CICLO DE KREBS.Sucesión de reacciones químicas que ocurren dentro de la célula, mediante las cuales se realiza la descomposición final de las moléculas de los alimentos y en las que se producen dióxido de carbono, agua y energía.

Proceso que se lleva a cabo por la acción de 8 enzimas: también conocido como ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

Ocurre en todos los animales

PLANTAS SUPERIORES

BACTERIAS

TIENE LUGAR EN UN ORGANULO MEMBRANOSO : MITOCONDRIA

1.- Los alimentos, antes de poder entrar a este ciclo deben descomponerse en pequeñas unidades llamadas grupos acetilo

Cada grupo acetilo (CH3CO) contiene sólo dos átomos de carbono, junto conhidrógeno y oxígeno.

Las dos moléculas de piruvato resultantes de la glucolisis se convierte en acetil coenzima A

Transformación del piruvato en Acetil-CoA

Los grupos acetilo entran en el ciclo en forma de acetil-CoA

H3C C C O

O O

C S

O

H3C CoA

HSCoA

NAD+ NADH

+ CO2

Pyruvate Dehydrogenase

pyruvate acetyl-CoA

El piruvato sufre una descarboxilación (pérdida de un grupo CO2) oxidativa (perdida de e).

El piruvato (3 atom. De C) queda convertido en ácido acético (2 atom. de C).

En este proceso se une una molécula de coenzima A, formándose una molécula de Acetil-CoA.

La reacción está catalizada por un complejo enzimático: Piruvato deshidrogenasa de la matriz mitocondrial.Los electrones que se liberan son recogidos por NAD+ y forman poder reductor (NADH+H+)

COENZIMA A

CICLO DE LOS ACIDOS TRICARBOXILICOS

Se utilizan las grasas, proteínas y los carbohidratos como sustrato energético

En el ciclo, sólo se destruyen los grupos acetilo

Tanto las ocho enzimas que llevan a cabo las diferentes reacciones, como los compuestos intermedios sobre los que actúan, pueden volver a utilizarse una y otra vez.

Muchos de los compuestos intermedios que se producen en el ciclo se usan también como materiales de construcción para la síntesis de biomoléculas.

Es anfibolico =)

GLUCOSA + O2 -------> ENERGIA + CO2 + H2O (6)GRASA + O2 -------> ENERGIA + CO2 + H2O (7)PROTEINAS + O2 -------> ENERGIA + CO2 + H2O (8)

4.- El ciclo de los ácidos tricarboxílicos o de Krebs

•Es la vía de oxidación de la mayor parte de carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos y genera numerosos metabolitos intermediarios de otras rutas metabólicas

•Es, por lo tanto, un ciclo anfibólico, es decir, opera catabólica y anabólicamente.

•Una visión general del ciclo del ácido cítrico nos muestra una secuencia de reacciones que:

Oxidan el grupo acetilo del acetil-CoA a dos moléculas de dióxido de carbono

de forma que se conserva la energía libre producida, utilizándola en la síntesis de ATP

•El ciclo fue propuesto por Hans Krebs en 1937.

Oxidación?

• La oxidación de la glucosa para producir co2 dentro de la célula no ocurre en una sola reacción sino que ocurre a través de una secuencia de reacciones que se agrupan en cuatro fases:

•

• 1.- Glucólisis• 2.- Formación del acetil coenzima a.• 3.-Ciclo de krebs• 4.-Sistema de transporte de electrones a

través de la cadena respiratoria.

• Durante estas fases se llevan acabo dos fenómenos importantes, al mismo tiempo que se degrada la glucosa (que se rompen sus, se libera energía, que se aprovecha para sintetizar atp,.

