Caracterización de la respuesta al tratamiento en...

Caracterización de la respuesta al

tratamiento en pacientes con mieloma

múltiple sintomático no candidatos a

trasplante manejados en el Instituto

Nacional de Cancerología entre 1 de

Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012

Claudia del Pilar Agudelo López

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna

Bogotá DC, Colombia

2015

II Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple

sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de

Cancerología entre 2008 y 2012

Caracterización de la respuesta al

tratamiento en pacientes con mieloma

múltiple sintomático no candidatos a

trasplante manejados en el Instituto

Nacional de Cancerología entre 1 de

Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012

Claudia del Pilar Agudelo López

Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:

Especialista en Hematología

Director:

Doctor Leonardo José Enciso Olivera

Línea de Investigación:

Mieloma Múltiple – Hematología

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna

Bogotá DC, Colombia

2015

A mi esposo y mi hijo, fuente de mi

inspiración. Por compartirme estos dos años

para verme realizar un sueño

A mis padres y hermanos que son el

soporte sobre el cual estructuro mi vida

Resumen y Abstract V

Agradecimientos

A la Universidad Nacional que es mi alma mater y me ha dado profesionalmente más de

lo que jamás imagine.

A los docentes del programa de Hematología por creer en mí y darme la oportunidad de

estar aquí.

A mis compañeros de Especialización, Germán, Alejandro, Humberto, Vladimir, Mauricio,

porque siempre fueron -más que colegas- amigos y compañeros de este viaje.

Al personal del Instituto Nacional de Cancerología, quienes durante estos dos años

fueron nuestra segunda familia.

Por último y muy especialmente, a ellos, nuestros pacientes, que son y serán siempre

nuestra razón de ser.

VI Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple



Contenido

Pág.

Resumen ....................................................................................................................... VIII

Lista de figuras ................................................................................................................X

Lista de tablas.................................................................................................................XI

Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................. XII

Planteamiento del problema y justificación ................................................................ 15

1. Objetivo General ..................................................................................................... 18 1.1 Objetivos Específicos ..................................................................................... 18

2. Marco Teórico ......................................................................................................... 19 2.1 Definición ....................................................................................................... 19 2.2 Epidemiología ................................................................................................ 19 2.3 Factores etiológicos ....................................................................................... 20 2.4 Alteraciones en el ADN de la célula maligna .................................................. 20

2.4.1 Alteraciones cromosómicas ................................................................. 20 2.4.2 Mutaciones .......................................................................................... 21

2.5 Manifestaciones Clínicas ............................................................................... 21 2.5.1 Anemia ................................................................................................ 22 2.5.2 Proteínas monoclonales ...................................................................... 22 2.5.3 Enfermedad ósea ................................................................................ 23 2.5.4 Hipercalcemia ..................................................................................... 23 2.5.5 Enfermedad Renal .............................................................................. 23 2.5.6 Alteraciones en la hemostasia ............................................................. 24 2.5.7 Infecciones .......................................................................................... 24

2.6 Histopatología ................................................................................................ 24 2.7 Test diagnósticos ........................................................................................... 25

2.7.1 Pruebas diagnósticas complementarias4 ............................................. 26 2.8 Criterios Diagnósticos Clásicos4 ..................................................................... 26 2.9 Criterios Diagnósticos Modificados ................................................................ 28

2.9.1 Mieloma múltiple ................................................................................. 28

Contenido VII

2.9.2 Mieloma múltiple smouldering ............................................................. 29 2.9.3 Plasmocitoma ..................................................................................... 29

2.10 Clasificación pronóstica ................................................................................. 29 2.11 Tratamiento ................................................................................................... 30 2.12 Criterios de respuesta al Tratamiento ............................................................ 34

3. Metodología ............................................................................................................ 36 3.1 Diseño del Estudio ......................................................................................... 36 3.2 Hipótesis Operativas ...................................................................................... 36 3.3 Definición de sujetos del Estudio ................................................................... 36

3.3.1 Criterios de Inclusión ........................................................................... 36 3.3.2 Criterios de Exclusión.......................................................................... 37

3.4 Descripción de las intervenciones .................................................................. 37 3.5 Procedimientos .............................................................................................. 37 3.6 Conducción del estudio .................................................................................. 37

3.6.1 Sitio de Investigación .......................................................................... 37 3.6.2 Archivo de datos y sistematización ...................................................... 38 3.6.3 Consideraciones Éticas ....................................................................... 38

3.7 Plan de análisis.............................................................................................. 38 3.7.1 Recolección de los datos .................................................................... 38 3.7.2 Clasificación de las variables .............................................................. 38

3.8 Desenlaces .................................................................................................... 41 3.9 Plan de análisis.............................................................................................. 42

4. Resultados .............................................................................................................. 43 4.1 Recolección de la información ....................................................................... 43 4.2 Descripción de la población ........................................................................... 44 4.3 Presentación Clínica ...................................................................................... 45 4.4 Hallazgos de laboratorio ................................................................................ 45 4.5 Estatificación y Estratificación de Riesgo ....................................................... 48 4.6 Tratamiento de Primera línea ......................................................................... 49

4.6.1 Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes) ....................... 50 4.6.2 Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes) .............................. 51 4.6.3 Respuesta a primera línea de tratamiento ........................................... 51

4.7 Tratamiento de Segunda línea ....................................................................... 53 4.7.1 Respuesta a segunda línea de tratamiento ......................................... 54

4.8 Otros esquemas terapéuticos ........................................................................ 54 4.9 Análisis de Supervivencia .............................................................................. 55

5. Discusión ................................................................................................................ 59

6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 64 6.1 Conclusiones ................................................................................................. 64 6.2 Recomendaciones ......................................................................................... 65

A. Anexo: Formato de Recolección de Datos ........................................................... 66

Bibliografía .................................................................................................................... 70

VIII Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple



Resumen

El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica, que presenta proliferación clonal

de los plasmocitos. De aparición en edades avanzadas, con manifestaciones clínicas

discapacitantes y una mortalidad alta. Objetivo: Caracterizar población con mieloma

múltiple sintomático no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de

Cancerología entre Enero de 2008 y diciembre de 2012. Se realiza una serie de casos

retrospectiva con datos extraídos de la historia clínica. Resultados. Se incluyeron 38

pacientes, 65.7% fueron hombres. La media de edad al diagnostico fue 61.23 anos

(DS11.46). El 71.1% de los pacientes debuto con eventos relacionados al esqueleto.

Existió una gran heterogeneidad en el tratamiento de primera línea, 57.9% con

esquemas no basados en bortezomib. Entre los pacientes con evaluación de la

respuesta, un 57.14% tuvo respuesta global en primera línea. Se requieren estudios

prospectivos que permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar respuestas a

diferentes protocolos y confirmar el impacto en la población colombiana de la

introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta entidad.

Palabras Clave: Mieloma Múltiple, Trasplante de Médula Ósea, Quimioterapia

Contenido IX

Abstract

Multiple myeloma is an hematologic disease which presents as clonal proliferation of

plasma cells. The typical appearance is in old age, presenting with disabling clinical

manifestations and high mortality. The objective of this study was to characterize

the population with symptomatic multiple myeloma not submitted to bone marrow

transplant, treated at the National Cancer Institute between January 2008 and December

2012. A retrospective case series with data from the clinical history was made. In total 38

patients were included of which 65.7% were men, with mean age at diagnosis of 61.23

years (DS11.46). 71.1% of patients had their first clinical manifestation related to the

bones. There was considerable heterogeneity in the first-line treatment, 57.9%

with non bortezomib-based schemes. Among patients with an evaluation response, a

57.14% had an overall response with the first line treatment. More prospective studies are

required to characterize not only the population, but to evaluate responses to different

protocols and confirm the impact produced on the Colombian population on the

introduction of new medication for the treatment of this disease.

Keywords: Multiple myeloma, bone marrow transplantation, bortezomib.

Contenido X

Lista de figuras

Pág. Figura 2-1. Signos y síntomas al momento de diagnostico 22

Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes 44

Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico 47

Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky 49

Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio 56

Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio 57

Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial

Basada o NO basada en Bortezomib. 58

Contenido XI

Lista de tablas

Página

Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working group 27

Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple 30

Tabla 3-1. Clasificación de las Variables 39

Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico 45

Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación 45

Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico 46

Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal 47

Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico 48

Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico 48

Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea 50

Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea 52

Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia

de primera línea empleado 52

Tabla 4-10. Quimioterapia de segunda línea 53

Tabla 4-11. Otros esquemas de tratamiento 55

XII Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma

múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional

de Cancerología entre 2008 y 2012

Lista de Símbolos y abreviaturas

Abreviatura Término

AP cc CD CIE 10 cP CR CRAB CyBordD ECOG EF

Anteroposterior Centímetros cúbicos Esquema Quimioterapia Ciclofosfamida, Dexametasona Clasificación Internacional de Enfermedades Centipoises Respuesta completa Alteraciones Calcio, Enfermedad Renal, Anemia, Lesiones óseas (bone) Esquema Ciclofosfamida, Bortezomib, Dexametasona Grupo Cooperativo en Càncer Eastern (Eastern Cooperative Oncology Group)

Electroforesis FISH FGFR3 G GIMEMA Hg

Hibridación fluorescente in situ Receptor Factor 3 de Crecimiento Fibroblastos Gramos Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto Hemoglobina

IF IgA IgE IgG IgM IGH IMWG INC

Inmunofijación Inmunoglobulina A Inmunoglobulina E Inmunoglobulina G Inmunoglobulina M Gen Cadena pesada Inmunoglobulina International Myeloma Working Group Instituto Nacional de Cancerología

ISS Índice pronóstico Internacional LDH Lactato Deshidrogenasa Mg miligramos mm milímetros MM Mieloma múltiple MMSET Dominio SET del mieloma múltiple MO Médula ósea MP Esquema Melfalán Prednisona MPT Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Talidomida MPV Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Bortezomib PAD Esquema Quimioterapia Bortezomib, Antraciclico, Dexametasona

Contenido XIII

PD Enfermedad en Progresión PET/TAC Tomografía con emisión de positrones PCR Proteína C Reactiva POEMS Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, Proteina M, Skin (piel) RC Respuesta Completa R-ISS Índice pronóstico Internacional Revisado RMN Resonancia Magnética Nuclear RP Respuesta Parcial RX Radiografía sCR Respuesta completa Estricta SD Enfermedad Estable SG Supervivencia Global SLP Supervivencia Libre de Progresión T Esquema Quimioterapia Talidomida TAC Tomografía Axial Computarizada TD Esquema Talidomida Dexametasona VD Esquema Bortezomib, Dexametasona V-DCEP Cisplatino, etoposido, ifosfamida, dexametasona, Bortezomib VGPR Muy buena respuesta Parcial VIH Virus Inmunodeficiencia Humana VTD Esquema Bortezomib, Talidomina, Dexametasona

Contenido 15

Planteamiento del problema y justificación

De acuerdo con los datos de GLOBOCAN 20121 a nivel mundial en el año 2012 se

presentaron 14.1 millones de casos nuevos y 8.2 millones de muertes por cáncer. El 65%

de las muertes se presentaron en las regiones menos desarrolladas del mundo. Para el

caso específico de Colombia, entre los años 2005 y el 2011 las neoplasias y las causas

externas constituyeron la segunda y tercera causa de muerte aportando un 17,42%

(237.930) y un 17,33% (236.679) del total de la mortalidad del periodo2.

