones en su concentración plasmática hasta 72 horas después de la extracción de la muestra, y puede obtenerse sin ningún problema en tubos de cristal.

UTILIDAD EN EL DIAGNÓSTICO

Paciente con disnea aguda

En varios estudios se ha analizado la utilidad de BNP como biomarcador para el diagnóstico de IC en pacientes que acuden con disnea al servicio de urgencias. El pun-to de corte de BNP para la exclusión de IC se ha establecido en 100 pg/mL (S: 90%; E: 73%), con una exactitud diagnóstica del 83%(4-7). El punto de corte de inclusión se ha establecido en 500 pg/mL, quedando en medio una zona “gris”, que requiere la inter-pretación de datos adicionales, como muestra la Figura 1, en la que se propone un algoritmo para el diagnóstico de IC aguda usando BNP(8).

NT-proBNP también se ha evaluado como marcador diagnóstico de IC aguda. El estudio DAPIC en España y el estudio PRIDE en EE UU fueron pioneros en evaluar la utilidad de NT-proBNP como biomarcador de IC aguda y los valores de corte ópti-mos para su uso(9,10). Estos estudios se analizaron posteriormente de forma conjunta con otras dos series clínicas y constituyeron el proyecto ICON, con 1.256 pacientes y la finalidad de establecer los valores óptimos de NT-proBNP para el diagnóstico y la exclusión de IC en la disnea aguda(11). Esta serie larga y multicéntrica establece el valor de exclusión de IC (rule out) en 300 pg/mL (VPN del 98%), valor único e independien-te de la edad y el sexo del paciente. Este valor de rule out ya se ha incorporado en las

Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico de IC aguda usando NT-proBNP. FUENTE: Bayés-Genís(13).

Realizar historia clínica, exploración física,ECG, Rx de tórax y NT-proBNP

IC poco probable,pruebas adicionales

Paciente que acude a urgencias con disnea aguda

NT-proBNP entre 2 valores de corte

NT-proBNP < 300 pg/mL

IC altamenteprobable

NT-proBNP > 450 pg/mL .... pacientes < 50 a > 900 pg/mL .... pacientes 50-75 a > 1800 pg/mL .... pacientes > 75 a

IC altamenteimprobable

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guías terapéuticas de IC aguda publicadas recien-temente por la Sociedad Europea de Cardiolo-gía(12). Para establecer el valor de inclusión de IC (rule in) se tuvo en cuen-ta la edad de los pacien-tes. Para los pacientes de menos de 50 años fue de 450 pg/mL (S: 97%; E 93%); para los de 50-75 años, de 900 pg/mL (S: 90%; E: 82%); y, para los mayores de 75 años, de 1.800 pg/mL (S: 85%; E: 73%). La Figura 2 pro-pone un algoritmo para el diagnóstico de IC aguda con NT-proBNP(13).

Análisis posteriores han demostrado que los puntos de corte de NT-proBNP son igualmente útiles en pacien-tes obesos (IMC > 30 kg/m²) o con sobrepeso (IMC: 25-30 kg/m²). La Figura 3 muestra curvas ROC idénticas para las poblaciones de pacientes con obesidad, sobrepeso y peso normal (Figura 3)(14). Asimismo, se ha evaluado el papel de NT-proBNP en el contexto de disfunción renal. El estudio de Van Kimmenade et al. pone de manifiesto que los pa-cientes con peor pronóstico son lo que muestran insuficiencia renal y niveles elevados de NT-proBNP (Figura 4)(15).

Un estudio reciente de Mueller comparó la exactitud diagnóstica de BNP y NT-proBNP en una cohorte de 251 pacientes que habían acudido a urgencias con disnea como síntoma principal(16). Los resultados similares obtenidos con BNP y NT-proB-NP sugieren su equivalencia en el diagnóstico de IC en pacientes que acuden al servi-cio de urgencias con disnea.

Diagnóstico de disfunción ventricular

Estudios recientes han demostrado que los péptidos natriuréticos son útiles y efica-ces clínicamente para el diagnóstico de disfunción ventricular izquierda, ya en conjun-ción con el ecocardiograma, o incluso en ausencia de ecocardiografía(17,18). En pacien-tes asintomáticos, valores de BNP entre 40 y 70 pg/mL se asocian con alteraciones ecocardiográficas. Por el contrario, bajando el punto de corte a 20 pg/mL se identifica a los pacientes que no van a presentar alteraciones ecocardiográficas durante el segui-miento. En el paciente sintomático, el punto de corte diagnóstico de BNP se ha esta-blecido en 400 pg/mL(8).

Bay et al. fueron los primeros en analizar la utilidad de NT-proBNP para el diag-nóstico de disfunción ventricular (19). Examinó 2.230 pacientes mediante NT-proB-

Figura 3. Curvas ROC para NT-proBNP de pacientes con distinto IMC. FUENTE: Bayés-Genís et al.(14).

0

0,3Sen

sib

ilid

ad

1,00

0,7

0,5

0,0 1,00,2 0,4 0,6

1 – Especificidad

0,8

0,8

0,6

0,4

0,2

0,1

0,9

NT-proBNP/IMC: <25,0NT-proBNP/IMC: 25,0-29,9NT-proBNP/IMC: ≥30,0

IMC AUC (95%) p value

< 25,0 0,94 (0,91-0,96) < 0,001

25,0-29,9 0,95 (0,93-0,96) < 0,001

≥ 30,0 0,94 (0,92-0,96) < 0,001

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Utili

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[…]

NP y ecocardiografía y observaron que niveles elevados de NT-proBNP identificaban a los pacien-tes con FEVI < 40% con una sensibilidad del 73%, especificidad del 82% y VPN del 98%. Estos resultados han sido poste-riormente verificados por otros grupos. Los puntos de corte de NT-proBNP propuestos para la exclu-sión de IC en el paciente ambulatorio son 125 pg/mL para pacientes meno-res de 75 años y 450 pg/mL para mayores de esta edad.

PRONÓSTICO

Una de las complica-ciones del paciente hospitalizado es la alta tasa de reingresos hospitalarios. La medi-ción de péptidos natriuréticos en estos casos puede ser un marcador pronóstico de morbimortalidad.

En el estudio prospectivo de Harrison en una cohorte de 325 pacientes que habían acudido a urgencias con IC, una concentración inicial de BNP de 480 pg/mL (S: 68%; E: 88%) tuvo una exactitud del 85% para predecir muerte o reingreso hospitalario durante los siguientes 6 meses tras el alta hospitalaria(20).

Como objetivo secundario, el estudio ICON analizó la utilidad de NT-proBNP como valor pronóstico a corto plazo en pacientes con IC. El punto de corte óptimo se estableció en 5.180 pg/mL (S: 82%; E: 52%; VPP: 19%; VPN: 95%). El análisis mul-tifactorial determinó que la concentración de NT-proBNP > 5.180 pg/mL es el pre-dictor independiente de mortalidad más importante a 60 días en pacientes con IC. El grupo de Januzzi posteriormente demostró que el punto de corte pronóstico óptimo de NT-proBNP a largo plazo (1 año) es de 986 pg/mL(21).

Estos estudios apoyan la utilidad de la medición de péptidos natriuréticos cuando el paciente acude al hospital con síntomas como indicadores pronóstico en pacientes con IC.

El valor pronóstico de los péptidos natriuréticos también se ha analizado en otras situaciones, particularmente en el paciente con disfunción ventricular postinfarto y en el síndrome coronario agudo. Richards determinó el valor pronóstico de BNP y NT-proBNP en una cohorte de 666 pacientes postinfarto de miocardio seguidos duran-te 3 años. BNP, NT-proBNP y la FEVI fueron factores predictores independientes de eventos cardiovasculares futuros, y la combinación de péptidos natriuréticos con

Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier que demuestran el peor pronóstico de los pacientes con disfun-ción renal y NT-proBNP elevado. FUENTE: Van Kimmena-de et al.(15).

0,70

Sup

ervi

venc

ia a

cum

ulad

a

1,00

0,85

0 6010 20 40

Días desde la inclusión

50

0,90

0,80

0,75

0,95

GFR, sobre 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 218)GFR, bajo 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 144)GFR, sobre 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 129)GFR, bajo 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 229)

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log-rank p < 0,001

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FEVI mejoró la estratificación de riesgo de forma mucho más acusada que cada uno de ellos por separado(22).

VENTAJAS Y LIMITACIONES COMO GUÍA TERAPÉUTICA

Debido a que estos péptidos tienen una vida media corta y son buenos indicadores de la presión capilar pulmonar, la clase funcional de la NYHA y el pronóstico, se ha sugerido que pueden ser útiles en el manejo del paciente con IC.

Varios estudios han demostrado que una reducción insuficiente de los niveles de péptidos natriuréticos durante el ingreso hospitalario es un signo de mal pronósti-co(23,24). En estos pacientes se ha propuesto una vigilancia más estrecha en unidades especializadas de IC, aunque no hay evidencia concluyente de que esto reduzca la morbimortalidad.

En un estudio aleatorizado y controlado de 69 pacientes con IC, Troughton compa-ró el tratamiento de la IC guiado por NT-proBNP o clínicamente(25). Observó menos eventos cardiovasculares y mayor retraso hasta la aparición del primer evento (muer-te, ingreso hospitalario o descompensación por IC) en los pacientes monitorizados con NT-proBNP. A los seis meses de seguimiento, el 27% de los pacientes del gru-po NT-proBNP y el 53% del grupo de control experimentaron un primer evento car-diovascular.

Este estudio es altamente prometedor sobre las ventajas de NT-proBNP para moni-torizar pacientes con IC, y recientemente ha sido replicado utilizando metodología y resultados similares utilizando BNP como guía terapéutica(26). Es todavía pronto para recomendar la guía terapéutica con péptidos natriuréticos, pero están en marcha múl-tiples estudios uni- y multicénticos que proporcionarán una respuesta exacta en un par de años.

CONCLUSIONES

• BNP y NT-proBNP aportan información equivalente. La utilización de uno u otro dependerá de la logística de cada hospital para su análisis.

• Respecto al paciente que acude por disnea al servicio de urgencias, la evidencia apoya el uso de BNP o NT-proBNP en conjunción con los demás datos clínicos, ana-líticos y ECG para el diagnóstico y la exclusión de IC. Por otra parte, existen algorit-mos validados para el uso de BNP y NT-proBNP en pacientes con disnea.

• En la consulta del especialista, los péptidos natriuréticos tienen un excelente valor predictivo negativo para la exclusión de disfunción ventricular en pacientes con sos-pecha de IC.

• Los niveles de péptidos natriuréticos al ingreso hospitalario tienen valor pronósti-co independiente para eventos cardiovasculares a corto y a medio plazo.

• La ausencia de descenso de los niveles de péptidos natriuréticos en la monitori-zación durante el ingreso hospitalario (comparando valores de ingreso y alta) indica mayor riesgo de muerte y reingreso hospitalario.

• El manejo de la IC a partir de los niveles de NT-proBNP ha sido demostrado en dos estudios con pocos pacientes. Serán necesarios más estudios que confirmen su utilidad.

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45

Resonancia magnética en el diagnóstico de las cardiopatías

Capítulo 5

A. Maceira González

Unidad de Resonancia Magnética. ERESA. Hospital Arnau de Vilanova (Valencia)

La resonancia magnética nuclear (RMN) se emplea en cardiología desde los años noventa y actualmente forma ya parte de la batería de técnicas diagnósti-cas en cardiología. Su principal ventaja respecto a otras técnicas como la car-

diotomografía computerizada (CTC) radica en que no es invasiva y no emplea radia-ción ni contraste iónico. Las diferentes secuencias empleadas permiten un estudio integral del paciente con cardiopatía. Las exploraciones de RMN, por su naturaleza física o por las especiales condiciones de obtención de las imágenes, están contraindi-cadas en determinadas circunstancias (Tabla 1).

I. DESCRIPCIÓN BREVE DEL PRINCIPIO FÍSICO

Sólo los núcleos atómicos con un espín desapareado pueden tener el fenómeno de la resonancia descrito en 1946; entre éstos está el carbono, oxígeno, sodio, potasio, flúor, fósforo e hidrógeno, que es el más empleado. El núcleo de hidrógeno (protón) actúa como un pequeño imán que se sitúa en la dirección del campo magnético y pre-cesiona (gira) alrededor de este campo con una frecuencia que depende del mismo campo. Algunos protones estarán en situación paralela (misma dirección y sentido que el campo magnético), y otros, en situación antiparalela (misma dirección pero senti-do contrario, situación que requiere mayor energía): la diferencia entre unos y otros es la magnetización neta, que se representa con un vector resultante paralelo al cam-po magnético, de magnitud proporcional a la densidad de protones (diferencia entre paralelos y antiparalelos) y a la intensidad del campo magnético. Cuando se aplica una onda de radiofrecuencia (o sea, cuando se aplica energía), se producenn dos efectos: muchos protones que estaban en situación paralela pasan a la antiparalela, de mayor

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energía, y todos los protones giran a la vez. Estos dos efectos hacen que el vector resultante pierda magnetización longitudinal (la suma de protones paralelos y antipa-ralelos) y gane magnetización transversal (porque todos giran a la vez, en fase, y no se anulan). Cuando cesa la excitación, los protones se relajan, con dos efectos: 1) cada uno vuelve a su situación inicial –paralela en casi todos–, con lo que la magnetización longitudinal aumenta, y 2) cada uno vuelve a girar con su fase, por lo que interaccio-nan entre ellos (se restan) y la magnetización transversal desaparece. Por tanto, el vec-tor resultante experimenta tras el pulso de RF una recuperación de la magnetización longitudinal (relajación longitudinal) y una pérdida de la magnetización transver-sal (relajación transversal) (Figura 1). Los tejidos se caracterizan por tres valores: 1) el valor T1, que se define como el tiempo para el cual se ha recuperado el 63% de la magnetización longitudinal; 2) el valor T2, que representa el tiempo para el cual la magnetización transversal ha vuelto al 37% de su valor inicial; y 3) la densidad protó-nica de cada tejido. Una imagen de RMN simplemente muestra en el espacio la señal procedente de los protones durante su relajación tras el pulso de radiofrecuencia.

Para obtener la señal y diferenciar los tejidos, se emplean pulsos (90°, 180°) y gra-dientes. También es preciso localizar la señal (es decir, excitar los protones que nos interesan y no todos los del cuerpo), y para ello se emplean los denominados gradien-tes de campo. Una secuencia de resonancia es, ni más ni menos, una combinación entre una o varias ondas de radiofrecuencia y unos gradientes de campo. La secuencia más sencilla es la de espín-eco, pero en la actualidad se emplean otras, como gradien-te-eco, precesión libre en estado estacionario, imagen ecoplanar… Los datos brutos así obtenidos son procesados después por análisis de Fourier hasta obtener la imagen.

Tabla 1. Resonancia magnética: ventajas, inconvenientes y contraindicaciones

Ventajas

• Sin radiaciones ionizantes• Contraste no nefrotóxico, poco alergénico• Composición de la placa• Amplio tamaño de campo, adquisición de infinitos planos• Sin problemas de “mala ventana”• Estudio integral del paciente con cardiopatía isquémica

Inconvenientes

• Disponibilidad de equipos• Tiempo de exploración• Pacientes inestables • Pacientes no colaboradores• Claustrofobia

Contraindicaciones

• Marcapasos, desfibrilador implantable, neuroestimulador• Clips férricos intracraneales• Implantes metálicos intraoculares• Implantes cocleares, audífonos• Implantes o cuerpos extraños ferromagnéticos• Embarazo (relativo, absoluto para administración de contraste)• Insuficiencia renal severa (valorar riesgos antes de administrar

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II. PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO

Según la cardiopatía que se esté estudiando, se emplean unas secuencias u otras, pero en general un protocolo de CRM incluye:

1) Estudio anatómico del tórax. Se realiza con secuencias morfológicas mul-ticorte en sangre blanca (gradiente-eco) o sangre negra (espín-eco), adquiridos en 20-25 s, en orientaciones generalmente transversal, coronal y sagital.

2) Secuencias funcionales de cineangiografía. Se emplean secuencias de pre-cesión libre en estado estacionario (antiguamente, secuencias de gradiente-eco) siguiendo los ejes cardíacos. Se debe emplear una minuciosa planificación de las adquisiciones, de modo que se obtengan: un plano de dos cámaras (aurícula y ven-trículo izquierdos, válvula mitral), que muestra los segmentos anteriores e inferio-res del ventrículo izquierdo; un plano de cuatro cámaras (aurículas y ventrículos, válvulas mitral y tricúspide), que presenta los segmentos laterales, inferoseptales y ápex del ventrículo izquierdo; una serie de eje corto (planos sucesivos desde la vál-vula mitral hasta el ápex planificados en diástole); y un plano del tracto de salida de ventrículo izquierdo o de tres cámaras (aurícula izquierda, ventrículo izquierdo, vál-vula mitral, válvula aórtica, tracto de salida y raíz aórtica), que muestra los segmen-tos anteroseptales e inferolaterales del ventrículo izquierdo (Figura 2-A). A partir de estas secuencias se calculan los volúmenes y masa ventriculares con la fórmula de Simpson (Figura 2-B) y se estudia la contractilidad global y segmentaria, siguiendo un modelo de 17 segmentos.

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Figura 1. Base física de la CRM. Relajación longitudinal y relajación transversal. Tras el pulso de radiofrecuencia, momento en el que se pierde la magnetización longitu-dinal y la transversal es máxima, se produce una progresiva recuperación de la primera (relajación longitudinal) a la vez que la magnetización transversal se va perdiendo. T1 es el tiempo para el cual se ha recuperado el 63% de la magnetización longitudinal, mien-tras que T2 es el tiempo para el cual la magnetización transversal se ha reducido al 37%. Las características de T1 y T2 varían según cada tejido y permiten diferenciarlos. Así, el agua tiene T2 largo, por lo que brilla en imágenes ponderadas en T2, mientras que la gra-sa tiene T1 corto y brilla en T1.

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3) Estudio de perfusión tras estrés (adenosina, dipiri-damol) y/o reposo. Se emplea en el ámbito de la cardiopa-tía isquémica (CI). Se utilizan secuencias de saturación-recu-peración de eco de gradien-te, de precesión libre en estado estacionario o eco-planar, en 3-4 planos de eje corto que inclu-yan los 17 segmentos miocár-dicos, durante la infusión de un bolo de gadolinio-DTPA (dieth-ylenetriamine pentaacetic acid) en dosis de 0,05-0,1 mmol/kg y flujo de 3-5 mL/s. Estas secuen-cias se adquieren muy rápida-mente durante el primer paso del contraste y, tras su proce-sado muestran, en formato de cineangiografía, la llegada del contraste primero a las cámaras derechas y, posteriormente, a aurícula y ventrículo izquierdos y al miocardio. Son, por tan-to, secuencias de primer paso de contraste en las que hay una fase sanguínea, una fase mio-cárdica y una fase de lavado, que permiten un análisis cualitativo y semicuantitativo de la perfusión regional. En condiciones normales, el contraste difunde libremente en miocardio: en el caso de que exista una estenosis coronaria, el territorio dependiente de ese vaso mostrará menor intensidad de señal (o, incluso, ausencia de señal) como manifestación del defecto de perfusión (Figura 3).

4) Estudio de detección de fibrosis, necrosis y de viabilidad. Se utiliza no sólo en el ámbito de la CI, sino también en otras enfermedades como las miocardiopatías y la miocarditis. Se emplean secuencias de inversión-recuperación de eco de gradien-te o de precesión libre en estado estacionario que comienzan a adquirirse cinco minu-tos después de la infusión del contraste en dosis de 0,1-0,2 mmol/kg. Estas secuencias anulan la señal del miocardio sano (que se ve negro) y, por eso, se denominan secuen-cias de supresión miocárdica. Por el contrario, las zonas de miocardio con fibrosis, necrosis o edema aparecen brillantes. Ello es debido a que el contraste, extracelular, no es retenido por el miocardio normal, pero sí por el miocardio necrótico que presen-ta extensas áreas de expansión extracelular donde además el lavado del contraste es muy lento. El gadolinio acorta el T1, y por ello las zonas donde se acumula aparece-rán brillantes en las secuencias de supresión miocárdica (Figura 4).

Figura 2. Secuencias cardíacas de cineangiogra-fía. Localización. La figura A muestra los planos de eje largo del ventrículo izquierdo. El plano de 2 cámaras muestra la aurícula y ventrículo izquier-dos así como la válvula mitral. El plano de 4 cáma-ras muestra aurículas, ventrículos y válvulas mitral y tricúspide. El plano de 3 cámaras o de tracto de salida de VI muestra aurícula y ventrículo izquier-dos, la válvula mitral, el tracto de salida, la válvula aórtica y la aorta ascendente. La figura B muestra cómo se adquiere la serie de eje corto que se emplea para el cálculo de la masa y volúmenes ventricula-res. A partir de 2 planos de eje largo perpendicula-res (habitualmente el 2 cámaras y el 4 cámaras) se planifican, en telediástole, los sucesivos planos de eje corto, desde el plano auriculoventricular hasta el ápex, con un grosor de corte y un espacio entre cortes determinados y siempre iguales.

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5) Otras secuencias. Ade-más de las reseñadas, y según la patología a estudiar, se dispo-ne de otras secuencias: secuen-cias morfológicas como las potenciadas en T1, T2 o densi-dad protónica, para estudiar la morfología de grandes vasos, pericardio, tumores; la secuen-cia STIR (Short T1 Inversion Recovery), para detectar edema miocárdico; la secuencia T2*, para cuantificar la sobrecarga de hierro en miocardio e hígado en enfermedades como la tala-semia mayor; y las secuencias angiográficas tridimensionales, para estudiar la luz de los gran-des vasos, sus ramas y vasos periféricos.

