Caso clínico 2 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

APRENDIZAJE BASADO EN PROBLEMAS

SISTEMA LINFOHEMÁTICO

INTEGRANTES: Aceves Marcelino Monserrath

Arreola Ortega Marlen

De la Peña Vallardy Gerardo Rafael

García Luna Mariana Socorro

González Cruz Juan Daniel

López Martínez Alejandra

López Páez Iván

Ramos Cruz Miguel Ángel

Tovar Reyes Aarón

GRUPO: 2306

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Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Estudios Superiores Iztacala

Sistema Linfohemático

Caso Clínico: 2

Astenia, palidez y parestesias en manos. Femenino de 53 años. FUM: a los 46 años. Hace 5 meses inicia con astenia, fatiga fácil, cefalea, palpitaciones, mareos, debilidad, vértigo y tinnitus. Por la misma época percibió sensación de adormecimiento y parestesias en manos y antebrazos y mala coordinación del movimiento de los dedos. Hace 3 meses notó que la ropa le quedaba floja. EF: conjuntivas pálidas. FC: 123 por minuto, rítmica. Soplo holosistólico en todos los focos de auscultación. Borde hepático a 1 cm del reborde costal derecho. Bazo palpable. Hiporreflexia osteotendinosa. Hb 9.7 g/dl, Ht 36 %, Eritrocitos 3’300,000 por mm3, Leucocitos 4,700 por mm3, Neutrófilos 62%, Eosinófilos 1%, Basófilos 0, Monocitos 8%, Linfocitos 29%. Plaquetas 120,000 por mm3. Frotis: Macrocitosis. Abundantes neutrófilos con 5 o más lobulaciones en el núcleo. Anticuerpos anti células parietales y anticuerpos anti factor intrínseco positivos. Biopsia de mucosa gástrica: Mucosa atrófica, glándulas gástricas escasas. Infiltrado inflamatorio predominatemente por linfocitos. Cobalamina sérica 58 pmol/l. Ácido fólico en eritrocitos 250 ng/ml de eritrocitos. Metilmalonato en orina 8.6 mg/dl. Prueba de Schilling: excretó 2% de la marca administrada en 24. Pistas/hechos/datos orientadores. Astenia, fatiga, cefalea, palpitaciones, mareos, debilidad, vértigo, tinnitus, pérdida de peso,

conjuntivas pálidas. Son signos y síntomas presentes en la mayoría de los casos de síndrome anémico.

Parestesias en manos y antebrazos, y mala coordinación del movimiento de los dedos. En la anemia por déficit de cobalamina o vitamina B12, existen signos neurológicos de parestesias porque hay una alteración en la síntesis de lípidos para la mielinización neuronal.

FC: 123 rítmica y soplo holosistólico en todos los focos de auscultación. Esto puede ser ocasionado debido a la hipoxia tisular que causa el síndrome anémico.

Hepatomegalia y esplenomegalia. Se presentan en procesos inflamatorios severos. Hiporreflexia Osteotendinosa. Se puede deber a alguna alteración neurológica. Hb 9.7 g/dl. Por debajo de los niveles normales. Hto 36 %. Por debajo de los niveles normales. Eritrocitos 3’300,000 por mm3. Están por debajo de los niveles normales. Hb, Hto y eritrocitos por debajo de los niveles normales nos indica un síndrome anémico. Volumen Corpuscular Medio (VCM): 109.09 fL. Nos indica que hay eritrocitos macrocíticos. Hemoglobina Corpuscular Media (HbCM): 29.39 pg y Concentración Corpuscular Media de

Hemoglobina: 26.94%. Nos indica que existen células con suficiente hemoglobina, pero la concentración está disminuida, lo que puede darse debido a una concentración esparcida entre el núcleo y el citoplasma.

Leucocitos: 4,700 por mm3 y Plaquetas 120,000 por mm3. Dichos valores se encuentran por debajo de los niveles de referencia.

Neutrófilos 62%; Eosinófilos 1%; Basófilos 0; Monocitos 8%; Linfocitos 29%. Todos estos valores se encuentran dentro del rango de referencia.

Frotis: Macrocitosis. Esta característica se observa en anemia megaloblástica. Abundantes neutrófilos con 5 o más lobulaciones en el núcleo. Se presentan en la anemia

megaloblástica.

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Anticuerpos anti células parietales y anticuerpos anti factor intrínseco positivos. Indican que la mucosa del estómago está sufriendo un proceso autoinmune y las células parietales probablemente no estén secretando adecuadamente factor intrínseco y esto afecte la absorción de la cobalamina.

