CIENCIAS BASICAS
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Curso de Preparación para el ENARM 2010
I N D I C E
PAGINAS
CIENCIAS BASICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 – 192
MEDICINA INTERNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 – 564
CIRUGIA GENERAL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .565 – 696
GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .697 –1348
PEDIATRIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1349 - 1534
PSIQUIATRIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1535 -1547
Universidad Autonoma de San Luis Potosí
Facultad de Medicina
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GENOMA HUMANO
El genoma humano nuclear consiste en aproximadamente 3 mil millones de
nucleótidos repartidos en los 23 pares de cromosomas, los cuales pueden contener
desde 50 hasta 250 millones de pares de bases cada uno. Además existe el
genoma mitocondrial que es circular y contiene aproximadamente 16,600 pares de
bases y 37 genes, el cual se replica autónomamente del nuclear y pueden existir
varias copias por célula dependiendo del tejido.
El núcleo de la célula contiene aproximadamente el 99% del ADN celular; el resto
se encuentra en la mitocondria. El tamaño total del genoma humano es de 3,200
millones de nucleótidos y de éstos, cerca de 3000 mil millones son eucromatina.
Existen aproximadamente 35, 0000 genes en el Humano y la mayoría codifican
para proteína, aunque el 5-10% son genes para ARN no traducible (no codifican).
La unidad estructural de la cromatina es el nucleosoma que está formado por
complejos histonas (H2A, H2B, H3 y H4 en el octámero y H1 enlazadora) y ADN
enrollado. Las histonas son modificables (acetilación y metilación) y regulan el
grado de expresión de genes.
Los genes que codifican para proteínas contienen generalmente un sitio de
iniciación y uno de terminación de la transcripción, secuencias de exones,
secuencias de intrones y secuencias promotoras que regulan la iniciación de la
transcripción. Además existen secuencias aumentadoras e inhibidoras de la
transcripción que regulan la expresión de varios genes. Estas son las que permiten
por ejemplo cambios de expresión genética por efectos hormonales o nutricionales.
La secuencia de nucleótidos del ADN sirve de molde para la síntesis de nuevas
copias de ADN (replicación), para la síntesis de moléculas de ARN (transcripción) y
éstas para la síntesis de proteínas (traducción). Esta transferencia de información
genética de ADN a ARN a Proteína se le conoce como el “Dogma Central de la
Biología Molecular”.
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Las estructuras generales de las proteínas son las siguientes:
a) Primaria: Es la secuencia de aminoácidos.
b) Secundaria: Son las formas de alfa hélice o formas beta por enlaces de
hidrógeno.
c) Terciaria: Es el plegamiento tridimensional que adquiere cada proteína.
d) Cuaternaria: Es la formada cuando dos o más polipéptidos se enlazan para
constituirse en subunidades de una proteína.
La estructura secundaria y terciaria de cada proteína está dada por su secuencia de
aminoácidos (estructura primaria) y por lo tanto está determinada por la secuencia
de ADN del gen que la codifica.
Los ARNm son transportados del núcleo al citoplasma y allí son traducidos a
proteínas en los ribosomas.
Transporte y localización de las Proteínas.
Una vez sintetizadas las proteínas se transportan a sus diferentes destinos intra o
extracelulares a través del reconocimiento de señales que se encuentran en las
mismas estructuras de las proteínas y son las siguientes:
a) Proteínas de secreción, enzimas lisosomales y receptores de membrana, tienen
un péptido señal hidrofóbico aminoterminal.
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b) Proteínas nucleares tienen una secuencia de aminoácidos básicos en medio de
su secuencia
c) Proteínas mitocondriales tienen un péptido señal básico aminoterminal.
d) Proteínas Peroxisomales tienen la secuencia Serina-Lisina-Leucina (SKL) en su
extremo carboxilo terminal.
Las proteínas que se transportan a diferentes organelas generalmente son asistidas
por proteínas “chaperones moleculares”, los cuales también facilitan la adquisición
de la estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas.