III. UTILIDAD DE LA CRM EN EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LAS PRINCIPALES CARDIOPATÍAS

Las Tablas 2-A(1) y 2-B(2)

resumen los consensos en cuan-to a indicaciones apropiadas y establecidas de la CRM en el estudio de las cardiopatías. La

publicación de las indicaciones “apropiadas” es más reciente y, por ello, incluye más posibilidades que las indicaciones “establecidas” o clase I.

III.1. Medición de la masa, volúmenes y función sistólica ventricular

Esta información es fundamental en la valoración de cualquier cardiopatía. La medición de la masa ventricular izquierda ha mostrado dificultades en el pasado debi-do a la posición oblicua que ocupa el corazón en el tórax y su continuo movimiento. La CRM es actualmente la técnica de referencia para el estudio de la masa y volúme-nes ventriculares, con buena exactitud y reproducibilidad (3) y con valores de referen-cia establecidos(4,5).

Las secuencias actuales y las técnicas de procesado en paralelo permiten la evalua-ción de volúmenes, masa y función de una forma rápida. En un único estudio, la CRM puede proporcionar información muy exacta sobre la masa y volúmenes ventriculares

Figura 3. Secuencia de perfusión miocárdica (pri-mer paso de gadolinio-DTPA) tras estrés farma-cológico con dipiridamol. En las secuencias de perfusión con vasodilatador se puede administrar adenosina o dipiridamol, este último es fácil de usar y no requiere doble vía, se administran 0,84 mg/kg durante 6 minutos y a continuación se realiza la adquisición de imágenes durante el primer paso de gadolinio-DTPA, de forma que se obtiene una fase miocárdica que muestra defectos de perfusión en el territorio dependiente de la arteria estenótica. En este caso se observa un extenso defecto anterior y septal, que llega a afectar el ápex y el segmento infe-roapical, causado por una estenosis crítica en la porción proximal de la arteria descendente anterior.

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izquierdos y derechos y sobre la anatomía general cardía-ca y torácica. La variabilidad intraobservador, interobserva-dor e interestudio son muy bajas y permiten probar una hipótesis a través de un menor tamaño muestral(6), reduciendo costes.

III.2. Cardiopatía isquémica

La CRM permite un estudio integral de la CI(7):

III.2.a. Detección de enfermedad coronaria

La CRM proporciona infor-mación funcional que permi-te valorar la repercusión de una lesión coronaria con dos tipos de estudios: los estudios de per-fusión tras administración de fármacos vasodilatadores (ade-

nosina y dipiridamol) y los estudios de contractilidad en respuesta a un estímulo ino-trópico máximo (dobutamina).

• Los primeros, cuya técnica se ha descrito anteriormente, poseen buena capacidad diagnóstica, similar para enfermedad de uno, dos y tres vasos y para los tres territo-rios coronarios, que es excelente cuando se combina con toda la información deriva-da de un estudio de CRM (sensibilidad del 96% y especificidad del 83%)(8).

• En el caso de realizar un estudio de estrés con dobutamina, se administra ésta en dosis crecientes (10, 20, 30 y 40 µg/kg/min) y durante la infusión del inotrópi-co se adquieren secuencias de cineangiografía en los planos habituales (2 cámaras, 4 cámaras, 3 cámaras, ejes cortos), de idéntica localización en todas las fases. La RMN-dobutamina permite adquirir repetidas veces el mismo plano de estudio, con una gran reproducibilidad y calidad de imagen, por lo que supera a la ecocardiogra-fía-dobutamina en capacidad diagnóstica(9).

III.2.b. Detección de necrosis y viabilidad miocárdica

También en este caso, la RMN ofrece dos posibilidades: por un lado, estudios de contractilidad ante estímulo inotrópico mínimo (dobutamina, 5-10 µg/kg/min) simila-res a los empleados en ecocardiografía pero con mayor reproducibilidad por las pro-pias características de la técnica; y, por otro, la detección de necrosis miocárdica y viabilidad con las técnicas de realce tardío de gadolinio. En cuanto a estas últimas, se

Figura 4. Secuencia de viabilidad (supresión mio-cárdica) tras administración de gadolinio-DTPA. Siempre que se practica un estudio de esfuerzo, y en muchas otras situaciones, se aborda también un estu-dio de detección de necrosis. Para ello, se adquieren secuencias de supresión miocárdica 5-10 minutos después de administrar el medio de contraste. Estas secuencias anulan la señal procedente del miocardio sano y, por el contrario, muestran con un alto bri-llo las zonas necrosadas. De esta forma, es posible localizar la necrosis, su distribución y patrón, y tam-bién saber qué arteria coronaria (una o varias) la ha causado. En la imagen de la izquierda se muestra una necrosis inferior derivada de enfermedad de la arteria coronaria derecha; la imagen central mues-tra una necrosis subendocárdica en territorio de la arteria descendente anterior y de la arteria circun-fleja; por último, la imagen de la derecha muestra necrosis subendocárdica global debida a enferme-dad de tres vasos.

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utilizan las secuencias previamente descritas en el apartado anterior en las que se pre-tende localizar y cuantificar el miocardio “brillante”, indicativo de necrosis, así como caracterizar su patrón (subendocárdico o transmural). La CRM es la técnica más exac-ta en la cuantificación y localización del miocardio necrosado(10), y la utilización de las técnicas de hiperrealce tardío de gadolinio –junto con otros datos como el espesor parietal y el engrosamiento sistólico– proporciona excelentes niveles de sensibilidad y especificidad para valoración de viabilidad (Figura 5)(11).

Tabla 2-B. Indicaciones establecidas (clase I) de CRM en las cardiopatías(2)

Patología Indicaciones de clase I*

Cardiopatía congénita

• Evaluación inicial y seguimiento del adulto con cardiopatía congénita• Medición del shunt (QP/QS)• Anomalías del situs con cardiopatía congénita compleja• Anomalías del retorno venoso pulmonar, especialmente en casos

complejos y cor triatriatum• Anomalías del retorno venoso sistémico• Obstrucción venosa sistémica o pulmonar tras corrección con

parche intraauricular o cirugía de retorno venoso pulmonar anómalo• CIV con anomalías complejas• CIV supracristal• Valoración de volúmenes, masa y función de VI y VD• Insuficiencia pulmonar• Estenosis aórtica supravalvular• Seguimiento posoperatorio de shunts• Aneurisma del seno de Valsalva• Coartación de aorta• Anillos vasculares• Ventana aortopulmonar• Anomalía del origen de las arterias coronarias en adultos y niños• Atresia pulmonar• Estenosis pulmonar central• Colaterales sistemicopulmonares

Enfermedad coronaria

• Valoración de función, volúmenes y masa de VI y VD• Anomalías coronarias• Detección y cuantificación de necrosis miocárdica aguda y crónica• Estudios de viabilidad miocárdica

Miocardiopatías

• Detección y caracterización de tumores cardíacos y pericárdicos• Miocardiopatía hipertrófica apical• Detección de origen isquémico en la miocardiopatía dilatada• Displasia arritmógena de VD• Miocardiopatía siderótica

Valvulopatías• Anatomía y función ventricular• Cuantificación del volumen y fracción retrógrada en la insuficiencia

* Es decir, que proporciona información clínica relevante, es apropiado y existe bibliografía que lo apoya. Puede emplearse como técnica diagnóstica de primera elección.

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III.2.c. Coronariografía no invasiva

La CRM, teóricamente, permite realizar una coronariografía no invasiva de forma similar a la CTC(12), pero hoy día existen dificultades debidas a los movimientos car-díacos y respiratorios, al pequeño diámetro de las arterias coronarias y espesor de su pared, y a la baja relación contraste/ruido entre la pared coronaria y la grasa circun-dante, la sangre y el miocardio. Estos problemas impiden su uso clínico en la actua-lidad, aunque sí se puede emplear en el análisis de los injertos aortocoronarios y para estudiar el origen de una coronaria anómala.

III.3. Miocardiopatías y enfermedades infiltrativas

Las miocardiopatías son enfermedades del miocardio crónicas y progresivas que, según sus características clínicas, morfológicas e histológicas, se clasifican en mio-cardiopatía dilatada, hipertrófica, restrictiva, displasia arritmógena de ventrículo derecho y otras.

La CRM aporta información muy útil en esta patología, ya que permite identificar el fenotipo de la miocardiopatía y también establecer un seguimiento al paciente. Los estudios de CRM en las miocardiopatías deben incluir la medición de volúmenes, fun-ción y masa ventriculares, secuencias de detección de necrosis y fibrosis y, en caso necesario, estudio de flujos sanguíneos transvalvulares, secuencias de perfusión y de estrés y secuencias específicas.

Figura 5. Secuencias de viabilidad adquiridas tras administración de gadolinio-DTPA. Las secuencias de supresión miocárdica también pueden adquirirse 1-2 minutos después de la administración del medio de contraste (imagen de la izquierda), en cuyo caso se muestra la zona central del infarto –zona de no reflujo– con total ausencia de señal, y el resto del miocardio, con señal de intensidad media. En este ejemplo, en la serie de la izquierda es visible la zona de no reflujo en los segmentos laterales del ventrículo izquierdo. En las secuencias de la derecha (secuencias habituales de supresión miocár-dica a los 5-10 minutos de administrar el contraste), se detecta la zona necrosada, bri-llante, en cuya zona central se puede observar un área negra correspondiente a la zona de no reflujo.

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III.3.a. Miocardiopatía hipertrófica

Esta enfermedad se caracte-riza por la hipertrofia miocár-dica inapropiada e injustifica-da, frecuentemente asimétrica y localizada fundamentalmente en el septo interventricular, y el movimiento sistólico anterior de la válvula mitral. Afecta al 0,05-0,2% de la población y la tasa anual de mortalidad es del 4%, aunque en jóvenes y niños pue-de alcanzar el 6%; de hecho, es la causa más frecuente de muer-te súbita en la edad adolescen-te. Puede detectarse a cualquier edad, pero su curva de inci-dencia es bimodal, con un pico alrededor de la segunda déca-da y, de nuevo, entre la cuarta y sexta décadas. Su base molecu-lar es el defecto de varios genes que codifican para las proteínas del sarcómero. Se ha descrito la asociación de al menos seis genes de cuatro cromosomas distintos, así como más de 50 mutaciones, afectando al gen de la cadena pesada de la miosina cardíaca, de la troponina T car-díaco y de la tropomiosina. En

el 50% de los casos es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, con pene-trancia y expresividad variables. En la otra mitad de los casos no se conoce la etiolo-gía. Dado su origen genético, los familiares de un paciente ya diagnosticado deben ser examinados también para descartar la enfermedad. La técnica de primera elección en pacientes con miocardiopatía hipertrófica es la ecocardiografía Doppler, pero la CRM también puede ser muy útil en diferentes aspectos. La CRM permite establecer el diagnóstico de esta patología, ya que muestra todas las características de la enfer-medad: la hipertrofia ventricular izquierda, frecuentemente asimétrica, el movimien-to sistólico anterior de la válvula mitral, la obstrucción dinámica en el tracto de salida de ventrículo izquierdo (en las formas obstructivas) y la insuficiencia mitral, mani-festaciones cuyo nivel de afectación se puede cuantificar. Además, permite la detec-ción de fenotipos como la hipertrofia septal asimétrica, la hipertrofia mesoventricular o la hipertrofia apical, la afectación de ventrículo derecho y las formas obstructivas y

Figura 6. Miocardiopatía hipertrófica. La serie superior muestra las imágenes de cineangiografía de un paciente con miocadriopatía hipertrófica. Se puede observar la gran hipertrofia asimétrica, funda-mentalmente septal, así como la insuficiencia mitral. En la serie inferior se muestra el estudio de detec-ción de fibrosis, con secuencias de supresión miocár-dica tras administración de gadolinio-DTPA. Se pue-de observar a nivel septal un área, heterogénea, de realce tardío de gadolinio. Esta imagen se correspon-de con fibrosis y desordenamiento de miocitos a ese nivel.

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no obstructivas. Asimismo, con CRM es posible establecer el diagnóstico diferencial con otras patologías, como la valvulopatía aórtica, la coartación de aorta, cardiopatía hipertensiva, hipertrofia del deportista, enfermedades de depósito o la miocardiopatía no compactada. Un aspecto muy atractivo es la capacidad de la técnica para realizar una estratificación de riesgo. En los últimos años se ha observado que un porcentaje de pacientes con miocardiopatía hipertrófica presenta realce tardío en las secuencias de supresión miocárdica, lo que refleja la presencia de fibrosis y desordenamiento (disarray) de los miocitos a ese nivel(13). Este realce tardío puede presentar diferentes patrones –difuso, transeptal, septo de VD, o confluyente, en la unión ventricular, mul-tifocal o subendocárdico–; se ha observado que los pacientes con más porcentaje de realce tardío son los que presentan más factores de riesgo, y además los pacientes con rápida progresión a disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca son los que muestran mayor extensión de realce tardío (Figura 6)(14). Por tanto, a partir de los datos obteni-dos en el estudio, incluyendo el grosor septal, la masa ventricular, la función sistólica y la presencia y patrón de realce tardío en las secuencias de supresión miocárdica, se podría contribuir a la estratificación de riesgo de estos pacientes. Por último, otra de las aplicaciones de la CRM en esta miocardiopatía puede ser valorar el efecto del tra-tamiento farmacológico o de la ablación septal con alcohol o la miectomía quirúrgica. En estos últimos, la CRM muestra el lugar exacto de la necrosis, dato importante en la valoración del resultado del tratamiento o para planificar una nueva intervención.

III.3.b. Miocardiopatía dilatada

La miocardiopatía dilatada se caracteriza por dilatación ventricular progresiva con pérdida de la función contráctil, por diferentes causas. Es fundamental reconocer la miocardiopatía dilatada secundaria a enfermedad coronaria, ya que estos pacientes tienen peor pronóstico y se van a beneficiar de técnicas de revascularización así como de la prevención secundaria, mientras que los no afectados de enfermedad coronaria deberán ser investigados buscando otras causas de dilatación y disfunción ventricu-lar, que pueden tener tratamiento y pronóstico específicos. Así, las pacientes con mio-cardiopatía del periparto tienen buen pronóstico, mientras que los que sufren miocar-diopatías secundarias a enfermedades infiltrativas, infección por HIV o toxicidad por doxorrubicina tienen muy mal pronóstico(15). La CRM permite diagnosticar la etio-logía isquémica, detectar otras causas secundarias y proporcionar un exacto estudio basal para el seguimiento posterior. En el protocolo de estudio con CRM de un pacien-te con miocardiopatía dilatada se debe incluir, además del estudio anatómico y funcio-nal del corazón, secuencias de perfusión en reposo y estrés, así como secuencias de detección de necrosis y fibrosis miocárdicas. De hecho, el empleo de las secuencias de supresión miocárdica tras administración de gadolinio ha supuesto un gran avan-ce en el diagnóstico de las formas idiopáticas. Wu(16) fue el primero en observar que la mayoría de los pacientes con miocardiopatía isquémica e infarto previo presenta-ban realce tardío de gadolinio, mientras que los pacientes con miocardiopatía dilatada no. Posteriormente, McCrohon(17) observó que el 100% de los individuos con disfun-ción ventricular y estenosis coronarias presentaban realce de gadolinio de localización subendocárdica (patrón isquémico), mientras que, de los que presentaban disfunción ventricular y arterias coronarias normales, sólo el 41% mostraban realce tardío, en

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la mayor parte de localización mesocárdica (patrón no isqué-mico), que representaba la fibro-sis mesocárdica (Figura 7). El grado de hiperrealce se corre-laciona con la severidad de la disfunción ventricular(18) y tiene importancia pronóstica(19). En otras causas de miocardiopatía dilatada, como la toxicidad por antraciclinas, la enfermedad de Chagas, la miocardiopatía del lupus eritematoso sistémico o de la esclerosis sistémica pro-gresiva, o las miocardiopatías de las distrofias neuromuscula-res, la CRM permite en muchos casos establecer el diagnósti-co, mediante la valoración de la

morfología y contractilidad global y segmentaria y los patrones específicos de realce tardío de gadolinio(20); y, en algunos, también el pronóstico(21-23).

III.3.c. Miocardiopatías restrictivas e infiltrativas

Son patologías poco frecuentes que se caracterizan por VI de dimensiones y fun-ción sistólica dentro de la normalidad con paredes, en ocasiones, engrosadas, disfun-ción diastólica severa y dilatación biauricular con trombos intracavitarios frecuentes. También en esta patología es importante conocer la causa, ya que algunas son tratables siempre y cuando su diagnóstico sea precoz. En el protocolo de estudio con CRM de un paciente con miocardiopatía infiltrativa-restrictiva se debe incluir el estudio anató-mico y funcional del corazón, secuencias de perfusión en reposo y secuencias de supre-sión miocárdica tras administración de gadolinio, para detección de fibrosis e infiltra-ción miocárdica. Además, las secuencias potenciadas en T1, T2 y las secuencias STIR son aquí muy útiles para detectar infiltración miocárdica, edema, inflamación, engrosa-miento del septo interauricular (en la amiloidosis cardíaca) y fundamentales para des-cartar una pericarditis constrictiva, el principal diagnóstico diferencial de la miocardio-patía restrictiva.

• Amiloidosis. Es una causa frecuente de miocardiopatía restrictiva. La infiltración miocárdica por proteína fibrilar produce una pérdida de la distensibilidad con altera-ción de la función diastólica y, posteriormente, sistólica. La CRM muestra las alte-raciones morfológicas y funcionales típicas de esta enfermedad: engrosamiento mio-cárdico difuso, pérdida de la función sistólica longitudinal, engrosamiento del tabique interauricular y de las valvas auriculoventriculares con frecuentes regurgitaciones valvulares. En las secuencias de supresión miocárdica tras administración de gado-linio, se observa un patrón característico de realce de gadolinio de tipo subendocár-dico difuso leve, frecuentemente global, que no sigue ningún territorio coronario y se

Figura 7. Miocardiopatía dilatada. En los estu-dios de miocardiopatía dilatada es fundamental realizar un estudio de detección de necrosis/fibrosis con secuencias de supresión miocárdica tras admi-nistración de gadolinio-DTPA. En un elevado por-centaje de casos no se detecta realce tardío (imagen de la izquierda); en muy pocos casos se ven patro-nes subendocárdicos o transmurales (imagen cen-tral), que probablemente indican enfermedad coro-naria; y en otras ocasiones (imagen de la derecha) se observan patrones de realce tardío intramiocár-dicos. La presencia de realce tardío, independiente-mente del patrón, tiene valor pronóstico.

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corresponde con la distribución transmural de la proteína ami-loide. Este patrón de hiperreal-ce se acompaña de una cinéti-ca de gadolinio anormal, tanto en miocardio como en sangre, que ayuda al diagnóstico (Figu-ra 8)(24).

• Sarcoidosis. La afectación cardíaca en la sarcoidosis no es muy frecuente (20-30% de los pacientes), pero la muerte súbi-ta puede ser la forma de presen-tación, y por ello es importante el diagnóstico precoz. La CRM es muy útil en esta enfermedad, tanto para el diagnóstico como en el seguimiento(25). Típica-mente muestra engrosamiento parietal de grado variable, alte-raciones de la contractilidad que no siguen un patrón coro-nario, alteraciones en secuen-

cias potenciadas en T2 y presencia de realce tardío en las secuencias de supresión miocárdica, de diferentes morfologías (nodular o focal intramiocárdica, transmural, subendocárdica). La extensión del realce se correlaciona con la evolución de la enfer-medad.

• Miocardiopatía por sobrecarga de hierro. Es una enfermedad infiltrativa que suele diagnosticarse ya en fase de miocardiopatía dilatada. Ocurre, sobre todo, en pacientes que reciben transfusiones sanguíneas frecuentes, como en los afectados por talasemia mayor. La insuficiencia cardíaca debida al efecto tóxico del hierro es la causa más frecuente de muerte, y no existe correlación entre la sobrecarga cardíaca y hepática de hierro; por ello, la biopsia hepática no sirve para monitorizar la afecta-ción cardíaca. La CRM resulta una técnica eficaz ya que puede detectar los depósitos de hierro debido a que éste es muy paramagnético y produce pérdida de señal en un tipo de secuencias (T1, T2 y T2*). La medición de T2* refleja el hierro tisular de for-ma que un T2* miocárdico reducido (< 20 ms) indica sobrecarga de hierro y se corre-laciona con la disfunción ventricular. Además, el T2* mejora –aumenta– a medida que se recupera la función ventricular y, por tanto, se puede emplear en el seguimiento de pacientes sometidos a las nuevas terapias de quelación de hierro(26).

• Enfermedad de Fabry. Es una enfermedad de depósito debida a la alteración del metabolismo lisosomal ligado al cromosoma X que se acompaña de hipertrofia ven-tricular debida a depósito de glicoesfingolípidos en los miocitos, válvulas y endote-lio vascular. La CRM muestra realce tardío en segmentos basales, sobre todo en cara inferolateral(27), sin afectar al subendocardio, en el 50% de los varones con esta enfer-medad y también en las mujeres portadoras.

