1CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

Descripción general de las principa-les familias de antimicrobianos. . Antibióticos

Aminoglucósidos . . . . . . . . . . . . . . . Carbapenems . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cefalosporinas . . . . . . . . . . . . . . . . . Glucopéptidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . Macrólidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Penicilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Quinolonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rifamicinas (ansamicinas) . . . . . . . . Sulfonamidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tetraciclinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Antifúngicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antivíricos

Sin actividad antirretroviral . . . . . . . Con actividad antirretroviral . . . . . .

Antimicrobianos. Descripción deagentes específicos en ordenalfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Dosificación de antimicrobianos ensituaciones especiales . . . . . . . . . . Tabla 1. Dosis de antimicrobianos en

pacientes en hemodiálisis (HD),diálisis peritoneal (DP) y técnicasde reemplazo renal contínuo( T R R C ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tabla 2. Dosificación de antimicro-bianos administrados por víaoftálmica tópica (subconjuntival oi n t r a v í t r e a ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tabla 3. Dosificación de antimicro-bianos administrados por víaintraperitoneal (peritonitis enpacientes en diálisis peritoneal) . .

Tabla 4. Dosificación de antimicro-bianos administrados por víainhalatoria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tabla 5. Dosificación de antimicro-bianos administrados por víaintraventricular. . . . . . . . . . . . . . . .

Tabla 6. Concentración de antirretro-virales en el LCR . . . . . . . . . . . . . .

Tabla 7. Difusión de antimicrobia-nos al LCR de pacientes conm e n i n g i t i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Inmunodepresión y/o infeccionesrelacionadas con el empleo deanticuerpos monoclonales (MAB)

Principales inductores, inhibido-res y sustratos del citocromoP450 y de la glucoproteína-P . .

Fármacos sin actividad antimicro-biana útiles en el tratamiento oprevención de la patologíainfecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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ANTIMICROBIANOS 3

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LAS PRINCIPALES FAMILIAS DE ANTIMICROBIANOS

AminoglucósidosCLASIFICACIÓN

Administración parenteral Administración tópica u oral

Amikacina NeomicinaEstreptomicina ParomomicinaGentamicinaTobramicina

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIALos aminoglucósidos se unen a las subunidades 30S y 50S del ribosoma y bloquean la lectu-

ra del ARN mensajero en la fase inicial de la síntesis proteica. El mecanismo por el que esteefecto resulta rápidamente bactericida no es del todo conocido, puesto que otros antibió-ticos que bloquean la actividad del ribosoma en general tienen una actividad bacteriostáti-ca. Probablemente, los aminoglucósidos actúan además a través de otros mecanismos,como la desestabilización de la pared bacteriana. La estreptomicina se une a un lugar delribosoma algo distinto del lugar donde se unen el resto de aminoglucósidos. La actividadbactericida de los aminoglucósidos es concentración-dependiente y está poco influida porel tamaño del inóculo bacteriano. Tienen un efecto postantibiótico (EPA) que oscila entre0,5 y 7 h en relación con la concentración del antibiótico y el tiempo de exposición a éste

Las bacterias que sobreviven al efecto del aminoglucósido son transitoriamente resistentes auna segunda dosis de éste. Se trata de una resistencia fenotípica reversible, cruzada paratodos los aminoglucósidos, que se conoce como «resistencia adaptativa» y que persistemás allá de la duración del EPA. Probablemente se debe a una alteración temporal delmecanismo de difusión del aminoglucósido a través de la membrana citoplasmática. Lasiguiente dosis de aminoglucósido debe retrasarse hasta que el periodo refractario hayadesaparecido. Los estudios in vitro demuestran una duración de la resistencia adaptativaen torno a 5 h. Al igual que el efecto bactericida y el EPA, la resistencia adaptativa es unfenómeno concentración y pH-dependiente (mayor a pH alcalino)

La actividad de los aminoglucósidos disminuye (aumenta la CIM) en presencia de una concen-tración elevada de Ca, Mg u otros cationes bivalentes. El efecto es más pronunciado frente aP. aeruginosa, y puede ser relevante en el tratamiento de la osteítis y en la actividad del ami-noglucósido en la orina. En medio ácido, en ambiente hiperosmolar y en condiciones deanaerobiosis, el potencial eléctrico de la membrana bacteriana disminuye y el aminoglucósi-do penetra peor en la bacteria. Una o más de estas condiciones se observan en la orina, enla secreción bronquial y en el seno de un absceso o de un empiema. Por otro lado, en pre-sencia de pus o moco, parte del aminoglucósido se inactiva al unirse a componentes anióni-cos de restos celulares (ADN, fosfolípidos) o a glucopéptidos ácidos presentes en la mucina

La lisis bacteriana provocada por los aminoglucósidos libera poca endotoxina. Se ha especu-lado sobre la posibilidad de que el aminoglucósido actúe como un quelante de ésta. Engeneral, los aminoglucósidos son poco activos frente a microorganismos que crecen for-mando biopelículas, porque probablemente son retenidos por las cargas negativas del algi-nato. La eficacia clínica de los aminoglucósidos se correlaciona con la obtención de unABC24h/CIM de 80-100 y una relación Cmáx/CIM !10-12

MECANISMO DE RESISTENCIALos mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos incluyen: a) la aparición de enzimas

que modifican la estructura del aminoglucósido; b) la disminución de la concentraciónintracelular del aminoglucósido por reducción de la permeabilidad o por efecto de unabomba de expulsión activa, y c) la modificación de proteínas del ribosoma. De los tresmecanismos, el primero es el más importante y el que confiere un mayor grado de resis-tencia. La que se produce por modificaciones de las proteínas del ribosoma sólo es tras-cendente para la estreptomicina. El resto de aminoglucósidos tienen varios puntos deunión al ribosoma y la mutación de una sola proteína no suele afectar a su afinidad

Las enzimas que inactivan los aminoglucósidos son acetiltransferasas, adeniltransferasas yfosfotransferasas, que introducen cambios en la estructura del antibiótico que, aun siendomínimos, son suficientes para evitar la unión al ribosoma. Se cree que las enzimas inacti-vantes se hallan en el espacio periplásmico o en la misma membrana citoplasmática. Elgrado de resistencia depende de la concentración de la enzima, de su Vmáx, de la Km y dela tasa de penetración del aminoglucósido a través de la pared bacteriana. Las bacteriaspueden contener más de una enzima. Gentamicina y tobramicina tienen prácticamente elmismo perfil de enzimas inactivantes (5-6 enzimas y sus variantes). Amikacina es inactiva-da por 2 enzimas. La mayoría de cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa que tienenenzimas inactivantes de gentamicina y tobramicina son sensibles a amikacina. Las enzimasestán codificadas por material genético transferible (plásmidos, transposones o integro-nes) y su producción es constitutiva. E. faecium posee una enzima cromosómica que inac-tiva a tobramicina y amikacina, pero no a gentamicina y estreptomicina. Los enterococoscon alto nivel de resistencia a gentamicina (CIM >500 mg/L) suelen contener enzimas inac-tivantes del resto de aminoglucósidos, excepto de estreptomicina. En las pruebas de sen-sibilidad in vitro pueden mantenerse aparentemente sensibles a amikacina, sin embargo,ésta no es eficaz in vivo y, por tanto, no debe emplearse para el tratamiento de infeccionesproducidas por enterococos con alto nivel de resistencia a la gentamicina