Biopsia de mucosa gástrica: Mucosa atrófica. Nos da indicios de mala absorción porque la mucosa está dañada.

Glándulas gástricas escasas. Si no hay suficientes glándulas, no se secretan las correspondientes sustancias, entre ellas el factor intrínseco y ácido clorhídrico, importantes en la absorción de ciertas vitaminas como la cobalamina.

Infiltrado inflamatorio abundante en la mucosa gástrica. Sugiere que la paciente está cursando con un proceso inflamatorio en la mucosa gástrica, es decir una gastritis.

Cobalamina sérica 58 pmol/l. Por debajo de los niveles normales, lo que indica que posiblemente no exista una adecuada absorción de cobalamina.

Ácido fólico en eritrocitos 250 ng/ml de eritrocitos. Está dentro de los valores normales, indicando que no hay deficiencia vitamínica de ácido fólico

Metilmalonato en orina 8.6 mg/dl. Nos indica que el metilmalonato no está siendo utilizado, por lo que se excreta en orina

Prueba de Schilling: excretó 2% de la marca administrada en 24. Indica que hay bajos niveles de absorción de cobalamina.

Planteamiento del Problema Mujer de 53 años, se presenta con ataque al estado general, síndrome anémico y alteraciones neurológicas; a la exploración física se descubren alteraciones cardiovasculares y un probable proceso inflamatorio severo. También presenta atrofia gástrica. Hipótesis/Explicaciones/Diagnósticos Presuncionales Hipótesis La paciente probablemente esté cursando con una anemia megaloblástica por déficit de cobalamina o vitamina B12 debido a la mala absorción causada por la atrofia de la mucosa gástrica, lo cual se observa al encontrar niveles bajos de Cobalamina sérica, además de que la prueba de Schilling indica niveles bajos de absorción de cobalamina. Explicaciones Gracias a los signos y síntomas encontrados y después de haber realizado la investigación correspondiente consideramos que la paciente presenta:

1) Gastritis atrófica 2) Anemia megaloblástica por déficit de cobalamina

Con ayuda de la biopsia de la mucosa gástrica, en la que se mostró tejido atrófico y escases de glándulas, así como el hallazgo de anticuerpos anti células parietales y anticuerpos anti factor intrínseco, se determinó que la paciente padece de gastritis atrófica debido a un proceso autoinmune; por ende, las células parietales no producen suficiente factor intrínseco, que es esencial para la absorción de vitamina B12, afectándose de esta manera la absorción de cobalamina. Lo anterior se puede verificar con los niveles de cobalamina sérica, que en este caso están muy por debajo de lo normal, apoyando la teoría de la mala absorción de vitamina B12.

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La prueba de Schilling arrojó resultados muy por debajo de los niveles normales, lo cual nos indica que efectivamente existe un defecto en la absorción de cobalamina. Por otra parte, la presencia de metilmalonato en la orina es señal de que no hay suficiente cobalamina, por lo que ésta última no puede actuar como coenzima en la transformación de metilmalonil Co A a succinil CoA, siendo eliminado el metilmalonato.

Debido a que no existe suficiente cobalamina, las funciones en las que interviene, tales como la síntesis de ADN, están siendo afectadas, lo que se traduce en defectos en la maduración de todas las líneas celulares; encontrando en la sangre periférica eritrocitos macrocíticos y ovalados, ya que existe una asincronía en el crecimiento del núcleo y el citoplasma, siendo éste último el que crece con mayor rapidez; además encontramos neutrófilos hipersegmentados, hallazgo que es patognomónico en este tipo de anemia. Ya que la Cobalamina también participa en procesos de mielinización en el sistema nervioso, si existe alguna deficiencia podemos encontrar, como en este caso, parestesias en manos y dedos, así como hiporreflexia osteotendinosa. La hipoxia tisular se debe a que los eritrocitos no han madurado y aunque son capaces de transportar oxígeno, no lo hacen adecuadamente, además de que son mucho más frágiles de lo normal, teniendo una vida media reducida incluso hasta la mitad; por lo que el miocardio y el SNC recienten la falta de oxígeno, trayendo como consecuencia taquicardia, soplo holosistólico y el ataque al estado general: astenia, fatiga fácil, cefalea, palpitaciones, mareos, debilidad, vértigo y tinnitus. Referente a los niveles de las diferentes líneas celulares de la paciente, podemos encontrar que la mayoría de las células sanguíneas están dentro de los rangos normales, a excepción de las plaquetas y los leucocitos, los cuales están disminuidos, característica de la anemia megaloblástica. Debido a que los niveles de ácido fólico eritrocitario en la paciente están dentro de los valores de referencia, además de que hay presencia de alteraciones neurológicas y en base a todo lo antes mencionado, pudo ser descartada la anemia megaloblástica causada por deficiencia de ácido fólico. Áreas/Objetivos de aprendizaje ¿En qué tipo de anemia su causa es el déficit de cobalamina? ¿La hepatomegalia y esplenomegalia en que padecimientos se pueden presentar? ¿Cuál es el procedimiento para la prueba de Schilling? ¿La atrofia de mucosa gástrica afecta la absorción de cobalamina? ¿Las constantes de wintrobe no ayudaran a encontrar el tipo de anemia que padece la

