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Sesión Interactiva 2 Utilidad de los parámetros PK/PD de los antimicrobianos en el tratamiento de infecciones por microorganismos multirresistentes Dr. Santiago Grau. Servicio Farmacia. Hospital del Mar Dr. Andrés Canut. Servicio Microbiología. Hospital Universitario de Álava SEIMC 2017

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Sesión Interactiva 2

Utilidad de los parámetros PK/PD de losantimicrobianos en el tratamiento deinfecciones por microorganismosmultirresistentes

Dr. Santiago Grau. Servicio Farmacia. Hospital del Mar Dr. Andrés Canut. Servicio Microbiología. Hospital Universitario de Álava

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Un antes y un después en la regulación de

la comercialización de medicamentos

1937. 107 muertes inusuales por elixir sulfanilamida (dietilenglicol

como disolvente). FDA contrata a Geiling y Kelsey

1938. Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos

1960. Solicitud de lanzamiento de talidomida en EEUU por Richardson

Merrell (Kevadon). Frances Kelsey negó la autorización y exigió más

estudios

Más de 10.000 niños afectados en 46 países por talidomida

1962.

• Enmienda Kefauver-Harris a la Ley de 1938

• Kelsey recibe el President´s Award for Distinguished Federal

Civilian Service

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Frances Oldham Kelsey

y J.F. Kennedy

1962

Firma Enmienda Kefauver-Harris por J.F. Kennedy

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Enmienda Kefauver-Harris y el fortalecimiento de la

FDA en la regulación de los nuevos medicamentos

Exigencia de demostración de eficacia (prueba de eficacia)

Exigencia de pruebas de seguridad

Comunicación de efectos adversos postcomercialización

Consentimiento informado de los voluntarios y pacientes en los

ensayos clínicos

Información precisa sobre efectos secundarios y eficacia en la

publicidad de los fármacos

Prohibición de comercialización de genéricos como medicamentos de

coste elevado bajo nombre comercial nuevo

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1962. Enmienda Kefauver-Harris a Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de EstadosUnidos de 1938

1995. AEM en Europacoordina la evaluación de medicamentos

Modificado de Torres C. 2012

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Viejos antibióticos: fichas técnicas no actualizadas

La mayor parte de los antibióticos fueron registrados hace 50-

60 años

Indicaciones no justificadas

Dosis inadecuadas (efectos adversos o promoción de

resistencia)

Formulaciones y formas de administración diferentes con

distintos perfiles PK a los aprobados en su día

En el momento de la aprobación se desconocían los principios

PK/PD

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Como muestra un botón: el caso de ceftriaxona

Punto de corte establecido en los años 80 (S ≤ 8 mg/L)

Se basó en el punto de corte fijado de forma previa para cefotaxima

Base de datos utilizada (Thornsberry et al. Rev Infect Dis 1982)

• con escasos valores de CMIs 4-8 mg/L en enterobacterias (> 95% aislados con

CMIs ≤ 1 mg/L)

• previa a diseminación de BLEEs en enterobacterias

• conjunto de m.o., incluyendo aislados de MSSA con CMI de 8 mg/L

• < respuesta clínica en BGN no fermentadores y enterococos con CMIs ≥ 16 mg/L

PK rudimentaria. Sólo se utilizó Cmax para dosis inusual de 2 g

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Requisitos actuales para el diseño (antibiótico nuevo) o rediseño (antibiótico viejo reutilizado)

Modificado de Muller AE et al. CMI 2015

Simulaciones de Montecarlo

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LAGUNAS DE EVIDENCIA EN LOS VIEJOS ANTIBIÓTICOS

Muller AE et al. CMI 2015

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Historia del análisis PK/PD

1940-50. Eagle. Bactericidia tiempo-dependiente de la penicilina

1970. Shah et al. Clasifica antibióticos en tiempo-dependientes y

concentración-dependientes

Mediados años 70. Craig et al. relacionan índices PK/PD con resultados

clínicos en modelos animales

1990-2000. Forrest, Drusano y Ambrose correlacionan índices PK/PD con

resultados clínicos en humanos, similares a los modelos animales

Actualmente, predicción de la probabilidad de éxito de los diferentes

regímenes de dosificación mediante

• Farmacocinética poblacional

• Simulación de Montecarlo

Labreche et al. CID 2015

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Caso 1. Linezolid

Paciente de 56 años, 90 Kg y 170 cm (IMC 31,1

Kg/m2, obeso C1). Sin antecedentes patológicos

de interés.

