Leucemias crónicas

Roberto Andrés Medina Molina

Greta González

Leucemia Mieloide

Crónica

Leucemia Mieloide Crónica

Introducción

Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas Compromete líneas -Mieloide -Monocítica -Megacaricítica -Eritroide -Linfoide

Representa el 15% de todas las leucemias del adulto

Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año

Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en niños

El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a excesiva radiación ionizante

66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55

Leucemia Mieloide Crónica

Citogenética

Cromosoma Filadelfia

Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)

Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)

Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9

La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis

Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd

BCR/ABL

Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en

señales de transducción en las stem cells

provocando mitosis anormales y expanción

neoplásica.

Reduce la adhesión celular al estroma,alterando

señales de membrana mediadas por moléculas

de citoadhesión, lo que permite que los

progenitores mieloides se mantengan mas

tiempo en fase de proliferación antes de ir a la

diferenciación.

Disminuye la respuesta celular al estímulo

apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al

clon leucémico

LMC Clínica y Diagnóstico

Fase Crónica

Fase Acelerada

Crisis Blástica

LMC Clínica y Diagnóstico

Fase Crónica

Clínica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.

Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica (>25.000), con predominio de

mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia,

trombocitosis (> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH

elevadas.

MO: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, aumento de la

relación M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y

metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento

de fibras de reticulina .

LMC Clínica y Diagnóstico

Fase Acelerada

Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos

Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia

Aumento del score FAL

Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia.

Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20%

Blastos en S/P o MO entre 10% a 20%

Blastos + promielocitos en MO > 30%

Anomalías citogenéticas adicionales

LMC Clínica y Diagnóstico

Crisis Blástica

Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o

MO

Medulares

Pueden ser:

Esplenica

Extramedulares

Ganglionar

50% Mieloides 25% Linfoides

LMC Tratamiento

De las complicaciones

Específico

LMC Tratamiento

De las complicaciones

Hiperleucocitosis: > 100.000

Leucoferesis

Hidroxiurea

( la mortalidad por leucostasis y los eventos

cerebrovasculares)

Esplenomegalia masiva.

Esplenectomia (en caso de malestar físico)

Tratamiento Objetivos

1- Controlar las manifestaciones hematológicas de

la enfermedad.

2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una

crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida.

(la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de

toda estrategia terapéutica)

LMC TratamientoEspecífico

Busulfan

Hidroxiurea

INF- . 3 MU 3 veces por semana5 MU/m2 diarios

INF- /Ara C

Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día

Trasplante Autólogo de Médula Osea

Trasplante Alogeneico de Médula Osea

Criterios de Respuesta al Tratamiento

Respueta Hematológica Completa:

Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos <10.000; Plaq. < 450.000)

No células inmaduras en sangre periférica.

Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia

Criterios de respuesta al Tratamineto

Respuesta Citogenética Completa:

Cromosoma Ph ausente en todas las metafases

Respuesta Citogenética Parcial:

Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases

Respuesta Citogenética Menor:

Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases

La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)

Criterios de respuesta al Tratamineto

Biológica o Molecular

Completa:

sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl

Parcial:

con evidencias de enfermedad residual

Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA

LMC Tratamiento

Busulfan

Hidroxiurea

Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de los pacientes.

Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión del clon con cromosoma Ph+)

Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan

> duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses

> sobrevida global 58 vs 45 meses

Menor toxicidad.

LMC Tratamiento

INF-A

Respuesta Hematológica Completa:

70% - 80% de los pacientes

Respuesta Citogenética: 50% – 60%

Mayor: 30%- 40%

Completa: 20% - 25%

Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 años

LMC Tratamiento

INF-A + Cytarabina

INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m2 día por 10 días mensualmente).

> RHC a los 6 meses 66% vs 50%

> RCG a los 12 meses:

Total 61% vs 50%

Mayor 38% vs 26%

> Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%

LMC Tratamiento

INF-A + Cytarabina

INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/día).

> Respuesta Citogenética:

Total 74%

Mayor 50%

Asociado a menos complicaciones gastrointestinales

( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresión.

Protein Kinasas

como blancos terapeuticos

Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos.

La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular.

Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva.

La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC

LMC Tratamiento

Imatinib (STI571)

Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa

La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya

que esta mutación esta presente en casi todos los pacientes

con LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en la

habilidad de inducir leucemia.

El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas

mieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero es

minimamente peligroso para las células normales.

LMC Tratamiento

Imatinib (Glivec)

Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553

INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses

RCG Mayor: 87,1% vs 34,7%

RCG Completa: 76,2% vs 14,5%

Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis

blástica

96,7% vs 91,5%

Resistencia Primaria

National Comprehensive Cancer Network

Falla en Lograr:

Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses

Respuesta Citogenética: a los 6 meses

Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses

Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses

Imatinib mesilato

Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa

Resp.Hematológica Completa: 95,3%

RC Mayor 85,2%

Citogenética Completa 73,8%

Citogenética Parcial 11,4%

Mecanismos de Resistencia

Dependientes del Bcr/Abl:

Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales:

ATP-binding loop (P-loop)

Contact site (T315 y F317)

SH2 binding site

A-loop

Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl

Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib

Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de

amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)

Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-

Abl/Src. No actua sobre la mutación T315I

Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas

exepto la T315I.

LMC Tratamiento

Trasplante Autólogo de Médula Osea

Fundamento: algunos investigadores demostraron la coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC.

Criopreservación con purga in vitro o in vivo.

Criopreservación en fase crónica para reinfundir en aceleración.

LMC

Rol del Trasplante de Precursores

Hematopoyéticos

El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años, que tengan un donante histoidéntico relacionado.

Estos resultados estan determinados por varios factores:

Edad del paciente

Intervalo del diag al trasplante

Grado de hitocompatibilidad

Fase de la enfermedad

IBMTR

LMC Fase Crónica

Probabilidad de sobrevida a los 3 años

Donante hermano HLA identico

69 2% trasplante antes del año

57 3% trasplante después del año

Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT)

54 5% trasplante antes del año

46 3% trasplante después del año