Dentro del grupo de neoplasias hematológicas las dos más frecuentes son el Linfoma No

Hodgkin y las leucemias agudas, en la posición siete y ocho de incidencia entre todos los

tumores, estando el Mieloma múltiple dentro de los primeros veinticinco1. Aún con esta

menor incidencia, las características clínicas y del tratamiento lo hacen una entidad que

genera importantes costos al sistema de salud, dados por la introducción de nuevos

medicamentos con mecanismos de acción novedosos y con elevados costos; el

desarrollo de complicaciones esqueléticas frecuentes que requieren procedimientos

quirúrgicos y ortesis; el desarrollo de daño renal que deriva en enfermedad renal crónica

terminal y requerimiento de diálisis en algunos pacientes y la discapacidad, incapacidad

laboral y disminución de la expectativa de vida que producen en conjunto estas

alteraciones.

El aumento de la expectativa de vida de la población y el hecho que esta condición sea

más frecuente en personas de edad avanzada, sumado a la proyección de que para el

año 2020 se va a producir un mayor estrechamiento de la pirámide poblacional con un

aumento de la población mayor en los países sub-desarrollados de forma similar a lo que

se presenta actualmente en los países del primer mundo, hace del Mieloma múltiple una

entidad de gran interés en la cual es fundamental conocer de manera precisa los

resultados del tratamiento y el impacto de las nuevas terapias y tecnologías2.

Existen múltiples esquemas de tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple

que han demostrado beneficio comparados con el tratamiento con el agente

16 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple

sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de


alquilante melfalán combinado con prednisona el cual por un largo periodo de tiempo

fue considerado el tratamiento estándar. En los pacientes menores de 65 años, la

introducción del trasplante autólogo simple o en tándem y los esquemas de

tratamiento inicial con agentes como talidomida, bortezomib y de forma más reciente

lenalidomide han derivado en una mejoría en la supervivencia3

En el grupo de pacientes mayores de 65 años, el efecto de la adición de nuevos

agentes al esquema de tratamiento convencional con melfalán más prednisona ha

derivado en una mejoría del pronóstico, con una mayor supervivencia global y libre de

evento, pero con el costo de una mayor toxicidad asociada. Sin embargo, se

considera actualmente que dado el beneficio en la supervivencia global, la adición de

alguno de estos agentes es necesaria en todos los casos4,5.

Dentro de los nuevos agentes, el bortezomib el cual es el primer medicamento del

grupo de los inhibidores del proteasoma ha demostrado ser útil clínicamente para

mieloma múltiple y otras entidades hematológicas6, tanto en pacientes candidatos a

trasplante como en aquellos que no, demostrándose en este último grupo que la

combinación de este agente con melfalán mas prednisona mejora las tasas de

respuesta parcial y completa y prolonga el tiempo hasta la progresión y la

supervivencia global3.

En nuestro país no existen estudios sobre las características de la población de

pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante ni tampoco se conocen los

resultados del tratamiento de acuerdo a los protocolos de quimioterapia utilizados. Se

considera importante poder conocer las características locales de la población; la

respuesta al tratamiento inicial y la supervivencia más aun teniendo en cuenta que

recientemente han aparecido nuevos medicamentos siendo desconocido a este

momento su efecto en nuestra población. Es importante definir si los resultados

encontrados en los ensayos clínicos son similares en la población atendida en la

práctica rutinaria en nuestro centro para validar los tratamientos y en caso de

encontrar grandes diferencias, analizar las posibles causas y realizar los ajustes que

permitan tratamientos exitosos como los descritos en los estudios originales.

Contenido 17

El objetivo de este estudio retrospectivo será describir las características de la

población de los pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante atendidos

en nuestro centro y evaluar las diferencias existentes entre los pacientes que

recibieron un tratamiento basado en bortezomib u otros esquemas en términos de

respuesta y supervivencia global y libre de evento, tomando como fuente de

información las bases de datos del servicio de patología del Instituto nacional de

cancerología (INC); los datos registrados en el sistema digital de información

institucional a través de los diagnósticos de la clasificación internacional de

enfermedades (CIE10) incluidos y las historias clínicas de los pacientes que cumplan

unos criterios determinados de inclusión, aportando entonces al conocimiento de la

enfermedad y permitiendo el planteamiento de hipótesis y nuevos proyectos de

investigación.




1. Objetivo General

Describir la supervivencia libre de evento de los pacientes con mieloma múltiple

sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología

entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012.

1.1 Objetivos Específicos

Describir las características clínicas, demográficas y de laboratorio, de la

población con mieloma múltiple sintomático, no llevada a trasplante, tratada en el

Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012.

Cuantificar la supervivencia global de los pacientes con mieloma múltiple


Cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012.

Cuantificar el tiempo a nuevo tratamiento en pacientes con mieloma múltiple

sintomático no candidatos a trasplante de medula ósea que fueron manejados en

el Instituto Nacional de Cancerología durante el tiempo de estudio.

Describir el tipo de respuesta a tratamiento que presento el grupo de pacientes

del estudio.

Contenido 19

2. Marco Teórico

2.1 Definición

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia que presenta proliferación clonal de los

linfocitos B con diferenciación terminal a plasmocito. Se caracteriza por la alteración de la

hematopoyesis normal en la médula ósea, activación de la resorción ósea y secreción de

una paraproteína monoclonal en sangre y orina. De ahí sus manifestaciones clínicas

anemia, proteína monoclonal en sangre y orina, lesiones líticas, hipercalcemia,

enfermedad renal, infecciones bacterianas recurrentes y plasmocitomas extramedulares7.

2.2 Epidemiología

El MM representa cerca del 1% de todas las neoplasias y es la segunda malignidad

hematológica más frecuente1. En el año 2012 se presentaron 114251 nuevos casos y

murieron cerca de 80015 personas a causa de esta enfermedad a nivel mundial2.

Anualmente se presentan 6,1 nuevos casos por 100.000 habitantes y 3,4 muertes por

100.000 habitantes en Estados Unidos3. En Colombia durante el 2012 se presentaron

607 nuevos casos y 467 muertes siendo la décimo quinta causa de muerte por cáncer2.

Esta enfermedad se presenta más comúnmente en personas de edad avanzada con una

mediana de edad al diagnóstico de 69 años y siendo menos del 5% de los pacientes

diagnosticados antes de los 40 años4. Se estima que en los próximos años la prevalencia

del MM aumente debido al cambio en las pirámides poblacionales asociado la transición

demográfica que experimentan la mayoría de países industrializados5.




Adicionalmente, los hombres y los afroamericanos conforman la población más

frecuentemente afectada. En la última década, la posibilidad de llevar a los pacientes a

trasplante de médula ósea junto con la introducción de nuevos medicamentos tales como

los inhibidores de proteasoma y los inmunomoduladores la sobrevida a 5 años paso de

ser 26.3% en 1975 a 44,9% en el 20102.

2.3 Factores etiológicos

Se han descrito algunas asociaciones de impacto etiológico, que no se han logrado

confirmar en los estudios de seguimiento posteriores. Entre ellas se describen, la

exposición a radiación8-10, la raza negra11, estatus socioeconómico bajo11, tabaquismo12,

exposición a bencenos13 y consumo de alcohol o cierto tipo de dieta14,15.

La edad avanzada y los antecedentes familiares de primer grado se describen como

factores de riesgo. Se plantea también que el estímulo crónico de antígenos por el

sistema inmune puede favorecer la aparición de esta enfermedad (infecciones,

condiciones inflamatorias, enfermedades de tejido conectivo, enfermedad autoinmune o

enfermedades alérgicas, infección por virus de inmunodeficiencia humana VIH o hepatitis

C)16. El consumo de ciertos alimentos y la obesidad pueden tener una asociación con el

desarrollo de esta patología13, al contrario de vegetales, pescado y vitamina C que

podrían tener un efecto protector15.

2.4 Alteraciones en el ADN de la célula maligna

Se pueden clasificar en alteraciones cromosómicas recurrentes y mutaciones.

2.4.1 Alteraciones cromosómicas

Las alteraciones cromosómicas que define el mieloma múltiple son las ganancias -

pérdidas de cromosomas y las translocaciones del gen de la cadena pesada de las

Contenido 21

inmunoglobulinas IGH17, presentes hasta en el 60% de los pacientes. Las más

frecuentes son las t(11:14) en el 15-20% de los casos, la t(4:14) en el 15% y la t(14:16)

solo en el 5% de los pacientes18. Estas alteraciones producen aumento de la expresión

de la ciclina D1, desregulación del gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento

fibroblástico) y del gen del MMSET (Myeloma SET domain) promoviendo la supervivencia

de las células malignas18. También se han descrito reordenamientos del oncogen MYC

hasta en el 15% 19,20.

Habitualmente la célula maligna gana o pierde cromosomas o regiones cromosómicas

completas. El más afectado por ganancias es el cromosoma 1, con ganancia del brazo q

en el 60% y perdida de la región 1p en el 30-40%, ambas alteraciones relacionadas con

menor supervivencia21. Aun así, la perdida más importante para el pronóstico es la

deleción de 17p13 (p53) presente hasta en un 8 a 10% de los casos22.

Cuando coexisten anomalías genéticas de alto riesgo se describe una disminución

significativa de la supervivencia frente a los que las presentan de manera aislada22.

2.4.2 Mutaciones

Se han descrito alrededor de 35 mutaciones no silentes en esta patología dentro de las

que se destacan las mutaciones activadores de oncogenes RAS (KRAS, NRAS),

mutaciones FAM46C,DIS3, TP53 hasta en el 8-10%23,24.

2.5 Manifestaciones Clínicas

La sintomatología del mieloma múltiple puede ser inespecífica, incluyendo fatiga, dolor

óseo, sangrado, infecciones a repetición, hipogammaglobulinemia entre otros.




Figura2- 1 Signos y síntomas al momento de diagnóstico

Adaptado de Greer (2014)7,25

2.5.1 Anemia

Definida como una concentración de Hemoglobina menor de 10 g/dL o de 2 gramos por

debajo del límite inferior para el paciente4. Usualmente es normocrómica y normocítica y

puede encontrarse fenómeno de rouleaux cuando hay presencia de altas

concentraciones de inmunoglobulinas séricas26. Esta anemia se relaciona con infiltración

medular inicialmente pero posteriormente se cronifica por el déficit relativo de

eritropoyetina relacionado con la insuficiencia renal que genera la enfermedad27.

2.5.2 Proteínas monoclonales

La proteína M es el marcador de la enfermedad. Hasta el 97% de los mielomas tienen

algún tipo de componente monoclonal que puede ser detectado por las distintas técnicas

diagnósticas25,26. El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina

monoclonal: IgG (50-60%), IgA (30%), IgM (2%), IgD (0.5%) y excepcionalmente IgE.

El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se

detectan solo en orina (Mieloma de Bence-Jones)27.