En poblaciones bacterianas superiores a 106 UFC/mL existen mutantes cromosómicas que tienenalteraciones en la cadena de transporte de electrones y generan un bajo potencial transmem-brana. Estas bacterias son menos sensibles a los aminoglucósidos y, a menudo, son tambiénmenos virulentas. La CIM del aminoglucósido puede llegar a ser hasta 8 veces superior a lade la bacteria progenitora. Para prevenir la selección de estas mutantes durante el tratamien-to, la concentración del antibiótico, en el foco de la infección, debe ser al menos 10 vecessuperior a la CIM de la bacteria original, de lo contrario, las mutantes persisten y al retirar eltratamiento la infección recidiva tras revertir nuevamente a la forma virulenta original. Lasmutantes de S. aureus pueden mostrarse en las placas de cultivo como colonias de pequeñotamaño (small colony variants). Estas mutantes son menos sensibles a los antibióticos beta-lactámicos y quizás éste sea el motivo por el que, ocasionalmente, la asociación de un amino-glucósido con un betalactámico no impide la aparición de resistencias

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDADMuy raramente se producen reacciones de hipersensibilidad a los aminoglucósidos. La inyec-

4 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ción im es poco dolorosa y por vía iv tienen poca tendencia a originar flebitisExcepcionalmente pueden causar un bloqueo neuromuscular (interrupción de la liberación de

acetilcolina en la región presináptica por interferencia en la absorción de los iones de Ca).La parálisis secundaria puede revertir con la administración iv de gluconato cálcico. El ries-go de bloqueo neuromuscular es mayor si el paciente tiene hipocalcemia o hipomagnese-mia, si sufre miastenia o botulismo y si recibe tratamiento con bloqueantes de los canalesdel Ca, colimicina, succinilcolina u otro relajante muscular de los empleados en anestesia.Debe evitarse la administración rápida por vía iv de dosis altas, especialmente en pacien-tes con insuficiencia renal avanzada

Los aminoglucósidos pueden producir lesiones en la cóclea y en el aparato vestibular. Se hadescrito la existencia de una predisposición genética en relación con la presencia de muta-ciones en el ARNr 12S. La toxicidad coclear puede ir precedida de la aparición de tinnituso de sensación de plenitud en el oído. El daño inicial se manifiesta por una pérdida de audi-ción de las frecuencias altas (no se modifica la percepción de las frecuencias utilizadas enla audición del lenguaje). En este estadio, los cambios son generalmente reversibles. Si laadministración se prolonga o el paciente recibe cursos seriados de tratamiento, acaba afec-tándose la audición del lenguaje hablado. En esta fase, el déficit es permanente o sólo par-cialmente reversible. Neomicina es el aminoglucósido más tóxico para la cóclea. Las dife-rencias de ototoxicidad entre los demás aminoglucósidos no son significativas. La toxici-dad vestibular se caracteriza por la aparición de náuseas, vómitos, nistagmo y vértigo. Seobserva con mayor frecuencia al emplear estreptomicina. La administración concomitantede ácido etacrínico o furosemida aumenta el riesgo de ototoxicidad

La aparición de nefrotoxicidad se observa entre el 5 y el 10 % de pacientes. Los aminoglucó-sidos se acumulan en los lisosomas del epitelio tubular. Las primeras manifestaciones desu presencia son la aparición de enzimas lisosomales, de beta-2-microglobulina y de cilin-dros en la orina, la fosfolipiduria, la glucosuria y la pérdida con la orina de K, Mg y Ca. Ellisosoma acaba rompiéndose y liberando enzimas que originan la necrosis de la célula y elestímulo del reflujo túbulo-glomerular (vasoconstricción local y disminución del filtradoglomerular). Clínicamente, el cuadro se caracteriza por el desarrollo de un fracaso renalagudo con diuresis conservada (hacia el 7.o día de tratamiento). La administración conco-mitante de AINE puede agravar el fracaso renal. La progresión de la insuficiencia renalhacia una forma oligúrica o anúrica es poco frecuente. La lesión es reversible y habitual-mente mejora en pocos días, porque, a diferencia de las células cocleares, las del túbulorenal pueden regenerarse. El sistema de captación de aminoglucósido en el túbulo renal(proteína aniónica conocida como megolina) es saturable. La magnitud de la acumulacióndepende más del tiempo de persistencia del aminoglucósido en la orina que de su concen-tración urinaria. Neomicina es el aminoglucósido más nefrotóxico y estreptomicina, elmenos. Gentamicina parece ser algo más nefrotóxica que tobramicina y amikacina. Sinembargo, las diferencias entre estos 3 aminoglucósidos, si existen, son mínimas y sólo tie-nen interés clínico cuando hay factores sobreañadidos que hacen más probable la apari-ción de lesión renal. Las siguientes situaciones se han asociado a un mayor riesgo de toxi-cidad renal: edad avanzada, existencia de una insuficiencia renal previa o de hipovolemia,hipopotasemia, hiponatremia, acidosis, shock, disfunción hepática, tratamiento prolonga-do (>7-10 días) o con dosis altas y empleo de otros fármacos potencialmente nefrotóxicoscomo anfotericina B, cisplatino, ciclosporina, aciclovir, vancomicina y, posiblemente, furo-semida y contrastes radiológicos

Probablemente existe una variación circadiana importante de la tasa de filtración glomerular y,por tanto, de la disponibilidad del aminoglucósido en el túbulo proximal. La administración

ANTIMICROBIANOS 5

de gentamicina desde las 12 de la noche a las 7 de la mañana es más probable que causetoxicidad que la administración de la misma dosis en cualquier otro momento del día (no seconoce la trascendencia clínica de este hecho)

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOSLas asociaciones de un aminoglucósido con antibióticos que bloquean la síntesis de la pared

bacteriana (betalactámicos, glucopéptidos, fosfomicina) son a menudo sinérgicas, espe-cialmente cuando el microorganismo es poco sensible al aminoglucósido por problemasde permeabilidad. Es posible que el betalactámico aumente la difusión intracelular del ami-noglucósido, especialmente en situaciones de anaerobiosis o de pH ácido, y que a su vezéste aumente la actividad del betalactámico al reducir el inóculo bacteriano. Otras asocia-ciones que pueden ser sinérgicas son las de un aminoglucósido con colimicina o con rifam-picina. En cambio, la asociación con cloranfenicol, macrólidos, clindamicina o tetraciclinaspuede ser antagónica. En general, el posible efecto antagónico no tiene trascendencia clí-nica, porque estos antibióticos suelen actuar sobre microorganismos diferentes. Los estu-dios sobre la eficacia de la asociación de un aminoglucósido con un betalactámico en eltratamiento de infecciones experimentales en animales indican que la sinergia es máxima(medida por la rapidez del efecto bactericida) cuando se administran por separado, inde-pendientemente del orden de administración. El intervalo óptimo entre las dosis de ambosantibióticos (para maximizar los efectos bactericida y postantibiótico) es 2-4 h

