ADYUVANCIA CPNCP

S. Oncología Médica.Teresa Fernández 12/04/2011

CASO CLÍNICO

• Paciente varón de 69 años

• AP : sin interés.

• Adenocarcinoma pulmón p T3 p N2 -> estadio IIIA ( pobremente diferenciado con invasión vascular y perineural, sin invasión del margen bronquial , ni extensión a pleura y pared costal )

CPNCP

• El cáncer de pulmón es el más letal.

• En Europa: 1º causa de muerte en varones y 3ª en mujeres.

• CPNCP 80- 85% de todos los casos.

• Supervivencia a los 5a es del 15%.

• 30% se diagnostican en estadios precoces ( I, II, IIIA )

• Tratamiento estándar en estadios precoces: resección quirúrgica radical, • Factor predictivo de supervivencia a largo plazo más importante.• Localización más frecuente de recidiva: M1 a distancia.

• El elevado riesgo de recurrencia y muerte tras la resección quirúrgica constituye la base para el desarrollo del tratamiento adyuvante en cáncer de pulmón.

Rosario García-Campelo et al. Tratamiento adyuvante en cácer de pulmón ... Pneuma 2006; 5: 89 - 94

SUPERVIVENCIA

Rosario García-Campelo et al. Tratamiento adyuvante en cácer de pulmón ... Pneuma 2006; 5: 89 - 94

QUIMIOTERAPIAADYUVANTE

1ª Evidencia

Meta-análisis1995

14 estudios

N=4357 p

BASE

cirugía Cirugía + QT( Platinos )

Reducción riesgo de muerte 13%

Incremento supervivencia 5%

P= 0.08

Metaanalysis. BMJ 1995; 311:899-909.

Principales estudiosCALGB 9633JCO 2008

PCT + CBDCAvs Obs

- Sin beneficio en supervivencia con QT (pts en estadio IB)

IALTNEJM 2004

Basado en platinos vs Obs

- Beneficio significativo a 5 años- No mantenido > 5 años

ALPIJNCI 2003

MVPvs Obs

- Sin beneficio significativo de la QT a 5 años

BLT Eur J. Card. Surg. 2004

Basado en platinosvs Obs

- Sin beneficio en supervivencia con QT adyuvante

ANITALancet Onco. 2006

VRL + CDDPvs Obs

- Beneficio significativo de supervivencia de la QT a 5 y 7 años- Invierte la tendencia de peor supervivencia en pacientes con adenocarcinoma

JBR 10NEJM 2005ASCO 2009

VRL + CDDPvs Obs

- Beneficio significativo de supervivencia a 5 años- Beneficio mantenido tras 9 años de seguimiento

ANITAEstudio en fase IIIn= 840Estadios IB a IIIA

VRL 30mg/m2/semanaCDDP 100 mg/m2 D1

Cada 4 semanas x 4

Observación

Mediana superv.

SPV 2 años

SPV 5 años

SPV 7 años

65.7 m

62.8%

51.2%

45.2%

43.7 m

67.9%

42.6%

36.8%

- 4.7 %

+ 8.6 %

+ 8.4 %

versus

p= 0.017

Douillard, The Lancet 2006

ANITA

Análisis de subgrupo. ANITA.

Bennouna, Lung Cancer 2011

Adenocarcinoma / No adenocarcinoma

Benefit on survival at 5-years of chemotherapy was 13.9% in adenocarcinomaand 5.8% in non-adenocarcinoma.

JBR 10Estudio en fase IIIn= 482Estadios IB, II

VRL 25 mg/m²/semanaCDDP 50 mg/m2 D1, D8Cada 4 semanas x 4

Observación

Mediana de supervivencia

Supervivencia 5 años

7.8 años

67%

6 años

56%

Mediana seguimiento = 9.3 a

Mediana supervivencia 6.8 años 3.6 años

p = 0.04

HR : 0.78 (0.613 – 0.993)

p = 0.01

versus

HR : 0.68 (0.5 – 0.91)

Butts, JCO 2010

JBR 10

Meta-análisis LACE

• 5 estudios ( ALPI, ANITA, BLT, IALT, JBR10) que incluyen 4.584 pacientes.