79

6673

32

1913 12

0102030405060708090

Po

rce

nta

je (

%)

n=

10

27

Signos y síntomas al diagnóstico

Contenido 23

Aquellos en los cuales no se detecta ninguna proteína monoclonal son considerados

como mieloma no secretores, sin embargo hay que tener en cuenta que con la aparición

de las cadenas livianas libres en el algoritmo diagnóstico, hasta 2/3 de los que se

consideraron no secretores, podrían tener algún tipo de marcador clonal 4,28.

La detección puede hacerse por electroforesis de proteínas, cadenas livianas libres,

inmunoelectroforesis o inmunofijación en sangre o en orina4.

2.5.3 Enfermedad ósea

El dolor óseo puede presentarse entre el 30 y 60% de los pacientes como consecuencia

de un desbalance entre la actividad osteoclástica y osteoblástica. El tipo y la localización

del dolor no tienen unas características específicas. Este puede ser precipitado con el

movimiento y usualmente el dolor persistente localizado se relaciona con una fractura

patológica25.

Puede encontrarse en la mayoría de los casos lesiones líticas, osteoporosis o fracturas

en estudios de radiografía convencional, cuya principal localización son las vértebras, el

esternón, humero y fémur proximal26,29. Hasta en el 2% de los pacientes la lesión puede

causar compresión de cordón espinal o de la raíz nerviosa con síntomas neurológicos

asociados según la localización25.

2.5.4 Hipercalcemia

La hipercalcemia definida como una concentración de calcio corregido mayor a 11 mg4

se presenta entre el 18 y el 30% de los pacientes. Sin embargo su aparición viene en

disminución debido al diagnóstico temprano de la enfermedad. Sus manifestaciones

pueden ser fatiga, náuseas, confusión y constipación26,29. La precipitación del calcio

puede agravar la enfermedad renal30.

2.5.5 Enfermedad Renal

La enfermedad renal es el resultado de la excreción aumentada de proteínas

monoclonales31, que es favorecida por otros factores como deshidratación, hiperuricemia

y uso de medicamentos neurotóxicos. Hasta el 25% de los pacientes se presentan con




valores netos de creatinina mayores a 2 mg/dL al diagnóstico25,26,29. La lesión patológica

consiste en depósito de cadenas livianas en los túbulos proximales puesto que debido al

exceso de excreción, se sobrecarga el sistema que normalmente realizaría filtración por

el glomérulo y reabsorción /catabolismo en los túbulos proximales. Es por esto que

inicialmente la función glomerular esta preservada31.

2.5.6 Alteraciones en la hemostasia

Se han descrito algunas manifestaciones como sangrados relacionados con

trombocitopenia, hiperviscosidad, uremia y otras alteraciones de los factores de la

coagulación32. En algunos casos se ha asociado a las proteínas monoclonales como

responsables por la aparición de anticoagulante lúpico, deficiencia de proteína S y C

adquiridas33.

Hasta un 7% de los pacientes presentan hiperviscosidad en algún momento de la

evolución de la enfermedad, definida como una viscosidad sérica mayor a 6 centipoises

(cP), con presencia de sangrado, purpura, alteraciones visuales, síntomas neurológicos,

falla cardiaca congestiva25.

2.5.7 Infecciones

Los pacientes con mieloma múltiple con o sin tratamiento se encuentran en mayor riesgo

de desarrollar infecciones. Los patógenos más frecuentemente relacionados son el

pneumococco, Haemophilus influenzae y el s. aureus25,26.

2.6 Histopatología

Las células plasmáticas son células de 2 a 3 veces el tamaño de los linfocitos,

usualmente ovoides y con un núcleo excéntrico. El núcleo contiene cromatina laxa o

condensada y es desplazado por la presencia de abundante retículo endoplásmico

rugoso, lugar donde se realiza la síntesis de proteínas. En localización perinuclear se

encuentra el aparato de Golgi, sitio de empaque y glicosilación de las

inmunoglobulinas34,356).

Contenido 25

En el mieloma múltiple hay una discordancia entre el núcleo y el citoplasma, el primero

de apariencia inmadura y el último con una apariencia altamente diferenciada. El

inmunofenotipo es complejo, en general con CD45 negativo y CD38 y CD138 positivos36.

CD19 y CD20 que son marcadores tempranos de células B pueden expresarse al igual

que marcadores de superficie de las inmunoglobulinas. CD56 se encuentra expresado en

la mayoría de los mielomas y su no expresión se ha relacionado con peor pronóstico36.

Otros marcadores que pueden encontrarse son CD10, CD28, CD117, Cd13, CD33,

CD40.

No hay un perfil patognomónico de malignidad en células plasmáticas, más el diagnostico

se acepta con un 10% de células clonales en médula ósea4,37.

2.7 Test diagnósticos

Además de realizar una adecuada historia clínica, se deben solicitar algunos test iniciales

que podrán complementarse de acuerdo a criterio médico4.

Hemograma y extensión de sangre periférica, pudiendo objetivarse con

frecuencia el fenómeno de rouleaux.

Bioquímica básica con electrolitos que incluya Calcio

Perfil hepático, renal y metabolismo férrico

Beta 2-microglobulina, LDH y PCR

Electroforesis de proteínas en suero y orina (EF), cuantificación de

inmunoglobulinas e inmunofijación.

Para la caracterización del pico monoclonal se usa inmunofijación (IF).

Determinación sérica de cociente de cadenas ligeras libres

Aspirado y/o Biopsia de medula ósea con estudio inmunofenotípico e

inmunohistoquímico

FISH del 13, del 17, t(4;14), t(11;14), t(14;16). Se recomienda la realización de

FISH sobre el cariotipo convencional.

Serie ósea de huesos largos. Incluye cráneo, reja costal, pelvis AP y huesos

largos (fémures y húmeros). Se observan lesiones líticas radiolucidas,

redondeadas y de bordes bien definidos, sin esclerosis del hueso adyacente

(imagen en sacabocados). Puede encontrarse afectación ósea generalizada

(osteopenia difusa).




2.7.1 Pruebas diagnósticas complementarias

Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en casos de sospecha de compresión

medular o como parte del estudio de un mieloma smouldering. Es superior a la

radiografía convencional sobre todo para la detección de lesiones a nivel pélvico o

espinal38.

Tomografía axial computarizada (TAC) para la valoración de plasmocitomas. Se

recomienda el estudio multicorte por su mayor rapidez y menos tasa de

irradiación. El patrón de afectación ósea es similar al descrito en la radiología

convencional.

Tomografía con emisión de positrones (PET/TAC) que es importante en el

contexto de un mieloma smouldering y es útil también en el seguimiento de los

enfermos para valorar la respuesta al tratamiento. Tiene una sensibilidad y

especificidad al diagnóstico que van de 84% a 92% y de 83% a 100%

respectivamente39.

Biopsia en casos de presencia de plasmocitoma

Estudios de funcionalidad pulmonar, cardiaca, escala de funcionalidad y

serologías virales previo a inicio de Quimioterapia4.

2.8 Criterios Diagnósticos Clásicos

Se considera que el mieloma múltiple es una enfermedad crónica de las células

plasmáticas. Se plantea que se desarrolla en las fases iniciales como una gammapatía

monoclonal cuya progresión por diversos factores evoluciona hacia un mieloma que

puede ser sintomático o asintomático. Algunos pacientes pueden ser diagnosticados en

las fases tempranas mientras que otros solo se descubren cuando hay una manifestación

orgánica específica, sea ósea, hematológica o renal.

Contenido 27

Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working Group4

Tipo Enfermedad Criterios

MGUS

Los tres criterios deben cumplirse: Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml Células plasmáticas de la médula ósea clonales 10% Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas

Mieloma multiple Smoldering (asintomatico)

Ambos criterios deben cumplirse: Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml y / o las células plasmáticas de la médula ósea clonales 10% Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas

Mieloma multiple sintomatico

Tres criterios deben cumplirse: Células plasmáticas de la médula ósea Clonal 10% Presencia de suero y / o proteína monoclonal urinaria (excepto en pacientes con MM no secretor verdadero) Evidencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a las células plasmáticas: Hipercalcemia: calcio sérico 11,5 mg / 100 ml Insuficiencia renal: creatinina sérica 1,73 mmol / L (depuracion <40mg/ml) Anemia: normocítica, normocrómica con valor de hemoglobina 2 g / 100 ml por debajo del límite inferior de la normalidad o valor de hemoglobina de 10 g / 100 ml Lesiones óseas: lesiones líticas, osteopenia severa, o fracturas patológicas

Plasmocitoma solitario

Cuatro criterios deben cumplirse: Lesión solitaria de hueso demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas clonales Médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis (excepto por lesión solitaria primaria) Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas Demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas clonales La médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis (excepto por lesión solitaria primaria) Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (cangrejo) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas

Otras enfermedades de células plasmáticas

Macroglobulinemia de Waldenstrom Amiloidosis Sistémica AL Enfermedad por depósito monoclonal Ig Síndrome POEMS

Adaptada de Palumbo S. 2014

Aunque durante mucho tiempo el diagnóstico de mieloma múltiple requería de daño "de

órganos blanco" antes del inicio de tratamiento, se demostró que muchos de estos

pacientes iniciaban terapia solo después de tener alguna lesión en ocasiones irreversible

o con secuelas importantes para la calidad de vida. Por ello recientemente se consideró




que se debían identificar aquellos pacientes con mieloma múltiple “smouldering” con un

alto riesgo de progresión y por tanto plantear como opción el inicio de terapia

farmacológica de inmediato. Se plantea además la posibilidad de que el tratamiento

precoz puede prolongar la vida, por lo cual se modifican estos criterios con el uso de

indicadores tempranos de progresión a mieloma antes del desarrollo de los síntomas

CRAB (por sus siglas en ingles: Calcium, Renal insufficiency, Anemia and Bone lesions),

permitiendo el uso de modernos métodos de imagen para hacer un diagnóstico precoz.

2.9 Criterios Diagnósticos Modificados

Los cambios más importantes que se reportan frente a los criterios clásicos son los

siguientes:

2.9.1 Mieloma múltiple

Además de los criterios enunciados anteriormente, se considera que La presencia de al

menos uno de estos marcadores será suficiente para un diagnóstico de mieloma múltiple,

independientemente de la presencia o ausencia de síntomas o características de

CRAB37:

El sesenta por ciento o más células plasmáticas clonales en el examen de la

médula ósea37

Relación Cadenas livianas libres mayor o igual a 100 (cadenas ligeras libres del

paciente - kappa o lambda - es la que se encuentre por encima del rango normal

de referencia; la cadena ligera no afectada es el que normalmente se encuentra

en o por debajo del valor normal)37

Más de una lesión focal en los estudios de imagen de al menos 5 mm o mayor de

tamaño. Estos estudios pueden hacerse por Resonancia Magnética Corporal o

Contenido 29

Tomografía con emisión de positrones, teniendo en cuenta que lesiones de 5mm

pueden no ser detectadas por este último método diagnóstico37.

2.9.2 Mieloma múltiple smouldering

Aunque los criterios revisados no plantean una modificación adicional, está implícito que

con los cambios en los criterios definitorios de mieloma, el mieloma smouldering incluye

un porcentaje de plasmocitos clonales en medula ósea entre 10% y 60%37.