paciente? ¿Qué indican los niveles de metilmanolato ? ¿A qué se debe una anemia megaloblástica? ¿Cuál es el nivel normal de cobalamina en sangre? ¿La presencia de leucocitos en la mucosa gástrica, de qué dan indició? ¿En algún tipo de anemia se presentan síntomas neurológicos? ¿En qué consiste el metabolismo de cobalamina? ¿Cuáles son las funciones de la cobalamina y el folato en las células sanguíneas?

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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA ¿QUÉ ES LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA? La anemia megaloblástica es una enfermedad crónica que requiere de semanas o meses para desarrollarse, se debe a la deficiencia de folato o cobalamina (vitamina B12). La causa más frecuente de deficiencia de cobalamina es la anemia perniciosa, un trastorno en el que la porción de mucosa gástrica que contiene las células parietales se destruye a través de un proceso autoinmune y esto impide la absorción de vitamina B12. Las anemias megaloblásticas constituyen un grupo diverso de entidades, que tienen en común el trastorno de la síntesis de ADN y alteraciones morfológicas características en la sangre y la medula ósea. Los precursores eritroides y los hematíes son anormalmente grandes debido a trastornos de la maduración y división celulares. Existen dos tipos principales de anemia megaloblástica:

La anemia perniciosa, la principal forma de déficit de vitamina B12 (cobalamina) La anemia por déficit de folato

¿CUÁLES SON LAS CAUSAS? La deficiencia de folato o cobalamina está causada por:

Deficiencia en la dieta Una dieta inadecuada es la principal causa de la deficiencia de folato puede darse en niños prematuros, especialmente con infección, diarrea y anemia hemolítica; en cirrosis alcohólica la anemia megaloblástica está causada generalmente por la deficiencia de folato.

Absorción alterada

Por atrofia de la mucosa gástrica lo que impide que las células parietales secreten el factor intrínseco, eso impide la absorción de cobalamina, demostrable mediante la prueba de Schilling.

Aumento de los requerimientos

Durante el embarazo, la necesidad de folato aumenta de cinco a diez veces debido a la transferencia de folato hacia el feto en crecimiento, lo cual vaciara los depósitos maternos de folato. La lactancia agrava la deficiencia de folato. Por ello, la deficiencia de folato es muy frecuente en el embarazo, y es la principal causa de anemia megaloblástica en la gestación. Durante el embarazo, se desarrolla un “anemia” fisiológica debido al incremento en el volumen plasmático que es solo parcialmente compensado por un aumento en la masa de glóbulos rojos: los niveles de hemoglobina caen hasta 10 g/dl. Esta anemia se asocia con una macrocitosis fisiológica. La principal causa de anemia megaloblástica es la mala absorción de cobalamina. La deficiencia de cobalamina también puede estar dada por la presencia de anticuerpos que reconoce la ATPasa H+/K+ (en la membrana de la célula parietal), estos anticuerpos anticélula parietal aparecen en más de la mitad de los pacientes con gastritis atrófica. Por otro lado se pueden encontrar anticuerpos contra el factor intrínseco-cobalamina (anticuerpos tipo II o de unión) son altamente específicos. Estos anticuerpos son frecuentes en pacientes con enfermedad autoinmune.