• 1.- transferencia de energía. es un paso de energía de una molécula a otra debido a reacciones de oxidación: la importancia de este mecanismo es que esas transferencias se crean enlaces de alta energía (-) como son los enlaces de fosfato del atp

•Las ocho enzimas del ciclo catalizan una serie de reacciones que:

oxidan un grupo acetilo a dos moléculas de dióxido de carbono, con la generación de tres moléculas de NADH, una de FADH2 y una de GTP

CICLO DE LOS ACIDOS TRICARBOXILICOS

Se utilizan las grasas, proteínas y los carbohidratos como sustrato energético

En el ciclo, sólo se destruyen los grupos acetilo

Tanto las ocho enzimas que llevan a cabo las diferentes reacciones, como los compuestos intermedios sobre los que actúan, pueden volver a utilizarse una y otra vez.

Muchos de los compuestos intermedios que se producen en el ciclo se usan también como materiales de construcción para la síntesis de biomoléculas.

GLUCOSA + O2 -------> ENERGIA + CO2 + H2O (6)GRASA + O2 -------> ENERGIA + CO2 + H2O (7)PROTEINAS + O2 -------> ENERGIA + CO2 + H2O (8)

•1. La citrato sintasa cataliza la condensación entre acetil-CoA y oxalacetato para rendir citrato, que da nombre al ciclo.

2. Las dos etapas siguientes conllevan la transformación del citrato en un isómero más fácilmente oxidable. Para ello, la aconitasa convierte el citrato en isocitrato mediante una deshidratación, produciéndose cis-aconitato unido al enzima, seguida de una hidratación. Así, el grupo hidroxilo del citrato es transferido a un átomo de carbono adyacente.

•3. La isocitrato deshidrogenasa oxida el isocitrato oxalosuccinato, con la oxidación•acoplada de NAD+ a NADH. Posteriormente, el oxalosuccinato es descarboxilado, rindiendo -cetoglutarato. Esta es la primera etapa en la que la oxidación se acopla a la producción de NADH, y también la primera en la que se genera dióxido de carbono.

4. El complejo enzimático -cetoglutarato deshidrogenasa descarboxila oxidativamente el -cetoglutarato a succinil-CoA. Esta reacción conlleva la reducción de una segunda molécula de NAD+ a NADH y la generación de una segunda molécula de dióxido de carbono. Hasta aquí ya se han producido dos moléculas de dióxido de carbono, por lo que se ha completado la oxidación neta del grupo acetilo. Hay que resaltar que no son los átomos del grupo acetilo entrante los que han sido oxidados

•5. La succinil-CoA sintetasa convierte el succinil-CoA en succinato. La energía libre de la reacción se conserva aquí por la formación de GTP, a partir de GDP y Pi.

•6. Las reacciones restantes suponen la preparación de otra vuelta del ciclo, y para ello completan la oxidación de succinato a oxalacetato gracias a la succinato deshidrogenasa la cuál cataliza la oxidación del enlace sencillo situado en el centro de la molécula de succinato a un doble enlace trans, dando lugar a fumarato con la reducción simultánea de FAD a FADH2.

guanosina trifosfato (GTP) Guanosina difosfato (GDP)Guanosina de monofosfato (GMP)

-El enlace ricoenergéticodel succinil-CoAes aprovechado para generar GTP

7. La fumarasa cataliza después la hidratación del doble enlace del fumarato para rendir malato

•8. Finalmente, la enzima malato deshidrogenasa regenera el oxalacetato, oxidando el grupo alcohol secundario del malato a la correspondiente cetona, con la reducción de una tercera molécula de NAD+ a NADH.