2.9.3 Plasmocitoma

En ocasiones la primera manifestación de un mieloma en sus estadios iniciales es un

único tumor de células plasmáticas que puede ser óseo o extramedular, usualmente

conocido como plasmocitoma solitario. Se considera que es un verdadero “plasmocitoma

solitario con una mínima participación ósea" si las células clonales de médula ósea

están presentes en menos del 10%. Los pacientes con una única lesión ósea o

plasmacitoma extramedular que tienen 10% de células plasmáticas clonales en la médula

ósea serán considerados como mieloma múltiple37.

2.10 Clasificación pronóstica

Los principales factores pronósticos vienen recogidos en los métodos de estadiaje más

reconocidos a nivel internacional: la clasificación de Durie-Salmon, el International

Staging System (ISS), y el International Staging System Revisado (R-ISS) resumidos en

la Tabla 1. Sin embargo, esta última fue realizada en pacientes en su mayoría menores

de 65 años lo cual limitaría su uso en la práctica clínica a futuro.

Entre los factores pronósticos más destacados debemos reseñar la edad, ECOG, B2

microglobulina (mantiene su valor pronóstico incluso en los pacientes con afectación de

la función renal), albúmina, cifra plaquetas, LDH, hemoglobina, porcentaje de plasmocitos

en médula, morfología plasmocitaria, porcentaje de células plasmáticas circulantes,

creatinina sérica, PCR y la presencia de alteraciones citogenéticas.




Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple

Estadio Durie-Salmon40 ISS41 R-ISS42

I

Todos los siguientes: Todos los siguientes:

Hb>10g/dL ISS de I

Cac ≤ 12mg/dL DHL normal

Serie ósea sin lesiones o sólo plasmocitoma solitario

Β-2 M< 3.5mg/dL y

No tener citogenética de alto riesgo por FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o t(14,16)

Pequeño componente-M : IgG<5g/dL/ IgA<3g/dL B-Jones<4g/24h

Albúmina ≥3.5mg/dL

II Sin criterios I / III Sin criterios I / III Sin criterios I / III

III

Uno de los siguientes: ISS de III y:

Hb<8.5g/dL DHL por encima Del limite superior de normalidad y/o

Cac >12mg/dL Β-2 M > 5.5mg/dL Citogenética de alto riesgo por FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o t(14,16)

Lesiones líticas avanzadas

Elevado componente-M: IgG>7g/dL/ IGA>5g/dL /B-J>12g/24h

40 Durie BGM (1975)/ 41 Greipp P (2005)/ 42. Palumbo (2015).

2.11 Tratamiento

En pacientes asintomáticos con elevación de proteínas monoclonales se ha demostrado

el beneficio del seguimiento clínico en comparación al inicio temprano de tratamiento

farmacológico6. Los pacientes que requieren inicio de terapia sistémica son aquellos que

se presentan con síntomas asociados a anemia, lesiones osteolíticas, hipercalcemia o

insuficiencia renal (componentes CRAB) junto con ≥10% de plasmocitos clonales en

médula ósea. Adicionalmente se ha considerado el inicio de tratamiento en aquellos

pacientes con ≥60% del compromiso de médula ósea o elevación acelerada de los

niveles de paraproteína en ausencia de componentes CRAB43. Los con MM sintomático

se han clasificado en dos grupos según su elegibilidad para recibir trasplante de

progenitores hematopoyéticos. Los criterios que definen aquellos pacientes candidatos a

Contenido 31

trasplante contemplan la edad, el estado funcional y comorbilidades44,45. Anteriormente,

se tuvo como edad limitante para trasplante los 65 años, pero estudios recientes

demuestran seguridad del trasplante en adultos mayores de 70 años, haciendo necesario

que se evalúen y se implementen escalas tales como el índice de Charlson, índice de

Barthel y actividades instrumentales de la vida diaria para evaluar comorbilidades,

fragilidad y discapacidad respectivamente46.

El MM presenta altas tasas de recaída debido en gran parte a la inestabilidad genómica y

la heterogeneidad clonal que generan selección de clonas resistentes a los

medicamentos47. Por este motivo la terapéutica se ha basado en alcanzar altas tasas de

respuesta completa en fases iniciales de la enfermedad para lograr remisiones duraderas

y disminuir la tasa de recaídas. Desde el uso sarcolisina en 1958 hasta el uso de

inmunomoduladores en la actualidad, el tratamiento del MM ha avanzado de manera

importante teniendo al menos 5 grupos de medicamentos con gran actividad en esta

enfermedad: alquilantes (melfalan y ciclofosfamida), inhibidores de proteasoma

(bortezomib y carfilzomib), antraciclinas (doxorubicina y doxorubicina liposomal),

inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) y corticoesteroides (prednisona y

dexametasona)48. Esta variedad de agentes farmacológicos ha permitido la creación de

esquemas combinados de quimioterapia con dos, tres y cuatro agentes haciendo que el

estudio y comparación de resultados a través de los años sea un desafío importante para

el personal médico a la hora de escoger el mejor esquema de tratamiento inicial.

Desde la década de 1960 la terapia de elección para pacientes con MM consistió en

melfalan y prednisona (MP)49. Sin embargo con la introducción del trasplante como

opción terapeútica se comparó la ciclofosfamida vs melfalan, encontrando una efectividad

similar en mieloma pero alta toxicidad en células progenitoras hematopoyéticas para este

último medicamento lo que condicionó el uso del MP para pacientes candidatos a

trasplante50. Posteriormente se utilizó ampliamente la combinación de vincristina,

doxorubicina y dexametasona (VAD) logrando tasas de respuesta de 45-55%, respuestas

completas (RC) menores al 5%, supervivencia libre de progresión (SLP) de 18 meses y

superviencia global (SG) de 3 años51,52.

Con la inclusión los inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores se encontraron

tasas de respuestas superiores al esquema VAD demostradas en varios ensayos clínicos

aleatorizados que evaluaban Talidomida Dexamentasona (TD) (tasa de respuesta global




76% vs 52%) y bortezomib dexametasona vincristina (VDT) (tasa de respuesta global

78.5% vs 62.8%, SG a 3 años de 81.4% vs 77.4% y SLP 36.0 vs 29.7 meses)53,54. En

pacientes con características citogenéticas de alto riesgo tales como t(4;14) y del(17p) el

esquema constituido por bortezomib dexametasona talidomida (VTD) demostró

superioridad frente a TD seguidos de trasplante autólogo en el estudio encabezado por el

grupo italiano GIMEMA55.

A principios del año 2000, la quimioterapia a altas dosis con trasplante hematopoyético

de células madre se convirtió en el tratamiento de elección para los pacientes menores

de 65 años, pero es un procedimiento no tolerado por los pacientes más viejos pacientes

y los pacientes con enfermedades coexistentes clínicamente significativas. Para estos

pacientes, se necesita un mejor tratamiento56. El bortezomib inhibidor del proteasoma, en

estudios preclínicos, bortezomib sensibiliza líneas celulares de mieloma sensibles y

resistente a melfalán y regula las respuestas celulares a stress57.

En el estudio Bortezomib más Melfalán y prednisona para el tratamiento inicial de

mieloma múltiple (VISTA Trial), publicado en NEJM, se encontró que el tiempo hasta la

progresión entre los pacientes que recibieron bortezomib más Melfalán prednisona

(grupo bortezomib) fue 24,0 meses, en comparación con 16,6 meses entre los que

recibieron Melfalán prednisona sola (grupo de control) (razón de riesgo para el grupo

bortezomib, 0,48, P <0,001)3. Las proporciones de pacientes con una respuesta parcial

eran 71% en el grupo bortezomib y 35% en el grupo control; tasas completa-respuesta

fueron del 30% y 4%, respectivamente (P <0,001). La duración mediana de la respuesta

fue de 19,9 meses en el grupo de bortezomib y 13,1 meses en el grupo de control. La

razón de riesgo de supervivencia global fue de 0,61 para el grupo de bortezomib (P =

0,008). Con este estudio se demostró que la adición de bortezomib a melfalán-

prednisona se asoció con una mejoría significativa en los resultados en pacientes con

diagnóstico reciente de mieloma que no eran candidatos a altas dosis de quimioterapia

para trasplante3,58.

Estudios con bortezomib dexametasona en combinación con lenalidomida (R) o

ciclofosfamida han demostrado buenos resultados. En pacientes con diagnóstico de MM

de novo, la combinación bortezomib lenalidomida y dexametasona (VRD) demostró SLP

Contenido 33

de 18 meses y SG de 75% y 97% con y sin trasplante respectivamente59. En el ensayo

clínico aleatorizado fase II EVOLUTION60 se comparó el bortezomib ciclofosfamida

dexametazona (CyBorD) con el esquema VRD y se demostraron RC de 22% y 47% con

dos esquemas de administración diferentes de CyBorD en comparación con 24% con en

el esquema VRD. Este estudio demostró buena eficacia, tolerabilidad y bajo costo del

esquema CyBorD. El estudio fase III HOVON en conjunto con el Grupo Alemán para

estudio de MM (GMMG) ha incorporado la combinación de bortezomib doxorubicina y

dexametasona (PAD) en comparación con el esquema VAD seguido de mantenimiento

con bortezomib o talidomida posterior a trasplante encontrando superioridad del esquema

PAD en cuanto a RC en inducción (15% vs 31%; p< 0.001) y mantenimiento con

bortezomib (34% vs 49%; p <0.001) junto con SLP mayor (28 vs 35 meses)61.

A pesar de que el bortezomib ha demostrado ser un agente con gran actividad en MM

ofreciendo beneficio en pacientes con enfermedad renal sin incrementar la tasa de

eventos trombóticos, las toxicidades limitantes son la neuropatía periférica y la

trombocitopenia. Se ha demostrado beneficios del bortezomib subcutáneo en

comparación con su administración endovenosa y que se reporta diminución eventos

adversos grado 3 (57% vs 70%) y neuropatía periférica (38% vs 39 53%; p=0.044)62.

Otras combinaciones de 4 agentes quimioterapéuticos también se han publicado en la

literatura. Es el caso del estudio EVOLUTION que evaluó la combinación de bortezomib

ciclofsfoamida lenalidomida y dexametasona (VCRD) encontrando altas tasas de

respuesta pero sin ningún beneficio adicional en comparación con esquemas como VDR

y VCD60. También se ha evaluado el esquema combinado de bortezomib melfalan

prednisona y talidomida (VMPT) en comparación de VMP sin encontrar diferencias

estadísticamente significativas en cuanto a SG a 3 años ni beneficios adicionales63.

En la actualidad, cada vez se tienen disponibles, nuevos fármacos de diferentes

subclases, inhibidores de proteasoma de carácter no reversible, derivados de la

talidomida y algunos anticuerpos monoclonales que si bien se encuentran aun en

estudios clínicos y están siendo aprobados para su uso después de otros agentes

terapéuticos, demuestran que el avance progresivo en el conocimiento de la enfermedad

hará que los anos que vienen se puedan cambiar las opciones terapéuticas planteadas

actualmente como de elección.




2.12 Criterios de respuesta al Tratamiento

En la actualidad, los criterios de respuesta se basan en los definidos por el International

Myeloma Working Group, los cuales se muestran a continuación4

Respuesta completa estricta (sCR)

Respuesta completa y Cociente de cadenas ligeras libres normal (FLC) en

ausencia de células clonales en médula ósea por inmunohistoquímica o

inmunofluorescencia. Requiere dos medidas diferentes.