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¿CUÁL ES LA IMPORTANCIA DE LA VITAMINA B12 EN LA SÍNTESIS DE ADN? Dada la necesidad continua de reponer nuevos eritrocitos, las células de la médula ósea se encuentran entre las de más rápido crecimiento y reproducción del organismo. Por tanto, su maduración y su ritmo de producción se ven muy afectados por el estado nutritivo del individuo. La vitamina B12 y el ácido fólico son particularmente importantes para la maduración final de los glóbulos rojos. Son esenciales para la síntesis de ADN, ya que son precisas para la síntesis de trifosfato de tiamina, uno de los constituyentes esenciales para el ADN. Por tanto, la ausencia de vitamina B12 o de ácido fólico hace que disminuya el ADN y, en consecuencia, fracasan la maduración nuclear y la división. Las células eritroblásticas de la médula ósea, además de no ser capaces de proliferar rápidamente se transforman en megaloblastos y los eritrocitos adultos presentan una membrana anormal y son irregulares, grandes y ovalados. Estas células mal formadas pueden transportar oxígeno, pero su fragilidad reduce su vida en la circulación a la mitad o a la tercera parte de la normal. Por ello, se dice que la deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12 provoca el fracaso de la maduración durante la eritropoyesis. La causa de la formación de células anormales parece ser la incapacidad de las células para sintetizar cantidades adecuadas de ADN retrasa su reproducción, pero no impide la formación de ARN a partir del ADN que esté disponible en cada célula. Por tanto, la cantidad de ARN en cada célula se hace mucho mayor de lo normal, lo que provoca un exceso de producción de hemoglobina citoplasmática y de otros constituyentes, y ello, a su vez; hace que las células se agranden. Sin embargo, la existencia de alteraciones de algunos de los genes causa anomalías de los componentes de la membrana celular y el citoesqueleto. Tales defectos se manifiestan en formas celulares anormales, y sobre todo, en un aumento de la fragilidad de la membrana. La vitamina B12 y el acido fólico son coenzimas de la vía de síntesis de ADN; por lo tanto un déficit de estas vitaminas o un trastorno de su utilización causa alteración de la síntesis de ADN y síntesis inadecuada de ADN, sin embargo la síntesis de ARN y de proteínas no resulta afectada, de forma que el crecimiento del citoplasma no es acompañado de la síntesis de ADN, por lo que parece haber una asincronia entre la maduración del citoplasma y la maduración nuclear. A causa de este trastorno de maduración, existe una acumulación de megaloblastos en la médula ósea, con una producción demasiado escasa de eritrocitos, de ahí la anemia. Dos procesos concomitantes contribuyen a agravar la anemia:

La eritopoyesis ineficaz El aumento de la destrucción hemolítica de los hematíes

La eritropoyesis ineficaz se debe a destrucción inframédular de los megaloblastos, que sufren autohemólisis con mayor facilidad que los normoblastos y son más vulnerables a la fagocitosis por células fagociticas de la médula ósea que los precursores eritroides normales. También existe destrucción prematura de precursores de granulocitos y plaquetas, lo que determina la leucopenia y trombocitopenia. La 5-desoxiadenosilcobalamina actúa como coenzima activo catalizando la reacción en la que el enzima metilmalonil CoA mutasa realiza un reordenamiento químico, la conversión de L-metilmalonil CoA en succinil CoA. La ausencia de 5-desoxiadenosilcobalamina causa la interrupción de esta reacción bioquímica y consecuentemente de toda la vía, de forma que el L-