Figura 8. Miocardiopatía amiloidótica. La CRM en la amiloidosis muestra las características mor-fológicas típicas de esta enfermedad: engrosamien-to miocárdico difuso, pérdida de la función longi-tudinal, engrosamiento de tabique interauricular y de las válvulas, dilatación biauricular y pericardio de grosor normal. Además, las secuencias de supre-sión miocárdica tras gadolinio-DTPA (abajo) mues-tran, en un alto porcentaje de pacientes, un patrón de realce tardío subendocárdico difuso.

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• Fibrosis endomiocárdica. Esta forma de miocardiopatía restrictiva endomiocárdica pre-senta engrosamiento parietal concéntrico y fibrosis suben-docárdica extensa con frecuen-te formación de trombos apica-les. La enfermedad evoluciona con disfunción diastólica pro-gresiva y una disminución del volumen-latido. En la CRM se manifiesta la fibrosis o calcifi-cación subendocárdicas como un anillo hipointenso o iso-intenso en secuencias en san-gre blanca, mientras que las secuencias de viabilidad mues-tran hiperrealce subendocárdi-co intenso.

III.3.d. Displasia arritmógena de ventrículo derecho

La displasia arritmógena de ventrículo derecho (DAVD) es una miocardiopatía de cau-sa desconocida, más prevalente

en varones y considerada la causa del 20% de las muertes súbitas que ocurren antes de los 35 años. Se han postulado varias hipótesis fisiopatológicas, pero lo cierto es que el 50% de los casos son familiares con herencia autosómica dominante de pene-trancia variable y expresión fenotípica polimorfa. Existen dos variantes morfológi-cas (forma grasa, limitada al VD, y forma fibrograsa, que afecta VD y VI y se acom-paña de adelgazamiento de la pared y aneurismas)(28). Sus manifestaciones clínicas se derivan de las arritmias que ocurren en esta miocardiopatía (fibrilación auricular, extrasístoles, taquicardia y fibrilación ventricular) y varían dentro de un amplio espec-tro desde las formas asintomáticas, pasando por las palpitaciones y síncope, hasta la muerte súbita.

De acuerdo con el informe del grupo de trabajo(29), el diagnóstico se basa en la detección de alteraciones estructurales, histológicas, electrocardiográficas, arrítmicas y genéticas. Se han descrito criterios diagnósticos derivados de las características clí-nicas y de los hallazgos obtenidos con diferentes pruebas (ECG, prueba de esfuerzo, técnicas de imagen, estudios electrofisiológicos, cateterismo, biopsia endomiocárdi-ca). La característica fundamental es la presencia de alteraciones estructurales y fun-cionales del VD, y el diagnóstico se hace sobre la base de la presencia de unos criterios mayores y menores anatómicos, electrofisiológicos y antecedentes. De todos modos, el estándar para el diagnóstico sigue siendo la confirmación histológica del reemplazo

Figura 9. Displasia arritmógena de ventrículo derecho. La CRM es la mejor técnica de imagen para estudiar el ventrículo derecho; en esta pato-logía muestra todos los hallazgos morfológicos típi-cos de la enfermedad: dilatación y disfunción de VD, alteraciones segmentarias de la contractilidad –fundamentalmente, en pared libre–, infundíbulo y cara inferior, aneurismas de VD y la infiltración grasa de VD (abajo). En este ejemplo se observa grasa en el lado derecho del tabique interventri-cular. Es fácil comprobar su naturaleza porque, al aplicar un pulso para saturar la grasa, esa imagen deja de ser brillante.

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fibrograso del VD (> 3% de gra-sa y < 40% tejido fibroso). La CRM es la técnica de imagen óptima porque permite un estu-dio tridimensional muy ade-cuado de la anatomía y función del VD (pared libre, infundíbu-lo, tracto de salida). Las carac-terísticas por CRM típicas de la DAVD son: 1) dilatación global del VD, incluyendo el TSVD (severa: criterio mayor; leve: criterio menor); 2) disfunción sistólica global del VD, severa (criterio mayor) o leve (criterio menor); 3) adelgazamiento de la pared libre de VD (criterior mayor); 4) aneurismas locali-zados de VD o TSVD (criterior mayor); 5) alteraciones seg-mentarias de la contractilidad de la pared anterior o inferior del VD y del TSVD (criterior menor); y 6) infiltración grasa del VD (Figura 9). Un signo de alto riesgo es la afectación seve-ra del VD con disfunción sistó-lica y afectación del ventrículo

izquierdo(30). La CRM es capaz de detectar estadios precoces de la enfermedad, con un valor predictivo positivo del 93% y valor predictivo negativo del 88%, en compa-ración con el análisis genético(31).

El diagnóstico diferencial debe establecerse con la miocar-diopatía dilatada, con la comu-nicación interauricular y con la anomalía de Uhl (por ausencia de músculo en VD).

III.4. Cardiopatías congénitas

La CRM es una técnica fun-damental en la actualidad para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con una cardiopa-tía congénita. La CRM permite

Figura 10. Ejemplos de CRM en cardiopatías con-génitas. Se muestran ejemplos de cardiopatías con-génitas susceptibles de ser estudiadas por CRM. A: anomalía de Ebstein; B: canal AV completo; C: transposición de grandes arterias con corrección de Mustard; D: tetralogía de Fallot intervenida en la que se observa la aorta cabalgante; E: tronco común aortopulmonar; F: dextrocardia.

Figura 11. Miocarditis. Secuencias de supresión miocárdica tras administración de gadolinio-DTPA en las que se aprecian múltiples focos de realce tar-dío, de localización subendocárdica, intramiocárdi-ca, transmural y en músculos papilares.

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Tabla 3. Diagnóstico diferencial en tumores cardíacos(33)

Tumores Localización y morfología SE T1* SE T2* GE, SSFP*Primer paso de Gd-DTPA

Realce tardío

Benignos

Mixoma

• Tumor primario más frecuente• Más frecuente en AI > AD• Interior heterogéneo, bordes bien

definidos

Variable:• Isointensa• Hiperintensa si hemorragia• Hipointensa si calcio

Hiperintenso Hipointenso Muy poco

Sí, heterogéneo (las zonas de tumor realzan; las zonas con calcio o hemorragia, no)

Lipoma

• 2.º tumor primario más frecuente• Cualquier localización• Homogéneo y de bordes bien

definidos

Hiperintenso, desaparece con pulso de saturación grasa

Isointenso Inespecífico No No

Fibroma• Más frecuente en niños• Más habitual en ventrículos y septo,

intramiocárdico y únicoIso o hiperintenso Iso o hipointenso Inespecífico No

No, el realce del miocardio circundante lo rodea como un anillo

Rabdomioma

• El más frecuente en niños• Cualquier localización.• Más frecuente intramiocárdico

y múltiple, homogéneo

Iso o hipointenso Iso o hiperintenso HipointensoSimilar al miocardio circundante

Poco o nada

Fibroelastoma• Localizado en las válvulas o

aparato subvalvular, de pequeño tamaño (<1 cm), muy móviles

Isointenso Isointenso Hipointenso No No

Hemangioma • Generalmente, intramurales Isointenso Isointenso Hipointenso Sí Sí, heterogéneo

Malignos

Angiosarcoma• Más frecuente en AD, con invasión

de estructuras vecinas• Interior heterogéneo

Variable, en el centro hiperintenso por hemorragia, en la periferia isointenso

Variable, igual que T1 Hipointenso Sí Sí

Linfoma Masas intracardíacas infiltrantes Hipo o isointenso Hiper o isointenso Hipointenso Sí Sí, heterogéneo

Metástasis

• Tumores cardíacos más frecuentes• Primarios más frecuentes:

Melanoma, linfoma, leucemia• Intramiocárdicas o subepicárdicas• Cualquier localización• Frecuente afectación pericárdica y

síntomas obstructivos

• Hipointenso• Melanoma: hiperintenso por

su contenido en melaninaHiperintenso Sí Sí

Otros

TrombosCualquier localización y morfología según edad

Variable:• < 2 sem: isohiperintenso• > 2 sem: hiperintenso

Variable:• < 2 sem: hiperintenso• > 2 sem: hipointenso

Muy hipointenso NoNo (sí si trombo organizado)

* Se compara la intensidad de señal de la lesión con la del miocardio.

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Tabla 3. Diagnóstico diferencial en tumores cardíacos(33)

Tumores Localización y morfología SE T1* SE T2* GE, SSFP*Primer paso de Gd-DTPA

Realce tardío

Benignos

Mixoma

• Tumor primario más frecuente• Más frecuente en AI > AD• Interior heterogéneo, bordes bien

definidos

Variable:• Isointensa• Hiperintensa si hemorragia• Hipointensa si calcio

Hiperintenso Hipointenso Muy poco

Sí, heterogéneo (las zonas de tumor realzan; las zonas con calcio o hemorragia, no)

Lipoma

• 2.º tumor primario más frecuente• Cualquier localización• Homogéneo y de bordes bien

definidos

Hiperintenso, desaparece con pulso de saturación grasa

Isointenso Inespecífico No No

Fibroma• Más frecuente en niños• Más habitual en ventrículos y septo,

intramiocárdico y únicoIso o hiperintenso Iso o hipointenso Inespecífico No

No, el realce del miocardio circundante lo rodea como un anillo

Rabdomioma

• El más frecuente en niños• Cualquier localización.• Más frecuente intramiocárdico

y múltiple, homogéneo

Iso o hipointenso Iso o hiperintenso HipointensoSimilar al miocardio circundante

Poco o nada

Fibroelastoma• Localizado en las válvulas o

aparato subvalvular, de pequeño tamaño (<1 cm), muy móviles

Isointenso Isointenso Hipointenso No No

Hemangioma • Generalmente, intramurales Isointenso Isointenso Hipointenso Sí Sí, heterogéneo

Malignos

Angiosarcoma• Más frecuente en AD, con invasión

de estructuras vecinas• Interior heterogéneo

Variable, en el centro hiperintenso por hemorragia, en la periferia isointenso

Variable, igual que T1 Hipointenso Sí Sí

Linfoma Masas intracardíacas infiltrantes Hipo o isointenso Hiper o isointenso Hipointenso Sí Sí, heterogéneo

Metástasis

• Tumores cardíacos más frecuentes• Primarios más frecuentes:

Melanoma, linfoma, leucemia• Intramiocárdicas o subepicárdicas• Cualquier localización• Frecuente afectación pericárdica y

síntomas obstructivos

• Hipointenso• Melanoma: hiperintenso por

su contenido en melaninaHiperintenso Sí Sí

Otros

TrombosCualquier localización y morfología según edad

Variable:• < 2 sem: isohiperintenso• > 2 sem: hiperintenso

Variable:• < 2 sem: hiperintenso• > 2 sem: hipointenso

Muy hipointenso NoNo (sí si trombo organizado)

* Se compara la intensidad de señal de la lesión con la del miocardio.

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abordar un estudio muy exacto del árbol pulmonar, esencial en el estudio de todas las cardiopatías congénitas, y más aún en las complejas y en las cianóticas. En la Tabla 2 se resumen las indicaciones de la CRM como técnica diagnóstica principal en las cardiopatías congénitas, que por su extensión no se pueden detallar en este capítulo. El protocolo de estudio de las cardiopatías congénitas puede variar en función de la patología a estudiar, pero siempre es conveniente seguir un protocolo básico y luego añadir las secuencias específicas de cada caso.

El estudio comprende la adquisición de secuencias anatómicas, en sangre negra y sangre blanca, en los tres planos ortogonales, con lo que se definen el situs cardíaco y visceral, las conexiones venosas, visceroauriculares, auriculoventriculares y ven-triculoarteriales, y la posición de los grandes vasos. A continuación, se adquieren secuencias de cineangiografía para medición de las masas y volúmenes ventriculares izquierdos y derechos.

En la mayor parte de los casos es necesario adquirir, además, secuencias de mapa de flujo, por lo menos en lo que atañe a la aorta y la arteria pulmonar, con el fin de cuantificar la relación QP/QS, y frecuentemente también al nivel de conductos y vál-vulas para valorar la eventual presencia y grado de estenosis o insuficiencias. Por último, la angiografía por resonancia magnética (ARM) con reconstrucción tridi-mensional proporciona información muy representativa de la aorta, arterias y venas pulmonares, colaterales y conductos (Figura 10).

III.5. Miocarditis. Masas y tumores cardíacos

III.5.a. Miocarditis

La CRM se emplea en el diagnóstico y seguimiento de esta patología, con diferen-tes secuencias. Las secuencias STIR permiten detectar el edema presente como una hiperintensidad de señal. Las secuencias de supresión miocárdica permiten la detec-ción de realce tardío, hallazgo frecuente en la miocarditis activa. El patrón de realce tardío afecta típicamente a la porción subepicárdica de la pared ventricular de forma multifocal, con posible afectación intramiocárdica. Este realce disminuye durante la fase de curación de estos pacientes y puede desaparecer completamente en la recu-peración (Figura 11)(32).

III.5.b. Masas y tumores cardíacos

En el amplio campo de los tumores y pseudotumores cardíacos, la CRM permi-te establecer el diagnóstico, buscar signos de malignidad (infiltración de estructuras vecinas, derrame pericárdico…) y caracterizar la lesión. Los protocolos de estudio de tumores deben incluir secuencias morfológicas potenciadas en T1 y T2, T1 con satu-ración grasa, secuencias de cineangiografía, secuencias de primer paso de contraste (los tumores malignos suelen estar más vascularizados), secuencia T1 posgadolinio y, por último, secuencias de supresión miocárdica, buscando la presencia de realce tardío. Con los datos obtenidos a partir de estas secuencias se establece el diagnós-tico de presunción (Tabla 3)(33), que será confirmado histológicamente si el tumor es resecado.

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III.6. Patología del pericardio

La CRM permite identificar fácilmente el saco pericárdico como una línea hipo-intensa entre dos zonas hiperintensas (correspondientes a la grasa). La combinación de distintas secuencias permite un estudio global de las pericardiopatías, aunque la técnica inicial de elección sigue siendo la ecocardiografía. En la pericarditis aguda, la CRM permite valorar el pericardio engrosado (en condiciones normales, su grosor es de 2 mm o menor) que se muestra hipointenso en T1 y, en ocasiones, hiperinten-so en T2, debido a la inflamación, así como descartar la existencia de derrame acom-pañante.

De igual modo, en el derrame pericárdico la CRM permite no sólo cuantificarlo sino también caracterizar su composición: el trasudado (bajo contenido en proteínas) es hipointenso en T1 e hiperintenso en T2; por el contrario, el exudado (rico en pro-teínas) presenta una señal intermedia en T1 y T2 e hiperintensa en las secuencias de cineangiografía. La pericarditis constrictiva es una de las principales indicaciones de CRM en la patología del pericardio y en el diagnóstico diferencial con las MCP res-trictivas.

El diagnóstico se realiza cuando se observa un pericardio de grosor mayor de 4 mm que se acompaña de clínica compatible. En los tumores pericárdicos, la CRM es útil para valorar su extensión local y caracterizar el tipo de tumor. Por último, las enfer-medades congénitas del pericardio (quiste pericárdico, ausencia congénita de pericar-dio completa o parcial) también son detectables con CRM.

CONCLUSIONES

• La CRM tiene un amplio y creciente campo de indicaciones en cardiología, y en especial en la CI.

• La disponibilidad de múltiples secuencias permite un estudio integral no invasi-vo del paciente.

• Se considera la técnica de referencia para la medición de volúmenes y masa ventriculares, y permite el diagnóstico diferencial miocardiopatía dilatada isquémica frente a la idiopática. Además, dada su gran reproducibilidad e inocuidad, es la técni-ca de elección para los estudios de seguimiento.

• Actualmente se realiza en un número limitado de centros y se necesita un mayor desarrollo técnico para aumentar su campo de aplicaciones.

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Factor tisular, trombogenia y síndromes coronarios agudos

Capítulo 6

A. Sambola Ayala

Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona

La patogenia de la enfermedad coronaria implica dos procesos interdepen-dientes: la ateroesclerosis y la trombosis: de ahí que se emplee el térmi-no de aterotrombosis para definir el proceso subyacente. La aterotrombo-

sis es un proceso crónico dinámico de la pared vascular en el cual, durante las fases de inflamación y actividad trombótica, se presentan los síndromes coronarios agu-dos (SCA)(1-3). La disfunción endotelial y la inflamación son las piedras angula-res que promueven la enfermedad ateroesclerótica. Múltiples factores, tanto locales (agresión oxidativa, fuerzas de cizallamiento) como sistémicos (los factores de ries-go clásicos: diabetes [DM], tabaquismo, hipercolesterolemia e hipertensión arterial [HTA]), están involucrados en la iniciación, progresión y perpetuación de la disfun-ción endotelial(4).

Los factores de riesgo tradicionales han sido epidemiológicamente vinculados a una alta incidencia de complicaciones aterotrombóticas. Ensayos recientes anato-mo-patológicos, experimentales y clínicos han ayudado a comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares subyacentes que relacionan los factores de riesgo con el proceso ateroesclerótico y estudian por qué un control riguroso de los mismos puede reducir o prevenir nuevos SCA en pacientes con ateroesclerosis(5-8).

A pesar de que en la pasada década se han realizado grandes avances en la pre-vención de la enfermedad coronaria a través de la modificación de sus causas, se estima que en la próxima década la enfermedad coronaria continuará siendo la pri-mera causa de muerte en los países industrializados. Por tanto, aunque la enferme-dad aterotrombótica es tratable, es necesario enfatizar la prevención y modifica-ción de los factores de riesgo por los importantes beneficios clínicos que pueden obtenerse.

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FACTOR TISULAR, TROMBOGENIA Y SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS

La composición de la placa, más que el porcentaje de estenosis, es el mayor deter-minante de su vulnerabilidad. Las placas ateroescleróticas llamadas vulnerables o de alto riesgo son las más peligrosas, no sólo por su fragilidad sino porque, una vez rotas, son las más trombogénicas. Se caracterizan por tener una fina cápsula fibrosa, un gran número de macrófagos y un núcleo rico en lípidos con un elevado contenido en factor tisular (FT), lo que les confiere un mayor poder trombogénico(9,10).

El factor tisular es una glucoproteína de bajo peso molecular que inicia la activa-ción intrínseca de la coagulación; está considerado el mayor regulador de la coagu-lación, la hemostasia normal y de la trombosis(11). Estudios recientes han confirmado que el FT no sólo está presente en las células vasculares y en los leucocitos –como se creía–, sino que también se encuentra en el plasma circulante y puede desempeñar un papel crítico en la propagación de la trombosis(8,12). Esta forma de FT circulante está principalmente presente en los leucocitos y en las micropartículas, originadas en las células endoteliales, las células musculares lisas, de los mismos leucocitos y las pla-quetas(13). Adicionalmente, el FT también se encuentra localizado en las placas ate-roescleróticas(10).

La fuente del FT activo como principal artífice de la propagación de la trombosis es objeto de controversia: mientras algunos autores atribuyen este efecto al FT activo circulante, otros han identificado al FT derivado de la pared vascular como el princi-pal mediador de la formación tormbótica después de la lesión vascular(14). En los sín-dromes coronarios agudos, la isquemia miocárdica provoca la produccción de nive-les elevados de radicales de oxígeno y de citocinas en el sitio de la oclusión coronaria, tales como TNF-α e interleucinas, que inducen un incremento en la expresión del FT por las células vasculares, monocitos circulantes y agregados plaquetarios(15).

Normalmente, el FT sólo se halla presente en la adventicia de las arterias sanas, pero, como ya hemos dicho, también está altamente expresado en las placas ateroes-cleróticas y su contenido ha sido relacionado con la trombogenia de la placa. El FT se localiza sobre todo en el núcleo lipídico acelular y en la región subyacente luminal, donde es principalmente expresado por los macrófagos.

Se considera que el elevado contenido de FT en el núcleo lípídico es el principal factor trombógeno de las placas ateroescleróticas y, por tanto, del proceso común a los síndromes coronarios agudos(1,10). La rotura de la placa de ateroma, que aconte-ce en los síndromes coronarios agudos, pone en contacto el contenido de la placa con el torrente circulatorio, activando la hemostasis y generando trombina. El FT presen-te en el núcleo lipídico de la placa ateroesclerótica entra en contacto con la fosfatidil-serina de la superficie de las células apoptósicas y forma micropartículas procoagu-lantes que, junto con las micropartículas transportadas por los monocitos circulantes, activan la cascada de la coagulación(16). El FT forma un complejo de elevada afinidad con los factores de coagulación VII/VIIa; el complejo FT/VIIa activa los factores IX y X. El FXa en complejo con el F-Va y el calcio cataliza la conversión de protrombina a trombina, promoviendo la formación de fibrina, la activación plaquetaria y la genera-ción de trombo(11). La actividad del complejo FT/FVIIa está regulada por un inhibidor endógeno, el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI: tissue factor pathway inhibi-

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tor), que forma un complejo con el FT, FVIIa y FXa que inhibe al FT dependiente de la cascada de coagulación. La homeostasis entre FT y TFPI es decisiva en la forma-ción, tamaño y propagación del fenómeno trombótico(17) (Figura 1).