Respuesta completa (CR)

Inmunofijación negativa en suero y orina con desaparición de todos los

plasmocitomas y ≤ 5% de células plasmáticas en médula ósea. Si solo tiene

enfermedad medible por cadenas livianas, requiere normalización de la FLC.

Muy buena respuesta parcial (VGPR)

Componente M detectable en suero u orina por inmunofijación pero no por

electroforesis o disminución del C-M sérico ≥90% y urinario < 100mg/24h. Si solo

tiene enfermedad medible por cadenas livianas, requiere >90% de disminución de

la diferencia entre las cadenas livianas

Respuesta parcial (RP)

Disminución del Componente-M sérico ≥ 50% y del Componente-M urinario ≥

90% o < 200mg/24h.

o Si Componente-M sérico y urinario no es medible, se requiere un

descenso ≥ 50% de cadenas ligeras libres FLC

o Si Componente-M sérico y urinario no es medible y tampoco FLC, se

requiere una reducción > 50% de las células plasmáticas (considerando

CP al diagnóstico ≥ 30%)

o En los casos con plasmocitomas se requiere una reducción ≥ 50% del

tamaño del plasmocitoma.

Enfermedad estable (SD)

o No cumple criterios de CR, VGPR, PR o PD

Contenido 35

Enfermedad en progresión (PD)

Requiere al menos uno de los siguientes:

o Incremento ≥25% del componente-M sérico (incremento absoluto

≥0.5gr/dL)

o Incremento ≥25% del componente-M urinario (incremento absoluto

≥200mg/24h)

o Pacientes con enfermedad no medible: incremento cociente FLC >

10mg/dL

o Células plasmáticas en MO >10%

o Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas o aumento del

tamaño de los preexistente >50%

o Hipercalcemia atribuible al mieloma

o Requiere dos medidas consecutivas antes del inicio de nueva terapia

Respuesta Mínima (solo en mieloma refractario)

o ≥ 25% pero ≤49% de reducción del componente M serico y reducción

entre 50%-89% de componente M urinario. 25%-49% de reducción en

plasmocitomas sin aumento del número de lesiones líticas.

Respuesta inmunofenotípica completa

o sCR con ausencia de plasmocitos aberrantes en citometría de flujo

(mínimo 1 millón de eventos)




3. Metodología

3.1 Diseño del Estudio

Este es un estudio observacional, descriptivo de serie de casos que incluirá a los

pacientes con mieloma múltiple sintomático no llevados a trasplante que fueron atendidos

en el instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero del 2008 y el 31 de diciembre

de 2012.

3.2 Hipótesis Operativas

Debido a la naturaleza del Estudio (Observacional, descriptivo, Serie de casos) este tipo

de hipótesis no aplica.

3.3 Definición de sujetos del Estudio

Se incluirán los pacientes cuyos reportes de biopsia de médula ósea revisada en el

instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de

2012 hayan sido compatibles con el diagnóstico nuevo de mieloma múltiple. A estos

pacientes se les aplicarán los siguientes criterios de elegibilidad:

3.3.1 Criterios de Inclusión

Pacientes Mayores de 18 años

Haber sido atendidos en el instituto nacional de cancerología por el servicio de

hematología

Contenido 37

Disponibilidad de historia clínica en el sistema de historias clínicas del Instituto

Nacional de Cancerología.

Que haya cumplido por lo menos un ciclo del esquema de tratamiento inicial.

Que tenga al menos una valoración ambulatoria posterior a quimioterapia.

3.3.2 Criterios de Exclusión

Pacientes con mieloma múltiple llevados a trasplante de médula ósea

Pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido quimioterapia previa al

ingreso al instituto nacional de cancerología

Enfermedad neoplásica maligna previa a diagnóstico de mieloma múltiple.

3.4 Descripción de las intervenciones

Teniendo en cuenta la naturaleza de este estudio no se realizarán intervenciones sobre

los pacientes incluidos en la muestra. Dentro del análisis propuesto en el estudio se

efectuará una descripción de los diferentes protocolos de quimioterapia que hayan sido

recibidos por estos pacientes.

3.5 Procedimientos

Los investigadores revisaran bases de datos de servicio de patología del Instituto

Nacional de Cancerología y se identificarán los pacientes con diagnóstico confirmado de

mieloma múltiple o plasmocitoma.

Con esta información inicial se procederá a revisar las historias clínicas de los pacientes

correspondientes en el sistema de historias clínicas SAF para definir cuáles de ellos

cumplen con los criterios de elegibilidad.

3.6 Conducción del estudio

3.6.1 Sitio de Investigación

El estudio será realizado en el Instituto Nacional de Cancerología, se revisarán historias

clínicas disponibles en el sistema de historias clínicas SAP en el Instituto Nacional de

Cancerología.




3.6.2 Archivo de datos y sistematización

Los datos serán tomados de las historias clínicas en el instrumento diseñado para tal fin.

Esta información de almacenará en una base de datos de Excel que permanecerá online

(el Google Drive), disponible para todo el equipo de investigación (no para público en

general).

Los instrumentos en físico se almacenarán en un archivador físico y la base de datos

también se almacenará en el disco duro del computador del investigador principal.

3.6.3 Consideraciones Éticas

El presente es un estudio descriptivo retrospectivo sin ningún tipo de intervención. El

estudio se llevó a cabo teniendo en cuenta la normatividad internacional (Declaración de

Helsinki) y los parámetros establecidos en la resolución N° 8430 de 1993 expedida por el

Ministerio de Salud de Colombia, que establece las normas científicas, técnicas y

administrativas para la investigación en humanos. Por ser un estudio donde no se

realizaron intervenciones o procedimientos adicionales a los pacientes, se consideró

desde la perspectiva ética de riesgo mínimo.

3.7 Plan de análisis

3.7.1 Recolección de los datos

La información correspondiente a las variables del estudio será consignada en un

instrumento diseñado para tal fin (Ver instrumento de recolección en Anexo 1) y ésta será

posteriormente grabada en una base de datos en formato Excel para permitir el

alistamiento de las variables para su posterior análisis estadístico en el programa

estadístico.

3.7.2 Clasificación de las variables

Las variables se clasificarán en cuantitativas y cuantitativas.

Contenido 39

Tabla 3-1. Clasificación de las Variables

Nombre de la variable Definición Naturaleza Nivel de

medición Unidad de

medida

Edad Años cumplidos desde la fecha de nacimiento hasta la fecha de inicio de tratamiento

Cuantitativa Razón Años cumplidos

Género Sexo del paciente Cualitativa Nominal Femenino o Masculino

Peso

Peso en Kilogramos documentado en la historia clínica, medido al inicio de tratamiento

Cuantitativa Razón Kilogramos (k)

Talla Talla en centímetros documentada en la historia clínica

Cuantitativa Razón Centímetros (cm)

Superficie Corporal

Área de superficie corporal documentada en la historia clínica o calculada cuando no esté disponible según la fórmula de Dubois y Dubois

Cuantitativa Razón Metros cuadrados (m2)

Hemoglobina

Correspondiente al valor de hemoglobina registrado en el cuadro hemático reportado en la historia clínica al momento del inicio del primer ciclo de tratamiento

Cuantitativa Razón Gramos/dL

Anemia

Valor de hemoglobina por debajo del esperado para cada género, es decir menor a 10 g/dL en mujeres y a 11 g/dL en hombres

Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No

Creatinina

Valor de creatinina reportado en historia clínica antes de inicio de primer ciclo de tratamiento

Cuantitativa Razón mg/dL

Insuficiencia Renal Definida como tener creatinina mayor a 1.73 mmol/l o Más de 2.0 mg/dL


Calcio Valor de calcio reportado en historia clínica al momento del inicio del tratamiento


Hipercalcemia Presentar Calcio corregido mayor a 11.5mg/dL


Albúmina Valor de albúmina reportado en historia clínica antes de inicio de tratamiento

Cuantitativa Razón g/dL

Plasmocitos en médula ósea

Valor de plasmocitos en biopsia de médula ósea reportados en historia clínica al momento de inicio de tratamiento

Cuantitativa Razón Porcentaje %

Continúa en la página siguiente




Viene de la página anterior

Evento relacionado al esqueleto al diagnóstico

Fractura patológica , Compresión de la Médula Espinal , Radiación o Cirugía Ósea


Plasmocitoma Volumen de plasmocitoma descrito en historia clínica

Cuantitativa Razón Unidad de volumen cc3 o mL

Beta 2 microglobulina

Valor de B2 microglobulina sérica cuando esté disponible en historia clínica antes de inicio de tratamiento

Cuantitativa Razón mg/L

Deshidrogenasa Láctica

Valor reportado en la historia clínica al momento de diagnóstico (cuando esté disponible)


Citogenética Se revisará si se dispone de la misma

Cualitativa Nominal

Normal

t(4;14)(P16.3;Q32)

t(11;14)(q13;q32)

t(6;14)(p21.1;q32.3)

t(14,16)(q32.3;q23)

t(8;14)(q24;q32)

Del17q

Clasificación de Riesgo ISS

Se calculará a aquellos pacientes con disponibilidad de albúmina y B2 microglobulina

Cualitativa Ordinal

I

II

III

Proteína M

Tipo y valor de proteína monoclonal sérica disponible en historia clínica antes de inicio de tratamiento

Cuantitativa Razón

Se definirá tipo IgM, IgG, IgA, Cadenas ligeras y será expresada en mg/L

Karnofsky

Valor asignado en historia clínica para la clasificación funcional de paciente al momento del inicio del tratamiento cuando esté disponible

Cuantitativa Razón Valor de 0 a 100 en unidades de decena

Tipo tratamiento Inicial

Esquema de tratamiento al que ha sido asignado el paciente según el medicamento base del mismo reportado en historia clínica

Cualitativa Nominal Tipo de protocolo utilizado.

Continúa en la página siguiente

Contenido 41

Viene de la página anterior

Dosis Bortezomib Dosis de bortezomib recibida en cada protocolo de quimioterapia

Cuantitativa Razón Mg/m2

Remisión Completa Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento*


Respuesta Parcial Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento*


Enfermedad estable Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento*


Enfermedad en progresión

Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento*


Tiempo de Supervivencia Global

Días transcurridos entre el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa

Cuantitativa Razón En días

Tiempo de Supervivencia libre de evento

Días transcurridos entre el inicio de tratamiento y la falla en lograr remisión completa, recaída, necesidad de nuevo tratamiento o muerte por cualquier causa.


Tiempo a nuevo tratamiento

Días transcurridos entre el inicio del primer tratamiento indicado y el primer día de la segunda línea de tratamiento considerada


3.8 Desenlaces

Para fines del análisis descriptivo se consideran como desenlaces clínicos relevantes:

Respuesta completa: Inmunofijación de suero-orina negativa, desaparición de cualquier

plasmocitoma de tejidos blandos, hasta 5% de células plasmáticas en la médula ósea. En

pacientes en los que sólo la enfermedad medible es por nivel de FLC en suero, Relación

FLC normal de 0,26 a 1,65 en dos evaluaciones consecutivas. Definida en historia clínica

por médico encargado de seguimiento

Respuesta parcial. Reducción del 50% de proteína M en suero y la reducción en

proteína urinaria M 24-horas por 90% o al 200 mg/24 h. Si la proteína M en suero y orina

no son medibles, disminución del 50% en cadenas livianas. Si ninguna de las anteriores




son medibles, disminución del 50% en las células plasmáticas de la médula ósea.