La sinergia de una penicilina con gentamicina o estreptomicina frente a cepas de enterococosse mantiene mientras la CIM del aminoglucósido sea igual o inferior a 500 mg/L (gentami-cina), 1.000 mg/L (estreptomicina por dilución en caldo) o 2.000 mg/L (estreptomicina pordilución en agar)

Los antibióticos betalactámicos y los aminoglucósidos pueden inactivarse mutuamente si semezclan en la misma solución. La inactivación es equimolecular y ocurre lentamente. Esmás frecuente con la asociación de gentamicina o tobramicina y las penicilinas activasfrente a P. aeruginosa, excepto piperacilina. En general, carece de importancia clínica,excepto cuando el tiempo de contacto entre ambos antibióticos es muy prolongado, comopuede suceder en el paciente con insuficiencia renal o en caso de que ambos antibióticosse mezclen en el mismo frasco, o se extraigan muestras de suero para medir la concentra-ción del aminoglucósido y no se tenga la precaución de congelar la muestra si se demorala determinación. Las consecuencias de la inactivación suelen ser más significativas parael aminoglucósido, puesto que su concentración sérica es menor

Algunos fármacos (por diferentes mecanismos) pueden evitar o disminuir en cierta medida lanefrotoxicidad del aminoglucósido. Entre ellos se incluyen: a) compuestos polianiónicoscomo el dextrano; b) antibióticos como piperacilina o fosfomicina; c) bicarbonato sódico(aumento del pH urinario); d) compuestos como el ácido poliaspártico y la daptomicina(contiene 3 residuos de aspártico) que previenen el secuestro intralisosómico del amino-glucósido, y e) desferoxamina y otros quelantes del hierro que evitan la producción de radi-cales libres de oxígeno y la subsecuente necrosis tubular. Consultar otras interacciones far-macológicas en el apartado anterior referido a la toxicidad

MODIFICACIÓN DE PRUEBAS DE LABORATORIOLa heparina inhibe a los aminoglucósidos. No deben usarse tubos heparinizados para la reco-

gida de muestras para medir la concentración sérica del aminoglucósido. Este fenómenono tiene importancia in vivo

6 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

(Aspergillus spp). Voriconazol y posaconazol tienen cierta actividad frente a hongos filamen-tosos pigmentados (dematiáceos) y anfotericina B y posaconazol son activos frente a hon-gos filamentosos no septados (Zigomicetos). Consultar el espectro de cada uno de los anti-fúngicos

CLASIFICACIÓNAminas tricíclicas ( a d a m a n t a n o s ): amantadina, rimantadina. Análogos de los nucleósidos y

n u c l e ó t i d o s: a ) Antiherpesvirus: aciclovir, valaciclovir, arabinósido de adenosina, cidofovir,telbivudina, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, idoxuridina, penciclovir, triflutimidina,brivudina. b ) antihepatitis B: a d e f o v i r, entecavir, telbivudina. c) Amplio espectro: ribavirina.Análogos de los pirofosfatos: foscarnet. I n t e r f e r o n e s (polipéptidos): interferón alfa.Análogos del ácido siálico: z a n a m i v i r, oseltamivir. Inhibidores de la proteasa del VHC: b o c e-p r e v i r, telaprevir

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDADLa mayor parte de los antivirales (análogos de los nucleósidos y nucleótidos y foscarnet)

a c t ú a n inhibiendo la síntesis del ADN viral (inhibiendo la ADN-polimerasa y/o incorporán-dose a la cadena de ADN e impidiendo su elongación). La ribavirina y los interferones actú-an en estadios madurativos más tardíos. La amantadina impide la internalización del virus.Los análogos de los nucleósidos y nucleótidos, para ser activos, tienen que fosforilarse(incorporar 2-3 moléculas de fosfato) en el interior de las células infectadas. En el caso deaciclovir y famciclovir, la incorporación de la primera molécula de fosfato la efectúa unaenzima viral (timidín-cinasa viral codificada por los virus del herpes simple y varicela-zós-ter), por lo que el fármaco se acumula de forma selectiva en las células infectadas por elvirus y ello explica su escasa toxicidad. Para el caso de ganciclovir, la incorporación de laprimera molécula de fosfato, la cataliza una fosfotransferasa codificada por el CMV. Laincorporación de las otras dos la catalizan cinasas celulares. Zanamivir y oseltamivir soninhibidores selectivos de la neuraminidasa de los virus influenza A y B. Boceprevir y tela-previr son inhibidores de la proteasa del VHC

MECANISMO DE RESISTENCIALa adquisición de resistencias es poco frecuente, salvo en pacientes inmunodeprimidos o con

sida, y suele deberse a la aparición y selección de mutantes con modificaciones enzimáticasque dificultan o impiden la acción de los análogos de los nucleósidos. Los VHS y VVZ resis-tentes a aciclovir carecen o tienen alterada su timidín-cinasa y más raramente la ADN-poli-merasa. Raramente se seleccionan en los huéspedes inmunocompetentes, pero puede detec-tarse incluso en virus latentes. Una alteración en la ADN-polimerasa viral es también la causade la resistencia a foscarnet. La resistencia del CMV a ganciclovir suele deberse a déficit defosforilación y, con menor frecuencia, a una alteración de la ADN-polimerasa. Los VHS y VVZresistentes a aciclovir y los CMV resistentes a ganciclovir suelen ser sensibles a foscarnet. Laresistencia a los adamantanos (mutación S31N en la región M2) y posiblemente también alos inhibidores de la neuraminidasa (mutaciones H275Y o N295S en la región de la neurami-nidasa o diversas mutaciones en la región de la hemaglutinina) es fácil de adquirir y no pare-ce comprometer ni la viabilidad ni la transmisibilidad de los virus

Antivíricos (excluyendo antirretrovirales)

ANTIMICROBIANOS 29

Actividad y resistencias de los fármacos con actividad antihepatitis B

Potencia Intrínseca Barrera Genética Tasa de resistencia1

Lamivudina ++ + +++2

Adefovir + ++ ++Entecavir +++ +++ +3

Telbivudina +++ + ++4

Tenofovir +++ +++ +

Comentarios. 1Tasas de resistencia obtenidas en diferentes ensayos con un seguimiento entre 2-5 años,en pacientes naives y en monoterapia. 220 % de resistencia al primer año y hasta el 70 % a los 5 años.31-2 % de resistencia en pacientes naives a los 5 años y 50 % en pacientes resistentes a lamivudina.4Resistencia cruzada con lamivudina

Posición 169 173 180 181 184 194 202 204 236 250AA I V L A T A S M N MLamivudina L M T I/VAdefovir T/V TEntecavir T M G G/I V VTelbivudina IEmtricitabina I/VTenofovir T