Los diferentes niveles de regulación de la expresión genética son los siguientes:
a) Transcripcional: Síntesis de ARN a partir de su molde de ADN.
b) Postranscipcional: Procesamiento y maduración del ARN heterogéneo nuclear
y estabilidad y tansporte del ARN mensajero.
c) Traduccional: Velocidad de síntesis de la proteína en ribosomas.
d) Postraduccional: Transporte de la proteína a su sitio funcional, estabilidad de
la proteína y modificaciones covalentes (fosforilación, acetilación, ubiquitinación,
hidrólisis)
Transcripción.
Depende de secuencias de ADN promotoras basales y elementos de respuesta
reguladores. A las primeras se unen los factores de transcripción, como TF II que
interaccionan con la ARN polimerasa II que transcribe genes que codifican para
proteínas. A los elementos de respuesta se unen receptores nucleares como son
por ejemplos los de hormonas esteroides, vitamina D, ácido retinoico, hormonas
tiroideas, receptores activadores de proliferación peroxisomal (PPARs).
En la regulación de la transcripción también participa la cromatina a través de
cambios Epigenéticos. Éstos son modificaciones heredables pero que no causan
un cambio en la secuencia del código genético (es decir, no son mutaciones). Los
más importantes son metilación de citosinas en secuencias CpG y metilacón y
acetilación de histonas, principalmente H2 y H3. En general, la metilación disminuye
la expresión del gen y la acetilación la aumenta.
Fármacos como la decitabina disminuyen la metilación de ADN y la tricostatina A
inhiben la desacetilación de histonas; con este tratamiento genes hipermetilados
(como los supresores de tumores) son activados en su expresión.
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Postranscripcional.
El proceso de corte y empalme (“splicing”), consiste en enlazar exones separados y
retirar las secuencias de intrones, para generar ARN mensajeros maduros. Esto
lollevan a cabo partículas de Ribonucleoproteínas nucleares. Un defecto de este
proceso ocasiona que el ARNm no se traduzca o que se traduzca erróneamente.
Cuando esto ocurre la célula desencadena un proceso de degradación del ARNm
llamado Decaimiento de ARN sin Sentido.
Además, con la nueva información del genoma humano se calcula que el 30-40%
de los genes presentan empalme alternativo, es decir, pueden seleccionarse
exones diferentes de un mismo gen en diferentes tejidos o en diferentes
circunstancias metabólicas.
Traduccional
A nivel de traducción del ARNm los factores de iniciación son los más importantes
en regular la velocidad y eficiencia de la síntesis de proteínas. El factor de iniciación
IF2 es inhibido por fosforilación y esto causa un bloqueo de la traducción.
Infecciones virales, por ejemplo pueden tener este efecto. Uno de los factores IF4
de la iniciación, por el contrario se activa al ser fosforilado; en algunos tumores está
aumentada su fosforilación. Insulina estimula la síntesis de proteínas al estimular
las vías de MAP kinasas y Akt-TOR que activan al factor IF4.
Recientemente se ha observado que algunas proteínas oncogénicas y supresoras
de tumores pueden ser reguladas en su expresión por las secuencias no traducidas
en el extremo 5´ y 3´de su ARNm (UTRs). Así por ejemplo el receptor de
estrógenos y la proteína BRCA1 pueden disminuir su expresión en algunos
cánceres mamarios.
Postraduccional.
Las proteínas recién sintetizadas son enviadas a sus destinos finales mediante
señales químicas y transportadores chaperones moleculares. Algunos procesos
requieren hidrólisis o modificaciones covalentes, como es el caso del marcador de
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manosa 6-fosfato para enzimas lisosomales. Otras modificaciones covalentes como
la fosforilación regulan la actividad de algunas proteínas como son las proteínas
reguladoras del metabolismo.
La ubiquitinación marca a las proteínas para su degradación por el complejo de
proteasoma.