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metilmalonil CoA, al no poder ser transformado en succinil CoA, se estanca y acumula en forma de metilmalonato. Se produce así una enfermedad metabólica característica. La cobalamina hace el papel de aceptor en la transferencia de grupos metilo a partir de N5-metiltetrahidrofolato, el análogo de la vitamina B9, suministrado por la sangre a las células, que en esta reacción se convierte en tetrahidrofolato. El tetrahidrofolato es el precursor o sustrato a partir del que se formarán los folilpoliglutamatos intracelulares, para lo cual le hacen falta grupos monocarbónicos procedentes de la metionina, pero la producción de metionina depende de la actuación de la metilcobalamina. De manera que si se produce una deficiencia de cobalamina en la célula, la disponibilidad de tetrahidrofolato se verá reducida, impidiendo la fabricación de ADN en las cantidades habituales, especialmente en las células que se dividen con más frecuencia, como son las células hematopoyéticas de la medula ósea, que construyen los glóbulos rojos. La primera consecuencia de ello es que se construyen pocos glóbulos rojos, y se produce así una anemia; la segunda es que los glóbulos rojos que salen de la médula ósea son morfológicamente defectuosos, ya que su núcleo es muy grande como consecuencia de que el ADN que contiene no ha podido dividirse correctamente. La metilcobalamina es el coenzima activo que colabora con el coenzima homocisteína transmetilasa en la reacción bioquímica que permite la transformación de homocisteína en metionina, en la que el grupo metil de la metilcobalamina pasa a la homocisteína. Para regenerar la metilcobalamina es necesario el aporte de otro grupo metil, que es suministrado por el N5-metiltetrahidrofolato. A partir de la metionina obtenida se forma con facilidad S-adenosilmetionina, al ser transferido el grupo adenosilo del ATP, al átomo de azufre de la metionina. La importancia de la S-adenosilmetionina reside en que al poseer un elevado potencial de transferencia de grupos metil, está en condiciones ventajosas para cederlo a toda una gama de posibles aceptores. Por ello se considera que la reacción controlada por la metilcobalamina es fundamental para el desarrollo de numerosos procesos de biosíntesis, que en su ausencia no se podrían llevar a cabo. ¿CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS EN LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA? Las anemias megaloblástica son causados por la síntesis alterada del ADN y caracterizada por la presencia de células megaloblástica de glóbulos rojos son más grandes de lo normal y tienen más citoplasma en relación con el tamaño del núcleo. Los precursores granulocíticos megaloblásticas también son mayores que los normales y muestran asincronía núcleo- citoplasmática. Todas las líneas celulares están afectadas. Los eritrocitos varían ampliamente de tamaño y forma, suelen ser grandes y ovales, y con restos nucleares (figura 1). La anemia es macrocítica (VCM=100fl a 150fl o más). Los niveles plasmáticos de bilirrubina, hierro y ferritina están algo aumentados. La sangre periférica muestra una gran variabilidad del tamaño y forma de los hematíes (anisocitosis) y son normocrómicos. Muchos eritrocitos son macrocíticos y de forma ovalada, con volúmenes corpusculares medios superiores a 100 mm3 (normal de 82-92). Debido a que

Figura 1. Características de los eritrocitos en la anemia megaloblástica.

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son más gruesos de lo habitual y están bien llenos de hemoglobina pueden parecer incluso hipercrómicos, pero la concentración de hemoglobina corpuscular media no esta elevada. El

recuento de reticulocitos es inferior a lo normal. También los neutrófilos tienen un tamaño mayor de lo normal (macropolimorfonucleares) y están hipersegmentados, es decir, tiene cinco o seis lóbulos nucleares o más (figura 2). La médula es hipercelular, y la transformación megaloblástica se detecta en todas las etapas del desarrollo eritrocitario. Con el aumento de la celularidad, buena parte o la totalidad de la médula grasa puede convertirse en medula roja. La asincronía entre el núcleo y el citoplasma se vuelve evidente en todas las células que tienen un recambio rápido de forma que pueden

aparecer alteraciones megaloblásticas y otras alteraciones citológicas en el epitelio mucoso del tubo digestivo, en especial del estómago.

La anemia megaloblástica se asocia con dos alteraciones fisiopatológicas: la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis. ¿CÓMO SE METABOLIZA LA VITAMINA B12 EN EL CUERPO HUMANO?

La vitamina B12 es un compuesto organometálico complejo que se conoce como cobalamina. Está formado por un anillo de corrina al que se liga un átomo de cobalto. En condiciones normales, los seres humanos dependen totalmente de productos animales para satisfacer sus necesidades de vitamina B12.

Una causa común de maduración anormal es la absorción escasa de vitamina B12 en el aparato gastrointestinal (figura 3). Suele suceder en la anemia perniciosa y se debe a la atrofia de la mucosa gástrica, que no es capaz de producir las secreciones gástricas normales. Las células parietales de las glándulas gástricas secretan una glucoproteína denominada factor intrínseco, que se combina con la vitamina B12 (de los alimentos) y permite así que pueda absorberse

en el intestino. La ausencia de factor intrínseco, por tanto, hace que se pierda mucha vitamina, tanto por digestión enzimática como por fracaso de su absorción en el intestino.

Figura 3. Absorción y metabolismo de cobalamina

Figura 2. Neutrófilo hipersegmentado

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La dosis diaria necesaria es del orden del 2 a 3 mg, y la dieta equilibrada normal contiene cantidades significativamente mayor. Las reservas corporales si están íntegras, son suficientes para años. Solamente se conocen dos reacciones en el ser humano que necesitan de la vitamina B12. Estas funciones son:

La metilocobalamina es un cofactor esencial de la enzima N5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa, implicada en la conversión de homocisteína en metionina.