Comentario: AA: aminoácido en la cepa de consenso

CLASIFICACIÓN

Inhibidores de Inhibidores dela transcriptasa la proteasa Inhibidores Inhibidores de

inversa (TI) (IP)3 de la entrada la integrasa

Análogos de Saquinavir a) Fusión: Raltegravirnucleósidos No nucleósidos Fosamprenavir Enfuvirtida Elvitegravir3

Zidovudina Nevirapina Lopinavir b) Correceptor DolutegravirDidanosina Efavirenz Atazanavir CCR5:Lamivudina2 Etravirina Tipranavir MaravirocEstavudina Rilpivirina DarunavirAbacavirEmtricitabina2

Tenofovir1,2

Comentarios. 1Es un análogo de los nucleótidos. 2Tienen actividad antihepatitis B. 3Siempre se usanpotenciados con dosis bajas de ritonavir con la excepción del atazanavir que también puede usarse sinritonavir. También puede potenciarse con cobicistat

Antivíricos con actividad antirretroviral

30 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Descripción breve del mecanismo de acción.Para más detalles consultar el apartado «Familias de antimicrobianos» al comienzo deeste mismo capítulo. Punto de corte: se mencionan los puntos de corte para los dife-rentes antibióticos establecidos por el «European Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing» (EUCAST). Versión 2.0, Enero 2012. En caso de que el EUCASTno haya definido el punto de corte se mencionan los puntos recomendados por el«Clinical Laboratory Standards Institution» (CLSI) 2011. Sólo se menciona el punto decorte por debajo del cual el microorganismo se considera sensibleDebe tenerse en cuenta que los puntos de corte determinan la potencial sensibilidad oresistencia del microorganismo a las concentraciones de antibiótico que se alcanza enlos tejidos cuando éste se administra por vía oral o parenteral, pero pueden no ser váli-dos cuando se utiliza la vía inhalatoria, intralesional o intracavitaria u otra forma de apli-cación tópica

DOSIS. Dosis, intervalo, vía de administración y biodisponibilidad de la formulación oral,en el Adulto y el Niño. En la contraportada interior se exponen las fórmulas para el cál-culo del peso ideal y el peso ajustado o peso magro– Insuficiencia renal: dosis en función del filtrado glomerular (FG). Véase cálculo del

FG estimado según la concentración de creatinina plasmática, la edad (años) y el sexoen la tabla de la contraportada. Insuficiencia hepática: dosis en función de la esca-la Child-Pugh

– Embarazo: las diferentes categorías de riesgo se han definido de acuerdo con la nor-mativa de la FDA: Categoría A. Sin evidencia de riesgo (Puede emplearse).Categoría B. Estudios en el animal no han demostrado riesgo fetal, pero faltan estu-dios en la mujer embarazada o bien se ha demostrado un efecto adverso en el animal,pero no se ha confirmado en la mujer (Probablemente seguro). Categoría C. No sedispone de estudios o los estudios en el animal han demostrado efectos adversos,pero no se han realizado estudios en la mujer embarazada (Evitarlo si existe otra alter-nativa). Categoría D. Existe evidencia de riesgo fetal en el hombre, pero el beneficiopotencial de emplear el fármaco puede sobrepasar el riesgo (Evitarlo si existe otraalternativa). Categoría X. Existe evidencia de riesgo fetal en el hombre. El riesgosobrepasa cualquier posible beneficio del empleo del fármaco (Contraindicado).

ANTIMICROBIANOFamilia Fórmula química PM (peso molecular)•

ANTIMICROBIANOS 49

ANTIMICROBIANOSDESCRIPCIÓN DE AGENTES ESPECÍFICOSEN ORDEN ALFABÉTICO

!

Todos los antimicrobianos (antibióticos, antivíricos, antifúngicos y antiparasitarios)se hallan ordenados alfabéticamente y se describen de acuerdo al siguiente esquema:

Lactancia: el empleo de antibióticos durante la lactancia se ha definido con los tér-minos «Puede emplearse», «Evitarlo» (si existe otra alternativa) y «Contraindicado»

FARMACOCINÉTICA. Cmáx: concentración sérica máxima (pico sérico). ABC : áreabajo la curva de concentración plasmática (antibiótico total) versus tiempo de 0 a 24 hen situación de equilibrio estacionario (ss), para una persona de 70 kg. Se asume farma-cocinética lineal. t1/2: semivida de eliminación (h) con función renal normal, y en casode insuficiencia renal grave (IRG). La anotación «sin cambios» significa que la modifica-ción respecto a la función renal normal no es significativa. Fijación proteica: % de fár-maco unido a proteínas. Vd: volumen de distribución en L/kg. Metabolismo: hepático,renal o degradación espontánea. Eliminación: vía, mecanismo, % eliminado y concen-tración en orina. FC/FD: farmacocinética/farmacodinamia. Se indica el valor óptimo delparámetro que mejor se relaciona con la eficacia antimicrobiana. Para la administraciónde un antibiótico en infusión continua véase cálculo del ritmo de perfusión en la tablade la contraportada

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS.

Comentarios.

ss24h

50 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

Los nombre comerciales y las diferentes presentaciones de cada uno de los antimi-crobianos descritos se detalla en el cap. 7

Al final del capítulo se describen:— Dosificación de los antimicrobianos en:

1) diferentes técnicas de reemplazo renal (pág. 195), 2) administración por vía oftálmica tópica (subconjuntival o intravítrea) (pág. 200), 3) administración por vía intraperitoneal (pág. 202), 4) administración por vía inhalatoria (pág. 203),5) administración por vía intraventricular (pág. 204)

— Difusión de los antimicrobianos al LCR (pág. 205)— Inmunodepresión y/o infecciones relacionadas con el empleo de anticuerpos monoclo-

nales (MAB) (pág. 207)— Principales inductores, inhibidores y sustratos del citocromo P450 y de la glucoproteí-

na-P (pág. 210)— Fármacos sin actividad antimicrobiana útiles en el tratamiento o prevención de la pato-

logía infecciosa (pág. 212)

ANTIMICROBIANOS 51

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Inhibe el VIH-1 (DI50 0,2-2,7 mg/L según la cepa yla línea celular). Es activo frente al VIH-2, pero no frente a otros virus, bacterias, hongos oprotozoos. Es aditivo o sinérgico con la mayoría de antirretrovirales. Necesita acumularvarias mutaciones para desarrollar resistencia, que es parcialmente cruzada con otros aná-logos de los nucleósidos (v. pág. 31). Las combinaciones que contienen abacavir puedenser menos activas que otras alternativas en pacientes con carga viral >100.000 copias/mL

DOSIS. A d u l t o : oral 300 mg/12 h o 600 mg/día. Biodisponibilidad del 83 %; la administra-ción con comida no altera la absorción. N i ñ o : !3 meses, oral 8 mg/kg/12 h (máximo 300mg/12 h)– Insuficiencia renal1: sin cambios. Hemodiálisis: no dializa. Diálisis peritoneal: no diali-

za. Insuficiencia hepática: Child-Pugh A-B: sin cambios. Child-Pugh C: evitarlo, si esimprescindible utilizar la solución oral (200 mg/12 h)