La oxidación de un acetilo (2CO2) por cada vuelta del ciclo, genera:

3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP (o ATP)

1 NADH= 3 ATP 1FADH2 = 2 ATP1 GTP= ATP

Las moléculas  de NADH y FADH2 son oxidadas en la cadena de transporte de electrones con la formación de ATP en la fosforilación oxidativa

La deshidrogenación enzimática rinde

4 pares de átomos de hidrógeno

3 pares que se emplearon en reducir el NAD1 par para reducir el FAD

Los cuatro pares de átomos de hidrógeno son transformados en Iones H

La oxidación completa de los grupos acetilo sigue entonces la siguiente estequiometría

•3NAD+ + FAD + GDP + acetil-CoA + Pi + H2O 3NADH + FADH2 + GTP + CoA + 2CO2

La oxidación de un acetilo (2CO2) por cada vuelta del ciclo, genera:

3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP (o ATP)

Naturaleza anfibólica del ciclo

Participa tanto en el catabolismo como en el anabolismo

Algunos de los intermediarios que se producen en el ciclo se usan también como materiales de construcción para la síntesis de biomoléculas….

1.- Alfa cetoglutarato y oxalacetato son precursores de aminoácidos

2.- Citrato actua en la biosíntesis de los ácidos grasos

3.- Succinil CoA actua en la biosíntesis del grupo Hemo

¿Como se reponen?

REACCIONES ANAPLERÓTICASO DE RELLENO: SERIE DE REACCIONES ENZIMÁTICAS O VIAS PARA “RELLENAR” EL POOL DE LOS INTERMEDIARIOS METABÓLICOS DEL CICLO.

Los intermediarios que se eliminan del ciclo para ser utilizados con fines anabólicos, son repuestos mediante las reacciones anapleróticas o de relleno

REACCIONES ANAPLERÓTICASHay cuatro reacciones clasificadas como anapleróticas

Tres de éstas van a regenerar el oxalacetato:Una al Malato

La piruvato carboxilasa en una enzima alostérico, anaplerótica

Cuando se acumula Acetil CoA estimula reacciòn de la piruvato carboxilasa, para producir mas oxalacetato permitiendo que el ciclo oxide mas Acetil CoA

Formación de oxalacetato a partir de piruvato

1- La reacción se produce en dos etapas

1.- E-Biotina + ATP +CO2 + H2O E-carboxibiotina + ADP+Pi

2.- E-carboxibiotina + Piruvato E-biotina + Oxalacetato

Piruvato + CO2 + H2O + ATP oxalacetato + ADP + Pi

REACCIONES ANAPLERÓTICAS

Se activa cuando se acumula Acetil CoA

En este caso, la Acetil CoA actúa como un modulador positivo.

Otra reacción dentro del ciclo• Reacción Cataplerótica: drenaje de los

intermediarios acumulados para regular el ciclo.Ciertas condiciones fisiológicas se acumulan intermediarios de 4 y 5 carbonos en el ciclo….

En el catabolismo de los aa, los intermediarios de cuatro y cinco carbonos que entran al ciclo no pueden ser oxidados por completo y se deben de eliminar mediante CATAPLEROSIS

Cuando hay acumulación, el cataplerorismo actúa, utilizando vías cetogénicas o glucogénicas para finalizar la oxidación de los aa

Fig. 2.   The role of anaplerosis and cataplerosis in the metabolism of glutamine by the small intestine. The entry of glutamine into the cycle (anaplerosis) is balanced by its removal (cataplerosis) as malate. The malate is subsequently converted to oxaloacetate (OAA) and then to PEP via PEPCK. The PEP can then be converted to pyruvate by pyruvate kinase for entry into the TCA cycle as acetyl-CoA

Enzimas catapleróticas

1.- Deshidrogenasa de glutamato2.- Transferasa aspártica3.- Liasa cítrica4. Carboxinasa de fosfoenolpiruvato

cataplerosis: Extracción de la acumulación de intermediarios

Anaplerosis: reemplazo de intermediarios para el buen funcionamiento del ciclo/

Equilibrio la incorporación y la extracción de intermediarios para varios procesos metabólicos

¿Como se regula el ciclo?Se controla en varios niveles por mecanismo de regulación alostérico

Hay 3 enzimas que reglan el ciclo:

1.- Citrato cintasa

2.- Isocitrato deshodrogenasa

3.- alfacetoglutarato deshidrogenasa

Las enzimas alostéricas pueden activarse o inhibirse por intermediarios que participan en la misma ruta

En las rutas catabólicas, el ATP, ADP y AMP, son importantes efectores

alostéricos

el ATP señaliza suficiencia energética,

AMP y ADP tienen un efecto contrario.

