Clulas NKLas clulas naturales asesinas, tambin conocidas como clulas NK (del ingls Natural Killer), son una son una sub-poblacin de linfocitos no T(CD3 negativos) y no B (CD19 negativos) que circulan en la sangre, representan el 10- 15% de los linfocitos circulantes. Se caracterizan por poseer un tamao grande y numerosos grnulos citotxicos.1Entre sus funciones caractersticas, las clulas NK pueden destruir clulas tumorales en forma espontnea, adems constituyen una de las primeras lneas defensa contra microorganismos patgenos invasores, principalmente virus gracias a su funcin citotxica. 1Origen y morfologaLas NK maduras se desarrollan en la mdula sea a expensas de una clula progenitora linfoide comn, derivada de la clula madre hematopoytica pluripotencial. Del progenitor linfoide se diferencia un progenitor potencial T/NK que luego se convierte en un progenitor NK, el cual madura para dar origen a la clula NK. 2Morfolgicamente las clulas NK son los linfocitos ms grandes con un dimetro de 10 a 15 m, con numerosos grnulos citoplasmticos. Estos grnulos al igual que los linfocitos T citotxicos, contiene perforinas, granzimas, proteoglicanos (condroitin sulfato-A) y citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF-). 2La mayora de las clulas NK se encuentra en los rganos linfoides, especialmente en el bazo, tambin se observa una cantidad importante en el hgado. 2Activacin y receptores de las clulas NKPara la activacin de las NK, estas deben entrar en contacto con clulas blanco o por accin de receptores inhibidores y/o activadores y de las molculas de adhesin. La interaccin fsica entre las dos clulas se establece en una zona particular de la membrana celular, lo que se denomina Sinapsis inmunolgica. Cuando en esta interaccin predominan las seales derivadas de los receptores inhibidores, la clula blanco no es destruida, por el contrario, cuando prevalecen las seales activadoras, se inicia la activacin de las NK que lleva a la destruccin de la clula blanco.1-2Receptores inhibidores de las clulas NK (iNKR). Se clasifican en dos grupos, el primero incluye los receptores inhibidores de la supe familia de las inmunoglobulinas (KIR) y los receptores con transcriptos tipo inmunoglobulina (ITL), los cuales reconocen molculas clsicas del CMH-I. El segundo grupo de iNK incluyen al receptor lecitina CD94/NKG2A que reconoce las no clsicas del CMH-I. 3Receptores activadores de las clulas NK. Estos tambin se clasifican en dos grupos: los reconocedores del CMH-I y los que reconocen otro tipo de molculas.3Tabla 1. Ejemplos de los receptores mas comunes:Receptor KIRReceptor tipo lecitina CD94/NKG2AReceptor CD16Receptor NCR

Poseen regiones intracelulares cortas (de activacin) y largas (de inhibicin).Reconocen la disminucin en la expresin de las molculas de HLA-I.Pueden ser inhibidores o activadores, segn los dominios citoplsmicos de la molcula NKG2: El heterodmero CD94/NKG2A es inhibidor.Los heterodmeros CD94/NKG2C se asocian a molculas transductores de seales.Receptor Fc del tipo FcRIIIA de baja afinidad para la IgG.Median los procesos de lisis denominados citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC).Responsables de la citotoxicidad natural de las clulas NK Receptor activador de clulas NKDestacan tres conocidos: Nkp46, Nkp30 y RECNo depende de restriccin-CMH

Ligando: Productos codificados por los genes de Clase I del CMH (A, B y C)Formada por dos tipos diferenciados de molculas: Complejo CD94/NKG2 Dmeras de la molcula NKG2D

Ligando: Parecen ser productos virales en la superficie de las clulas infectadas.

Son polimrficos: Existen 17 genes, Ms de 99 alelos y Mltiples haplotipos.

Funciones efectoras, citotoxicidad mediada por clulas NKLos mecanismos efectores de las clulas NK pueden ser de dos tipos, lticos y no lticos. Los mecanismos lticos incluyen tanto la destruccin directa mediante perforinas y granzimas de clulas blanco, como el fenmeno de ADCC o citotoxicidad dependiente de anticuerpos. 3Perforinas y granzimasLas clulas NK destruyen las clulas blanco por un mecanismo similar al utilizado por los linfocitos T CD8+, el cual involucra la liberacin de sus grnulos ricos en perforinas y granzimas. Las perforinas son molculas que se integran a la membrana celular y forman poros que puedan conducir a una lisis osmtica. Por otro lado las granzimas son protenas que entran a la clula blanco y activan el programa de apoptosis por varias vas. 2Induccin de apoptosisLa apoptosis por los receptores de muerte celular involucra la activacin de enzimas que digieren el DNA. Esta forma de apoptosis se inicia cuando una clula blanco expresa un receptor de muerte celular como Fas, mientras que la clula NK expresa el ligando denominado FasL: la interaccin de estas molculas hace que la porcin intracelular de Fas se una al factor adaptador intermediario FADD y activa la va de las caspasas, para iniciar la fragmentacin del DNA y el dao celular caracterstico de la apoptosis. La muerte celular se produce como consecuencia de las alteraciones en el ncleo, en la membrana plasmtica y en las mitocondrias. 1-2ADCC o Citotoxicidad dependiente de anticuerposLa molcula CD16 que se expresa en la mayora delas clulas NK se une a la fraccin Fc de la IgG unida a epitopes localizados en la superficie de una clula. La interaccin CD16/IgG unida a las clulas genera en las NK las seales intracelulares de activacin dependientes de las protenas cinasas que fosforilan tirosinas de la fosfolipasa C gamma. De esta reaccin se genera diacilglicerol (DAG) e inositol tris fosfato (IP3). El IP3 interacta con sus receptores en la membrana del retculo endoplsmico para activar la liberacin de Calcio al citoplasma e inducir de esta manera la secrecin hacia la clula blanco de los grnulos ricos en molculas mediadoras de citotoxicidad. 1-2

Produccin de citoquinasLas clulas NK representan una fuente importante de citoquinas que participan en la regulacin de la hematopoyesis y la respuesta inmune, estos son: IFN-, TNF-, G-CFS, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, quimoquinas como MIP-1, MIP-1 y MDC, linfotactina y las defensinas. Algunos de estos factores son necesarios en la respuesta inicial de control de los microorganismos patgenos, as como para la promocin de la respuesta inmune adaptativa especfica. 1-2

Referencias

1. Sepulvera C. C., Puente J. P. Natural Killer cells and the innate inmune System in infectious diseases. Rev. Md. Chile [En lnea] 2000, 128.2. Moreno M. E., Rugeles M. T., Montoya C. J., Clulas NK: generalidades y papel durante la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Iatreia Rev. Md. Universidad de Antioquia [En lnea] 2007, 20, 48-56.