– Embarazo: (C) evitarlo si existe otra alternativa. Lactancia: evitarloFARMACOCINÉTICA. Cmáx: 1,8-4,7 mg/L con 300-600 mg oral2. ABC24h: 6-11,3 mg x h/L con

300-600 mg oral. t1/2: 1,5 h3 (en la IRG: 2 h). Fijación proteica: 50 %. Vd: 0,86 L/kg.Metabolismo: hepático (glucuronidación y alcohol deshidrogenasa). Eliminación: renalen forma de metabolitos y 2 % inmodificado

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. In vitro se precisanconcentraciones muy altas para inhibir la replicación celular, incluyendo los progenitoresde las células hematopoyéticas. Se precisan también concentraciones muy altas para inhi-bir las ADN-polimerasas de las células humanas. Reacciones de hipersensibilidad (3 %) quepueden incluir fiebre, exantema, mialgias, disnea y fallo multiorgánico. Pueden ser gravessi no se retira la medicación o si tras retirarla se reintroduce. Prácticamente no existen enlos HLA B5701 negativos. El consumo de alcohol aumenta un 41 % la concentración séricade abacavir. La exposición reciente a abacavir se ha asociado a un incremento del riesgode enfermedad cardiovascular, sobre todo en pacientes con otros factores de riesgo.Véanse págs. 38 a 48 para otras interacciones y toxicidad

Comentarios. 1En caso de FG <50 ajustar dosis si se administra junto con zidovudina y/o lamivudina. 2Enel LCR se alcanzan concentraciones de 0,14 mg/L (aproximadamente el 20 % de la plasmática, lo que essimilar a la zidovudina). 3La vida media intracelular del trifosfato es de 3,3 h

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. VHS tipo 1: 0,004-3 mg/L (DI50). VHS tipo 2: 0,09-0,7 mg/L (DI50). VVZ: 0,37-4,3 mg/L (DI50-DI90, respectivamente). VEB: 0,07-6,1 mg/L(DI50)2. CMV: 4,1-36 mg/L (DI50)2. Poco eficaz contra el VHH-6. Se consideran resistenteslas cepas con DI50 "1-8 mg/L

DOSIS. Adulto: oral 200-800 mg, 5 dosis/día. Biodisponibilidad del 15-30 %; no se incremen-ta con dosis superiores a 800 mg. Por vía iv 5-10 mg/kg/8 h3. Estabilidad de la dilución parala administración por vía iv: 8 h a 25 oC. Valaciclovir: 500 mg/12 h (VHS) y 1 g/8 h (VVZ), bio-disponibilidad del 50-55 %. Niño: oral suspensión, 80 mg/kg/día en 4 dosis; cápsulas, 800-1.000 mg/día en 4-5 dosis. Por vía iv 15-30 mg/kg/día3 en 3 dosis. Neonatos, 20 mg/kg/día– Insuficiencia renal: FG >50: sin cambios. FG 30-50: oral 200-800 mg/6 h; iv 5-10

mg/kg/12 h. FG 10-30: oral 200-800 mg/8 h; iv 5-10 mg/kg/día. FG <10: oral 400-800 mg/12

ACICLOVIR (VALACICLOVIR)1

Análogo de la guanosina C8H10N5NaO3 PM 247•

ABACAVIRAnálogo carbocíclico de los nucleósidos(guanosina) (C14H18N6O)2 . H2SO4 PM 670,76

•

h; iv 2,5-6 mg/kg/día. Hemodiálisis: dializa 50 %. Administrar una dosis iv de 2,5 mg/kg alfinalizar la sesión. Diálisis peritoneal: dializa <20 %. Insuficiencia hepática: sin cambios

– Embarazo: (B) probablemente seguro. Lactancia: puede emplearseFARMACOCINÉTICA. Cmáx: 0,2-0,9 mg/L con 200 mg oral; 1,8 mg/L con 800 mg oral; 9 mg/L

con 5 mg/kg iv. Valaciclovir, 5-8 mg/L con 1 g oral. ABC24h: 2,7-11 mg x h/L con 200-800 mgoral; 32,1 mg x h/L con 5 mg/kg iv. Valaciclovir, 74 mg x h/L con 1 g oral. t1/2: 2,1-3,8 h (enla IRG: 20 h). Fijación proteica: 15 %. Vd: 0,6-0,8 L/kg. pKa: 2,3. Metabolismo: hepáti-co, 10-15 %. Eliminación: renal, 40-70 % (FG y ST) inmodificado; fecal, 2 %

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. Compite con otrosfármacos en la secreción tubular. Potencia la acción de metotrexato. Aumenta el efecto demeperidina. Con zidovudina puede producir somnolencia y letargo intensos. Probenecidprolonga la semivida de eliminación de aciclovir. In vitro se ha demostrado toxicidad celu-lar con concentraciones >70 mg/L. Es irritante si se aplica sobre las mucosas. Es muy alca-lino, por lo que su extravasación, si se administra por vía iv, produce irritación local.Trastornos neurológicos (obnubilación, temblor, convulsiones), sobre todo en caso de insu-ficiencia renal y si se administra junto con interferón o metotrexato. Cristaluria o insuficien-cia renal reversible. Contenido en Na: 4 mmoL/g

Comentarios. 1Valiléster de aciclovir. Se hidroliza a aciclovir en minutos. 2La eficacia in vivo es muy esca-sa. 3Para la administración por vía iv: reconstituir el vial con 10 mL de API o SF, diluir en 50-100 mL (dosis<500 mg) o en 100-200 mL (dosis >500 mg) de SF o SG5 % y administrar en mínimo 1 h

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. A las dosis recomendadas es activo frente al VHBincluyendo los resistentes a lamivudina. La actividad frente a otros virus precisa dosis muysuperiores que son excesivamente tóxicas

DOSIS. Adulto: oral 10 mg/día (para el VHB). Biodisponibilidad oral del 59 %; la administra-ción con comida no altera la absorción. Niño: evitarlo– Insuficiencia renal: FG >60: sin cambios. FG 20-60: 10 mg/2 días. FG 10-20: 10 mg/3

días. FG <10: 10 mg/7 días. Hemodiálisis: administrar la dosis tras la sesión. Diálisis peri-toneal: nd. Insuficiencia hepática: sin cambios

– Embarazo: (D) evitarlo si existe otra alternativa. Lactancia: contraindicadoFARMACOCINÉTICA. Cmáx: 0,017 mg/L con 10 mg oral. ABC24h: 0,22 mg x h/L con 10 mg

oral. t1/2: 7 h1 (en la IRG: 15 h). Fijación proteica: <3 %. Vd: 0,4 L/kg. Metabolismo:hepático. Eliminación: renal 45 % inmodificado