En los pacientes con SCA se han identificado valores elevados de micropartículas procoagulantes en la sangre circulante, lo que sugiere la contribución de estas micro-partículas a la perpetuación y el mantenimiento del proceso trombótico(13). Además de sus efectos en la promoción y amplificación de la cascada de coagulación, estas micropartículas pueden causar la diseminación de potenciales procoagulantes y pro-inflamatorios en sitios remotos de su lugar de origen. En concordancia con estos fenó-

Figura 1. Factor tisular y activación de la cascada de la coagulación. La ruptura de la placa pone en contacto el contenido de la placa con el torrente circulatorio, activando la hemostasia y generando trombina. Las plaquetas se unen al factor de von Willebrand (FvW) y al colágeno a través de los receptores GPIb y GPIa. El fibrinógeno se une a los receptores GPIIb/GPIIIa y se forman puentes entre plaquetas y fibrinógeno, facilitando la agregación plaquetaria. El factor tisular (FT) de la placa ateroesclerótica se activa al entrar en contacto con la fosfatidilserina en la superficie de las células apoptósicas y for-ma micropartículas procoagulantes, que, junto con las transportadas por los monocitos, activan la cascada de la coagulación, generando trombina. La trombina generada, en asociación con las membranas celulares y las plaquetas convierte el fibrinógeno en fibri-na, activa las plaquetas y los factores V, VIII, y estabiliza el crecimiento del trombo.

XIIXIIaXIXIa

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Trombina

Trombina

Fibronectina

Complejoprotrombinasa

Protrombina

Micropartícula FT

Macrófago

Fosfatildilserina

Xa+

Va+

Ca2+

Xa+

Va

X

Ca2+

IX

MonocitoFibrina

Cadena γ

Cadena α

Fibrinógeno

Colágeno

Micropartícula FT

IXa+

VIIIa+

Ca2+

VIIaCa2+

FT

IIb IIIaIIb

IIb

IIb IbIa

IIIa

IIIa

IIIa

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FvW

Plaqueta

Plaqueta

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menos, se han detectado niveles más elevados de FT activo circulante en pacientes con infarto agudo de miocardio y con angina inestable que en los pacientes con angi-na estable(17,18). Adicionalmente, los niveles de FT permanecen estables, sin cambios, en sujetos sin isquemia miocárdica(19). Más recientemente, a estas micropartículas se las ha identificado como una posible causa de la disfunción endotelial, presente en los pacientes con infarto de miocardio y podrían contribuir a la ausencia de restauración del flujo.

En un tercio de los SCA, particularmente en los que acontece muerte súbita, no hay ruptura de la placa, pero sí se produce una erosión superficial de una placa mar-cadamente estenótica y fibrótica(20); la complicación trombótica en estos casos podría depender de un estado sistémico trombógeno activado por factores sistémicos como el tabaco, la HTA y la hipercolesterolemia(5,6). Algunos estudios han demostrado una relación entre el control glicémico, el tabaquismo la hipercolesterolemia y una predis-posición incrementada a la formación trombótica(6,7). Más recientemente, se ha obser-

Figura 2. Mecanismos aterotrombóticos en la diabetes mellitus. Rotura de la placa. Los productos avanzados glicosilados producidos por la hiperglicemia constante inducen una disfunción del endotelio de la pared vascular que altera los mecanismos fibrinolíti-cos y hemostásicos vasculares y provoca un estado de hipercoagulabilidad sanguínea que favorece la aparición de los síndromes coronarios agudos. CE: células endoteliales; FT: factor tisular; FvW: factor de von Willebrand; ICAM-1 (‘intercellular adhesion molecu-les’): moléculas de adhesión intercelulares; IVFT: inhibidor de la vía del factor tisular; PAI (‘plasminogen activator inhibitor’): inhibidor del plasminógeno activo; tPA (‘tissue plasminogen activator’): activador del plasminógeno tisular; PECAM (‘platelet-endothe-lial cell adhesion molecules’): moléculas de adhesión entre plaquetas y células endote-liales; VCAM-1 (‘vascular cell adhesion molecules’): moléculas de adhesión vascular y celular.

Hiperglucemia

Agresión oxidativa intracelular.Glucosilación piruvírica

Disfunción endotelial Inflamación

Alteraciones de la coagulación↑ FvW↑ FT

↑ IVFT↑ PAI-1/tPA

↑ FV, FVII, FVIII↑ Fibrinógeno

Actividad plaquetaria↑ Adhesividad

↑ Agregación plaquetaria↑ Agregados leucoplaquetarios

CE Moléculas de adhesión

↑ ICAM-1↑ ICAM-2↑ VCAM-1↑ PECAM

↑ Selectina P

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udosvado cómo este estado hipertrombótico podría estar mediado por niveles elevados de

FT circulante, muy superiores a los que presentan los sujetos sanos sin factores de riesgo(8).

CONTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO A LA TROMBOSIS

Estudios epidemiológicos y clínicos demuestran un incremento en las complicacio-nes trombóticas asociadas a ciertos factores de riesgo cardiovascular tales como DM, hiperlipemia y tabaco(21,22). Algunos estudios clínicos y experimentales han estableci-do que los factores de riesgo pueden promover el desarrollo de un estado hipercoagu-lable que actúa como desencadenante de la trombosis(23,24) (Figura 2).

Por tanto, paralelamente al concepto establecido de placa vulnerable o de alto ries-go, se puede establecer el concepto de sangre vulnerable o de alto riesgo para refe-rirnos al estado protrombótico asociado a la presencia de dichos factores de riesgo. Estos factores son capaces de iniciar el proceso aterotrombótico produciendo disfun-ción endotelial y activando los procesos inflamatorio y trombótico.

PAPEL DE LOS FACTORES DE RIESGO EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

La disfunción endotelial marca el inicio de la enfermedad aterotrombótica. El endote-lio juega un papel central en la homeostasis vascular mediante la producción equilibra-da de moléculas vasodilatadoras y antimitógenas (óxido nítrico [ON] y prostaciclina) y de factores vasoconstrictores y mitogénos (endotelina 1 (ET-1) y la angiotensina II)(25). El endotelio posee también propiedades antitrombóticas y fibrinolíticas, activando a la antitrombina III, el TFPI y el t-PA (tissue plasminogen activator) e impidiendo la expresión del FT activado y del PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1).

El ON liberado por el endotelio es la molécula clave para el mantenimiento de la homeostasis; además de poseer una función vasorreguladora, disminuye la agregación plaquetaria y la adhesión de monocitos, evita la proliferación de las células muscula-res lisas (CML) y preserva de la oxidación a las LDL(26). Esta molécula tiene también un efecto antiinflamatorio, aumentando la producción del inhibidor del factor nuclear kappa B (NF-κB), un factor de transcripción implicado en la regulación de múltiples genes proinflamatorios que expresan citocinas, moléculas de adhesión intercelulares ICAM-1 (intercellular adhesion molecules) y moléculas de adhesión vascular-celular VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules), y E-selectina, lo que facilita la activa-ción y migración de monocitos(26).

La disfunción endotelial que se produce en presencia de los factores de riesgo clá-sicos y otros factores altera la homeostasis vascular y activa mecanismos reparadores de la pared vascular (Figura 3).

MECANISMOS MOLECULARES DEL FACTOR TISULAR EN LA REVASCULARIZACIÓN PERCUTÁNEA

Además de la activación de la cascada de la coagulación, el FT está implicado en otros eventos que ocurren durante la formación de las placas ateroescleróticas. El FT

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es el receptor para el FVIIa y media la respuesta de la migración y proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular. Estos procesos son muy importantes por-que están involucrados en el remodelado vascular, donde las células musculares lisas migran y proliferan en la neoíntima de los vasos lesionados, como puede ocurrir no sólo en la remodelación fisiológica que acontece en complicación de una placa ateroescle-rótica, sino también en la remodelación vascular que se produce tras una angioplastia.

Figura 3. Disfunción endotelial avanzada. En la disfunción endotelial se produce vaso-constricción, y las CE incrementan la expresión de VCAM e ICAM-1 que facilita la adhe-sión de monocitos y plaquetas a los vasos. Los mediadores inflamatorios causan apoptosis de las CE y CML, y producen proteinasas como las MMP-2 reguladas por las lipoproteí-nas oxidadas y las citocinas. Las MMP-2 contribuyen a activar la agregación plaquetaria, junto con los gránulos liberados por las propias plaquetas (TX-A2, ADP y FG2). Las célu-las apoptósicas liberan FT activo que desencadena la cascada de la coagulación. El FT interactúa con el FVII y estimula al FX que activa la conversión de protrombina a trom-bina. Finalmente, se genera fibrina que, junto con las plaquetas activadas, crean la esta-bilidad suficiente para la formación del trombo mural. El FT activado por los factores de riesgo sistémicos contribuye a la actividad procoagulante de las lesiones ateroescleróti-cas y a la formación del trombo. ADP (‘adenosine diphosphate’): difosfato de adenosina; CE: células endoteliales; CML: células musculares lisas; ET: endotelina; FCVE: factor de crecimiento vascular endotelial; FT: factor tisular; GF (‘growth factor’): factor de cre-cimiento; IL-1: interleucina 1; ON: óxido nítrico; MAC: moléculas de adhesión celular; MMP: metaloproteinasas; PAI (‘plasminogen activator inhibitor’): inhibidor del plasmi-nógeno activo; PCR: proteína C-reactiva; PDF: productos de degradación del fibrinóge-no; PG-I2: prostaglandina I2; tPA (‘tissue plasminogen activator’): activador del plasmi-nógeno tisular; TX-A2: tromboxano A2.

ONPG-I2

TX-A2ADPGF-2

Agregaciónplaquetaria

Factores de riesgo

IL-1

tPAPAI-1

Plasminógeno Plasmina

Fibrina PDFSangre

MAC

ET Endotelio

Monocito

FT + FVIIa FT:FVIIa

XaProtrombina Trombina

FibrinaFibrinógeno

FTMMPPCR

Apoptosis

MacrófagoFCVECitocinas

Fibroblastos

VasoconstricciónProliferaciónCML

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PAPEL DEL FACTOR TISULAR EN LA ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

En el tratamiento del infarto agudo de miocardio, la reperfusión coronaria se ha demostrado como la única forma de limitar el tamaño del infarto. La angioplastia pri-maria constituye actualmente el tratamiento de elección del infarto agudo de mio-cardio, puesto que asegura, cuando tiene éxito, la apertura de la arteria responsable del infarto agudo de miocardio y, en gran medida, limita la extensión del daño mio-cárdico(27).

Estudios experimentales han observado la existencia de una actividad incrementa-da de la vía FT-trombina durante la isquemia-reperfusión, debida en parte a la libe-ración de radicales libres de oxígeno desde la pared vascular lesionada que se produ-ce en la fase de reperfusión que da como resultado la subsiguiente lesión miocárdica. Más recientemente, algunos autores han comunicado que la observación mediante ecocardiografía de isquemia miocárdica reversible, inducida mediante sobrecarga far-macológica con dobutamina, se asocia con niveles elevados de FT, y que este incre-mento se mantiene durante los 30 minutos que dura la isquemia y disminuye durante la fase de recuperación(19). Por el contrario, este incremento en los niveles de FT no se observa en los pacientes sin evidencia de isquemia. Estos hallazgos sugieren que el FT podría mediar en el fenómeno de isquemia-reperfusión y, por tanto, en la extensión de la lesión miocárdica que se observa después de un infarto de miocardio, contribuyen-do en gran manera a definir el tamaño del infarto.

La resolución del segmento ST es el método no invasivo más usual para clasificar la respuesta a la terapia de reperfusión en el infarto agudo de miocardio, pero la posibili-dad de predecir el resultado para cada paciente de forma individual no está claro, par-ticularmente en el subgrupo de pacientes que son tratados con angioplastia primaria.

No existe consenso sobre si los pacientes sometidos a angioplastia primaria expe-rimentan un incremento en la expresión de los niveles de FT. Es posible que, por un lado, la lesión que produce el balón al dilatar la arteria exponga el contenido de la placa de ateroma a la circulación y, desde allí, active la expresión del FT e inicie la activación de la cascada de coagulación, contribuyendo de ese modo a la disfunción endotelial y a la ausencia de reperfusión; y, por otro, que promueva la proliferación y migración de las células vasculares lisas, y favorezca así la reestenosis(28).

En este sentido, algunos autores han comunicado que la presencia de niveles eleva-dos de FT postangioplastia tiene mal pronóstico, puesto que éstos son predictores de reestenosis(29). Sin embargo, se desconoce si los niveles de FT activo circulante pre-sentes en la fase aguda del infarto de miocardio pueden predecir la reperfusión poste-rior a la angioplastia primaria y el tamaño del infarto.

CONCLUSIONES

• El término aterotrombosis designa la ateroesclerosis y sus complicaciones trom-bóticas.

• La inflamación y la disfunción endotelial son determinantes de la vulnerabilidad del flujo circulante a la trombogenia.

• Niveles elevados de factor tisular activo se han asociado a la aparición de SCA y a los pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

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• Las células apoptósicas parecen ser una fuente del incremento de factor tisular en estas poblaciones de sujetos.

• El factor tisular se ha implicado en los fenómenos de isquemia-reperfusión, así como en la reestenosis postangioplastia.

• Son necesarios estudios dirigidos a introducir al TFPI como nueva diana terapéu-tica en el tratamiento de los SCA.

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Insuficiencia cardíaca diastólica

Capítulo 7

L. Grigorián Shamagián, J.R. González Juanatey

Servicio de Cardiología y Unidad Coronaria. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (La Coruña)

Existen diferentes clasificaciones de la insuficiencia cardíaca (IC) atendiendo al proceso etiológico de base (cardiopatía isquémica, cardiopatía valvular, car-diopatía hipertensiva, miocardiopatía dilatada, etc.), a la cronología de presen-

tación de los síntomas (IC aguda o IC crónica), al tipo de síntomas predominantes (IC anterógrada o IC retrógrada), a la localización anatómica de la disfunción (IC izquier-da o derecha, o ambas) y, por último, al tipo de disfunción (IC sistólica o diastólica, o ambas). Mientras que en unos casos se trata fundamentalmente de una clasificación didáctica, en otros la categorización conlleva no sólo diferencias fisiopatológicas, clí-nicas entre las entidades, sino además diagnósticas, pronósticas y, posiblemente, tera-péuticas. Éste es el caso de la distinción entre la IC debida a disfunción sistólica (fundamentalmente, del ventrículo izquierdo, por su mayor contribución para mante-ner el gasto cardíaco) y la IC debida a disfunción diastólica.

Aunque es frecuente que ambos tipos de IC coexistan en el mismo paciente, se tra-ta de dos entidades nosológicas con características propias; sin embargo, en la mayo-ría de los casos, hasta muy recientemente la referencia a la IC en los textos científicos englobaba los dos tipos de disfunción de forma conjunta o excluía la IC diastólica, también referida en las diferentes publicaciones como IC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal o como IC con función sistólica del ven-trículo izquierdo (FSVI) conservada*.

A lo largo de este capítulo nos referiremos a la IC diastólica como IC con FEVI normal, aunque –como se describirá más adelante– no reflejan la misma entidad.

* Esta nomenclatura no está aceptada por la European Society of Cardiology, aspecto que se tra-

tará más adelante. (N. del A.)

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DATOS EPIDEMIOLÓGICOS: LA MAGNITUD ACTUAL DEL PROBLEMA

Prevalencia e incidencia

La información epidemiológica sobre IC con FEVI normal se limita a los estu-dios que han analizado ecocardiográficamente la FSVI en la población general y en las cohortes hospitalarias. Los datos obtenidos de ellos sobre la prevalencia de la IC con FSVI normal son variables, y oscilan entre el 40% y el 71% de pacientes ambu-latorios con IC, con una media de 56%(1-3). Esta disparidad se explica por las diferen-cias –sobre todo, de edad y sexo– entre las poblaciones analizadas, así como por el punto de corte utilizado para la definición de la disfunción sistólica, siendo acepta-dos tanto el 40% como el 50% de FEVI. En las series hospitalarias, la proporción de pacientes con FSVI normal es ligeramente inferior (media de 41%)(4-6), lo que pue-de explicarse, por un lado, por una menor necesidad de hospitalizaciones de estos pacientes o por una más frecuente inclusión de pacientes hospitalizados en servicios de cardiología en diferentes estudios, lo que condiciona una mayor prevalencia de pacientes con disfunción sistólica. Así, en el Euro Heart Failure Survey, en el que se evaluó a 6.806 pacientes con IC ingresados no sólo en los servicios de cardiolo-gía sino también en medicina interna y geriatría, la prevalencia de IC con FSVI nor-mal era de un 46%(7).

En cuanto a la prevalencia de la disfunción diastólica, existen dos estudios extensos que la han analizado mediante ecocardiografía Doppler.

1) En uno de ellos, realizado en Minnesota sobre una muestra aleatoria de 2.042 individuos mayores de 45 años, se observó una prevalencia de disfunción diastólica ligera de un 20,8%, de moderada y grave de 6,6% y 0,7%, respectivamente(2). Aunque la presentación de este patrón de disfunción cardíaca era frecuente de forma aislada (casi el 6% de individuos con FSVI > 50%), era mucho más común su coexistencia con disfunción sistólica: en individuos con FEVI ≤ 50%, el 35% presentaban grados moderados-graves de disfunción diastólica; y, de forma similar, en pacientes con dis-función diastólica grave el 61,5% tenían una FEVI ≤ 50%. Es de destacar que menos del 50% de individuos con algún tipo de disfunción ventricular presentaban IC clíni-ca en este estudio.

2) En el segundo estudio, que evaluó la disfunción diastólica en 1.274 individuos alemanes de entre 27 y 75 años(8) aplicando los criterios del Grupo de Trabajo sobre la IC diastólica de la European Society of Cardiology(9), el 11% presentaba este patrón de disfunción. Su prevalencia ascendía desde un 3% en individuos jóvenes (25-35 años) hasta un 16% en mayores de 65 años. Además, era frecuente (4%) en indivi-duos totalmente sanos (sin evidencia de enfermedad cardiovascular ni hipertensión arterial). Todos estos datos indican que la disfunción diastólica es muy prevalente en la población –incluso más que la disfunción sistólica–, y frecuentemente presenta un curso clínico silencioso.

El único estudio que analiza la tendencia temporal de la prevalencia de la IC con FSVI normal, el realizado por Owan y cols., muestra datos alarmantes(10). Mientras que en el año 1986 el 35% de los pacientes con IC tenían una FEVI normal, dos déca-das después, en el año 2002, constituyen más de la mitad de esta población de enfer-mos (55%), r: 0,92, p < 0,001 (Figura 1).

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Sobre la incidencia de la IC con FSVI normal existe información muy escasa, pro-cedente de pequeños estudios con resultados dispares. Así, en el estudio de Olmsted la incidencia de este tipo de IC en el año 1991 era del 43%(11); sin embargo, en el de Bromley-CHF era de tan sólo 16% en los años 1996-1997(12). Las características de los pacientes analizados en estos estudios (frecuente IC postinfarto agudo de miocardio y procedencia hospitalaria de los pacientes en el estudio de Bromley), el punto de corte de la FEVI empleado y la escasa proporción de evaluación ecocardiográfica en el pri-mer estudio (tan sólo en el 63% de los casos) justifican las diferencias observadas.

Morbilidad

La IC con FSVI normal es una patología que acarrea una elevada morbilidad por la sintomatología directamente relacionada con el síndrome y por la elevada frecuen-cia de copatologías asociadas al tratarse de una población de edad avanzada. De los estudios que han analizado estos aspectos se deduce que este tipo de disfunción car-díaca presenta una frecuencia similar de síntomas y signos de congestión sistémica y pulmonar que la IC con FSVI reducida, con excepción del tercer ruido cardíaco y de la cardiomegalia, más prevalentes en la última. Además, en algunos estudios que apli-caron los tests que evalúan la calidad de vida de los pacientes se hallaron resultados semejantes en ambos tipos de IC(13). Por otro lado, en el registro ADHERE en más de 50.000 pacientes hospitalizados por IC, con evaluación ecocardiográfica, se observó que, tanto en la IC sistólica como en la IC con FEVI normal, el 45% de ellos siguen presentando síntomas en el momento del alta(14).

Es constante el hallazgo de la fuerte asociación entre la IC con FEVI normal con el sexo femenino y la edad avanzada(4,5,14). Pero, además, es muy frecuente la hipertensión arterial (HTA) en este grupo de pacientes, así como la fibrilación auricular y la enfer-

Figura 1. Cambios de la prevalencia de la insuficiencia cardíaca con función sistólica nor-mal. FE: fracción de eyección.

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medad pulmonar obstruc-tiva crónica(4,5,14). Existen dudas sobre el papel de la fibrilación auricular en esta patología; según algunos autores, puede ser la causa primaria de este tipo de IC, más que una consecuencia de la alteración de la estructu-ra auricular desarrollada en el seno del síndrome(5). Por otro lado, la elevada prevalencia de patología pulmonar asociada(5) y de obesidad que se expre-san clínicamente de for-ma similar a la IC puede dificultar su diagnóstico y sesgar los datos epidemiológicos. Los resultados del estudio de Gottdiener y cols. –sorprendentes y, por ahora, inexplicables– indican que los pacientes con IC y FSVI normal sufren mayor riesgo que los pacientes con IC sistólica de presentar infarto de miocardio o ictus, o ambos(15), a pesar de que es conocido que la cardiopatía isquémi-ca, así como otras manifestaciones clínicas de la aterosclerosis sistémica, son más fre-cuentes en el grupo de IC con FSVI disminuida(4,5,14).

Los frecuentes ingresos hospitalarios que precisan los pacientes con IC y FEVI conservada es otro de los problemas que menoscaban la calidad de su vida. Se estima que el 15%-25% de los pacientes reingresan por IC a los seis meses tras el alta(6,13), y entre el 45%-60%, por cualquier causa al año(6,13). Estas tasas son similares a las obser-vadas en los pacientes con IC con FSVI disminuida según el Euro Heart Failure Sur-vey, otros registros europeos y de Estados Unidos(7). En el caso del estudio de Philbin y cols., las tasas de evento combinado de readmisión o muerte alcanzan el 50% en IC con FSVI normal y el 52% en la IC sistólica a los seis meses, sin diferencias signifi-cativas entre ellos(13).