Isomerización del metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A, que requiere adenosil-conbalamina como grupo prostético de la enzima metilmalonil-CoA mutasa.

La absorción de vitamina B12 requiere factor intrínseco, que es secretado, junto con el HCL, por las células parietales de la mucosa del fundus. Inicialmente, la vitamina se libera de su forma ligada a proteínas en los alimentos de origen animal por la acción de la pepsina en el medio ácido del estómago. Tras la digestión péptica de los alimentos que contienen cobalamina, la vitamina liberada se une a proteínas ligadoras de cobalamina, de la saliva (cobalofilinas) también denominada ligadores rápidos (R). Sólo una pequeña cantidad se liga directamente a factor intrínseco. Los complejos RB12 son transportados al duodeno, donde son escindidos por la acción de las proteasas pancreáticas, y la cobalamina liberada se une después al factor intrínseco. En esta forma el complejo vitamina –factor intrínseco se transporta al íleon, donde se adhiere a recetores específicos del factor intrínseco en la superficie de las células iléales. La cobalamina atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula de la mucosa. La vitamina es recogida de la célula por una célula plasmática, la transcobalamina II, que es capaz de transportarla al hígado y a otras células del cuerpo, en especial al compartimiento de proliferación rápida de la médula ósea y al revestimiento mucoso del tubo digestivo. Cuando se ha absorbido la vitamina B12, se almacena en grandes cantidades en el hígado y se va liberando luego lentamente, en función de las necesidades de la médula ósea y otros tejidos. Las necesidades mínimas de vitamina B12 para mantener la producción de hematíes son de 1-3 microgramos/día. La cantidad almacenada en el hígado y otros tejidos supera 1000 veces esta cantidad. Por tanto, son precisos 4 a 5 años de absorción defectuosa de vitamina B12 para que aparezca anemia por fracaso de la maduración. Con lo anterior podemos tratar las diversas causas de déficit de cobalamina. La dieta inadecuada es una causa obvia pero debe prolongarse durante muchos años para que se consuman las reservas. Con la aclorhidria y la pérdida de secreción de pepsina, la cobalamina no se libera fácilmente de su forma ligada a proteínas, es decir que el medio ácido del estómago favorece la absorción de la vitamina B12. En la gastrectomía y la anemia perniciosa, no se dispone de factor intrínseco para el transporte al íleon. Si se ha perdido de la función exocrina del páncreas se produce el déficit de la vitamina, porque no puede ser liberada de los complejos RB12.

PATOGENIA La anemia perniciosa deriva de una destrucción mediada inmunológicamente de la mucosa gástrica, posiblemente autoinmune. La gastritis crónica atrófica resultante se caracteriza por la pérdida de células parietales, por una infiltración de linfocitos y células plasmáticas. El 75% de los pacientes tienen un anticuerpo que bloquean la unión de la cobalamina con el factor intrínseco y que se conoce como anticuerpo bloqueador. Un segundo anticuerpo, es decir el

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anticuerpo ligador, que reacciona tanto con el factor intrínseco como con el complejo FI-B12, se encuentra en un 50 % de los pacientes. La tendencia hemolítica y la eritropoyesis ineficaz de todas las anemias megaloblásticas pueden hacer que se observe hemosiderosis en el hígado, el bazo y la médula ósea, y en otros elementos del sistema mononuclear fagocitico, pero puede existir hepato u esplenomegalia, aunque no son significativas. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Todas las anemias megaloblásticas comparten ciertos aspectos clínicos generales, como la anemia se desarrolla lentamente produce pocos síntomas hasta que el hematocrito está gravemente descendido, manifestaciones tales como: debilidad, palpitación, fatiga, astenia y disnea, palidez intensa y ligera ictericia se combinan para producir una piel que se denomina amarillo-limón. Los recuentos de leucocitos y plaquetas pueden también ser bajos, pero raramente causan problemas clínicos. Dentro de las principales manifestaciones clínicas encontradas en pacientes con anemia megaloblástica están: alteraciones en la médula ósea, el tubo digestivo y el sistema nervioso central. También puede haber alteraciones generalizadas inespecíficas propias de la hipoxia tisular generalizada y de la hemólisis anormal; a continuación se describen dichas alteraciones.