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. Está contraindicadoel uso concomitante de tenofovir, fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B,vancomicina, cidofovir, foscarnet, cisplatino, pentamidina, probenecid y sulfinpirazona) yfármacos hepatotóxicos (esteroides anabolizantes, ketoconazol, itraconazol, isoniazida,rifampicina, rifabutina y fármacos hipolipemiantes). En asociación con antirretroviralesanálogos de los nucleótidos, se han descrito casos de acidosis láctica grave con esteatosishepática. In vitro se precisan concentraciones de 4-10 veces superiores a las terapéuticaspara inhibir la replicación celular y muy altas para inhibir las ADN-polimerasas de las célu-las humanas. Trastornos gastrointestinales, elevación de las transaminasas, bilirrubina yCPK. Reducción de la carnitina sérica2. Insuficiencia renal y síndrome de Fanconi (proteinu-ria, glucosuria, hipofosfatemia, acidosis metabólica e hipocaliemia) probablemente dosis-dependiente y reversible. Puede verse hasta en el 30-50 % de los casos a partir de los 6-12

ADEFOVIR DIPIVOXILAnálogo de los nucleótidos (adenina) C20H32 N5O8 O PM 501,48•

52 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

meses de tratamiento. Con las dosis recomendadas para la hepatitis B, la tolerancia esaceptable

Comentarios. 1La vida media intracelular del trifosfato es de 17 h. 2Puede ser aconsejable administrar unsuplemento diario de 500 mg de L-carnitina

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Inhibe la polimerización de la tubulina del parásitoalterando la captación de glucosa. Es activo frente a: nematodos intestinales (ascariasis,uncinariasis, enterobiasis, estrongiloidiasis1, tricuriasis, capilariasis y tricostrongiliasis);nematodos tisulares (larva migrans cutánea, cisticercosis, equinococosis, gnathostomiasis,filariasis linfática, loaiasis, infección por Mansonella perstans, toxocariasis y triquinosis),cestodos (Taenia saginata y Taenia solium, cisticercosis y equinococosis); infecciones poralgunos trematodos (opistorquiasis y clonorquiasis), y por algunos protozoos (giardiasis ymicrosporidiasis)

DOSIS. Adulto: oral 400 mg/12-24 h. Biodisponibilidad <5 %; la absorción aumenta 5 vecessi se administra con comida rica en grasas. Niño: <1 año, no se recomienda; 1-2 años, oral,200 mg/día – Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis: dializa <5 %. Diálisis peritoneal: nd.

Insuficiencia hepática: Child-Pugh A-B: sin cambios. Child-Pugh C: (o en caso de obs-trucción biliar) disminuir la dosis. En tratamientos prolongados, controlar las transamina-sas y los leucocitos a intervalos de 2 semanas

– Embarazo: (C) evitarlo si existe otra alternativa2. Lactancia: evitarlo. Puede emplearsesegún la OMS

FARMACOCINÉTICA. Cmáx3: 0,42-1,59 mg/L (sulfóxido de albendazol) con 400 mg oral.ABC24h: 17,7 mg x h/L (sulfóxido de albendazol) con 400 mg oral. t1/2: 8-9 h (sulfóxido dealbendazol). Fijación proteica: 70 % (sulfóxido de albendazol). Metabolismo: hepático,metabolito activo (sulfóxido de albendazol), importante efecto de primer paso.Eliminación: biliar, concentración biliar parecida a la sérica; renal, <1 %

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. Praziquantel, dexa-metasona y cimetidina aumentan la concentración plasmática de sulfóxido de albendazolen un 50 %. Los antimaláricos tipo aminoquinoleínas pueden disminuir su concentración.Carbamazepina, fenitoína y fenobarbital reducen la concentración plasmática de albenda-zol (considerar el aumento de dosis en caso de infección sistémica). En general bien tole-rado. Dolor abdominal, náuseas y vómitos. Aumento de transaminasas4, cefalea, mareo,vértigo, meningismo. Raramente leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemiaaplásica, oligospermia, alopecia reversible, exantema, síndrome de Stevens Johnson, fie-bre (en tratamientos prolongados) y fracaso renal agudo

Comentarios.1Menos activo que ivermectina sobre Strongyloides stercoralis. 2Evitar el embarazo duran-te y hasta un mes después de finalizado el tratamiento. 3Concentración en LCR, 43 % de la concentra-ción sérica tras 7 días con 15 mg/kg/día oral. 4Suspender si se produce una elevación de transaminasasdel doble del límite normal

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Inhibe la proteína M2. Es activa frente a virus de lagripe tipo A ([DI90] <0,5 mg/L), aunque la tasa de resistencias es alta1. Frente a otros virus,

AMANTADINAAmina tricíclica C10H17N, ClH PM 187•

ALBENDAZOLBenzimidazol carbamato C12H15N3O2S PM 265,3•

ANTIMICROBIANOS 53

54 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

gripe tipo B (10-50 mg/L), rubéola (25-50 mg/L), virus del sarampión, parotiditis y VRS noresulta eficaz a la concentración alcanzada en el suero

DOSIS. Adulto: oral 200 mg/día en 1-2 dosis2. Absorción del 85-90 %. Aerosol nasal, absor-ción casi total. Niño: <1 año, contraindicado; >1 año, oral 5-8 mg/kg/día (máximo 200mg/día) en 2 dosis– Insuficiencia renal: FG >50: sin cambios. FG 30-50: 100 mg/día. FG 10-30: 100 mg/2 días.

FG <10: 200 mg/semana. Hemodiálisis: dializa <10 %. Diálisis peritoneal: dializa <20 %.Insuficiencia hepática: usar con precaución

– Embarazo: (C) evitarlo si existe otra alternativa3. Lactancia: contraindicadoFARMACOCINÉTICA. Cmáx: 0,5-0,8 mg/L con 200 mg oral. ABC24h: 10,2 mg x h/L con 200

mg oral. t1/2: 12-18 h4 (en la IRG: 500 h). Fijación proteica: 60 %. Vd: 4-5 L/kg.Metabolismo: no. Eliminación: renal 90 % (FG y ST), inmodificado

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. Acción sinérgica conribavirina. Debe evitarse la administración simultánea con fármacos anticolinérgicos, anti-histamínicos o IMAO. Puede potenciar los efectos indeseables de levodopa. Evitar elempleo simultáneo con bupropión. Los diuréticos (tiazidas, triamtereno) potencian su toxi-cidad. Confusión, delirio, alucinaciones (más frecuentes en ancianos si no se reduce ladosis)2. Tiene actividad anticolinérgica (sequedad de boca, retención urinaria, estreñimien-to, hipotensión ortostática, visión borrosa – contraindicado en pacientes con glaucoma deángulo cerrado –) y antiparkinsoniana. Livedo reticular, edema maleolar. Ataxia, disartria.Leucopenia. Puede producir insuficiencia cardíaca congestiva

Comentarios. 1La mutación en un solo aminoácido de la proteína M2 origina resistencia. Actualmente lamayoría de aislados H3N2, muchos H1N1 de la gripe estacional y todos los aislados de la gripe porcinanueva H1N1 son resistentes. 2En el paciente de más de 60 años se aconseja administrar la mitad de ladosis recomendada. 3Sobre todo durante el 1.er trimestre. 4En ancianos la vida media puede doblarse

Rimantadina (no comercializada en España) tiene un espectro superponible al de amantadina. Se utiliza adosis de 100-200 mg/día. Su vida media es superior a 24 h. Se metaboliza el 90 % y el resto se eliminapor vía renal. Los efectos secundarios son menos frecuentes que los de amantadina. Tiene resistenciacruzada con amantadina

