CICLO CELULAR

Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa

Ras Fosforilación de sustratos

Superfamilia Ras (GTPasa): Activación del ciclo celular

MAPK: Cinasa activada

Por Mitógeno

Activación del ciclo celular

DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE

CICLO

CELULAR

Resultado de la señal:

MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA

Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA

La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en

ovocitos

Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal

Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular

COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN

La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación

…Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido

Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES

Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN

E3: ubiquitin ligasa

Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular

Tipos de ciclinas

La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN

CycE CycA CycB

CycD

El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas

El ciclo celular progresa, solo si existen condiciones adecuadas

ATTTAATATTTT

TAAATTATAAAA

PROTEINAS ORC (1-6)

DNA

G2-M

M-G1

CDC6 CDT1

ORIGEN DE REPLICACION

PROTEINAS MCM (2-7)

G1-S

Preparación para la replicación

Complejo pre-replicativo

CDK2/CIC E,

CDC7/DBF 4,

CDC 45

SLD1, MCM1, MCM10

SLD2, SLD3

p

p p

p p

p p p p p p p p

ACTIVACION DEL ORIGEN

(asociación a MCM4, MCM7,

MCM2, MCM6) y P

FOSFORILACIÓN

Complejo pre-replicativo

G1-S

S

H H

E2F DP1 RNA POL II

ON

DNA POLIMERASAS

CDKs

PROTEINA CDC6

CICLINA A

CICLINA E PROTEINAS MCM

PCNA

DNA LIGASA

ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION

MUCHAS OTRAS

HAT

G1/S y S

G2-M

El complejo APC promueve la separación de las cromátidas

Las células pueden tener mitosis sin citocinesis

Ejemplo: Desarrollo embrionario en Drosophila

REGULACION DEL CICLO

CELULAR

Punto de restricción

FACTORES DE

CRECIMIENTO

CELULAS ANIMALES

Señales extracelulares

Diferenciación

Apoptosis

G0

Regulación del ciclo celular

Regulación en el punto restrictivo G1/S

E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para

la síntesis de DNA

Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F

G1

G2

S

M E2F

cdk1

ciclina B

Rb

Rb Rb

Rb Rb

E2F

E2F E2F

Rb

P P P P P P

P P P

P P P

P P

cdk1

ciclina A

cdk2

ciclina A

cdk2

ciclina A

cdk6

ciclina E

cdk4

ciclina D

G0

F. Crecimiento

(ras, myc, c-fos, jun)

p21

p21

p21

p16

p16

La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación

La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S

Las células perciben señales extracelulares que

determinan su proliferación o apoptosis

Muerte celular programada (Apoptosis)

Caspasa inactiva (zimogeno)

Caspasa

activa proteolisis

Activación de

endonucleasa

Degradación

de actina

Otros

blancos

Proteolisis

Célula

normal

Célula

apoptotica

Deglución por

macrófagos

Transducción de la señal de muerte celular programada

(Apoptosis)

Puntos de control del ciclo celular

1

2 3

La célula se prepara

El DNA se replica

Se corrigen errores

Profase

Pro-metafase

Metafase

Anafase

Telofase

E2F: Estimula

Rb: Inhibe

p53: Inhibe

Mitogenos

Hormonas

Factores de crecimiento

Falta de nutrientes

Radiación UV

Infección viral

Estrés térmico

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño

gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis

acorde a las señales extracelulares e intracelulares que

perciben las células

¿Qué es el cáncer?

• Las células cancerosas crecen y

proliferan desafiando los controles

del ciclo celular y son capaces de

invadir tejidos cercanos o colonizar

órganos lejanos.

1 sola célula

Más de 1 mutación

Cell 144: 646 (2011)

Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

Agentes causantes de cáncer

Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)

Genes que aumentan en actividad en el cáncer

proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen

Genes que disminuyen en actividad en el cáncer

genes supresores de tumores

Oncogenes vs. Supresores de tumores

1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para

promover cáncer

Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar

su actividad y promover cáncer

Diferentes formas de generar un oncogen

La proteína Rb es un supresor de tumor

Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores

Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA

Algunas sustancias anti-proliferativas

Sustancia Modo de acción

Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido

reductasa

Análogos de acido

fólico (metotrexato)

Inhibidor de la dihidrofolato

reductasa (síntesis de DNA)

Análogos de pirimidina

(5-fluorouracilo)

Inhibe timidilato sintetasa, se

incorpora en RNA

Análogos de purina (6-

mercaptopurina)

Inhibición de enzimas para la

síntesis de DNA

Colchicina Inhibe el paso de metafase a

anafase, actúa sobre las

proteínas del huso mitótico

Vinblastina Interacciona con tubulina,

interfiere con el huso mitótico

Tratamientos específicos

(Tratamiento para leucemia)

(actúan sobre una vía u oncogén particular)

La droga bloquea la vía del oncogen

¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC?

¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n?

¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases

ocurren?

Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que

regulan

¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético?

¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera

fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la

progresión del ciclo celular