• Mediana de seguimiento: 5,1 años (3,1 – 5,9)• Estadios patológicos:

I A: 8% I B: 30% II: 35% III: 27%• Diferencia absoluta (%): 3 años 5 años

SG 3,9 5,3SLE 5,8 5,5

• La QT adyuvante basada en cisplatino mejora la supervivencia global y la SLE de los pacientes con CPNM

Pignon, JCO 2008

Meta-análisis LACE

Pignon, JCO 2008

Meta-análisis LACE

SG : beneficio absoluto a los 5a del 5.4%

SLE : beneficio absoluto del 5.8%

Meta-análisis LACE

Pignon, JCO 2008

Meta-análisis LACE. Conclusiones.

• La QT adyuvante basada en cisplatino mejora la supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con CPNM.

• La vinorelbina en asociación con cisplatino a dosis de 320 a 400 mg/m2 es la combinación de fármacos más prometedora.

• La QT basada en cisplatino es efectiva para los estadios II y III.

2 Meta-análisis

A B

CIRUGÍA + QT adyuvante CIRUGÍA CIRUGÍA + RT + QTadyuvante CIRUGIA + RT adyuvante

Two meta-analyses. Lancet.

Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy,in operable non-small cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group

Lancet. 2010 April 10; 375(9722): 1267–1277.

• End point principal : SG.

• 1er meta-analisis : (34 estudios ) Cirugía + QT vs Cirugía ---Beneficio en la supervivencia del 4% a los 5a, p< 0.0001, en la 1ª

rama.

• 2º meta-analisis ( 13 estudios). Cirugía + RT + QT vs Cirugía + RT-Incremento en la SG del 4% a 5a p=0,009

Lancet. 2010 April 10; 375(9722): 1267–1277.

Two meta-analyses. Lancet

Two meta-analyses. Lancet

Lancet. 2010 April 10; 375(9722): 1267–1277

Conclusión: añadir QT tras la cirugía mejora la supervivencia, tanto en la cirugía sóla como en la cirugía + RT

RADIOTERAPIAADYUVANTE

Estudios negativos

Meta-análisis Trialists group 1998n= 2128 pacientes9 estudios aleatorizados

- Sv a los 2a -> 48% en Cirugía + RT- Sv a los 2a-> 55% en Cirugía.- N0-N1: disminuia la Sv- N2 favorecia a la PORT, diferencias no significativas.- Efecto negativo de la RT sobre la supervivencia- Sin beneficio.

-The Lancet,Vol 352,Issue 9124 Pages 257 263, 25 July 1998

Meta-análisis Trialists group. 2005.n= 2.232 p10 estudios aleatorizados

- Efecto adverso de PORT sobre la supervivencia.- Aumento relativo del 18% del riesgo de muerte.- Reducción de la sv general del 58% a 52%.- Sin beneficio.

-Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18

Estudios positivos

ANITA. Análisis de subgrupoIB - IIIA. RT opcionalRT recomendada en N+

- 45 - 60 Gy, 2 Gy por fracción x 5v /sem - Se iniciaba 2 sem dp del fin QT , o 2 sem dp de la randomización en el control- En pN2 mejoraba la SV los que recibian PORT, en el brazo de la QT (MS 23.8 vs. 47.4 m) y en el de la observación (median 12.7 vs. 22.7m)

Lally y cols. SEER.Database.2006. II y III

- Análisis retrospectivo.- n= 7465 pacientes- 47% recibian PORT- Seguimiento 3.5a- Beneficio significativo en la SV N2.- Sin beneficio en N0-1

Lung ART. 22055Fase IIIEst. europeo,.

- Estudio randomizado en marcha.- N2- PORT vs NO PORT

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Nov 1;72(3):695-701. J Clin Oncol 24:2998-3006. © 2006

CASO CLÍNICO

• Paciente varón de 69 años

• AP : sin interés.