Acude a Urgencias (enero 2017) por clínica de

infección respiratoria y fiebre > 38ºC de 4 días de

evolución.

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En la exploración destacaba...

Mal estado general

Taquicardia (160 latidos/min en ritmo sinusal)

Diaforesis

Hipertensión (154/92 mmHg)

Importante trabajo respiratorio

Roncus dispersos

Insuficiencia respiratoria hipoxémica

No mejoró a pesar de FiO2 elevada y ventilación mecánica no

invasiva

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UCI

o Ingreso en la UCI

o Ventilación orotraquealSEIMC 2017

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Rx

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Orientación diagnóstica

o Antigenuria: positiva para neumococo

o Antígeno Gripe A en nasofaríngeo: positivo

o Tratamiento

–Ceftriaxona 2g/24h

–Levofloxacino 500 mg/12h

–Oseltamivir 150 mg/12h

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S y E antigenuria neumococo y antígeno gripe en

nasofaríngeo en adultos

Antigenuria:

o S 50-80% (no bacteriemia) 75-85% (bacteriemia) E > 95%

o Seriado: se mantiene positivo en 83% 3 días después de iniciar el tratamiento antibiótico y en 73% hasta 7 días después del diagnóstico de neumonía

Antígeno gripe:

o S 50-70% E 90-95% (realizado < 4 días de la aparición de la infección)

o En inmunodeprimidos permanece positivo durante semanas o meses

o Falso positivo (o VN) al comienzo o final de la temporada de gripe

o Falso negativo (o VP) en plena temporada de gripe

• Marcos MA Eur Respir J 2003 • https://espanol.cdc.gov/enes/flu/professionals/diagnosis/rapidlab.htm

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3er día

o Shock séptico secundario requiriendo fármacos

vasoactivos

o Neumonía necrosante (¿SARM tras gripe?)

o Se cursaron muestras

BAS

BAL

o Ampliación cobertura a linezolid 600 mg/12h

(15 mg/Kg/día). Se prefiere a glucopéptido

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6º día – resultado cultivos

o SARM en cultivo de BAS y de BAL y en 4 frascos

de HC

o Productor de LPV (leucocidina Panton-Valentine)

o CMI 2 mg/L vancomicina y CMI 2 mg/L linezolid

Rev Esp Quimioter 2010; 23: 93-9

11% de cepas SARM son productoras de LPV

Tto. Linezolid > vancomicina en neumonía nosocomial por SARM (Wunderink RG et al.Chest 2003)

CMI90 = 2 mg/L de linezolid en SARM en España (Peñuelas M et al. Rev Esp Quimioter 2016)

Con CMI de 2 mg/L para vancomicina, el AUC/CMI < 400 para 1g/12h (Soriano A et al. CID 2008)

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Pregunta 1

Ante esta situación. ¿Qué actitud te parece

más conveniente respecto al tratamiento?

a) mantener linezolid

b) retirar oseltamivir

c) retirar ceftriaxona

d) retirar todos los antimicrobianos

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Empeoramiento clínico y radiológico

Solicitud de niveles plasmáticos de linezolid

– Cmin < 0,5 mg/LSEIMC 2017

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Eficacia si Cmin > 2 mg/L y/o AUC24/CMI90 > 80-120 (AUC24 de 200 mg*h/L para 600 mg/12h) según criterios de Rayner et al.