Gasto sanitario

Las hospitalizaciones constituyen la fuente principal (más del 75%) del gasto sani-tario destinado al manejo de la IC condicionado tanto por la frecuencia de los rein-gresos como por la duración de la estancia hospitalaria, que tampoco se diferencia en los dos patrones de disfunción cardíaca(7). Aunque no existen estudios con valora-ción específica del gasto generado por la IC con FSVI normal, se puede estimar que, al constituir aproximadamente la mitad de los casos del total de hospitalizaciones por IC –con una duración del ingreso hospitalario similar a la de la IC sistólica–, su cuan-tía será la mitad del total, que en Estados Unidos alcanza los 35.000 millones de dóla-res destinados a la atención hospitalario de estos pacientes cada año.

Figura 2. Pronóstico de los pacientes hospitalizados con IC. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

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Mortalidad

El pronóstico de los pacientes con IC con FSVI normal es muy desfavorable, alcan-zando la mortalidad total los 40-50% a los cinco años de seguimiento en pacientes hospitalizados por IC tras el alta(4-6) (Figura 2). En el estudio de Framingham, la pre-sencia de IC con FSVI disminuida o normal se asociaba con un incremento del ries-go de muerte en cuatro veces respecto al de los individuos del mismo sexo y edad sin IC(16). Aunque parece que existe una relación directa entre la FEVI y la superviven-cia, siendo especialmente elevada la mortalidad en pacientes con disminución acusada de la FEVI(17), en los estudios en los que esta variable se trata como dicotómica, esta asociación tiende a desaparecer(4,18). Entre estos ensayos existen series poblaciona-les como la de Olmsted y cohortes de pacientes hospitalizados. Incluso existen datos opuestos, como en el estudio de Gottdiener y cols., en el que las tasas de mortalidad de pacientes con IC sin disfunción sistólica o con ella eran de 7,5% y 5,9%, respecti-vamente(15). Cabe la posibilidad de que las diferencias pronósticas entre las dos formas de IC estén determinadas por el tiempo de seguimiento, de forma que un mayor riesgo de la IC sistólica a corto plazo se compense, a más largo plazo, por la avanzada edad de la población de pacientes con IC y FSVI normal. En los estudios en los que se ana-lizó el impacto de la disfunción diastólica sobre el pronóstico, como el de Redfield y cols., se observó que el incremento de la mortalidad asociado a su presencia era inde-pendiente de la edad, el sexo y la FEVI(2). En este estudio, la disfunción diastólica ligera incrementaba el riesgo de muerte 8,3 veces (p < 0,001), y la disfunción de gra-do moderado-grave, 10,2 veces (p < 0,001). Estos resultados coinciden con los comu-nicados en el estudio PIUMA y el Strong Heart Study. Badano y cols. no encontraron diferencias entre la supervivencia de los pacientes con IC asociada a disfunción dias-tólica y la asociada a disfunción sistólica. Por otra parte, se ha demostrado que mien-tras que la supervivencia de los pacientes con IC con disfunción sistólica ha mejorado en la última década, el pronóstico de la IC con FEVI normal se ha mantenido sin cam-bios significativos(10,19) (Figura 3).

Figura 3. Evolución temporal del pronóstico de pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal o disminuida.

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DIAGNÓSTICO

Según la posición europea (Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardíaca Diastólica de la European Society of Cardiology), el diagnóstico de IC diastólica sólo se puede establecer al reunirse los correspondientes criterios clínicos, ecocardiográficos (pre-sencia de una FEVI normal) e índices de Eco-Doppler del flujo transmitral y del flujo de las venas pulmonares (evidencia de disfunción diastólica: alteraciones de la relaja-ción del ventrículo izquierdo, alteraciones de su llenado y de la distensibilidad)(9). El punto de vista estadounidense, plasmado en las guías del American College of Car-diology y la American Heart Association (ACC/AHA), es diferente(20,21): según ellos, el método más adecuado y fiable para la determinación de la función diastólica se basa en la realización de un estudio hemodinámico y, por tanto, invasivo. Sin embargo, no está justificada su utilización, ni desde el punto de vista práctico ni ético, para el diag-nóstico de disfunción diastólica y, por esa razón, aceptan como válido el diagnóstico de IC diastólica en el caso de reunirse los siguientes tres criterios:

1) Presencia de síntomas y signos de IC (criterios de Framingham). 2) FEVI > 50% medida ecocardiográficamente.3) Ausencia de patología estenótica de la válvula mitral, enfermedades del pericar-

dio y causas no cardíacas que puedan justificar la clínica. Por tanto, la valoración y detección de la disfunción diastólica mediante catete-

rismo cardíaco sólo permite confirmar este diagnóstico y establecer el diagnóstico definitivo de IC diastólica que, según los criterios de Vasan y Levy, además, puede catalogarse en probable o posible(21).

Otra de las discrepancias entre ambas sociedades es la terminología que se ha de utilizar para referirse a este síndrome(22,23). Los estadounidenses aceptan la expresión “IC diastólica” para referirse a la IC con FSVI conservada(24) o, más correctamente, IC con FEVI normal. Sin embargo, en Europa este diagnóstico requiere la demostra-ción de disfunción diastólica, basándose en el hecho de que existen otras muchas alte-raciones que pueden causar la clínica de IC y cursar con una FEVI normal. De forma resumida: las patologías valvulares (estenosis o insuficiencia grave), enfermedades del pericardio (pericarditis constrictiva, taponamiento), taquiarritmias (especialmen-te, la fibrilación auricular) e IC derecha (hipertensión pulmonar grave, infarto de mio-cardio del ventrículo derecho, displasia arritmógena del ventrículo derecho, defectos septales), entre otras mucho menos frecuentes, son causas de IC con FEVI normal y que recientemente han sido clasificadas por la Heart Failure Society of America (Figura 4).

De todas formas, parece que la disfunción diastólica, si no la única etiología de la IC en pacientes con FEVI > 50%, sí subyace en la mayoría de los casos. El principal fundamento de esta creencia es el ya clásico estudio de Zile y cols. sobre una serie de 47 pacientes con el diagnóstico establecido de IC diastólica por la presencia de clí-nica, FEVI normal y evidencia de una elevada presión telediastólica del ventrículo izquierdo: en él se demostraba –mediante cateterismo cardíaco y evaluación ecocar-diográfica– la presencia de alteraciones de la relajación activa y distensibilidad pasiva del ventrículo izquierdo, características de la disfunción diastólica(25).

La función diastólica se puede definir desde el punto de vista clínico como la capa-cidad del ventrículo para recibir el volumen sanguíneo adecuado para garantizar un

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gasto cardíaco suficiente que cubra las necesidades del organismo, sin elevar dema-siado la presión intraventricular.

El cateterismo cardíaco permite valorar la relación presión-volumen a lo largo de todo el ciclo cardíaco y se considera el método más fiable para detectar disfunción diastólica. El estudio Eco-Doppler de los flujos transmitral y en las venas pulmona-res, determinación de sus velocidades y los intervalos de tiempo, así como técnicas más recientes, como el Doppler tisular y la tasa de propagación del flujo, reflejan la relación presión-volumen de forma indirecta y son otra forma de diagnóstico de dis-función diastólica(26,27). Como demuestran Oh y cols., se trata de una técnica muy ade-cuada para pacientes con IC con FEVI normal, con la ventaja de ser más accesible y no invasiva respecto al estudio hemodinámico(24).

Aunque la realización de ecocardiografía es imprescindible en el protocolo diag-nóstico de la IC según las guías de práctica clínica(20,28,29), su utilidad radica en la detección de posibles alteraciones anatómicas y funcionales susceptibles de correc-ción, así como la cuantificación de la FEVI para establecer el enfoque terapéutico más apropiado. Sin embargo, la accesibilidad a esta técnica no siempre es inmediata, y no por ello se debe posponer el inicio del tratamiento de estos pacientes cuyo diagnósti-co se fundamenta en un adecuado juicio clínico basado en los síntomas y signos que caracterizan este síndrome y apoyado, en algunos casos, por la determinación de nive-les neurohumorales(30).

De hecho, los clásicos criterios de Framingham(31) aceptados universalmente para el diagnóstico de IC son clínicos y no contemplan ningún dato ecocardiográfico. Esto marca la existencia de una única expresión clínica de este síndrome, independiente-mente del tipo de disfunción cardíaca, sea ésta sistólica o diastólica.

TRATAMIENTO

Representación de la IC con FEVI normal en los estudios de investigación

Prácticamente todos los grandes estudios epidemiológicos que han permitido obte-ner información sobre la incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad del sín-drome hacen referencia a la IC global(32-35), mientras que la gran mayoría los ensayos clínicos aleatorizados han excluido, por sistemática, la IC con FEVI normal(36-39). Se barajan numerosas razones para justificar la exclusión de esta población de pacientes de los ensayos clínicos. En primer lugar, la falta de reconocimiento de este tipo de IC como una entidad aislada y la magnitud del problema relacionado estrictamente con la misma fueron posiblemente los responsables en la etapa inicial de la investigación en este campo.

Más adelante, otros factores han favorecido la actitud “inerte” de los organismos implicados hacia la IC diastólica; entre tales factores cabe citar: 1) la dificultad de la caracterización de la población y de la selección de criterios de inclusión y exclusión que garanticen la idoneidad de la muestra; 2) la necesidad de realización de técnicas más complejas e inusuales en la práctica clínica diaria para su diagnóstico; y 3) una edad de pacientes más avanzada y ligada a una mayor comorbilidad, que dificulta su participación en un estudio de investigación y que, además, en su mayoría son atendi-dos por otros especialistas, no cardiólogos.

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Por otro lado, una vez planteados ante la industria y las agencias gubernamentales, estos estudios han sido rechazados por falta de acuerdo sobre los criterios de inclusión y exclusión, así como los objetivos que se han de plantear, en parte debido al relati-vo desconocimiento de las tasas de eventos en este grupo de pacientes y, también, a la adecuación de los mismos.

La ausencia en el mercado, en el momento actual, de fármacos con capacidad de modular directamente la función diastólica y la duda sobre el efecto de los principios activos utilizados en la IC sistólica sobre los objetivos propuestos en la IC diastóli-ca también dificultan la aceptación de estos estudios. Quizá, adicionalmente, el mie-do de las compañías farmacéuticas al fracaso de estos ensayos y la dificultad para la introducción de estas moléculas en el mercado con nuevas indicaciones –relacionado, en parte, por una mayor resistencia a la adopción de cambios por la atención prima-ria, responsable principal de atender a esta población de pacientes– frenara el proceso de desarrollo de estos ensayos. Sin duda, la inclusión bajo el término de IC de ambos tipos de disfunción cardíaca para la indicación de fármacos que se han investigado exclusivamente en pacientes con IC sistólica favorecía la actitud pasiva de la industria farmacéutica ante el planteamiento de estudios en el grupo de IC diastólica.

Sin embargo, está situación de “abandono” ha cambiado en los últimos años, no sólo forzada por una mayor sensibilización del personal sanitario con este tipo par-ticular de IC, que se presenta con una FEVI normal, sino también por organismos gubernamentales que han detectado los elevados costes que conlleva a nivel indivi-dual (elevada morbilidad), poblacional (elevada mortalidad) y estatal (elevados gas-tos económicos).

La evaluación de la evidencia científica disponible en la actualidad sobre la IC con FEVI normal, más que aclarar la actitud que se debe adoptar respecto a los pacien-tes con este tipo particular de IC, confirma su escasez. Como consecuencia, el empleo de fármacos con demostrados efectos sobre la morbilidad y mortalidad de pacientes con IC sistólica se extiende al grupo de FEVI normal. Por una parte, esta inferencia puede ser justificada dadas las similitudes clínicas entre ambos síndromes y, por otra, muchos de estos grupos farmacológicos pueden tener efectos directos e indirectos sobre la función diastólica que constituye el fundamento de la IC con FSVI conserva-da en la gran mayoría de los casos(25). Se exponen a continuación las bases fisiopato-lógicas y la evidencia científica disponible que avala el uso de estos fármacos.

Fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Existen varios mecanismos a través de los cuales los inhibidores de la enzima con-versora de la angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angioten-sina II (ARA II) y los antagonistas de la aldosterona pueden beneficiar a los pacientes con IC debida a disfunción diastólica(40). La reducción de la precarga y poscarga, la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y la reducción de la fibro-sis intersticial miocárdica se cuentan, sin duda, entre ellos. Además, el control de la presión arterial (PA) asociado al uso de estos fármacos influye favorablemente sobre estos mecanismos y se puede considerar una vía indirecta de su acción sobre los pará-metros de la diástole cardíaca(41,42). Es conocida la estrecha asociación de la PA, espe-cialmente de su componente sistólico, y la función diastólica. En este sentido, una

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de las estrategias más importantes para prevenir la IC diastólica y mejorar, de forma aguda, la función diastólica del ventrículo izquierdo es bajar los niveles de la PA sis-tólica (PAS)(43). En estudios recientes se ha demostrado que las crisis hipertensivas (PAS > 200 mmHg) son la principal causa de descompensación e ingreso hospitala-rio en pacientes con IC y FSVI conservada(44) y que se asocian al desarrollo de edema pulmonar agudo que se resuelve rápidamente al bajar las cifras de PA(45). Existe una correlación directa entre la PAS y la presión en la aurícula izquierda, de forma que el descenso de sus cifras se asocia con una reducción del volumen telediastólico del ven-trículo izquierdo y menor presión en la aurícula izquierda. Además, niveles más bajos de PAS se acompañan de una más rápida relajación ventricular y, con ello, potencian la primera fase de su llenado. Por último, el control de la PA puede reducir el grado de isquemia miocárdica de forma precoz y, también, a más largo plazo asociado a la regresión de la HVI, fenómeno que además se traduce en una mayor distensibilidad y mejora de la función diastólica del ventrículo izquierdo(41,42). El tratamiento de la HTA no sólo es relevante en pacientes con IC patente, sino en ancianos con HTA sistólica aislada, ya que el logro de los objetivos de PA establecidos por las sociedades científi-cas previene el desarrollo de IC en el futuro(46). Estas razones justifican que el control de la PA se contemple de forma aislada en todas las guías de manejo de IC para la IC con FEVI normal y se considera una recomendación de clase I y nivel de evidencia A en las ACC/AHA 2005(20,28,29).

Por otro lado, muchos ancianos y pacientes hipertensos presentan alteraciones de la función diastólica detectadas ecocardiográficamente y, sin embargo, se mantienen asintomáticos, apareciendo los síntomas de IC con el ejercicio físico. La elevación de los niveles de la angiotensina II inducida por esfuerzo físico o estrés emocional pue-de exacerbar la disfunción diastólica presente en un corazón con hipertrofia miocár-dica, desencadenando los síntomas de IC(47,48). Este efecto de la angiotensina II sobre el miocardio puede producirse a través de acciones directas relacionadas con la alte-

Figura 5. Supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca, con y sin prescrip-ción de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), al alta hospita-laria. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

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ración de la relajación del ventrículo izquierdo e, indirectamente, elevando los nive-les de PA(47).

De los fundamentos expuestos, es lógico pensar que bloqueando la acción del siste-ma renina-angiotensina-aldosterona se puedan obtener beneficios –al menos, clínicos– en la población de pacientes con IC y FEVI normal. Estos efectos se han contrastado en varios estudios cuyos resultados no son totalmente concluyentes.

Uno de ellos, aleatorizado, doble ciego, realizado en 20 pacientes con disfunción diastólica con una marcada respuesta hipertensiva al ejercicio, con un seguimiento de dos semanas, demostró que el tratamiento con losartán frente a placebo reducía de for-ma significativa la respuesta hipertensiva, ampliaba la tolerancia al ejercicio y mejora-ba la calidad de vida(49). Más recientemente, otro estudio realizado por el mismo grupo de autores reveló que la mejoría de la tolerancia al ejercicio se asociaba con el trata-miento con candesartán pero no con dosis equivalente de verapamilo en una pobla-ción similar de pacientes(50).

Los resultados obtenidos con los IECA son más contradictorios y derivan de estu-dios observacionales, de pacientes hospitalizados con IC y FEVI normal. Mientras que en unos se observa un efecto beneficioso(7,51) (Figura 5), en otro, realizado por Dauterman y cols., se observa una tendencia no significativa hacia peores resultados en el grupo tratado con IECA al alta(52).

La rama conservada del Candesartan in Heart Failure. Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM-Preserved) es el primer ensayo clínico –cuyos resultados hayan sido publicados– a gran escala que se diseñó para evaluar la efica-cia y seguridad de este ARA II (candesartán) en pacientes con IC y FEVI normal(53). Es importante resaltar que el diseño de esta rama del CHARM estaba condicionado por los objetivos establecidos en las otras dos ramas, realizadas en la IC sistólica. En consecuencia, la población del CHARM-Preserved no se asemeja a la de pacientes con IC y FEVI normal descrita en los estudios epidemiológicos. En este sentido, se incluyeron pacientes con disfunción sistólica ligera (ya que se seleccionaron pacien-

Figura 6. Impacto del candesartán (32 mg, barras grises) respecto a placebo (barras de color) sobre la tasa de hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardíaca y frac-ción de eyección del ventrículo izquierdo conservada. Estudio CHARM-Preserved.

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tes con FEVI ≥ 40%); no se excluyeron aquellos con historia previa de FEVI más baja que podían haber mejorado su FSVI tras un tratamiento con betabloqueantes, otras intervenciones o el paso del tiempo; y eran predominantemente varones (60%), con una edad media de 67 años, cuyo determinante etiológico principal era la cardiopa-tía isquémica con antecedente de infarto de miocardio en el 45% de los casos (frente a un 40%, 75 años y 25%, respectivamente, en los estudios comunitarios). Además, la mortalidad anual era muy baja (próxima al 5%) en comparación con la observada en otros estudios epidemiológicos (10%).

A pesar de estas discrepancias, el tratamiento con candesartán frente a placebo, en más de 3.000 pacientes, con un seguimiento medio de 3,6 años, se asoció a un menor número de hospitalizaciones por IC (230 frente a 279; p: 0,047) (Figura 6). Sin embargo, el objetivo primario del estudio que consistía en mortalidad cardiovascular o hospitalizaciones por IC no alcanzó significación estadística, con una tendencia hacia un menor número de eventos en el grupo de candesartán (hazard ratio: 0,89; IC 95%: 0,77-1,03; p: 0,12).

El ultimo ensayo cuyos resultados se han hecho públicos es el PEP-CHF (Perindo-pril for Elderly Persons with Chronic Heart Failure)(54). Como indica su nombre, más que pacientes con IC y FSVI normal este estudio incluyó pacientes ancianos (mayo-res de 70 años) con IC confirmada por criterios clínicos y ecocardiográficamente. La mortalidad global y las hospitalizaciones por IC constituían el objetivo principal del estudio en el que se comparó perindopril con placebo.

El PEP-CHF, por su parte, estudiaba pacientes que se asemejaban mucho más en sus características a la población real con IC diastólica: edad media de 75 años, muje-res en más del 50% de los casos, 80% de hipertensos y 25% con antecedente de IAM. Sin embargo, las tasas de eventos era muy baja, parecida a la del ensayo con candes-artán, siendo las tasas de mortalidad total al año cercanas al 4%, y las de mortalidad cardiovascular, de 2,3% y 4,0% en las ramas de perindopril y de placebo, respectiva-mente, sin que esta diferencia alcanzara significación estadística. Este riesgo inferior al esperado de la población del estudio hizo que se tuviera que alargar el período de seguimiento hasta un total de 26 meses, lo que contribuyó a la elevada tasa de inte-rrupción de la medicación del estudio, de forma que al final del mismo el 35% de pacientes en el brazo de perindopril y el 37% en el brazo de placebo recibían un IECA abiertamente, problema iniciado ya a partir del año de seguimiento. Este hecho afectó sin duda a la potencia del estudio, que se estimó de tan sólo un 35%, para demostrar diferencias estadísticas en los objetivos propuestos y se reflejó en el comportamiento de las curvas de eventos, que mostraron un progresivo acercamiento a partir de poco más de un año de seguimiento. Sin embargo, hasta ese momento el beneficio de perin-dopril parecía claro, con una reducción del objetivo primario (mortalidad por cual-quier causa y hospitalización por IC) del 31% (p: 0,055) (Figura 7).

Estos resultados son en cierta medida desconcertantes y ponen de manifiesto la falta de conocimiento completo que en este momento tenemos sobre este síndrome. Por otro lado, los “problemas” surgidos con la finalización debido a una tasa reduci-da de eventos del ensayo I-Preserve (The Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), el mayor ensayo hasta la fecha, enfocado exclusivamente hacia la población de pacientes con FEVI normal, corrobora nuestro desconocimiento de ciertos aspectos de esta forma particular de la IC. El estudio I-Preserve, cuyo reclu-

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tamiento ha finalizado hace más de un año con 4.100 pacientes, ha intentado corregir las limitaciones relacionadas con la selección de la muestra del estudio CHARM-Pre-served y aproximarse más a las características de esta población en la vida real. Entre sus criterios de inclusión, destacaban la necesidad de presentar una edad mayor a 60 años, una FEVI ≥ 45%, en clases funcionales III-IV de la NYHA o en clase II si el paciente había estado hospitalizado por IC en los 6 meses previos a la aleatorización. Los pacientes con antecedente de FEVI < 40% fueron excluidos. Esto ha garantizado que la población seleccionada se caracterice por una edad media de 70 años, con un 60% de representantes del sexo femenino, HTA como etiología principal presente en el 80% de los pacientes, mientras la etiología isquémica en menos del 25% de ellos

Figura 7. Impacto del perindopril en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca (IC) diastólica. Estudio PEP-CHF.