• Adenocarcinoma pulmón p T3 p N2 -> estadio IIIA ( pobremente diferenciado con invasión vascular y perineural, sin invasión del margen bronquial , ni extensión a pleura y pared costal )

Consideraciones en nuestro caso :

• Desconocemos si es fumador.

• TAC abril/08 -> se describe imagen sospechosa---------- no se realiza control hasta el año ?????

• Tamaño de las lesiones del PET ?? VPN > 95%, 100% si > 1cm. Falsos negativos pueden estar dados por lesiones muy pequeñas, en general menores de 0,7 cms.

• Se estadifica como T3 N0 y va a cirugía.

• p T3 p N2 -> est. IIIA.

Indicaciones QT adyuvante:

• - Estadios IB mayores de 4cm o estadios superiores.

• - PS 0 -1

• - Expectativas de vida no acortadas por otras co-morbilidades.

• - < 75a. El estudio ELVIS demostró que personas mayores con CPNPC metastático obtenían beneficio con quimioterapia y no presentaban mayor toxicidad. No hay estudios en adyuvancia.

• - Individualizar.

www.nccn.com

Indicaciones RT adyuvante• Indicada en estadios IIIA

operados si hay factores adversos:

• Márgenes de resección afectos • N2 • Dudas de radicalidad.

Si tumores resecados, p N2 y márgenes no afectos QT adyuvante,seguida de RT preferentemente ( la secuencia no está bien establecida)

www.nccn.com

DT Fracción

Duración

R0 50-54 Gy

1,8-2 Gy

4-5 sem

R1 54-60 Gy

1,8-2 Gy

5-6 sem

R2 60-70 Gy

1,8-2 Gy

6-7 sem

PROPUESTA DE TRATAMIENTO

• Dados los resultados podemos decir que la combinación de QT basada en platino y posteriormente la administración de RT se puede definir como el mejor tratamiento adyuvante.

• QT + RT secuencial :

• Cisplatino (80 mg/m2) dia 1 + Vinorelbina (25 mg/m2) dia 1,8/ 21dias X 4 ciclos

SEGUIDO DE

• RT 50 - 54 Gy a 2 Gy/dia (márgenes no afectados) x 4-5 sem.

• GRACIAS

BIBLIOGRAFIA• Cancer. Principles & Practice of Oncology. De Vita.• www.nccn.com• Daniel Farray. Multimodality Therapy for Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO.

VOLUME 23 d NUMBER 14 d MAY 10 2005

• Anne Auperin. Meta-Analysis of Concomitant Versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO.VOLUME 28 NUMBER 13 MAY 1 2010

• Rodrigo Arriagada. Long-Term Results of the International Adjuvant Lung Cancer Trial Evaluating Adjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy in Resected Lung Cancer. JCO. VOLUME 28 NUMBER 1 JANUARY 1 201

• NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperativeradiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two metaanalyses of individual patient data. Lancet. 2010 April 10; 375(9722): 1267–1277.

• Jean Pierre Pignon. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. JCO.VOLUME 26 NUMBER 21 JULY 20 2008

• Rosario Garcia- Campelo. TRATAMIENTO ADYUVANTE EN CÁNCER DE PULMÓN: ¿POR FIN UNA PUERTA ABIERTA?. Pneuma 2006; 5: 89 - 94

• IALT. Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resect Non–Small-Cell Lung Cancer. N engl j med 350;4 www.nejm.org january 22, 2004

BIBLIOGRAFIA• PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell

lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998;352:257–263.

• PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD002142.

• Douillard JY. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Nov 1;72(3):695-701.

• Brian E. Lally. Postoperative Radiotherapy for Stage II or III Non–Small-Cell Lung Cancer Using the Surveillance,Epidemiology, and End Results Database. J Clin Oncol 2006. 24:2998-3006.

• Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group:Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A metaanalysis using updated data on individual patients from 52

randomized clinical trials. BMJ 1995; 311:899-909.