63% exposición insuficiente (AUC24 < 200)

Sólo el 17% estuvo en rango terapéutico(Cmin entre 2-10 mg/L) durante los 4 díasdel estudio

Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet 2003

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Pregunta 2

¿Qué rango terapéutico de Cmin debería

alcanzarse mientras se desconoce el valor de la

CMI?

a) Entre 0,5-1 mg/L

b) Entre 1-2 mg/L

c) Entre 2-7 mg/L

d) Por encima de 7 mg/L

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20 mg/L

Cmin rango

terapéuticoPunto corte EUCAST

Cmin > 10

mg/L

relacionad

o con

toxicidad

Boselli E et al. JAC 2012Hiraki Y et al. Scand J Infect Dis 2012Pea F et al. JAC 2012Cattaneo D et al. Intern J Antimicrob Agents 2016

Toxicidadplaquetaria

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7º día - Evolución

Se decide aumentar la dosis de linezolid a 600

mg/8h administradas en perfusión intermitente

En críticos con función renal

residual (> 10 mL/min) en

hemofiltración:

PTAs para CMI = 2 mg/L

Si 600 mg/12h: 3%

Si 600 mg/8h: 40%

Barrasa H et al. (manuscrito en

preparación)

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Pregunta 3

La evidencia disponible sobre el uso de dosis

elevadas de linezolid es

a) limitada

b) amplia

c) basada en estudios farmacocinéticos y modelos experimentales

d) a y c son correctas

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Experiencia con dosis elevadas de linezolid

J Infection 2015; 71: 604-7

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Mayor eficacia pero mayor toxicidad en

pacientes con:

Mayores concentraciones de linezolid

Disfunción renal

Obesidad

Plaquetas basales < 240 x 103 cel/mcL

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10º día - Evolución

Paciente con necrosis pulmonar

Mala evolución

Se teme por su vida

Se decide aumentar la dosis de linezolid a 600 mg/6h y

aumentar el tiempo de perfusión a 2h

No se logró alcanzar el objetivo PK/PD (Cmin 2 mg/L)

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Pregunta 4

Señala cuál de los siguientes situaciones pueden

impedir alcanzar el objetivo terapéutico PK/PD

con linezolid

a) insuficiencia hepática

b) función renal conservada o hemofiltración

c) presencia de sepsis

d) la b y la c son las correctas

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Determinantes para no alcanzar el objetivo

PK/PD en pacientes tratados con linezolid

Presencia de sepsis

Función renal conservada

Obesidad

Clin Pharmacokinet. 2016 Oct 17. [Epub ahead of print] Clinical Determinants of Target Non-Attainment of Linezolid in Plasma and Interstitial Space

Fluid: A Pooled Population Pharmacokinetic Analysis with Focus on Critically Ill Patients.Minichmayr IK1,2, Schaeftlein A1,2, Kuti JL3, Zeitlinger M4, Kloft C5

De Pascale G et al. Intensive Care Med 2014

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Razones para el uso de linezolid por infusión contínua

Mimoz O et al. Intensive Care Med 2015

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Estrategia de dosificación

Se decide administrar el linezolid en perfusión

continua de 6h (2400 mg/día).

Con esta estrategia se logró alcanzar el

objetivo terapéutico de superar la CMI de 2

mg/L durante todo el periodo de administración.

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Perfusión contínua (CI)

vs dosis intermitentes (II)

linezolid en obesos con

NAV en UCI

Niveles de fármaco no unido según forma de administración

PTA para T>85% según forma de administración

De Pascale G et al. Intensive Care Med 2014

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Pregunta 5

¿Cuál es el valor de Cmin y de AUC

considerado como óptimo para linezolid?

a) Cmin no superior a 7 mg/L

b) Cmax no superior a 20 mg/L

c) AUC superior a 300 mg*h/L

d) b y c son correctas

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Monitorización de niveles de linezolid

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Evolución dosis-concentración en nuestro paciente

Si no está disponible la monitorización de niveles, la perfusión

contínua de linezolid puede mejorar la exposición

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Paralelamente y dada la gravedad

del paciente…...

Se decide añadir

- clindamicina 600 mg/6h – 22 días

- ciprofloxacino 400 mg/8h – 19 días

- vancomicina nebulizada 250 mg/6h – 10 días

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Resumen

Estancia en UCI: 73 días

VM con traqueostomía

Pseudoanalgesia prolongada

Relajación pulmonar para una correcta ventilación

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Resumen

El paciente mejoró clínicamente

Negativización de los cultivos

o HC al 5º día de tratamiento

o BAS y BAL a los 14 días

o mejoría radiológica

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