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A Período hasta el primer caso de muerte e IC no prevista relacionadas con la hospitalización (HR: 0,92; IC 95%: 0,70-1,21; p = 0,545)

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Pacientes en riesgoPerindopril 424 408 399 390 374Placebo 426 405 387 374 356

B Período hasta el primer caso de IC no prevista relacionada con la hospitalización a 1 año (HR: 0,63; IC 95%: 0,41-0,97; p = 0,033). RRR = 37%

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(datos aún no publicados). El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia del irbesartán frente a placebo (una tercera parte de pacientes recibe IECA de forma concomitante) para reducir la mortalidad global, infarto de miocardio no fatal, ictus y hospitalizaciones por IC, angina inestable o arritmias. El seguimiento se ha retrasado hasta mayo de 2007 para alcanzar 1.440 eventos primarios.

Los resultados de este ensayo suscitan gran expectación por la magnitud del mis-mo, aunque otros estudios aleatorizados que se encuentran actualmente en marcha pueden esclarecer la situación desconcertante generada alrededor de la IC con FEVI normal.

El Hong-Kong Diastolic Heart Failure es otro ensayo de menores dimensiones (incluyó 450 pacientes) que comparó los efectos del irbesartán frente al ramipril y a placebo sobre la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones en pacientes con IC diastólica. Sus resultados aún no se han publicado.

En cuanto a los bloqueadores de los receptores de aldosterona, tanto los no selec-tivos (espironolactona) como los selectivos (eplerenona) son fármacos con potencia-les efectos beneficios en esta población de enfermos por sus efectos directos sobre la regresión de la HVI y de la fibrosis miocárdica, y por sus efectos indirectos, al mejorar el control de la PA. Además, hay que tener en cuenta que una parte no despreciable de la síntesis de la aldosterona es independiente de la angiotensina II y puede estimularse por el potasio sérico, corticotropina, catecolaminas y por la endotelina. Esto determi-na que los efectos de los IECA, ARA II y los antialdosterónicos sean aditivos.

Estos hechos sustentan el planteamiento de un gran ensayo, aprobado por The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de Estados Unidos y que actual-mente ya se encuentra en marcha, que probará la eficacia de la espironolactona en cerca de 4.000 pacientes, mayores de 50 años, con IC clínica con FSVI conservada (FEVI ≥ 45%) sobre la reducción de la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC.

Como se percibe de la descripción de los escasos resultados de los estudios actual-mente disponibles con estos fármacos en la población de IC con FSVI conservada, éstos son muy poco concluyentes; y, si bien se puede obtener cierto beneficio en la morbilidad, no se acompaña de cambios en la tasa de supervivencia. De todas formas, no hay que despreciar la prevención de diabetes mellitus y de FA ofrecida por el can-desartán en el estudio CHARM, independientemente de la FEVI basal, lo que signi-fica que a más largo plazo es esperable observar menores tasas de mortalidad en este brazo de intervención, al tratarse de comorbilidades con demostrados efectos pronós-ticos negativos.

En contraposición, no cabe ninguna duda sobre el beneficio del tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona para la prevención de la IC tanto en poblaciones de alto como de bajo riesgo cardiovascular, según demostraron los resultados de los estudios HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)(55) y EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease)(56), respectivamente. En el primero de ellos, con una tasa de desarrollo anual de IC de 2,5%, el ramipril redujo la incidencia de IC en un 23%, sien-do de 33% en pacientes con PAS basal superior a 139 mmHg y de tan sólo 9% en los que tenían cifras de PA más bajas (p: 0,024). En el estudio EUROPA, el tratamiento con perindopril se asoció con una reducción de 39% en las hospitalizaciones por IC.

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Betabloqueantes

La base fisiopatológica que apoya el empleo de estos fármacos en pacientes con IC y FSVI conservada es menos rotunda que en el caso de los bloqueadores del siste-ma renina-angiotensina-aldosterona. La principal indicación de los bloqueadores de los receptores betaadrenérgicos según las guías es el control de la frecuencia cardíaca (FC), evitando la taquicardización(20,28,29). La reducción de la FC se traduce en un alar-gamiento del tiempo de la diástole cardíaca y, por tanto, puede favorecer el llenado ventricular que se encuentra dificultado por la rigidez del ventrículo presente en la dis-función diastólica. Esto es especialmente relevante en pacientes con estenosis mitral en los que la presión de la aurícula izquierda es extremadamente sensible a la FC y su control puede aliviar la congestión pulmonar asociada(40). Sin embargo, en ausencia de estenosis mitral, el flujo sanguíneo a través de la válvula durante la segunda fase de la diástole cardíaca (diástasis) es muy limitado y, teniendo en cuenta que es la fase que más se alarga con la bradicardización, se puede deducir que el efecto sobre el llenado ventricular puede ser escaso y, contrariamente, favorecer la reducción del gasto car-díaco. Por tanto, mientras que evitar la taquicardia en pacientes con disfunción diastó-lica puede ser beneficioso, la reducción de la FC por debajo de 60 lpm puede resultar perjudicial en la disfunción diastólica que no se acompaña de estenosis mitral.

De acuerdo con esta hipótesis, los resultados del estudio SWEDIC (Swedish Doppler-Echocardiographic Study) en pacientes con disfunción diastólica demostra-ron que el tratamiento con carvedilol se acompaña de una mejoría del índice E/A del flujo transmitral únicamente en el grupo con FC basal por encima de los 71 lpm(57). Estos cambios no se tradujeron en efectos sobre la tasa de eventos del grupo pobla-cional evaluado.

Aunque el tratamiento crónico con betabloqueantes puede dar lugar a regresión de la HVI y del remodelado ventricular, y mejorar su relajación y distensibilidad –factores asociados con una mejoría de la función diastólica(41,58)–, los beneficios a corto plazo de estos fármacos parece depender más de sus efectos indirectos, a través del control de la PAS, que de sus acciones directas sobre el miocardio(40). Los efectos que ejercen los betabloqueantes sobre el corazón de forma aguda son potencialmente negativos: bloquean la actividad inotrópica positiva de las catecolaminas y enlentecen la tasa de relajación ventricular, empeorando la función diastólica(40). Su efecto sobre la FC con repercusiónes positivas y negativas se comentó anteriormente.

Por último, la prevención y reducción del grado de isquemia miocárdica produ-cidos por los betabloqueantes constituye otro de los mecanismos que pueden justi-ficar su uso en pacientes con disfunción diastólica. Se sabe que uno de los efectos más precoces de la isquemia miocárdica es la reducción de la velocidad de relajación del ventrículo izquierdo y la elevación de la presión telediastólica en el interior de la cavidad ventricular. La isquemia miocárdica puede ser frecuente en los pacientes con IC y FSVI conservada dada la edad avanzada de esa población, por lo que, contro-lar su aparición y su grado puede asociarse con una importante mejoría de la función diastólica. En relación con esto, la indicación de los bloqueadores betaadrenérgicos en pacientes con IC y FSVI conservada con antecedentes de infarto de miocardio se sustenta sobre un nivel de evidencia A(20,28,29). Además, los betabloqueantes de última generación (carvedilol y nebivolol), con acciones vasodilatadores intrínsecas, parecen

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los más indicados con esta finalidad. Un estudio reciente, que comparaba los efectos del nebivolol frente al atenolol en 26 pacientes con IC y FEVI normal, reveló tras seis meses de seguimiento un aumento del índice E/A del flujo transmitral más llamati-vo en el grupo de nebivolol (de 0,79 a 0,91), frente al observado en el grupo de ateno-lol (de 0,84 a 0,89), p < 0,004, así como del índice cardíaco, reducción de la presión de enclavamiento, tanto en reposo como durante el ejercicio(59). En otro estudio que evaluó la eficacia de nebivolol, se observó, a las cuatro semanas de seguimiento, una mejoría de la reserva del flujo coronario medida mediante Doppler transtorácico(60). Este efecto se debe a su actividad vasodilatadora dependiente del endotelio y refleja su papel beneficioso sobre la microcirculación coronaria, que, a su vez, influye sobre el estado de la función diastólica. Se ha especulado que la restauración de la micro-circulación coronaria podría ser útil incluso para mejorar la disfunción diastólica en la cardiopatía hipertensiva.

Hasta la fecha, el único ensayo con betabloqueantes que incluía pacientes con IC y FEVI normal ha sido el SENIORS (The Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure)(61). Aunque no espe-cíficamente diseñado para el grupo de IC diastólica, siguió a 2.128 pacientes ancia-nos, mayores de 70 años, sin que la FEVI normal constituyera un criterio de exclusión en los casos de hospitalización previa por IC en los últimos seis meses. Esto permi-tió que el 35% de la población total del estudio presentaran una FEVI > 35%, aunque solamente el 20% tenían la FEVI > 45%. Otra limitación, de forma similar al estu-dio CHARM-Preserved, consistía en las diferencias demográficas (63% de varones) y clínicas (en el 76% la etiología era isquémica) de la muestra estudiada en compara-ción con los estudios epidemiológicos realizados en esta población de pacientes. Los resultados en el subgrupo de pacientes con FEVI > 45% aún no han sido publicados; sin embargo, en la población global el tratamiento con nebivolol frente a placebo se asoció con una reducción del objetivo primario de muerte u hospitalización por causa cardiovascular (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,73-0,99; p: 0,039), con una tendencia no significativa hacia una mejor supervivencia (hazard ratio: 0,88; IC 95%: 0,71-1,08; p: 0,214). El análisis de subgrupos mostró resultados similares en los pacientes con FEVI mayor y menor de 35%, en ambos sexos y menor beneficio en enfermos mayo-res de 75 años. Sin embargo, en los recientemente publicados resultados del ecosubes-tudio, realizado en 104 pacientes de los cuales 61 tenían una FEVI > 35%, se observó que, mientras que en el grupo de disfunción sistólica moderada-grave el tratamien-to con nebivolol se asoció al año de seguimiento con un incremento de la FEVI (p: 0,008) y reducción del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (p: 0,016), no se registró, en cambio, ninguna modificación de los marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica o sistólica en pacientes con FEVI > 35%(62).

Calcioantagonistas

Los efectos fisiopatológicos de los bloqueadores de los canales de calcio se super-ponen con los de los betabloqueantes, tanto en su componente beneficioso como en el perjudicial: son vasodilatadores arteriales, por lo que favorecen el control de la PA, poseen actividad inotrópica negativa y retrasan la relajación del ventrículo izquierdo. Consecuentemente, las recomendaciones de su empleo por las guías de práctica clí-

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nica en los pacientes con IC diastólica coinciden con las de los betabloqueantes: con-trolar la FC en pacientes con FA (los calcioantagonistas no dihidropiridínicos) y el control de angina y de la PA (los calcioantagonistas dihidropiridínicos). La única evi-dencia científica sobre la que se sustenta la recomendación del empleo de fármacos de este grupo en pacientes con disfunción diastólica se basa en un estudio doble cie-go, publicado en el año 1990, sobre 20 pacientes que comparó la utilidad del vera-pamilo frente a placebo, con un seguimiento de 5 semanas(63). En él se observó que el verapamilo era capaz de mejorar la capacidad de ejercicio en un 33% al final del seguimiento.

Agentes inotrópicos positivos

Aunque la mayoría de fármacos de este grupo aceleran la relajación ventricular y podrían mejorar la función diastólica, existe un acuerdo general de que no se deben utilizar en pacientes con IC y FSVI conservada(20,28,29). Las únicas guías que hacen referencia al uso de la digoxina en este grupo de pacientes son las ACC/AHA, que indican que su empleo para el control de síntomas de estos pacientes no está total-mente establecido(20). Sin embargo, el estudio DIG (Digitalis Investigation Group), que incluía pacientes con una FEVI > 45%, ha sido el primero y crucial para demos-trar la posibilidad de observar a esta población en un ensayo clínico y permitió cono-cer las tasas de eventos en ellos(64). Sus resultados han sido dudosos y, aún hoy, siguen despertando mucha polémica. El único beneficio que se observó con el tratamiento con digoxina, en 988 pacientes que se encontraban en ritmo sinusal, era en la tasa de hospitalizaciones por IC –que, por otro lado, se contrarrestaba por una mayor tasa de hospitalizaciones por otras causas–. La conclusión a la que llegaron los autores del estudio era la limitada eficacia de este fármaco en, al menos, el grupo de pacientes que se encuentren en ritmo sinusal.

Por último, un ensayo en fase II que se encuentra actualmente en marcha evalúa la eficacia y seguridad del principio activo MCC-135 en pacientes con IC que en el 46% de los casos presentan FSVI conservada. Este fármaco puede mejorar la función dias-tólica al aumentar la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico e inhibir el intercambio de sodio y potasio.

El uso de otros fármacos en pacientes con IC y FEVI normal tales como los diu-réticos, los nitratos o la amiodarona, entre otros, se basa exclusivamente en hipótesis fisiopatológicas, sin que exista ningún estudio que evaluase su papel en esta pobla-ción de enfermos.

A pesar de la complicada situación epidemiológica, relacionada con la elevada y creciente prevalencia, con la importante morbilidad que ocasiona, con las altas tasas de mortalidad y dispendio de recursos sanitarios que genera, las sociedades científi-cas no disponen en el momento actual de armas “probadas” para “luchar” contra la IC con FEVI normal. Tanto las guías de la European Society of Cardiology (ESC) como las ACC/AHA(20,28), publicadas hace cinco años, muestran este vacío de conocimiento en el campo del manejo terapéutico de pacientes afectados de este síndrome, debida a la escasez de ensayos clínicos realizados en este grupo de enfermos.

De hecho, la única aportación nueva que se ha añadido en el apartado del trata-miento en las guías del año 2005 con respecto a las publicadas en 2001 es la que hace

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referencia a los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II). Mientras que las guías estadounidenses destacan que las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con IC diastólica son totalmente empíricas y se basan en el control de los factores fisiopatológicos (presión arterial, frecuencia cardíaca, volumen sanguíneo e isquemia miocárdica) con repercusión sobre la relajación miocárdica que determi-na la función diastólica, las europeas sostienen que las indicaciones terapéuticas son ampliamente especulativas (generalmente, recomendación de clase IIa, nivel de evi-dencia C) y que no existe una clara evidencia de que algún régimen específico de tra-tamiento pueda beneficiar a los pacientes con IC diastólica aislada.

LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN NORMAL: ¿UN SÍNDROME APARTE O FASE EVOLUTIVA A LA INSUFICIENCIA CARDÍACA SISTÓLICA?

Conocer la evolución natural de una enfermedad, incluso antes de que se manifieste clínicamente hasta la resolución de la misma (en algunos casos, la muerte del pacien-tes), es algo esencial para saber lo que se pretende prevenir, tanto a largo plazo como, también, de forma más inmediata, retrasando la aparición del siguiente eslabón en la línea de su progresión. Además, permite el desarrollo de estrategias apropiadas para su tratamiento.

En el caso de la IC con FEVI normal, es un aspecto muy debatido, con versiones contradictorias. Lo cual no es de extrañar, al tener en cuenta que se trata de un síndro-me casi “emergente”, al menos en lo referente al interés investigador que ha desper-tado, hasta el punto de que su definición y diagnóstico no coinciden por las diferentes sociedades científicas(65,66).

Es cierto que la IC sistólica y la IC diastólica son similares clínicamente, pero ade-más comparten otras características: en ambas existe estimulación neurohormonal, aumento de la masa del ventrículo izquierdo, de la presión telediastólica y del diáme-tro auricular izquierdo(67,68). Además, la respuesta al ejercicio físico también es pareci-da: disminución de la capacidad funcional y alteración de la capacidad de incrementar el gasto cardíaco(69).

Todos estos datos hacen que uno tenga dudas sobre ambos tipos del síndrome de IC: ¿son entidades separadas?; ¿coexisten?; ¿se pueden transformar mutuamente y constituir fases evolutivas de la misma enfermedad?

Incluso la aceptación de la existencia de la IC diastólica no es un hecho unánime, ya que estudios con evaluaciones ecocardiográficas han demostrado la presencia de alteraciones subclínicas de la función sistólica del miocardio en pacientes afectados por este síndrome y que la FEVI no es el parámetro más sensible para detectar la dis-función sistólica(70). Por otro lado, se sabe que en prácticamente todos pacientes con IC sistólica existe algún grado de disfunción diastólica(2).

Para poder contestar a la pregunta que hemos planteado en este apartado, es impor-tante diferenciar las entidades que componen el síndrome de IC, que se recogen en la Figura 8. A pesar de superponerse unas con otras, representan situaciones fisiopato-lógicas y clínicas particulares.

De forma general son: la disfunción diastólica asintomática, la IC con FEVI con-servada, la disfunción sistólica asintomática y la IC sistólica o con FSVI disminuida.

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Se puede afirmar que las relaciones que se estable-cen entre ellas, en deter-minadas circunstancias, no son estancas ni unidi-reccionales, sino dinámi-cas, y un paciente puede pasar de una situación a otra a lo largo de la evo-lución de su enferme-dad. Así, por ejemplo, un paciente con disfunción sistólica asintomática o clínica puede recuperar la función contráctil del miocardio (FEVI) con la revascularización coro-naria en la situación de hibernación miocárdica, o es la evolución natural

en el caso de miocardio aturdido. Sin embargo, nos centraremos en los supuestos A, B y C (Figura 8) para demostrar si es posible la evolución de la IC con FSVI conserva-da (secundaria a disfunción diastólica [A] o no [B]) a IC sistólica, y de la disfunción diastólica asintomática a disfunción sistólica asintomática (C).

Dado que, casi de forma invariable, la evolución clínica es la manifestación exter-na de cambios a nivel celular-molecular, se intentará demostrar esta transformación a nivel básico.

Es conocido que la causa principal de la disfunción diastólica proviene de la sobre-carga de presión sobre el ventrículo izquierdo, y la HTA es, con diferencia, su deter-minante principal. La sobrecarga de presión o sobrecarga sistólica de forma sostenida induce cambios a nivel de los cardiomiocitos y la matriz extracelular formada, prin-cipalmente, por fibras de colágeno de tipo I y III. Así, las células miocárdicas sufren un aumento en su grosor (hipertrofia) que, a su vez, se traduce en una alteración de la geometría cardíaca (hipertrofia concéntrica). Se ha descubierto que, dependiendo de la vía de señalización que se estimule por la sobrecarga sistólica, los cambios indu-cidos pueden ser adaptativos y compensadores (la hipertrofia de la pared ventricular reduce la tensión parietal, y con eso mantiene su función inalterada) o cambios des-adaptativos (muerte celular, dilatación progresiva)(71). La estimulación de una u otra vía está regulada por múltiples factores neurohormonales(72,73) y, sin duda, condiciona-da por la genética de cada persona. Por otra parte, el tipo de estímulo mecánico (sobre-carga de presión o de volumen) sobre las titinas, proteínas del citoesqueleto de las fibras miocárdicas, induce el crecimiento de los miofilamentos en serie, dando lugar a hipertrofia excéntrica, propia de la IC con FSVI disminuida o en paralelo, que a su vez se traduce en hipertrofia concéntrica, típica de la IC con FEVI normal(74).

Sin embargo, no todos los individuos desarrollan HVI aunque sus corazones estén sometidos a sobrecarga de presión, ni experimentan dilatación de sus cavidades cardía-

Figura 8. Posibles vías de relación entre diferentes tipos de disfunción cardíaca. DD: disfunción diastólica; DS: disfunción sistólica; FSC: función sistólica conservada; FSD: función sistólica disminuida; IC: insuficiencia car-díaca.

? ?

?A B

CIC-FSD

DD

DS

IC-FSC

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cas por igual, en presencia de sobrecarga de volumen. Por tanto, cabe sospechar que la incidencia de un conjunto de factores externos sobre una base predisponente, determi-nada genéticamente, conduce al desarrollo de remodelado cardíaco con el consiguiente deterioro de su función, al estimular diferentes vías de señalización intracelular. Depen-diendo de la vía estimulada, el remodelado ventricular favorecerá la aparición de IC en presencia de FSVI normal (por alteración de la función diastólica) o disminuida(71).

Dada la complejidad de estas vías de señalización y la presencia de numerosos inter-mediadores comunes, es difícil pensar que no sea posible la interacción entre ellas, de forma que, mientras en un momento determinado, en presencia de un microambiente particular, se estimule una, al modificarse los factores externos pueda activarse otra vía, modificándose la evolución del proceso de remodelado. De hecho, hoy día se sabe que el empleo de determinados fármacos o dispositivos se asocia con la regresión del remodelado en pacientes con IC y FSVI disminuida y en estudios in vitro, y puede favorecer la recuperación de la FEVI(70,72,75-77).

Aunque algunos autores defienden que la IC diastólica, por definición, no puede asociarse a una dilatación progresiva de la cavidad ventricular, con la consiguiente pérdida de su poder contráctil y el deterioro de la FEVI(74), esta hipótesis es difícilmen-te sostenible, basándose en lo expuesto antes. Para poder comprender la evolución de la IC diastólica hacia IC sistólica, hay que tener presentes varios conceptos:

1) La suficiencia del desarrollo de disfunción sistólica, expresada a través del dete-rioro de la FEVI, en un paciente con IC diastólica, para que ésta pase a denominarse IC sistólica, aunque persista la disfunción diastólica.