Alteraciones neurológicas La alteración del metabolismo de los lípidos mielínicos causado por una reacción alterada de la mutasa metilmalonil CoA, causa un síndrome neurológico o enfermedad desmielinizante que comienza con parestesias en pies y dedos debido a la neuropatía periférica precoz, junto con alteraciones del sentido vibratorio y la propiocepción. Si no se trata, el trastorno o neurológico progresa hacia ataxia espástica derivada de la desmielinización de las columnas dorsal y lateral de la medula espinal. Además de los nervios periféricos y la médula espinal, el cerebro está afectado por la deficiencia de cobalamina traduciéndose en somnolencia y perversión del sabor, olor y visión con atrofia óptica.

Alteraciones en el tubo digestivo En el tubo digestivo, se encuentran alteraciones en la lengua y el estómago. La lengua es brillante, vidriosa y <<carnosa>> (glositis atrófica). Las alteraciones en el estómago son las de la gastritis crónica tipo A, manifestada por atrofia gástrica y aclorhidria. Los cánceres gástricos son primarios y no son consecuencia del déficit de vitamina B12. ¿CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA? Entre las características diagnósticas figuran: Leucopenia con granulocitos hipersegmentados Trombocitopenia leve o moderada Alteraciones neurológicas relacionadas con la afectación de los cordones

posterolaterales espinales Aclorhidria

Figura 4. Importancia de la vitamina B12

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Incapacidad de absorber una dosis oral de cobalamina (evaluada por la excreción urinaria de cianocobalamina marcada con un isótopo radiactivo, administrada por vía oral, lo que se denomina test de Schilling

Niveles séricos bajos de vitamina B12

Excreción de ácido metilmalónico en orina

Respuesta reticulocitaria llamativa y mejoría del hematocrito tras la administración

parenteral de vitamina B12

¿CUÁLES SON LAS PRUEBAS DE LABORATORIO QUE SE REALIZAN PARA DETECTAR LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA? Las pruebas para el diagnóstico de anemia megaloblástica son las de detección de rutina y las diagnósticas específicas para diagnosticar la deficiencia vitamínica. Pruebas de detección sistemática

Las pruebas para la detección de rutina de anemia megaloblástica son el hemograma completo con fórmula (HC), el recuento de lóbulos de los neutrófilos y la determinación de bilirrubina y lactato deshidrogenasa (LDH) Hemograma completo con fórmula Los pacientes con anemia megaloblástica suelen tener:

Pancitopenia y disminución de la hemoglobina y el hematocrito El volumen corpuscular medio (VCM) por lo general está entre 100 y 150 fL El índice de amplitud de distribución eritrocitaria (RDW) también está elevado La hemoglobina corpuscular media (HbCM) está elevada por el tamaño grande de las

células La concentración de la hemoglobina corpuscular media (CHbCM) suele hallarse dentro

de los valores de referencia Los hallazgos morfológicos característicos de la anemia megaloblástica en sangre

periférica son macrocitos ovalados y neutrófilos hipersegmentados, con cinco o más lóbulos

La alteración de la producción celular implica que el recuento absoluto de reticulocitos será bajo y no se verá policromatofilia en el extendido de sangre periférica

Recuento de los lóbulos de los neutrófilos La hipersegmentación de los neutrófilos es casi patognomónica de la anemia megaloblástica. Para que sea significativo este hallazgo deben encontrarse por lo menos cinco neutrófilos polimorfonucleares con cinco lóbulos por cada 100 leucocitos o por lo menos uno de 6 lóbulos.

Pruebas de diagnóstico específicas Análisis gástrico El análisis gástrico puede usarse para confirmar aclorhidria, un hallazgo esperado en la anemia perniciosa. También se puede realizar una biopsia de mucosa gástrica; en donde se espera encontrar una mucosa atrófica con glándulas gástricas escasas.