Reducción de 50% en el tamaño de los plasmocitoma de tejidos blandos. Definida en

historia clínica por médico encargado de seguimiento.

Enfermedad estable. Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento.

Enfermedad en progresión. Definida en historia clínica por médico encargado de

seguimiento.

Supervivencia global (SG): Tiempo transcurrido en días entre el inicio del tratamiento

hasta la muerte por cualquier causa

Supervivencia libre de evento: Tiempo transcurrido en días entre el inicio de

tratamiento y la falla en lograr remisión completa, recaída, necesidad de nuevo

tratamiento o muerte por cualquier causa

Tiempo a nuevo tratamiento: Tiempo transcurrido en días entre el inicio del primer

tratamiento indicado y el primer día de la segunda línea de tratamiento considerada

3.9 Plan de análisis

Se realizó un análisis estadístico tipo descriptivo. Para las variables cuantitativas se

calcularon medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a si estas se distribuyen

normalmente; dicha evaluación se realizó mediante la prueba de Shapiro Wilk.

Una vez determinada su distribución se reportaron medias y desviaciones estándar para

las variables cuantitativas que presentaron una distribución normal y medianas y rangos

intercuantílicos para variables cuantitativas que no se distribuyeron normalmente.

El reporte de las variables cuantitativas se realizó mediante la descripción de frecuencias

absolutas y relativas. Se calcularon las funciones de supervivencia dentro de los

diferentes grupos de tratamiento utilizando método de Kaplan-Meier. Se consideraron

como censuras la pérdida de seguimiento en cualquier momento durante el tiempo de

observación del estudio. El análisis se realizara con el programa R versión 3.2.2

Contenido 43

4. Resultados

4.1 Recolección de la información

Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional MED

versión 6.11.22 para identificar los pacientes con mieloma múltiple y plasmocitoma

asignados a los códigos M9732/3.1 y M9731/3.1 respectivamente.

Se logró la identificación de un total de 207 pacientes cuyas muestras fueron analizadas

por el servicio de hematopatología del Instituto Nacional de Cancerología hasta diciembre

de 2014, fecha final de seguimiento de los pacientes.

Posterior a la identificación de los casos, se realizó la revisión de las historias clínicas en

el sistema institucional (SAP).

De los 207 pacientes, fueron excluidos 169, de los cuales 65 pacientes que fueron

diagnosticados o tenían su primera patología después de la fecha final de inclusión (2013

o 2014); cuatro pacientes tuvieron diagnóstico de plasmocitoma sin progresión a mieloma

múltiple; 18 pacientes solo tenían diagnóstico sin tratamiento institucional; 31 Pacientes

fueron llevados a trasplante de medula ósea; 18 pacientes recibieron quimioterapia inicial

extrainstitucional; en 7 pacientes se descartó mieloma múltiple (diagnostico

histopatológico osteoporosis o mieloptisis); 8 pacientes recibieron únicamente un ciclo de

quimioterapia durante la hospitalización sin ninguna valoración posterior; 4 pacientes

tenían antecedente de otra neoplasia previa (cáncer de cérvix, de tiroides, sarcoma): 9

pacientes no tenían historia clínica en el sistema de información y 5 pacientes nunca

fueron valorados por el servicio de hematología o no recibieron tratamiento.

Finalmente, después aplicar los criterios de inclusión y exclusión, ingresaron al análisis

del estudio un total de 38 pacientes.




Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes

207 pacientes identificadosen búsqueda inicial MED

Depuración de historias clínicas sistema SAP. 169 exclusiones:

- 65: Diagnóstico por fuera de tiempo de estudio- 31: Llevados a trasplante de médula ósea- 18: Se realizo únicamente diagnóstico institucional con tratamiento extra INC- 18: Tuvieron el primer ciclo de quimioterapia extrainstitucional- 9: No se tuvo disponibilidad de historia clínica en el sistema SAP- 8: Tuvieron solo una quimioterapia en hospitalización sin ninguna visita posterior.- 7: Diagnóstico presuntivo de mieloma, no confirmado por Patología- 5: Nunca fueron valorados por el servicio de hematología o nunca tuvieron tratamiento de quimioterapia.- 4: Diagnóstico exclusivo de plasmocitoma sin progresión a mieloma- 4: Tuvieron diagnóstico de otra malignidad previo a mieloma múltiple

38 pacientes incluidos en el análisis estadístico

4.2 Descripción de la población

Se incluyeron un total de 38 pacientes. Del total de pacientes 25 (65.7%) fueron

hombres.

Contenido 45

Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico

Edad en años (n=38) Marca de Clase Frecuencia absoluta Frecuencia

Relativa

[40 - 64) 52 23 0,61

[64 - 72) 68 8 0,21

[72 - 88) 80 7 0,18 La edad de presentación tuvo una distribución normal, con una media de 61.23 años (Desviación estándar

11.46). Más de la mitad de los pacientes tenían menos de 64 años al diagnóstico.

4.3 Presentación Clínica

Al momento del diagnóstico, 27 pacientes presentaron eventos relacionados al esqueleto

(71.1%), distribuidos de la siguiente manera: 17 pacientes (62.9%) presentaron fractura

patológica, 16 pacientes (59,2%) Requerimiento de Radioterapia, 9 pacientes (34.6%)

presentaron compresión medular y 7 pacientes (26.9%) requirieron Cirugía ortopédica.

Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación

Evento relacionado al esqueleto n = 27

Frecuencia Absoluta

Frecuencia Relativa Porcentaje (%)

Cirugía sea 7 0,26 25,93

Compresión medular 9 0,33 33,33

Fractura Patológica 17 0,63 62,96

Radioterapia 16 0,59 59,26 El total es mayor al 100% porque los pacientes podían tener más de un evento al momento de la

presentación. De los 27 pacientes, 11 (40.7%) presentaron un evento único, 10 (37%) presentaron 2 eventos

concomitantes y 6 (22.2%) presentaron 3 eventos al mismo tiempo.

De los 32 pacientes con información sobre presencia de plasmocitoma, 14 pacientes

(43.75%) lo tuvieron al momento del diagnóstico. Solo un paciente tenía reporte de

volumen del mismo, con un valor de 368 cc3.

4.4 Hallazgos de laboratorio

Se pudo tener información respecto a los valores de hemoglobina al diagnóstico en 33

pacientes (86.8%). Se consideró que cumplían el criterio diagnóstico de anemia según la

definición de IMWG un total de 20 pacientes (54.05%).




Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico

Hemoglobina (n=33) Marca de Clase Frecuencia absoluta

Frecuencia relativa

[4.8 - 8.8) 6.8 9 0,27

[8.8 - 12.8) 10.8 18 0,55

[12.8 - 16.7) 14.8 6 0,18 La variable tuvo una distribución normal, con una media de 10.45 (Desviación estándar 11.46).

Nueve pacientes (23.68%) tenían enfermedad renal crónica (Depuración de creatinina

menor a 40mg/mL), sin embargo solo 6 pacientes (15%) tenían creatinina mayor a 2

mg/mL. La creatinina resulto tener una distribución no normal, W: 0.49 (p<0.001), con

una mediana de 1.01 (rango intercuartilico 0.7 – 2.7).

Se tuvo información de calcio al diagnóstico en 32 pacientes (84.2%), 8 pacientes (25%)

cumplían diagnóstico de hipercalcemia. La media de calcio entre los pacientes fue de

10.06 mg/dL (Desviación estándar 1.5).

De los 34 pacientes (89.5%) que tenían información reportada en la historia clínica sobre

sobre presencia o no de lesiones líticas, 26 pacientes (76.4%) presentaba algún tipo de

lesión por diagnóstico imagenológico.

De acuerdo al diagnóstico histopatológico del mieloma, el porcentaje de plasmocitos en

médula ósea estuvo definido en 33 pacientes (86.84%). La distribución se encuentra

representada en la Figura 4-2.

Contenido 47

Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico

Esta variable tuvo una distribución no normal W:0.93 (p=0.03), con una mediana de 60% (Rango

intercuartílico 14 – 85.3). En un paciente ser reportó 3% de plasmocitos en aspirado de médula ósea, pero se

consideró diagnóstico por tener infiltración difusa en la biopsia de médula ósea.

Ventinueve pacientes (76.3%) tenían información respecto a la proteína M. Entre estos

pacientes con disponibilidad de reportes, 23 (79.3%) si presentaron expresión de una

paraproteína, distribuidos en los diferentes subtipos.

Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal

Tipo Proteína M Frecuencia Absoluta

Frecuencia Relativa

Porcentaje (%)

IgG 13 0,45 44,83

IgA 8 0,28 27,59

Cadenas livianas 2 0,07 6,90

Sin producción 6 0,21 20,69 Se tuvo claridad sobre el tipo de componente M en 29 pacientes. Cerca de la mitad de los pacientes

expresaba Inmunoglobulina G. No todos los pacientes tuvieron información de la cantidad de componente M

expresado.

En total 22 (57.9%) de los 38 pacientes tenían reporte de DHL al diagnóstico o antes de

la primera quimioterapia. La variable tuvo una distribución normal con una media de




477.4 (Desviación estándar 225). Solo 5 pacientes tenían esta enzima elevada, frente al

punto de corte del laboratorio respectivo.

4.5 Estatificación y Estratificación de Riesgo

La estratificación de riesgo se hizo basada según el Índice Pronostico Internacional (ISS),

el cual utiliza la albúmina y la Beta2 microglobulina. Solo 23 pacientes (60.5%) pudieron

clasificarse por ISS. Los otros 15 no disponían de datos para realizar esta evaluación.

Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico

Estadificación de Riesgo Frecuencia Absoluta


Riesgo definido por ISS (n=38)

ISS – I 1 0,03 2,63

ISS – II 16 0,42 42,11

ISS – III 6 0,16 15,79

No disponible 15 0,39 39,47 De los pacientes que pudieron clasificarse por ISS, su gran mayoría pertenecían al grupo ISS de II.

Frente a la clasificación de riesgo citogenético, 16 pacientes tenían estudios de cariotipo

y 8 estudios de FISH al diagnóstico. Entre estos solo se reportó 1 cariotipo anormal

siendo de tipo hiperdiploide con positividad para t(14:16). Los test de FISH realizados

fueron: del13, del17, t(4:14) y t(14:16).

Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico

Cariotipo al Diagnóstico (n=38) Número Casos Porcentaje (%)

Cariotipo Normal 14 36,84%

No crecimiento 1 2,63%

Hiperdiploide 1 2,63%

t (14:16) 1 2,63%

No disponible 22 57,89% 16 pacientes tuvieron estudios disponibles al diagnóstico. La sumatoria es más del 100% porque el paciente

con cariotipo hiperdiploide presentó también un FISH positivo para t(14:16). Algunos pacientes tuvieron

reportes de Cariotipo/citogenética realizados después de iniciado el tratamiento, por lo cual no se incluyeron.

Contenido 49

Con estos datos se realizó cálculo del R-ISS. Cinco pacientes tenían información tanto

del ISS como de la LDH y la citogenética al diagnóstico, siendo todos clasificados como

R-ISS de II.