Figura 9. Fisiopatología de transición de la IC con FEVI normal a IC con disfunción sistólica. ERO: especies reactivas de oxígeno; FCT: factor de crecimiento tisular; FNT: factor de necrosis tumoral; ITMP: inhibidores tisulares de las metaloproteinasas; HVI: hipertrofia del ventrículo izquierdo; VI: ventrículo izquierdo.

HVIconcéntrica

Sobrecargade presión

Sobrecargade volumen

Disfunciónsistólica

Angiotensina II,FNT, ERO

Fibrosis

Metaloproteinasasde la matriz

ITMPRotura delas fibras

de colágeno

Dilataciónprogresiva del VIAngiotensina II,

Aldosterona, FCT-β

+

+

–

+

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2) Está reconocido que, aunque los factores de riesgo para el desarrollo de IC pue-den alterar tanto la función sistólica como diastólica del corazón, existen asociaciones preferentes, como por ejemplo, la HTA para la IC diastólica y la cardiopatía isqué-mica para la IC sistólica(78). En este sentido, está totalmente establecida la asociación del envejecimiento con el desarrollo de disfunción diastólica sobre la base de que los cambios de la estructura y función del miocardio propios de la edad avanzada promue-ven el desarrollo de IC diastólica inducida por la HTA, diabetes mellitus y la enfer-medad coronaria.

La edad avanzada y la reducida esperanza de vida, en parte también debida a la frecuente asociación de comorbilidades, de los pacientes con IC diastólica son facto-res muy importantes a la hora de limitar la evolución natural de la enfermedad. Así, muchos pacientes –en particular, los más ancianos y aquellos con grados más graves de disfunción diastólica– pueden fallecer antes de que aparezca disfunción sistólica, generando la creencia de que tal transformación es imposible. Sin embargo, no sólo la incidencia de los factores de riesgo presentes en este grupo de enfermos sobre el corazón puede favorecer el deterioro de la FSVI, sino que existen mecanismos direc-tamente relacionados con la IC diastólica que a largo plazo inducen dilatación pro-gresiva del ventrículo y pérdida de su función contráctil. Entre estos mecanismos se encuentra el desequilibrio entre las metaloproteinasas (MP) (enzimas de la matriz extracelular, encargadas de degradar las fibras de colágeno) y sus inhibidores tisula-res (ITMP)(79,80). Así, mientras que en numerosos estudios experimentales y clínicos se ha descrito una inhibición inicial de las MP en respuesta a la sobrecarga de presión y la consiguiente hipertrofia miocárdica, el aumento del índice MP/ITMP estimula-do por la angiotensina II, factor de necrosis tumoral o los radicales libres de oxígeno (RLO) en el curso de la evolución del proceso fisiopatológico de la disfunción dias-tólica, conducen a la degradación de la matriz, adelgazamiento progresivo del espe-sor de la pared ventricular y dilatación de la cavidad(81-83) (Figura 9). Por otro lado, la

Figura 10. La correlación entre la matriz de las metaloproteinasas (MMP) y sus inhibido-res tisulares (ITMP) con parámetros de disfunción cardíaca. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; DTDVI: diámetro telediastólico ventricular izquierdo.

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FE

VI (

%)

80

60

50

40

30

70

30

DT

DV

I (m

m)

90

70

60

50

40

80

Log MMP-1:ITMP-1 Log MMP-1:ITMP-1

r = −0,510p < 0,001

r = −0,549p < 0,001

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formación de RLO inducida por la tensión mecánica, angiotensina II, factor de necro-sis tumoral y otras citocinas se asocia a HVI cuando las concentraciones de RLO son bajas, pero, a medida que éstas aumentan a lo largo de la evolución de la enfermedad, inducen fibrosis y pérdida miocitaria, que finalmente desemboca en fallo sistólico(84). Por último, la hiperactividad adrenérgica de los pacientes con IC diastólica, aunque menos intensa que en la IC sistólica, puede potenciar la activación de las MP(75) y, por tanto, iniciar un círculo vicioso que conducirá a la progresiva dilatación ventricular y pérdida de la función sistólica.

Aunque en etapas iniciales existen claras diferencias entre las características estructurales y funcionales del miocardio de los pacientes con IC sistólica y diastó-lica(85), éstas pueden limitarse con el paso del tiempo. A nivel clínico, y volviendo a los supuestos representados en la Figura 8, existen varias publicaciones recientes que fundamentan esta hipótesis. • El supuesto A, o la transformación de la IC con FSVI conservada secundaria a disfun-

ción diastólica en IC con FSVI disminuida, está apoyado por el trabajo de López y cols.(86), en el que se demuestra que la presencia de una actividad MP-1/ITMP-1 incre-mentada en los pacientes con IC hipertensiva (FSVI conservada) que desarrollan dila-tación del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica (Figura 10). Por otro lado, en este estudio los autores describen las diferencias entre ambos tipos de disfunción car-díaca en relación con la distribución del tejido fibroso en la matriz extracelular: existe una disminución de los depósitos de colágeno perimisial (intersticial), y aumento de depósitos perivasculares y los relacionados con las cicatrices en los pacientes con IC hipertensiva sistólica en comparación con la diastólica. Los autores sugieren que la transición hacia fallo sistólico en la IC hipertensiva se debe a la degradación del colá-geno perimisial secundaria a la activación de la MP-1. Esta hipótesis podría explicar en parte las diferencias entre ambos tipos de IC en presencia de la misma fracción de volumen de fibrosis colágena presente en la IC sistólica y diastólica(85,87).

Otro estudio que apoya el supuesto A describe la evolución natural de la mio-cardiopatía hipertrófica sintomática (un ejemplo de IC con FEVI normal)(88). En él se demuestra un largo período de evolución de los síntomas (14 años) hasta la apa-rición de la fase terminal de enfermedad, que los autores definen con una FEVI < 50%. Una vez aparecida ésta, la progresión se hace mucho más rápida (3 años) hasta que sobreviene la muerte o el trasplante, y se acompaña frecuentemente con dilatación progresiva de la cavidad ventricular y pérdida de la FEVI.

• En cuanto al supuesto B, un claro ejemplo lo constituye la cardiopatía taquiarrítmica, en particular la inducida por la fibrilación auricular. Como ya se ha comentado, el papel de la fibrilación auricular en pacientes con IC con FEVI normal no está total-mente aclarado(5). Existen versiones que sostienen que esta arritmia, más que una consecuencia del daño auricular producido en el contexto de la enfermedad, es un precipitante de la misma y se considera uno de los procesos etiológicos de IC que cursa con una FEVI normal, independiente de la disfunción diastólica. La cardio-patía taquiarrítmica es una entidad nosológica establecida, definida por un progresi-vo remodelado cardíaco (dilatación ventricular y deterioro de la FSVI) en pacientes con persistencia crónica de este tipo de arritmias.

• Por último, el supuesto C, aunque es posible desde el punto de vista teórico la aso-ciación de disfunción sistólica de nueva aparición a la disfunción diastólica asinto-

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mática previamente existente, es menos probable desde el punto de vista práctico, dado que el paso de tiempo que se requiere para el desarrollo de disfunción sistó-lica en estos pacientes se asocia a mayor deterioro de la función cardíaca, que, fre-cuentemente, se manifestará clínicamente. Por tanto, más que paso de disfunción diastólica asintomática a disfunción sistólica asintomática, se tratará de la evolu-ción hacia IC con FSVI disminuida. En cuanto a la transformación de la disfunción diastólica asintomática en disfunción sistólica asintomática, parece menos probable, dado que se trata de fases iniciales de dos procesos fisiopatológicos completamente diferentes, que se manifiestan con patrones estructurales y funcionales miocárdicos particulares. Por tanto, a lo largo de la evolución requerida para que se dé tal trans-formación del proceso es probable la manifestación clínica de la enfermedad.

Como conclusión, coincidimos con los autores que creen posible la evolución de la IC con FEVI normal hacia IC con FEVI disminuida, siempre y cuando las condicio-nes genéticas y ambientales permitan este proceso. Se trata de un aspecto extremada-mente relevante, dado que determina la posibilidad de que los pacientes con IC con FSVI conservada se beneficien, al menos a largo plazo, de la administración de fár-macos aprobados en la IC sistólica, y que, sin duda, deberá demostrarse en ensayos clínicos apropiados.

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Células madre en cardiología: fundamentos y aplicaciones

Capítulo 8

J.J. Gavira Gómez a, E. Alegría Barrero a, A. Macías Gallego a, G. Abizanda Sarasa a, E. Alegría Ezquerra b, I. García Bolao a, F. Prosper Cardoso a

a Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

b Servicio de Cardiología Integrada. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en los países desarrollados, y entre ellas la insuficiencia cardíaca es la más relevante. Además, ésta es la vía final de la mayoría de los pacientes con car-

diopatía, sobre todo la enfermedad coronaria.El infarto agudo de miocardio con elevación del ST es la forma de presentación de

la enfermedad isquémica coronaria que ocasiona mayor mortalidad, tanto en la fase aguda como en la crónica. El daño miocárdico causado por el infarto reduce la capa-cidad del corazón para contraerse de forma efectiva: en la fase aguda, por la pérdi-da aguda de cardiomiocitos contráctiles; y, en la crónica, por los efectos de remode-lado ventricular.

Aunque en los últimos años se ha demostrado la capacidad de regeneración de los cardiomiocitos tras un infarto de miocardio, en contra de la teoría clásica, debido a la existencia en el miocardio de células con capacidad proliferativa, esta capacidad es limitada –y, en ningún caso, suficiente– para regenerar completamente el tejido mio-cárdico necrosado.

A pesar de los importantes avances terapéuticos que se han desarrollado en los últi-mos años en la fase aguda del infarto con el desarrollo de la angioplastia primaria y la fibrinólisis y, a largo plazo, con los betabloqueantes e inhibidores del sistema reni-na-angiotensina-aldosterona (IECA y ARA), el pronóstico una vez que se desarrolla la insuficiencia cardíaca continúa siendo sombrío, con una supervivencia a los cinco años menor del 50% en algunas series.

La terapia celular con células madre como estrategia para regenerar tejidos daña-dos o destruidos aparece como una de las áreas más prometedoras en el tratamiento de bastantes pacientes afectados por enfermedades y con escasas o nulas expectativas

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de curación mediante los tratamientos existentes en la actualidad. En este sentido, la insuficiencia cardíaca, principalmente de origen isquémico, se presenta como una de las enfermedades que más se podrían beneficiar de esta terapia. A lo largo de los últi-mos 15 años se ha podido demostrar, tanto a nivel experimental como clínico, que la implantación de células de diversos orígenes en las regiones dañadas del corazón puede resultar funcionalmente beneficiosa. Sin embargo, persisten muchos interro-gantes en la actualidad, como qué estirpe celular es la más efectiva, a través de qué vía de administración y, sobre todo, cuál es el mecanismo por el que se produce esta mejoría.

DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS MADRE

Definimos una célula madre o troncal como una célula clonógena, es decir, que presenta las siguientes características:

a) Capacidad de autorrenovarse ilimitadamente, sin envejecer, mediante división simétrica (originando cada una dos células hijas idénticas a la célula madre y entre sí).

b) Capacidad de diferenciarse mediante división asimétrica, dando origen a una célula hija semejante a su madre y a otra de la que derivan múltiples tipos de células diferenciadas.

c) Posibilidad de reconstruir un tejido in vivo mediante repoblación funcional.La alternativa entre uno u otro tipo de división está estrechamente regulada tanto

por señales intrínsecas (que orientan el plano de la división) como por el “microam-biente” o “nicho” que rodea las células (citocinas, factores de crecimiento y diferen-ciación, etc.).

Un concepto importante cuando hablamos de terapia regenerativa y de células madre es el de la plasticidad o transdiferenciación. Se puede definir la plasticidad de una célula como su capacidad para adquirir las características morfológicas y funcio-nales de un tejido diferente del que originariamente se deriva. Existen diversas posi-bilidades para explicar esta plasticidad de las células madre que les permite adquirir, en condiciones específicas, las características morfológicas y funcionales de un tejido diferente del que originariamente se derivan. Estas posibilidades serían:

a) Las células madre correspondientes a un tejido podrían preexistir en dicho teji-do o en cualquier otro órgano, y allí desarrollarse en presencia de determinados estí-mulos o condiciones “microambientales”. Por ejemplo, se ha demostrado en animales pancreatectomizados que la mayor fuente de nuevas células beta son las propias célu-las beta preexistentes, y no células madre pluripotenciales.

b) Las células madre trasplantadas a un huésped se fusionarían con otras células del huésped produciéndose una transferencia de información genética desde la célu-la trasplantada a la del huésped. El resultado de esta fusión sería una célula diferen-ciada tetraploide.

c) La plasticidad se debería a un doble proceso, que comenzaría con una desdife-renciación seguida por una rediferenciación hacia otra nueva línea celular: es lo que se observa en la clonación o en la regeneración de miembros en los anfibios.

d) En determinados tejidos del individuo adulto, una vez superadas las fases inicia-les del desarrollo embriológico podrían persistir células pluripotenciales capaces de diferenciarse.

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De acuerdo con su potencialidad de diferenciación, o plasticidad, las células madre pueden ser:

• Omnipotenciales, capaces de origi-nar tejidos embrionarios (de cualquier de las tres capas germinales) o extraembrio-narios (p. ej., la placenta). El cigoto y las descendientes inmediatas de las dos pri-meras divisiones celulares son las únicas células que se consideran omnipotencia-les.

• Pluripotenciales, capaces de diferen-ciarse en tejidos de cada una de las tres capas germinales, aunque no pueden dar lugar a las células de la placenta y estruc-turas de sostén.

• Multipotenciales, con una capacidad de diferenciación más limitada según su localización; se encuentran usualmente en tejidos adultos.

• Unipotenciales, son las de menor potencial de diferenciación, como por ejemplo las células madre epidérmicas que se encuentran en la capa basal de la epidermis y ori-ginan escamas queratinizadas.

Aunque tradicionalmente se ha considerado a las células madre embrionarias como pluripotenciales y a las adultas como multipotenciales, trabajos publicados reciente-mente han sugerido que la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas podría ser mayor de lo esperada, pudiendo existir células en algunos órganos adultos con capacidad de diferenciarse en cualquiera de las capas embrionarias.

CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

En la Tabla 1 se detallan los tipos de células madre que se han aplicado al trata-miento de diferentes enfermedades cardiovasculares.

CÉLULAS MADRE DE LA MÉDULA ÓSEA

Se han descrito diferentes tipos de células madre en la médula ósea: hematopoyéti-cas (HSC), mesenquimales (MSC), las llamadas side population cells (SP) y, recien-temente, las células progenitoras adultas multipotenciales, o MAPC.

Células madre hematopoyéticas

Las HSC han sido identificadas tanto in vitro como in vivo por varios laborato-rios y se utilizan clínicamente desde hace más de 50 años. El trasplante alógeno de progenitores hematopoyéticos ha demostrado definitivamente que existen célu-las madre multipotenciales hematopoyéticas en la médula ósea y en la sangre peri-férica.

Tabla 1. Principales células en investigación en terapia de regeneración

Células madre EMBRIONARIAS

Células madre ADULTAS• Células derivadas de médula ósea

– Hematopoyéticas– Mesenquemiales– Células side population– Células endoteliales

• Mioblastos esqueléticos• Cardiomiocitos• Células madre derivado del tejido

adiposo

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Además del potencial hematopoyético, diversos trabajos recientes indican que estas células, bajo ciertas circunstancias, pueden ser más versátiles de lo esperado, dando lugar a tejidos derivados de distintas capas embrionarias. Las células madre hematopoyéticas de médula ósea y de sangre periférica son capaces de contribuir a la angiogénesis y vasculogénesis in vivo, de forma tal que las células CD34+ no sólo contienen progenitores hematopoyéticos sino también células progenitoras endote-liales.

También se han publicado trabajos que apoyarían la capacidad de las HSC de dife-renciarse en células de músculo cardíaco. El grupo de Orlic y Anversa(1) ha demos-trado, en un modelo de infarto de miocardio murino, que una inyección de células de médula ósea Lin − y c-kit + (fenotipo de marcadores de superficie típico de HSC) en el corazón dañado da lugar a la colonización de estas células en más de la mitad del área infartada. Estas posibles HSC adquirieron un fenotipo característico de células de miocardio y contribuyeron a la mejora y supervivencia de los animales. La contri-bución de las células madre adultas a la regeneración cardíaca también se ha estudia-do en modelos de trasplante cardíaco en humanos: en un grupo de pacientes varones trasplantados con corazones de donantes del sexo femenino, el análisis de biopsias cardíacas permitió identificar que un porcentaje de entre el 7 y el 10% de los cardio-miocitos provenían del propio receptor ya que en ellos se podía identificar el cromo-soma Y. Aunque el origen de dichas células no se pudo determinar, claramente estos hallazgos sugieren la capacidad de células adultas de diferenciarse a tejido cardíaco. Es necesario, sin embargo, establecer una nota de precaución en relación con muchos de los trabajos existentes en este campo, y es que los resultados experimentales de ciertos trabajos no han podido ser reproducidos por otros grupos. Estas discrepancias pueden deberse a diferencias en los modelos experimentales, las técnicas de labora-torio o incluso el entusiasmo de los investigadores. Sirva el ejemplo de que, en el tra-bajo que hemos mencionado, el porcentaje de quimerismo era del 7-10%; cuatro tra-bajos adicionales basados en un modelo muy similar han encontrado que el nivel de quimerismo oscila entre el 0 y el 1%.

Células madre mesenquimales

La médula ósea contiene asimismo células madre mesenquimales también deno-minadas células madre estromales o MSC. En los últimos años se han descrito distin-tos marcadores de superficie que han permitido identificar y aislar células MSC, tales como SH2, SH3, CD29, CD44, CD71, CD90 y CD106. Las MSC no expresan antí-genos de superficie típicos de las HSC, como CD34, CD45 o CD14. Experimentos recientes han demostrado in vitro que las MSC son capaces de diferenciarse a tejidos mesodérmicos funcionales, como osteoblastos, condroblastos, adipocitos y mioblas-tos esqueléticos.

Varios grupos afirman haber conseguido diferenciar MSC a células derivadas del neuroectodermo basándose en la adquisición de ciertos marcadores de origen neuro-nal por parte de dichas células cuando son sometidas a medios de cultivo específicos. Sin embargo, los autores no llegan a demostrar que estas células adquieran caracterís-ticas funcionales similares a neuronas o células de la glía. A pesar de su probada mul-tipotencialidad mesodérmica y de su habilidad para diferenciarse a neuroectodermo,

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las MSC no diferencian a tejido derivado del endodermo y, por tanto, no se pueden considerar células madre pluripotenciales. Las MSC constituyen un modelo muy útil en aplicaciones clínicas para un número de enfermedades, tanto en terapia regenerati-va como en terapia génica.

Células side population

Las llamadas side population cells (SP) han sido aisladas tanto a partir de médula ósea como de músculo utilizando técnicas de citometría de flujo (FACS). Se sabe que las SP son capaces de diferenciar a HSC en humanos, roedores y otras especies. Ade-más, algunos estudios describen que las SP podrían dar lugar a otros tipos de célu-las especializadas e integrarse en distintos tejidos in vivo. Así, el grupo de Jackson y cols.(2) demostró en 1999 que las SP podían diferenciar a células con características de músculo cardíaco y endotelio en un modelo murino de infarto de miocardio.

Células progenitoras multipotenciales adultas

Esta población celular de la médula ósea ha sido descrita recientemente por el grupo de Catherine Verfaillie(3). Su descubrimiento ha suscitado la atención del mundo cientí-fico, ya que se han descrito como auténticas células pluripotenciales con una capacidad diferenciadora muy similar a la de las células madre embrionarias.

Las MAPC han sido aisladas tanto de médula humana como murina. Estas MAPC son capaces de proliferar in vitro más de 120 divisiones celulares sin un aparente enve-jecimiento, ya que mantienen niveles altos de telomerasa durante todo el tiempo de cultivo. Se ha descrito que las MAPC no expresan CD34, CD44, MHC 1, MHC 11, CD45 y c-kit; expresan niveles bajos de Flk-1, Sca-1 y Thy-1, y altos de CK13, SSEA-1 (ratón/rata) y SSEA-4 (humano). Al igual que las células madre embrionarias, en las MAPC se detecta la activación de los factor de transcripción Oct-4 y Rex-1, factores que son necesarios para mantener la célula en un estado proliferativo e indiferencia-do. Además se han realizado experimentos de clonación que prueban que es una única célula la que es capaz de diferenciarse a tejidos procedentes de cualquiera de las tres capas embrionarias (endodermo, mesodermo o ectodermo).

In vitro, es posible inducir a las MAPC a diferenciarse a tejidos derivados del mesodermo como huso, cartílago, adipocitos, músculo esquelético, estroma hemato-poyético o endotelio. Pero de momento no han sido capaces de diferenciarse a teji-do hematopoyético maduro o cardiomiocitos. Estas células también han sido capaces de diferenciarse a hepatocitos y funcionar como tales, ya que son capaces de producir urea, albúmina, inducir el citocromo p450 con fenobarbital y almacenar glucógeno. La diferenciación de las MAPC a tejidos derivados del ectodermo como neuronas, astro-citos y oligoendrocitos también ha sido demostrada in vitro.

Aunque el proceso de aislamiento de la MAPC todavía es largo y laborioso, y aún no se han publicado experimentos que prueben que no existen fusiones celulares, estos experimentos con MAPC son los que más se han aproximado a la demostración de la existencia de células madre pluripotenciales, mostrando su potencialidad no sólo en el campo terapéutico, sino como un instrumento para poder comprender mejor los mecanismos que inducen a las células madre a diferenciarse.