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Prueba de Schilling Esta prueba evalúa la absorción de cobalamina mediante la medida de la radiactividad urinaria tras una dosis oral de cobalamina radiactiva. Se usa para diagnosticar anemia perniciosa y determinar si hay factor intrínseco disponible de las células parietales gástricas. La prueba se basa en el principio de que, una vez absorbida, una parte de cualquier dosis de vitamina B12 administrada por vía oral que el que el organismo no utiliza terminara por excretarse en la orina. Si la vitamina no se detecta en la orina, se confirma la malabsorción. La prueba se realiza en dos etapas, para detectar primero la malabsorción y luego determinar si su causa en la falta de factor intrínseco. En la primera etapa el paciente recibe una dosis por vía oral de cobalamina marcada con un isotopo, después se administra una inyección intramuscular de vitamina B12 no marcada a lo que se le llamará dosis de saturación y se usa para saturar al hígado de manera que la cobalamina marcada absorbida por el intestino este libre para excretarse en orina. En un individuo con deficiencia de la vitamina B12 sin la dosis de saturación, la vitamina B12 marcada absorbida seria captada por el hígado y no aparecería en el hígado. Esto llevaría a un diagnostico erróneo de malabsorción. Si en el estómago del paciente hay factor intrínseco y la absorción de cobalamina es normal, la vitamina marcada se absorbe y puede detectarse en la orina excretada durante las siguientes 24 horas. Si la absorción está alterada, la cobalamina marcada atravesara el intestino en forma directa a las heces y no se detectara en la orina. Con estos datos puede establecerse un diagnostico de mala absorción, aunque la causa aun no está definida se realiza la segunda etapa de la prueba para confirmar la causa. En la segunda fase, la dosis oral de cobalamina marcada se acompaña de factor intrínseco. Si la vitamina marcada aparece en la orina en esta etapa, se confirma el diagnostico de anemia perniciosa porque el factor intrínseco agregado corrigió la mala absorción. La ausencia de cobalamina marcada en la orina incluso cuando se administra con factor intrínseco, indica que se deben investigarse otras causas de mal absorción. Ensayos de anticuerpos Los anticuerpos contra FI y las células parietales pueden detectarse en el suero de la mayoría de los pacientes. Los anticuerpos contra las células parietales se determinan por inmunofluorescencia indirecta. ¿CUÁLES SON LOS VALORES DE REFERENCIA NORMALES EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO PARA LAS MUJERES?

Hemoglobina: 12.5 - 16.8 g/dL Hematocrito: 42 - 48 % Eritrocitos: 4 500 000 a 5 000 000 por mm3 Leucocitos: 5 000 a 10 000/mm3 Neutrófilos: 50 - 70% Eosinófilos: 1 - 4% Basófilos: 0 - 2% Monocitos: 4 - 9% Linfocitos: 20 - 30 %

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Plaquetas: 150 000 - 400 000/mm3 Cobalamina sérica: 200 - 900 pg/mL 148 - 664 pmol/L Ácido fólico en eritrocitos: 160 - 700 ng/mL Metilmalonato en orina: Prueba de Schilling: ≥9% de la dosis administrada

VCM: 83 - 100 fL HbCM: 26 - 32 pg CHbCM: 32 - 36%

TRATAMIENTO Consiste en administración de cianocobalamina vía parenteral (para no depender del factor intrínseco, ya que la gastritis atrófica no tiene tratamiento) o hidroxicobalamina para remplazar las pérdidas diarias y rellenar los depósitos de almacenamiento, los cuales normalmente contienen de 2 mg a 5mg de cobalamina. Un esquema típico de tratamiento consiste en 1000 µg de cobalamina intramuscular diaria durante dos semanas, luego semanalmente hasta que el hematocrito este en los niveles normales y posteriormente mensual de por vida. Para las manifestaciones neurológicas se recomiendan 1000 µg cada dos semanas durante seis meses. Tras la administración parenteral a las 12 horas la medula ósea comienza a cambiar de megaloblástica a normoblástica un proceso que se completa de 2 a 3 días. Los nuevos glóbulos rojos provienen de nuevos normoblastos, no de los viejos megaloblastos. La concentración normal de hemoglobina se normaliza de 1 a 2 meses. Las inyecciones mensuales de vitamina B12 se prescriben para corregir la deficiencia de dicha vitamina. Esta terapia trata la anemia y si se trata a tiempo corregir las complicaciones neurológicas. En las personas con una deficiencia severa, las inyecciones se administran con más frecuencia al principio. CONCLUSIONES En conclusión podemos decir que las vitaminas cumplen funciones esenciales en el cuerpo humano, por lo que si se altera cualquier paso de su metabolismo se pueden producir consecuencias graves; tal es el caso de esta paciente que presenta una anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12, cuya mala absorción se debe a una gastritis atrófica.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Cotran, Patología funcional y estructural, editorial interamericana Mc Graw Hill, Madrid

España, 1995.

Guyton, tratado de fisiología médica, Editorial Mc Graw Hill, España, 1991.

Rodak, Hematología. Fundamentos y aplicaciones clínicas. 2ª edición, Editorial médica

Panamericana, Buenos aires, Argentina. 2006.