Bibliografía.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
Lodish H. Biología Celular y Molecular 5ª Ed, Panamericana, 2004
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DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN MEDICINA
La mayor parte de las mutaciones que causan enfermedades hereditarias son tan
pequeñas que no pueden identificarse mediante análisis citogenéticos como
cariotipos.
Cuando existen deleciones de un segmento de un gen o de un gen completo, como
en casos de Distrofia Muscular de Duchenne la deleción se puede identificar
mediante:
a) “Southern blot”. Utilizando una sonda (ADN complementario al gen de interés)
marcada radiactivamente se observa la ausencia o una disminución en la
longitud del segmento de ADN hibridizado.
b) PCR. Utilizando oligonucleótidos iniciadores (sentido y antisentido) que
flanquean cada uno de los exones de un gen se detecta ausencia de
amplificación para los exones deletados.
c) FISH. Utilizando una sonda de ADN fluorescente complementaria al gen de
interés se observa ausencia de hibridación en el cromosoma afectado.
Duplicaciones de genes y expansiones de nucleótidos. Cuando existen
amplificaciones en el número de copias de un gen, como en el caso del oncogen
myc asociado a Neuroblastoma en humanos, se puede detectar generalmente
mediante:
a) Southern blot. Se observa como un fragmento de mayor longitud o de mayor
intensidad. También cuando existen rearreglos genéticos en que segmentos
alejados de un gen son yuxtapuestos por recombinación, se pueden identificar por
“Southern blot” como un fragmento de longitud anormal.
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Un tipo de expansión de nucleótidos analizados frecuentemente en clínica son los
Microsatélites. Éstos son repeticiones en tándem de secuencias cortas de
nucleótidos, generalmente de 2 a 20. Se encuentran dispersas a lo largo del
genoma y algunas en la vecindad de algún gen. Aunque su función no se conoce
son marcadores útiles de Polimorfismo y segregación cromosomal. Es decir, es
posible asociar una mutación en un individuo directamente al cromosoma del padre
o al de la madre. Estos Microsatélites pueden expanderse o deletarse y este suceso
puede asociarse a alteraciones cromosomales que llevan al Cáncer; proceso que
se conoce como Pérdida de Heterozigocidad (“LOH”).
Para detección de mutaciones puntuales comunes conocidas, como por ejemplo en
las enfermedades Anemia de Células Falciformes, algunos tipos de Talasemias, de
Fibrosis Quística, Fenilcetonuria y Gaucher entre pocas otras, se pueden utilizar las
siguientes aplicaciones de PCR:
a) Hibridación con Oligonucleótido Específico de Alelo (ASO). En este método
se aísla ADN genómico del paciente y se hace PCR con oligonucleótidos
iniciadores cercanos al sitio de la mutación. El producto de PCR se hibridiza con
un Oligonucleótido 100% complementario a la secuencia silvestre (normal) y
con otro Oligonucleótido 100% complementario a la secuencia mutada. Este
formato se utiliza con frecuencia en la tipificación molecular para antígenos de
histocompatibilidad mayor (HLA-MHC).
b) PCR Específica de Alelo. Se utiliza un Oligonucleótido iniciador, generalmente
el Sentido con su último nucléotido del extremo 3´ complementario a la
secuencia silvestre y otro Oligonucleótido con el extremo 3´ complementario a la
secuencia mutada; con ambos oligos Sentido se acompañan del mismo oligo
Antisentido. Solo habrá producto de PCR cuando el oligo Sentido sea
complementario a la secuencia blanco.
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c) PCR y Análisis de Enzima de Restricción (PCR-RFLP). Algunas veces la
mutación crea o altera un sitio reconocido por una enzima de restricción
específica. Es el ejemplo de la anemia de células falciformes y en algunos
Polimorfismos o variaciones genéticas. En estos casos se aisla ADN genómico
y se amplifica mediante PCR la región que contiene el sitio de la mutación y
después se incuba con la enzima de restricción específica. Es muy útil en
clínica para tamizar varias muestras cuando se trata de mutaciones muy
frecuentes.