La valoración funcional usada en la institución es la escala de karnofsky. Los datos se

tomaron en base a la primera valoración por hematología en el sistema de historias

clínicas de la institución. La distribución se muestra en la Figura 4-3.

Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky

Se dispuso de evaluación de funcionalidad según la historia clínica en 36 pacientes (94.74%). Casi el 90% de

los pacientes con una funcionalidad aceptable. Solo 1 paciente tenía una puntuación del 100%.

4.6 Tratamiento de Primera línea

Entre los 38 pacientes que se incluyeron en el protocolo de investigación se encontró una

gran variedad de esquemas terapéuticos que incluyen diferentes medicamentos y

combinaciones de los mismos.

Del total de pacientes llevados a quimioterapia, se indicó esquemas basados en

bortezomib a 16 pacientes (42.1%) y esquemas basados en otros tipos de

medicamentos a 22 pacientes (57.8%). El tiempo a inicio de quimioterapia posterior a

11,11%

52,78%

36,11%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

Karnofsky ≤ 50 Karnofsky 60 - 70 Karnofsky ≥ 80

Funcionalidad según Karnofsky al diagnóstico




diagnóstico, expresado en días tuvo una distribución no normal W: 0.51; (p<0.0000001),

con una mediana de 11 y un rango intercuartilico de (2-28).

Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea

Tipo Quimioterapia Primera Linea (n=38)

Frecuencia Absoluta


Esquemas Basados Bortezomib

16 Pacientes

PAD 9 0,24 23,68

MPV 4 0,11 10,53

VD 1 0,03 2,63

CyBorD 1 0,03 2,63

VTD 1 0,03 2,63

Esquemas NO basados en Bortezomib

22 Pacientes

TD 11 0,29 28,95

MPT 6 0,16 15,79

MP 3 0,08 7,89

CTD 1 0,03 2,63

RCVP 1 0,03 2,63 Se describen cada uno de los protocolos utilizados frente a toda la población, pero separados según si el

esquema de quimioterapia fue o no basada en bortezomib.

4.6.1 Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes)

MPT: 6 Pacientes (15.79%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 5.5 (5-

12). Se tuvo valoración de la respuesta en 3 pacientes, con Enfermedad en progresión 2

pacientes y Respuesta completa 1 paciente. Los otros 3 no tuvieron valoración de la

respuesta.

TD: 11 pacientes (28.95%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 3.6 (1-

6). Se tuvo valoración de la respuesta en 5 pacientes, con Enfermedad en progresión 2

pacientes, Respuesta completa 1 paciente, enfermedad estable 1 paciente, respuesta

parcial 1 paciente. Los otros 6 no tuvieron valoración de la respuesta.

Contenido 51

CTD: 1 pacientes (2.65%). Solo un paciente uso este esquema, realizando un total de 6

ciclos, sin valoración de la respuesta final.

R-CVP: 1 pacientes (2.65%). Solo un paciente usó este esquema, realizando 6 ciclos de

tratamiento, sin tener valoración registrada del tipo de respuesta.

MP: 3 pacientes (7.89%). La mediana de ciclos usados de este esquema fue de 8 ciclos

(6-10), encontrando una respuesta completa en un paciente, enfermedad en progresión

en un paciente y no disponibilidad de información en un paciente.

4.6.2 Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes)

PAD: 9 pacientes (23.6%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 5 (1-6).

Se tuvo valoración de la respuesta en 6 pacientes, con Enfermedad en progresión 1

paciente, Respuesta completa 3 pacientes, Muy buena respuesta parcial 1 paciente y

respuesta parcial 1 paciente. Los otros 3 no tuvieron valoración de la respuesta.

VD: 1 paciente (2.65%). En este paciente se usaron un total de 8 ciclos, encontrando el

paciente en respuesta completa.

MPV: 4 pacientes (10.53%). Estos 4 pacientes usaron una mediana de ciclos de 7 ciclos

(1-8). La respuesta obtenida estuvo disponible en dos pacientes, de los cuales uno se

encontraba en respuesta parcial y otro con enfermedad en progresión. Para los otros dos

no tenemos valoración de la respuesta.

CyBorD: 1 paciente (2.65%). Este paciente recibió 6 ciclos de tratamiento obteniendo una

respuesta parcial.

VTD: 1 paciente (2.65%). Este paciente recibió 7 ciclos de tratamiento con una

enfermedad en progresión al momento de la valoración de la respuesta.

El número de ciclos fue variado en relación a los diferentes esquemas utilizados.

4.6.3 Respuesta a primera línea de tratamiento

Posterior a la exposición a primera línea de tratamiento, se tuvo valoración de la

respuesta en el 55.2% de los pacientes (21 pacientes). En estos pacientes con

disponibilidad de información, la respuesta se distribuyó como se muestra en la Tabla 4-

8. Seis pacientes tenían los reportes clínicos y de laboratorio disponibles en la historia

clínica para poder clasificar la respuesta según criterios actuales: 5 de ellos en

progresión y un paciente en respuesta completa.




Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea

Tipo Respuesta Primera Línea (n=21) Frecuencia Absoluta


Respuesta Completa 7 0,33 33,33

Muy Buena Respuesta Parcial 1 0,05 4,76

Respuesta Parcial 4 0,19 19,05

Enfermedad Estable 1 0,05 4,76

Enfermedad en Progresión 8 0,38 38,10

Se dispuso de valoración de respuesta en el 55.26% de los pacientes. La respuesta global de la población

evaluada fue del 54.14%.

Se analizó cómo se distribuyen las respuestas según los esquemas de quimioterapia utilizados.

En el grupo de quimioterapia con bortezomib 11 pacientes tenían respuesta disponible en la

historia clínica frente a 10 del grupo de no bortezomib. Se distribuyen como lo muestra Tabla 4-9.

Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia de primera

línea empleado

Quimioterapia Primera Linea/

Respuesta obtenida disponible

Respuesta completa

Muy buena

Respuesta parcial

Respuesta parcial

Enfermedad Estable

Enfermedad en

Progresion

Esquemas Basados Bortezomib n=11

PAD 3 (42.85%) 1 (100%) 1 (25%) 1 (12.5%)

MPV 1 (25%) 1 (12.5%)

VD 1 (14.29%)

CyBorD 1 (25%)

VTD 1 (12.5%)

Esquemas NO basados en Bortezomib n=10

TD 1 (14.29%) 1 (25%) 1 (100%) 2 (25%)

MPT 1 (14.29%) 2 (25%)

MP 1 (14.29%) 1 (12.5%)

Total 7 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 8 (100%) Del total de los pacientes con respuesta completa, el 57% fue en el grupo de bortezomib. Se realizó cálculo

de la respuesta global siendo de 72.7% para pacientes en el grupo de quimioterapia con bortezomib y de 40%

de los pacientes en el grupo de no bortezomib, con una p no significativa por test de Fisher. (p=1.0)

Contenido 53

De los pacientes con disponibilidad de ISS al inicio, se obtuvo valoración de respuesta en

8 pacientes: 5 pacientes clasificados con ISS-II (1 en respuesta parcial, 3 en enfermedad

en progresión y 1 con muy buena respuesta parcial). Los otros 3 correspondían a

pacientes con ISS-III (2 con enfermedad en progresión y 1 con respuesta parcial).

4.7 Tratamiento de Segunda línea

De los 38 pacientes incluidos en el análisis inicial, 27 pacientes (71%) continuaron

tratamiento en el INC. De éstos, se documentó recaída en 24 pacientes y recibieron

quimioterapia de segunda línea 22 pacientes. Dos de los pacientes murieron en recaída

antes de poder recibir una segunda línea de Quimioterapia.

Tabla 4-10. Quimioterapia de segunda línea

Tipo Quimioterapia 2a Línea (n=22)

Frecuencia Absoluta


Esquemas Basados Bortezomib 10 Pacientes

PAD 4 0,18 18,18

CyBorD 2 0,09 9,09

VD 1 0,05 4,55

V-DCEP 1 0,05 4,55

VTD + DOXORRUBICINA 1 0,05 4,55

VTD 1 0,05 4,55

Esquemas NO basados en Bortezomib

12 Pacientes

RD 4 0,18 18,18

MPT 4 0,18 18,18

MP 2 0,09 9,09

CD 1 0,05 4,55

CTD 1 0,05 4,55 De los 22 pacientes que recibieron segunda línea de tratamiento institucional, más de la mitad recibieron

como parte del tratamiento esquemas basados en bortezomib. Diez pacientes recibieron bortezomib a pesar

de haberlo tenido como parte de su esquema de quimioterapia inicial. La media de tiempo a nuevo

tratamiento fue de 363 días (220-814).




4.7.1 Respuesta a segunda línea de tratamiento

De los pacientes tratados en segunda línea, se documenta respuesta en 14 de ellos. Las

respuestas globales se distribuyeron asi: Enfermedad en progresión 8 pacientes (57,1%),

Muy buena respuesta parcial en 3 pacientes (21.12%), Enfermedad estable 2 pacientes

(14.28%) y respuesta parcial 1 pacientes (7,14%). De estos 14 pacientes con

disponibilidad de respuesta 7 correspondían al grupo tratado con bortezomib.

4.8 Otros esquemas terapéuticos

Del total de los pacientes que continuaron tratamiento en el INC, 9 pacientes debieron

ser llevados a otras líneas de tratamiento.

Los esquemas empleados en tercera línea fueron: 6 pacientes (66.7%) quimioterapia con

RD, 1 paciente (11.1%) tanto para protocolo PAD, como para quimioterapia con VD y

DCEP.

Siete pacientes recibieron cuarta línea de tratamiento. Los esquemas que se emplearon

fueron: 2 pacientes (28.6%) con MP, y un paciente (14.3%) para cada uno de los

siguientes esquemas: DCEP, Talidomida, CD, PAD y CyBordD.

Requirieron 5 líneas de tratamiento un total de 4 pacientes. Los esquemas empleados

fueron CP, RD, CyBorD y CD.

Del total de los pacientes en seguimiento 2 pacientes requirieron 6 líneas de tratamiento,

ambos con MP.

Contenido 55

Tabla 4-11. Otros esquemas de tratamiento

Otras Lineas Quimioterapia Frecuencia Absoluta


Tercera (n=9)

RD 6 0,67 66,67

PAD 1 0,11 11,11

DCEP 1 0,11 11,11

BD 1 0,11 11,11

Cuarta (n=7)

MP 2 0,29 28,57

CYBORD 1 0,14 14,29

DCEP 1 0,14 14,29

T 1 0,14 14,29

CD 1 0,14 14,29

PAD 1 0,14 14,29

Quinta (n=4)

CP 1 0,25 25,00

RD 1 0,25 25,00

CYBORD 1 0,25 25,00

CD 1 0,25 25,00

Sexta (n=9)

MP 2 1,00 100,00 Se distribuyen los protocolos de acuerdo a la línea de quimioterapia correspondiente. Los porcentajes están

calculados con base en la línea de quimioterapia correspondiente.

4.9 Análisis de Supervivencia

Con los datos obtenidos, después de determinar el tiempo de seguimiento se realizó

análisis de supervivencia para supervivencia global y supervivencia libre de progresión. A

continuación se muestran los resultados.




Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio.