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Desde el punto de vista clínico, podemos dividir los estudios de regeneración car-díaca con células de médula ósea en aquellos que han empleado poblaciones sin selec-cionar, los que han utilizado células madre purificadas (endoteliales o hematopoyéti-cas) y los que usan células mesenquimales.

La mayor parte de los estudios clínicos realizados hasta el momento con células madre de médula ósea han utilizado células sin seleccionar, es decir, un pool celu-lar que incluye células madre y células diferenciadas. Los motivos que justifican esta aproximación son, a nuestro juicio, fáciles de entender: se trata de un procedimiento simple (realizar una selección celular mediante un gradiente de densidad es asequible a cualquier laboratorio), es barato y no está sujeto a los mismos trámites que se exige en el caso de la manipulación celular in vitro.

Desde el punto de vista teórico, al utilizar toda la población celular de la médu-la ósea evitamos perder células potencialmente útiles bien por su capacidad de dife-renciarse en cardiomiocitos o células endoteliales, o gracias a su capacidad de libe-rar sustancias que favorezcan la regeneración celular. Por el contrario, introducimos tipos celulares capaces de inducir efectos adversos al liberar sustancias inflamato-rias. En general, los estudios experimentales realizados con células mononucleadas de médula ósea ofrecen resultados discordantes. Mientras que algunos trabajos indi-can una mejoría de la vascularización y función cardíaca, otros no demuestran nin-gún beneficio(4,5).

Clínicamente, se han inyectado células mononucleadas de médula ósea o de sangre periférica mediante inyección intracoronaria en pacientes con infarto agudo de miocar-dio sometidos a angioplastia, o en pacientes con isquemia crónica utilizando sistemas de guiado electromecánico (NOGA). El objetivo de estos estudios ha sido demostrar la viabilidad del tratamiento y su posible eficacia en cuanto a la mejoría de la función car-díaca, perfusión y viabilidad tisular. Los resultados del tratamiento con las células se han comparado, en algunos de los estudios, con grupos control tratados de forma simi-lar pero sin administración de células aunque sin que se trate de ensayos clínicos alea-torizados. En su conjunto, estos ensayos sugieren que el tratamiento se acompaña de una mejoría en la función cardíaca junto a un aumento de la perfusión del miocardio.

Recientemente se han publicado los resultados de los primeros estudios aleatoriza-dos con resultados discordantes entre sí, observándose además que los beneficios, en términos de función ventricular, pueden desaparecer con el tiempo(6).

MIOBLASTOS ESQUELÉTICOS

Las células satélite o mioblastos fueron el primer tipo de células madre en utilizarse con el objetivo de regenerar el miocardio por varias razones: a) su capacidad prolife-rativa in vitro; b) el hecho de tratarse de células con un programa de desarrollo limita-do al tejido muscular y, por tanto, con mínimas probabilidades de desarrollar tumores; c) la posibilidad de obtener células autólogas; y d) su gran resistencia a la isquemia. Numerosos estudios experimentales han utilizado mioblastos esqueléticos en modelos de infarto agudo y crónico en roedores, pero también en animales de mayor tamaño, como cerdos u ovejas. Todos estos estudios han permitido llegar a una serie de con-clusiones que constituyen la justificación de los ensayos clínicos realizados hasta el momento y que tratamos de resumir a continuación.

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Los mioblastos esqueléticos implantados en animales con un infarto de miocardio son capa-ces de avecindarse, tanto en la zona del infarto como alrede-dor del infarto, y diferenciar-se en miotubos multinucleados (Figura 1). Aunque en algún estudio fue posible detectar las células implantadas hasta 12 meses después del trasplante, en la mayoría de los estudios el seguimiento se limita a perío-dos de 4 a 12 semanas; por tan-to, la supervivencia a largo pla-zo de las células implantadas es

una cuestión para la que aún se carece de respuesta clara. Por otra parte, el porcentaje de células capaces de injertarse en el miocardio, incluso pocas semanas tras el implan-te celular, es extremadamente bajo: oscila entre el 1 y el 6% de las células implan-tadas. La mayoría de los estudios experimentales han demostrado, asimismo, que el trasplante de mioblastos contribuye significativamente a mejorar la función cardíaca, mejorando principalmente la función sistólica (fracción de eyección) pero, en algu-nos casos, también la función diastólica. En general, los estudios publicados sugie-ren que la mejora de la función es proporcional al número de mioblastos injertados, y esta mejora se mantiene en el tiempo(7). Aunque algunos de los estudios iniciales sugerían que los mioblastos esqueléticos eran capaces de adquirir propiedades simi-lares a las del músculo cardíaco, e incluso transdiferenciarse y establecer conexiones electromecánicas, en la actualidad la experiencia indica que no se produce transdife-renciación de los mioblastos y que, además, las fibras musculares esqueléticas no son capaces de acoplarse mecánicamente con el resto de los cardiomiocitos ni establecer uniones densas. Sin embargo, también parece claro que las fibras musculares esquelé-ticas son capaces de adquirir ciertas características de células musculares cardíacas y expresar fibras musculares de contracción lenta y rápida, lo que favorece su resisten-cia a la fatiga muscular.

En este punto merece la pena comentar un estudio publicado de Reinecke y cols.(8); en él queda probado que los mioblastos esqueléticos, en un modelo de ratón, son capa-ces de fusionarse con células musculares cardíacas in vivo. Si estos resultados pueden ser reproducidos por otros grupos justificarían la utilización de los mioblastos esque-léticos como estrategia de regeneración cardíaca, demostrando que al menos uno de los posibles mecanismos de acción sería la fusión entre las células implantadas y los cardiomiocitos residentes en el corazón.

Uno de los aspectos más controvertidos de la utilización de los mioblastos –de hecho, no anticipado por los estudios experimentales– ha sido la aparición de arrit-mias cardíacas(9). Aunque existen diversas hipótesis, se desconoce el mecanismo por el cual se producirían estas arritmias; de hecho, su presencia no ha sido constante en todos los estudios(10). Aunque es un aspecto relevante, en estos momentos no se pue-

Figura 1. Formación de miotubos multinucleados tras la implantación de mioblastos en un modelo experimental de infarto.

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de afirmar que el trasplante de mioblastos induzca arritmias cardíacas. Los resultados de los nuevos ensayos clínicos y expe-rimentales deberán determinar si los mioblastos son arritmóge-nos y cuál es su posible meca-nismo.

A nivel clínico, varios ensa-yos de fase I han observado, a excepción de la posible apari-ción de arritmias, la viabilidad y seguridad del procedimiento, así como un beneficio en térmi-nos de función ventricular y, en algunos casos, de remodelado ventricular. Reciente-mente se ha publicado el primer ensayo clínico aleatorizado con mioblastos autólo-gos en el que se objetivó una reducción de los parámetros de remodelado ventricular (volúmenes ventriculares) en el grupo de pacientes tratados con altas dosis de mioblas-tos sin observarse cambios significativos en la función ventricular valorado mediante ecocardiograma (aunque sí en un pequeño subgrupo de pacientes valorados mediante ventriculografía) ni en la incidencia de arritmias (datos no publicados).

CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS

Las células madre derivadas de embriones humanos en la fase de blastocito poseen todas las características de las células madre embrionarias: inmortalidad, capacidad de proliferación ilimitada en cultivos manteniendo un fenotipo indiferenciado y la posibilidad de formar todos los tejidos derivados de las tres capas embrionarias. Estas células pueden diferenciarse espontáneamente a cardiomiocitos y a células endotelia-les, con una eficacia en la conversión menor que en las ratas. Varios factores (HGF, EGF, β-FGF, TGF-β1, 5 azacitidina, ácido retinoico) favorecen la diferenciación de las células embrionarias humanas a cardiomiocitos.

Existen diferencias entre los cardiomiocitos derivados de las células embrionarias humanas y las células embrionarias de roedores. Más preocupante es que los cardio-miocitos derivados de embriones humanos no presentan el fenotipo de células diferen-ciadas sino el de cardiomiocitos precoces. Son necesarios nuevos estudios para esta-blecer las posibilidades de aplicar la terapia celular con cardiomiocitos derivados de células embrionarias.

CÉLULAS MADRE DERIVADAS DEL TEJIDO ADIPOSO

El tejido adiposo es el más abundante del cuerpo humano. Su acceso es sencillo, y en la mayoría de las personas es posible extraer varios gramos de grasa sin perjui-cio estético. Desde hace mucho, el tejido adiposo obtenido quirúrgicamente o por lipo-aspiración es utilizado como autoinjerto en la cirugía reconstructora. El tejido adi-poso, al igual que la médula ósea, deriva del mesénquima embrionario y contiene

Figura 2. Células derivadas del tejido adiposo dife-renciadas a células con capacidad cardiomiógena.

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un estroma que puede ser aislado fácil-mente. Recientemente se ha demostra-do que esta fracción estromal contie-ne células madre multipotenciales que, como las células madre mesequimales, pueden diferenciarse a células adipo-citarias, osteógenas y miógenas. Ade-más, células mesenquimales aisladas del tejido adiposo de conejo y culti-vadas en presencia de 5-azacitidina se transforman en células del tipo de car-diomiocito: latido espontáneo después de tres semanas, expresión de la cade-na pesada de la miosina, de alfaactini-na y de la troponina 1(11).

En nuestro laboratorio hemos podido obtener la diferenciación espontánea a car-diomiocitos a partir de células derivadas de los tejidos adiposos de la rata. Después del cultivo, algunas de estas células del estroma adquieren el fenotipo molecular y funcio-nal de las células marcapasos (Figura 2). Posteriormente, es posible caracterizar célu-las del tipo cardiomiocito ventricular. Este proceso de diferenciación parece que pue-de ser modulado por diferentes citocinas. Si bien estos resultados son prometedores y algunos estudios experimentales han podido objetivar una mejoría en términos de fun-ción ventricular, queda todavía un largo camino por recorrer antes de poder prever la utilización de estas células en un contexto clínico, y habrá que esperar a los resultados de los primeros estudios clínicos que se están llevando a cabo.

MÉTODOS DE IMPLANTACIÓN

La mortalidad estimada de las células en las primeras horas tras el implante supo-ne el 90%. Así, el principal objetivo de cualquier método de implantación es lograr una concentración adecuada de células para reparar la región miocárdica dañada, con el menor riesgo para el paciente(12). Para ello, es necesario considerar el escenario clí-nico del paciente y el entorno miocárdico en el que van a implantarse las células, para potenciar los mecanismos de señalización locales y lograr mayor retención de las células.

Las células madre pueden implantarse, en términos generales a través de las arte-rias coronarias, venas coronarias, venas periféricas o directamente en el miocardio por vía quirúrgica epicárdica, transendocárdica o transvenosa (Tabla 2). Por otro lado, es posible movilizar las células madre de la médula ósea mediante tratamientos con cito-cinas específicas.

MOVILIZACIÓN DE CÉLULAS MADRE

Tras un infarto de miocardio (IM) se produce una movilización de células progeni-toras desde la médula ósea, lo que supone un mecanismo natural de intento de repa-ración cardíaca(13). Se han diseñado estrategias para aumentar esta respuesta, aunque

Tabla 2. Métodos de implante

• Movilización de células madre

• Vía transvalvular– Sistema venoso periférico– Sistema venoso coronario– Sistema arterial coronario

• Vía intramiocárdica– Transepicárdica– Transendocárdica– Transvenosa

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existe riesgo potencial de carcinogénesis y aumento de la tasa de reestenosis corona-ria, en probable relación con la mayor respuesta inflamatoria de la arteria dañada. Asi-mismo, su uso queda relegado al evento isquémico agudo. Por estos motivos, esta pro-metedora estrategia no se ha consolidado.

IMPLANTACIÓN TRANSVALVULAR

Sistema venoso periférico

La infusión de células madre en la circulación periférica ha demostrado en mode-los animales que se localizan en las áreas próximas al infarto(14). Sin embargo, sólo un reducido número (en torno al 0,5%) llegan a la región deseada, quedando “atrapadas” la mayoría de las células en la microvasculatura de los pulmones, el hígado o el tejido linfoide. Además, debido a que este fenómeno, denominado homing, está basado en mecanismos de señalización celular, estaría limitando esta vía a pacientes con infarto agudo, teniendo poca utilidad en la isquemia miocárdica crónica.

Sistema venoso coronario

Se ha conseguido implantar células madre a través del seno coronario en diversos modelos animales(15). Para ello, se avanza un catéter de angioplastia hasta el seno coro-nario y, posteriormente, a la gran vena cardíaca. Desde allí se selecciona la vena en función del territorio que va a recibir el tratamiento. Con el inflado del globo, se inte-rrumpe temporalmente el flujo y se inyectan las células a gran presión a través de la luz del catéter, consiguiéndose una distribución homogénea de las mismas. La dificul-tad técnica estriba en avanzar hasta el territorio deseado por la tortuosidad del siste-ma venoso, implantándose las células de forma poco específica, si bien en los mode-los experimentados se ha conseguido una mejoría de la función ventricular.

Circulación arterial coronaria

El período más habitual para el uso de esta técnica, la más ampliamente utilizada en la práctica clínica hasta la actualidad, está comprendido entre los 4-9 días posterio-res a un infarto agudo de miocardio. El procedimiento es similar al de una angioplastia común, siendo necesario interrumpir el flujo coronario 2-4 minutos mientras se infun-den las células bajo presión(16).

A pesar de ser un método ampliamente utilizado, no se han desarrollado modelos experimentales que aseguren su eficacia y seguridad, y su uso a nivel clínico está limi-tado en la actualidad a células de médula ósea.

INYECCIÓN INTRAMIOCÁRDICA

Su mayor ventaja reside en que pueden utilizarse en el tratamiento de la cardiopatía isquémica crónica, incluyéndose pacientes con oclusiones coronarias completas. Ade-más, es el método de elección para implantar células de mayor tamaño (mioblastos y células mesenquimales), que pueden obstruir los capilares (Figura 3).

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Inyección transepicárdica

Se trata de una técnica muy utilizada, llevada a cabo en el mismo acto quirúrgico de deri-vación aortocoronaria(17), sobre las áreas adyacentes al infarto o en áreas de infarto. Su principal ventaja radica en que se obtiene una alta concentración de célu-las por unidad de área. Por el contrario, algunas regiones del miocardio no resultan accesi-bles (septo interventricular).

Inyección transendocárdica

Se realiza a través de un acceso percutáneo, usualmen-te la vía femoral. Se avanza un catéter de inyección por vía

retrógrada a través de la válvula aórtica y se alcanza la superficie endocárdica. Para localizar la región miocárdica deseada por el implante, se utilizó inicialmente la guía fluoroscópica, que permitía una aproximación bidimensional. Actualmente se están desarrollando equipos experimentales para acoplar imágenes de resonancia magnéti-ca cardíaca en tiempo real.

Sin lugar a dudas, los sistemas de navegación y cartografía electroanatómica de la superficie endocárdica han supuesto un gran avance técnico para la implantación transendocárdica de células madre. Tras delimitar mediante puntos de referencia las estructuras cardíacas, obtenemos una guía tridimensional en tiempo real de la super-ficie endocárdica, que permite inyectar las células madre con gran precisión, ya que visualizamos en todo momento la punta del catéter de inyección.

Además, estos sistemas de cartografía incorporan un sistema de análisis del movi-miento de un punto del endocardio a lo largo de la sístole y diástole, obteniéndose un valor determinado de acortamiento lineal local (ALL); expresado en porcentaje, representa una medida de la función mecánica de un punto concreto del endocardio. Por otro lado, el catéter de exploración incorpora un electrodo capaz de medir seña-les eléctricas (voltaje uni- o bipolar). Por tanto, cada segmento quedará representado por dos valores: el ALL y el voltaje. Con estos parámetros, podemos distinguir áreas isquémicas e infartadas del endocardio normal(18).

Inyección transvenosa (coronaria)

Se trata de colocar un catéter de infusión a través del seno coronario y dirigirlo hacia las áreas miocárdicas adyacentes, guiados mediante ecocardiograma intravas-

Figura 3. Diferentes técnicas de implante de célu-las madre. A: vía quirúrgica transepicárdica. B-C: catéteres para inyección transendocárdica. D: catéter para inyección transvenosa.

A B

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cular. Los resultados iniciales han sido prometedores, obteniéndose concentraciones de células infundidas superiores a las de los métodos transendocárdicos(19). Se trata de un abordaje técnicamente complejo, pero que permite inyectar células madre simultá-neamente por otros métodos.

¿QUÉ EFECTOS BENEFICIOSOS PRODUCE LA TERAPIA DE REGENERACIÓN MIOCÁRDICA? ¿A TRAVÉS DE QUÉ MECANISMOS?

Una pregunta fundamental cuando hablamos de la terapia de regeneración miocár-dica consiste en plantearse cuál es el mecanismo por el que estas células puede con-tribuir a mejorar la función cardíaca. En este sentido, existen muchas hipótesis pero ninguna certeza (Figura 4).

El uso de células madre en modelos experimentales (e in vitro) ha demostrado la capa-cidad de éstas para injertar-se (en mayor o menor propor-ción), transdiferenciarse a fibras esqueléticas y músculo liso, adquirir ciertas características de músculo cardíaco y contri-buir a mejorar la función car-díaca. Sin embargo, el mecanis-mo final por el que estas células producen esta mejoría funcio-nal es aún desconocido.

Una primera hipótesis sugeri-ría que las células madre adqui-rieren características de músculo cardíaco tras el implante, como

Figura 5. Expresión de conexina 43 entre células madre de médula ósea tras implante en un modelo experimental de infarto de miocardio.

Figura 4. Posibles mecanismos propuestos de mejoría de la función ventricular tras la terapia de regeneración miocárdica.

Terapia de resincronización miocárdica

TransdiferenciaciónEfecto paracrino

Fusión

Preservación tisular↑ proliferación↓ apoptosis

Regeneración tisular↑ neoangiogénesis↑ cardiomiogénesis

Remodelado ventricular izquierdo

↓ hipertrofia↓ fibrosis

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la presencia de proteínas cardíacas específicas y expresión de conexina 43, actuando directamente sobre la función contráctil. Si bien este hecho ha podido ser demostrado con diferentes estirpes celulares (Figura 5), la escasa proporción de las células que injertan y en las que se demuestra este hecho hace poco plausible esta teoría.

Otro mecanismo guardaría relación con la posibilidad de que estas células actua-rían sobre las propiedades elásticas del músculo cardíaco, limitando la extensión del infarto e impidiendo el remodelado ventricular mediante un efecto puramente mecá-nico, como mediante la liberación de diferentes factores que provocaría la reorgani-zación de la matriz extracelular. Así, nuestro grupo(20), comparando los métodos de implantación en un modelo experimental de infarto crónico, ha podido observar que la inyección de células madre afecta a la matriz extracelular mediante la disminución

de la fibrosis miocárdica alte-rando también la composición de esta fibrosis, con una corre-lación significativa entre la can-tidad total de colágeno y la fun-ción ventricular (Figura 6).

Una tercera hipótesis estaría vinculada con un aumento de la angiogénesis o vasculogénesis, como se ha podido demostrar en múltiples ensayos con célu-

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*

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Figura 6. Efectos sobre la fibrosis miocárdica y la composición de colágeno en un modelo experimental de infarto de miocardio comparando distintas técnicas de implantación.

Figura 7. Diferenciación a células de músculo liso tras el implante de células de músculo esquelético (A) y células derivadas del tejido adiposo (B).

A B

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las madre. Los mecanismos por los que se producen estos fenómenos podrían estar asociados tanto con un efecto paracrino mediante la liberación de diversos factores de crecimiento vascular como la propia transdiferenciación de estas células a músculo liso y producir secundariamente un aumento de la vasculogénesis (Figura 7).

Finalmente, una última hipótesis estaría en relación con un efecto puramente para-crino, mediante la liberación de diversas citocinas, factores de crecimiento o proteínas de señal que puede provocar un efecto positivo sobre el aumento de la viabilidad de las células musculares cardíacas. Este efecto podría estar en relación con un aumen-to de la angiogénesis como hemos comentado anteriormente, con la proliferación de células madre cardíaca endógenas o exógenas y con disminución de la apoptosis de los cardiomiocitos.

En nuestra opinión, es posible que sean varios los mecanismos que contribuyen a esta mejoría, y que dependerían no sólo del tipo de células que administramos, sino también del momento escogido (fase aguda o crónica de la cardiopatía isquémica).

CONCLUSIONES

• Las técnicas de regeneración miocárdica constituyen hoy día una de las líneas de investigación más prometedoras en el campo de las enfermedades cardiovasculares, sobre todo el de la insuficiencia cardíaca y la cardiopatía isquémica. Tal es el optimis-mo, que en un editorial sobre regeneración cardíaca lo describe como: «El futuro es tan brillante que deberíamos llevar gafas de sol».

• Si bien los estudios experimentales y los primeros ensayos clínicos invitaban a ese optimismo, los últimos ensayos aleatorizados han sembrado la duda sobre el ver-dadero alcance de este beneficio.

• En este sentido, debemos continuar siendo cautos y continuar investigando para intentar dar respuesta a los múltiples interrogantes que quedan todavía para resolver: cuál es el tipo celular ideal para esta terapia, cuántas células debemos implantar, a tra-vés de qué vía de administración y, sobre todo, cuál es el mecanismo o los mecanis-mos responsables de esta mejoría.

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COORDINADOR

Luis Martín Jadraque

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