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Véase aminoglucósidos, pág. 3. Microorganismoss e n s i b l e s : enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus sensible a meticilina, Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M.fortuitum, M. chelonae y algunas especies de Nocardia. Amikacina es activa frente a lamayoría de cepas de P. aeruginosa que se han hecho resistentes a gentamicina y tobrami-cina. Sin embargo, la actividad intrínseca de amikacina frente a microorganismos sensibleses menor (valores de CIM más elevados) que la de gentamicina y tobramicina.Microorganismos resistentes: Acinetobacter spp, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonasmaltophilia, Neisseria gonorrhoeae, neumococo y microorganismos anaerobios. Las cepasde S. aureus resistentes a meticilina pueden ser resistentes a amikacina. Punto de corte:enterobacterias, Pseudomonas spp, Acinetobacter spp y Staphylococcus spp CIM !8 mg/L

DOSIS. Adulto: im o iv 15-20 mg/kg/día en 1-2 dosis1, 2 (cálculo realizado sobre el peso ajus-tado). Niño: im o iv 15-22,5 mg/kg/día en 1, 2 o 3 dosis– Insuficiencia renal3: FG >60: sin cambios. FG 30-60: 15 mg/kg/día. FG 10-30: 10

mg/kg/día. FG <10: 10 mg/kg/2 días. Hemodiálisis: dializa 50-100 %. Diálisis peritoneal:dializa 50-100 %, se puede añadir al líquido de diálisis peritoneal (15-20 mg/L), con lo que

AMIKACINAAminoglucósido C22H43N5O13, 2H2SO4 PM 781,8•

se obtiene una concentración sérica en el rango terapéutico. En general se administra porvía sistémica la dosis ajustada para la función renal y se añade 20-30 mg/L al líquido dediálisis. Insuficiencia hepática: sin cambios (evitarlo)

– Embarazo: (C) evitarlo si existe otra alternativa. Lactancia: puede emplearseFARMACOCINÉTICA. Cmáx: 30 mg/L con 500 mg im o iv. ABC : 196 mg x h/L con 1 g/día

im o iv. t1/2: 2-3 h4 (en la IRG: 17-150 h). Fijación proteica: <10 %. Vd: 0,22-0,29 L/kg.Metabolismo: no. Eliminación: renal, 90 % (FG) inmodificado, concentración urinaria(pico) de 800 mg/L; biliar, concentración inferior a la sérica. FC/FD: Cmáx 10-12 veces >CIM

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. Véanse comentariosgenerales sobre aminoglucósidos (pág. 4). Puede aumentar y prolongar el efecto de losbloqueantes neuromusculares. La toxicidad renal oscila entre 1-30 %. La toxicidad sobre elVIII par oscila entre 3-30 %. Es más tóxica sobre la cóclea que sobre la función vestibular

Comentarios. 1El cálculo de la dosis se realiza tomando el peso corporal ajustado. Por vía tópica no seabsorbe, salvo que se administre sobre una zona inflamada o denudada. Por vía oral no se absorbe,salvo en casos de enteropatía inflamatoria. 2Para la administración por vía iv: diluir en 100 mL (dosis !1g) o 250 mL (dosis >1 g) de SF o SG5% y administrar en 30-60 min. 3Es aconsejable medir la concentra-ción sérica en pacientes obesos, ancianos, pacientes con insuficiencia renal o función renal inestable yen caso de tratamiento de más de 5 días de duración o de empleo simultáneo de otros fármacos poten-cialmente nefrotóxicos. La dosis se ajusta para que el valle sea <1 mg/L. Otra posibilidad es realizar lamedición entre 6 y 14 h después de la administración y ajustar la dosis de acuerdo con el normogramapublicado en Antimicrobial Agents Chemotherapy 1995; 39: 650-5. 4La vida media se reduce en pacien-tes con fibrosis quística y en grandes quemados

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Similar a cloroquina. Esquizonticida hemático fren-te a todas las especies de plasmodios humanos. Gametocitocida frente a P. ovale, P. vivaxy P. malariae. Activa frente algunas cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina, aun-que existe resistencia cruzada

DOSIS1. Adulto: oral 25-35 mg/kg dosis total repartido en 3 días administrando la mitad dela dosis el primer día. Niño: oral 10 mg/kg, 3 días– Insuficiencia renal: nd. Insuficiencia hepática: nd– Embarazo: (C) evitarlo si existe otra alternativa. Lactancia: nd

FARMACOCINÉTICA. Cmáx: 0,27 mg/L (desetilamodiaquina) con 10 mg/kg oral. t1/2: 1-3semanas (desetilamodiaquina). Fijación proteica: nd. Vd: 17-34 L/kg (desetilamodiaqui-na). Metabolismo2: hepático, metabolito activo (desetilamodiaquina), importante efectode primer paso. Eliminación: renal, escasa; biliar, mayoritaria. Puede detectarse en laorina hasta meses después de su administración

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. Disminuye el meta-bolismo de clorpromacina. Efectos adversos similares a los de cloroquina, pero con mayorincidencia de efectos secundarios graves como agranulocitosis y hepatotoxicidad. Rarosen pautas de tratamiento y más frecuentes en pautas de profilaxis (agranulocitosis en1/1.000 casos y hepatitis tóxica grave 1/5.000), por lo que no se recomienda en esta indica-ción

C o m e n t a r i o s . Actualmente comercializada únicamente en coformulación junto a artesunato(Coarsucam®). 1Amodiaquina se administra como hidrocloruro de amodiaquina, pero las dosis se expre-san en forma de amodiaquina base: 260 mg de hidrocloruro de amodiaquina equivalen aproximada-mente a 200 mg de amodiaquina base. 2Amodiaquina es un profármaco sin actividad antimalárica

AMODIAQUINA4-aminoquinoleína C20H22ClN3O, 2HCl, 2H2O PM 464,8•

ss24h

ANTIMICROBIANOS 55

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Impide la síntesis del ergosterol fúngico por inhi-bición de la delta14-reductasa y la delta7 y delta8 -isomerasa. Muestra actividad in vitro con-tra los dermatofitos, especies de Candida (aunque C. albicans, C. glabrata y C. tropicalisson moderadamente sensibles), M. furfur, C. neoformans, S. brevicaulis, Scytalidium,Acremonium, agentes de la feohifomicosis, B. dermatitidis, H. capsulatum, S. schenckii yalgunas especies de Fusarium. Comercializada exclusivamente en forma de laca al 5 %para el tratamiento tópico de las onicomicosis

DOSIS. Adulto: tópica 1 o 2 aplicaciones semanales (absorción <10 % tras la aplicación).Niño: nd. No administrar en <16 años– Insuficiencia renal: sin cambios. Insuficiencia hepática: sin cambios– Embarazo: (C) evitarlo si existe otra alternativa. Lactancia: evitarlo