La mediana de supervivencia libre de progresión para los pacientes con respuesta a tratamiento de

primera línea que continuaron tratamiento en el INC fue de 472 días (236-NA). La línea verde y roja

señalan el límite superior e inferior (respectivamente) del intervalo de confianza

Contenido 57

Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio.

La mediana de supervivencia global de los pacientes que continuaron tratamiento y/o seguimiento en

el INC fue de 33.4 meses. La línea verde y roja señalan el límite superior e inferior (respectivamente)

del intervalo de confianza




Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial basada o NO

basada en Bortezomib.

La mediana de supervivencia global de los pacientes que continuaron tratamiento y/o seguimiento en

el INC fue de 27.8 meses para los pacientes con esquemas de primera línea sin Bortezomib y de 35.7

meses para pacientes con esquemas de primera línea basados en bortezomib. Diferencia de 8 meses

que no alcanza significancia estadística.

Contenido 59

5. Discusión

Se presenta un estudio descriptivo con el objetivo de caracterizar la población con

diagnóstico de mieloma múltiple sintomático no candidata a trasplante, diagnosticada y

tratada en el INC durante un periodo de 5 años, e identificar algunos cambios

relacionados con la introducción de los nuevos medicamentos en el tratamiento de la

enfermedad.

Las características clínicas de pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple han sido

descritas en la literatura internacional y nacional, tanto en estudios descriptivos como de

intervención3,25,61,63. En Colombia hay publicados dos estudios realizados en la Fundación

Santafé de Bogotá64 y en el Hospital San José de Bogotá65.

.

La media de edad de presentación de la enfermedad fue de 61.23 años, más baja que la

reportada por otras series de pacientes no candidatos a trasplante3,25,61,63, pero similar a

la que se reportó en algunos estudios de intervención65 y en la serie de casos de la

Fundación Santafé de Bogotá64. En cuanto a la distribución por género, hubo un mayor

porcentaje de hombres en la población del estudio, que coincide con los datos publicados

por diferentes grupos3,25,64,65.

Dentro de las características clínicas al momento del diagnóstico, el principal hallazgo fue

la presencia de eventos relacionados al esqueleto y de lesiones líticas documentadas en

el 71% y 76% de los pacientes respectivamente, similar a los reportes nacionales e

internacionales25,64,65.




Respecto a las características clínicas definitorias de mieloma sintomático, la presencia

de anemia fue reportada en la mitad de los pacientes, menor que la descrita en otras

series internacionales25, pero similar a la reportada en el estudio del Hospital San Jose65.

Sin embargo la media para valor de hemoglobina, fue similar a otros grupos25,61,63. La

razón que puede explicar esta diferencia, es que para describir anemia se tomó la

definición planteada por el IMWG (Hemoglobina <10g/dL o 2 puntos por debajo del límite

inferior del laboratorio), mientras que para muchos de los estudios previos, el punto de

corte planteado fue Hg < 12 g/dL. Las medianas para calcio y creatinina se comportaron

como se describe en otros estudios en la literatura. El 23% de los pacientes tenía

enfermedad renal crónica al momento del diagnóstico, sin embargo no es posible

comparar esa prevalencia con otros estudios debido a diferencias en los criterios de

definición de esa condición; para este estudio se definió según criterios del IMWG

(depuración de creatinina calculada <40mg/ml), mientras que estudios previos usaron

creatinina >2 mg/dL o Estadio de enfermedad renal crónica25,64,66. El porcentaje de

infiltración en medula ósea estuvo acorde con lo reportado por otros autores, siendo

alrededor del 50%25,64.

Con respecto al tipo proteína monoclonal expresada, la distribución entre secretores de

IgG, IgA y cadenas livianas fue similar a la descrita en la literatura64,65, sin embargo, el

porcentaje de pacientes con mieloma no secretor fue más alto en esta población25,61,63.

Esto puede deberse a que para el tiempo de análisis de esta población, no se disponía

de cadenas livianas libres, que permitieran diferenciar la presencia de un verdadero

mieloma no secretor4.

La clasificación de riesgo se hizo mediante el Índice Pronostico Internacional descrito

desde el año 200541. El porcentaje de pacientes con ISS de II y III fue similar a otros

reportes65, sin embargo, un gran número de pacientes no pudo ser clasificado por no

contar con las variables paraclínicas requeridas61,63 y solo una minoría de los pacientes

contaron con estratificación de riesgo citogenético; esto debido la no disponibilidad

dichas pruebas a nivel institucional o por limitaciones administrativas para tener esos

reportes antes del inicio del tratamiento de quimioterapia.

Contenido 61

Durante la última década han ocurrido importantes cambios en el tratamiento del

mieloma múltiple que han derivado una mejoría en pronóstico incluyendo a los pacientes

no candidatos a trasplante. La inclusión de Bortezomib en combinación con melfalán y

prednisona, logró aumentar la supervivencia libre de progresión en población anciana3 y

nuevos medicamentos como lenalidomide, carfilzomib, bendamustine, pomalidomida y

algunos anticuerpos monoclonales aun no disponibles en el país, tienen un perfil que

puede ser de utilidad a futuro en estos pacientes.

Esta población, a pesar de tratarse de pacientes no llevados a trasplante de medula

ósea, tuvo gran heterogeneidad en los esquemas de tratamiento de primera línea. Menos

de la mitad de los pacientes tuvo esquemas basados en bortezomib, lo cual se explica

porque el estudio que mostró beneficio en la población no trasplantable fue publicado en

el 2008, año en el cual se inicia esta serie de casos3; además de las limitaciones

administrativas que se presentan para el uso de nuevos medicamento en la institución y

en el país. Se alcanzó la dosis acumulada recomendada de bortezomib por metro de

superficie corporal solo en un paciente tratado con esquema de quimioterapia según

protocolo VISTA, sin tener disponibilidad de valoración de la respuesta; situación que

deberá tenerse en cuenta al realizar estudios posteriores, para lograr la disponibilidad de

todos los datos durante el seguimiento de los pacientes.

De anotar que en algunos pacientes se usaron esquemas más intensivos (CyBordD,

PAD, VTD)67, en relación a los descritos para pacientes no candidatos a trasplante, sin

lograr identificar beneficios en las respuestas encontradas. Se obtuvo evaluación de la

respuesta en la mitad de los pacientes, lo cual puede explicarse por la falta de

continuidad del tratamiento en un mismo centro. De los pacientes en los que se pudo

evaluar la respuesta, solo se logró clasificar la respuesta de acuerdo criterios actuales en

un 28.6%, pues recientemente se han introducido cambios en la clasificación del tipo de

respuesta al tratamiento y no se contaba con todos los datos necesarios en el resto de

los pacientes4. Debido a la variedad de tratamientos empleados y el número reducido de

pacientes con disponibilidad de valoración de la respuesta, no es posible realizar una

comparación con la literatura actual. Sin embargo, hubo una tendencia a una mayor

respuesta global en el grupo de pacientes tratados con bortezomib.




La heterogeneidad de los esquemas tratamiento utilizados en esta población obedece a

la falta de un estándar de tratamiento o unas guías para el manejo de los pacientes con

mieloma múltiple tanto en el INC como en el país. Esto permite plantear la necesidad de

protocolizar el tratamiento del mieloma múltiple a nivel institucional y nacional,

favoreciendo el tratamiento, el seguimiento y la evaluación de los pacientes. Además se

considera sería de utilidad el facilitar el diseño de historias clínicas ajustadas para cada

patología, que favorezcan el registro de datos relevantes para una adecuada evaluación

y seguimiento de las diferentes poblaciones implicadas.

La mediana de supervivencia global en los 15 pacientes que se tuvo seguimiento durante

el tiempo del estudio fue 33.4 meses, menor a la reportada en otras series66. Cuando se

comparó la mediana de supervivencia para los pacientes tratados o no con bortezomib

como quimioterapia inicial se encuentra una mediana de 35.7 meses y 27.8 meses, con

una diferencia de 8 meses a favor del grupo de esquemas basados en bortezomib, sin

que este dato fuera estadísticamente significativo.

Los datos fueron recolectados directamente por el investigador desde las historias

clínicas digitales del INC y se encuentran disponibles en los formatos de recolección.

Las debilidades del estudio incluyen su diseño, descriptivo y retrospectivo, el número de

pacientes incluidos, la no estandarización de los estudios iniciales, el no registro de los

datos en las historias clínicas, la imposibilidad para evaluar el riesgo citogenético en la

gran mayoría de los pacientes y los múltiples tratamientos utilizados.

Debido a que la búsqueda de los pacientes se realizo a través del sistema MED del

servicio de patología, existe un sesgo de selección intrínseco. Muchos pacientes

tuvieron un tiempo corto de seguimiento por diferentes factores, principalmente sociales y

administrativos; en relación al sistema de salud del país que ofrece poca continuidad de

los pacientes en las instituciones de atención.

Con base en este estudio se puede plantear la prioridad que existe de estandarizar los

protocolos a nivel Institucional y ojala a nivel país, para el tratamiento de los pacientes

Contenido 63

con diagnóstico de mieloma múltiple sintomático; basados en los resultados de los

estudios clínicos actuales. Solo así se podrán plantear estudios prospectivos para

evaluar desenlaces clínicos en la población y definir si los beneficios en la supervivencia

libre de progresión encontrados en la literatura con la introducción de nuevos

medicamentos, se aplican a la población colombiana.




6. Conclusiones y recomendaciones

6.1 Conclusiones

Las características clínicas y paraclínicas de los pacientes con mieloma múltiple

diagnosticados y tratados en el instituto nacional de cancerología son comparables con lo

reportado previamente en la literatura. Llama la atención que hasta donde se pudo

realizar el seguimiento, ninguno de estos pacientes fue llevado a trasplante de medula

ósea a pesar de que cerca de la mitad tenían menos de 65 años al momento del

diagnóstico. Además, la heterogeneidad en los tratamientos aplicados a esta población y

la limitación encontrada para el seguimiento de los pacientes hace difícil que se pueda

hacer una comparación con los reportes de los estudios disponibles actualmente.

Se concluye que este estudio sirve como descripción inicial de la población con mieloma

múltiple sintomático tratada en el INC durante 5 años, mostrando similitudes con la

población mundial, pero demuestra que se requiere claridad en la recolección de la

información, seguimiento de los pacientes institucionalmente (lo cual depende del

sistema de seguridad social del país) y unificación de los protocolos de tratamiento a

aplicar a los pacientes de acuerdo a las características clínicas, de laboratorio, escalas

de riesgo y funcionalidad que permitan una evaluación objetiva posterior de los

resultados obtenidos.

Contenido 65

6.2 Recomendaciones

Para estudios futuros en la línea de investigación de mieloma múltiple, se recomienda el

seguimiento prospectivo de los pacientes diagnosticados y tratados en la institución,

previa concertación de protocolos de manejo.

Se debe intentar garantizar el seguimiento de los pacientes con herramientas que

faciliten el adecuado registro de los datos requeridos en cada uno de los controles.

Esto requiere no solo de la voluntad institucional, sino también de las directrices del

sistema de salud nacional que permitan la continuidad institucional de los tratamientos

para cada uno de los pacientes




A. Anexo: Formato de Recolección de Datos

Continúa en la página siguiente Anexo A

Contenido 67

Viene de la página anterior Anexo A


Contenido 69





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