El AMP se denomina como señal universal del hambre, activando alostéricamente el catabolismo de las mayores sustancias de reserva, tales como el glucógeno o las grasas.

Citrato Sintasa

El ciclo se detiene si la concentración de ATP es alta.

El NADH, Succinyl CoA y citrato son tambien inhibidores de esta enzima

El ADP es el activador alostérico de la citrato cintasa

Si se acumula NADH en la mitocondria el ciclo se detiene, hasta que la cadena de transporte haya regenerado NAD

Está inhibida por niveles altos de ATP activado por ADP y Ca+.

Isocitrato deshidrogenasa

el Ca2 se incrementa durante la contracción muscular y en situaciones demandantes de ATP activa a la enzima

Alfacetoglutarato Deshidrogenasa

Inhibida por succinyl CoA, NADH (ambos son productos regulados por la carga energética)

Activada por Ca

Transporte de Electrones: Cuatro Complejos Enzimáticos

Complejo I: NADH Deshidrogenasa

Complejo II: Succinato Deshidrogenasa

Ubiquinona: Acepta electrones del complejo I y II

Complejo III: citocromo bc1

Complejo IV: Citocromo c oxidasa

Citocromo c: Se encuentra en el espacio intermembranal

4

El transporte de electrones

Constituye 4 complejos enzimáticos

Complejo I El "complejo I" o NADH deshidrogenasa oxidoreductasaContiene FMN (flavin mononucleótido) y Fe-S (Proteínas ferrosulfuradas)

Capta los electrones del NADH y los transfiere a la Coenzima Q o Ubiquinona

El transporte de electrones

Constituye 4 complejos enzimático y una coenzima (Ubiquinona)

Complejo II: Succinato deshidrogenasaGrupos prostéticos al FAD y Fe-S (proteínas ferrosulfuradas)

Este complejo dona electrones a la ubiquinona desde el succinato y los transfiere vía FADH2 a la ubiquinona

Coenzima Q: Acepta los e del complejo I y II y los transfiere al complejo III

El transporte de electrones

Constituye 4 complejos enzimático y una coenzima

Complejo III: Citocromo bc1Grupo prostético: Grupo Hemo y Fe_S

Obtiene los electrones desde la coenzima Q (QH2) y se los transfiere a dos moléculas de citocromo b y c

El transporte de electrones

Constituye 4 complejos enzimático y una coenzima

Complejo IV: Citocromo c OxidasaGrupo Hemo y Cu

Los electrones del citocromo C se transfieren al citocromo a y a3 para finalmente transferir los electrones al oxígeno y producir agua

1.- En la membrana de las crestas mitocondriales se va a realizar un transporte de electrones desde el NADH o el FADH2 hasta el oxígeno.

2.- Este transporte de electrones va a generar un transporte de protones por parte de los complejos I III y IV desde la matriz hacia el espacio intermembrana.

3.- Cada complejo será capaz de bombear dos protones.

4.- La salida de estos protones a través de las ATPasas servirá para sintetizar ATP, 1 ATP por cada dos protones

Inhibidores

Bloquean a transportadores específicos de la cadena de transporte

Sustancia vegetal toxica, usada como insecticida

Compuesto químico aislado del Streptomyces (bacteria gram positiva)

TIPOS DE AGENTES DE AFECTAN A LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Agentes desacoplantes: 2,4 dinitrofenol, Dicumarol, fenilhidrazona de cianuro, Salicilanilidas, Arseniato

Inhibidores de la formación de ATPOligomicinaRutamicinaAurovertinaTrietiltina

Ionóferos (transportadores de catioenes)

ValinomicinaGramicidinaNonactinaNigericina