FARMACOCINÉTICA. Cmáx: <0,5 µg/L. Eliminación: renal y fecal. Resto: ndINTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS Y EFECTOS SECUNDARIOS. No se han descrito

interacciones. Irritación local en 3-5 % de los pacientes tratados. Debe evitarse el contactocon los ojos y mucosas

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO. Véase penicilinas, pág. 16. Microorganismos sen-s i b l e s : cocos grampositivos: neumococo, estreptococos, Enterococcus faecalis,Staphylococcus saprophyticus y Peptostreptococcus. Bacilos grampositivos: Clostridium,Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Listeria, Erysipelothrix y Actinomyces.Cocos gramnegativos: Neisseria meningitidis. Bacilos gramnegativos: Escherichia coli,Proteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp, Haemophilus influenzae, Eikenella corro-dens, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Prevotella spp y Fusobacterium spp(tasas de resistencia crecientes por producción de betalactamasas, variables según el áreageográfica). Otros microorganismos sensibles: Helicobacter pylori y L e p t o s p i r a.Amoxicilina es algo más activa que ampicilina frente a E. faecalis y S a l m o n e l l a.Microorganismos resistentes: S. aureus, E. faecium, el resto de enterobacterias no mencio-nadas en el apartado anterior, bacilos gramnegativos no fermentadores y la mayoría decepas de N. gonorrhoeae, M. catarrhalis. Punto de corte: enterobacterias CIM !8 mg/L,Staphylococcus spp2 y Enterococcus spp CIM !4 mg/L. Estreptococos beta-hemolíticos2, S.pneumoniae, estreptococos del grupo «viridans» CIM !0,5 mg/L. H. influenzae y M. cata-rrhalis CIM !2 mg/L. N. meningitidis CIM !0,12 mg/L. Microorganismos anaerobios, gram-positivos CIM !4 mg/L, gramnegativos !0,5 mg/L

DOSIS. Adulto: oral 250 mg-1 g/6-8 h (biodisponibilidad del 80 %; la administración concomida retrasa la absorción). Por vía iv 100-300 mg/kg (peso ajustado)/día (1-2 g/4-6 h).Niño: oral 40-90 mg/kg/día en 3 dosis. Por vía iv 1 g/día– Insuficiencia renal: FG >30: sin cambios. FG 10-30: 500 mg/12 h. FG <10: 500 mg/día.

Hemodiálisis: dializa 20-50 %. Diálisis peritoneal: dializa <5 %. Insuficiencia hepática:sin cambios

– Embarazo: (B) probablemente seguro. Lactancia: puede emplearseFARMACOCINÉTICA. Cmáx: 8-24 mg/L con 0,5-3 g oral; 100 mg/L con 2 g iv; 17 mg/L con 2

g oral de la formulación de liberación retardada. ABC : 494 mg x h/L con 6 g/día iv. t1/23:ss

24h

AMOXICILINAAminopenicilina C16H19N3O5S PM 365,4•

AMOROLFINAMorfolina C21H35NO PM 317,5•

56 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

DOSIFICACIÓN DE ANTIMICROBIANOS 195

DOSIFICACIÓN DE ANTIMICROBIANOSEN SITUACIONES ESPECIALES

TABLA 1. DOSIS DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS (HD), DIÁLISISPERITONEAL (DP) Y TÉCNICAS DE REEMPLAZO RENAL CONTINUO (TRRC)

Dosis en insuficiencia Dosis suplementarias Dosis enrenal con FG

Antimicrobiano <10 mL/min Post-HD En la DP las TRRC

Abacavir 300 mg/12 h no no 300 mg/12 hAciclovir (vo) 400-800 mg/12 h 400 mg no 400-1200 mg/díaAciclovir (iv) 2,5-6 mg/kg/día 2,5 mg/kg no 5-7,5 mg/kg/díaAdefovir dipivoxil 10 mg/7 días no1 nd ndAlbendazol 400 mg/día nd nd ndAmantadina 200 mg/7 días no no 200 mg/7 díasAmikacina2 10 mg/kg/2 días 5 mg/kg no 10 mg/kg/1-2 díasAmodiaquina nd nd nd ndAmoxicilina (vo) 500 mg/día no1 no no aplicableAmoxicilina (iv) 1 g/día no1 no 500 mg/12 hAmoxicilina/clavu- 500/125 mg/día no1 no nd

lánico, ácido (vo)Amoxicilina/clavu- 500/100 mg/día no1 nd nd

lánico, ácido (iv)Ampicilina (iv) 1 g/12 h 0,5-1 g no 1-2 g/8-12 hAmpicilina/sulbac- 750 mg/día no1 no nd

tam (vo)Ampicilina/sulbac- 1 g/500 mg/12 h no1 no 3 g/12 h3

tam (iv) Anfotericina B:

complejo lipídico 3-5 mg/kg/día no no 3-5 mg/kg/díaliposomal 3-5 mg/kg/día no no 3-5 mg/kg/día

Anidulafungina 100 mg/día no no 100 mg/díaArteméter usar con precaución nd nd ndArteméter-lume- usar con precaución nd nd nd

fantrina

Las TRRC incluyen: 1) la hemofiltración arterio-venosa continua (HAVC) filtrado de la sangre,a través de una membrana por la presión arterial del paciente, durante 24 h, 2) la hemofiltra-ción venosa-venosa continua (HVVC) la presión de filtrado es generada por una bomba y latécnica se mantiene durante cerca de 24 h, 3) la hemodiálisis venosa-venosa continua(HDVVC) se emplea líquido de diálisis y se continua durante cerca de 24 h, y 4) la hemodiá-lisis sostenida de baja eficiencia o diálisis diaria extendida (se emplea una máquina de hemo-diálisis a menor flujo y durante mas tiempo, habitualmente unas 6-12 h diarias). El aclara-miento final diario obtenido con cada una de estas técnicas es parecido, en las condicionesde aplicación habituales. En general las dosis de los antimicrobianos se ajustan para valoresde aclaramiento de creatinina de 10-50 mL/min

202 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

TABLA 3. DOSIS DE ANTIMICROBIANOS ADMINISTRADOS POR VÍA INTRAPERITONEAL(peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal)

Amikacina 7,5 mg/kg 20Ampicilina 1 g 125Aztreonam 1 g 250Cefalotina 2 g 250Cefazolina 1 g 125-250Cefonicida 250 mg 25Cefotaxima 2 g 250Cefoxitina 1 g 100Ceftazidima 1 g 125Ceftriaxona 1 g 125-250Cefuroxima 1,5 g 150Ciprofloxacino 500 mg (oral) 25Clindamicina 300 mg 150Eritromicina 300 mg 75Flucitosina 200 mg 50-100Gentamicina 1,5-2 mg/kg 6Imipenem 1 g 100Miconazol 100 mg 50Piperacilina 4 g (iv) 250Teicoplanina 400 mg 201

Tobramicina 1,5-2 mg/kg 6Vancomicina 1 g 15

Dosis inicial Dosis de mantenimientoAntimicrobiano (1.a bolsa) (en cada bolsa, mg/L)

Comentarios. 1En todas las bolsas la 1.a semana y a continuación en bolsas alternas