ESCANEO MOLECULAR DE MUTACIONES. Cuando se sospecha que un gene
puede estar mutado en cierta enfermedad, pero no se conoce el sitio exacto de la
mutación, el primer abordaje es recurrir a alguno de los siguientes métodos para
definir la región o área (p. Ej. Exones) en donde pueda estar la mutación; una vez
identificado el exón alterado, se procede a secuenciar el ADN para conocer la
mutación:
Polimorfismo de Cadena Sencilla de ADN (SSCP) y Análisis de Heterodúplices
(HET). Se aisla ADN genómico y se amplifican regiones codificantes (exones) del
gen utilizando Oligos iniciadores separados por regiones de 150 a 200 pares de
bases. Con fragmentos de este tamaño es posible detectar cambios en la movilidad
electroforética de cadenas de ADN sencillas disociadas o de heteroduplex
mutantes.
Prueba de la Proteína Truncada (PTT). Mutaciones que causan la lectura
prematura de un codón de terminación en el ARN mensajero producen proteínas
truncadas. Principalmente son mutaciones i) sin sentido, ii) por cambios de fase (de
lectura del Código Genético) y iii) errores de empalme (procesamiento del ARNhn a
ARNm). Éste es el método de elección para genes en donde prevalece la presencia
de mutaciones truncantes, por ejemplo BRCA1 para cáncer mamario, APC para
cáncer de colon, Distrofina para distrofia muscular. Es más fácil a nivel de ADN que
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a nivel de ARNm, por el fenómeno de Decaimiento de ARNm sin sentido. (ver
Regulación de la traducción).
Microarreglos de ADN. Esta es una nueva tecnología emergente en la cual
secuencias de oligonucleótidos son arregladas a alta densidad en renglones y
columnas dentro del espacio de una laminilla de microscopía. La longitud puede ser
desde menos de 10 nucleótidos hasta más de 100 y un espacio de unos pocos
centímetros puede contener miles de secuencias diferentes que permiten analizar
cientos de diferentes variaciones en la secuencia nucleotídica de un gene.
Esta tecnología se usa también para obtener perfiles de expresión genética. Los
genes que se expresan en un tejido están representados en su población de ARNm
y este se puede extraer de tejidos tumorales para comparar los genes que
aumentan o disminuyen en su expresión en comparación al tejido normal.
“Western blot” e inmunohistoquímica.
Estos métodos permiten identificar directamente la expresión de la proteína. En el
“western” (inmunotransferencia) la proteína se identifica por su peso molecular
mediante electroforesis y anticuerpos específicos. En la IHQ se utiliza el anticuerpo
para detectar a la proteína en cortes histológicos que permiten su evaluación en
cuanto a su estado de expresión y de localización tisular.
Bibliografía.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
Lodish H. Biología Celular y Molecular. 5ª Ed, 2005
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ENZIMAS, VITAMINAS Y NUTRIENTES
Una variedad de nutrientes como ácidos grasos, colesterol y carbohidratos inducen
cambios de expresión genética para enzimas del metabolismo; las vitaminas son
esenciales para la actividad de muchas enzimas que controlan el metabolismo. Se
calcula que casi una tercera parte de las mutaciones que afectan a las enzimas del
metabolismo, afectan el Km (afinidad) de la enzima por su sustrato o por su
coenzima (vitamina); en estos casos son potenciales de ser tratados con altas dosis
de vitaminas.
Las enzimas en base a su función pueden ser:
Oxidoreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas.
Las enzimas consisten en cadenas polipeptídicas o proteicas cuya actividad
esencial es la de catalizar reacciones, las cuales generalmente consisten en la
formación o ruptura de enlaces covalentes disminuyendo la energía de activación
de una reacción. La estructura de las enzimas está determinada por su secuencia
primaria de aminoácidos y la conformación de su estructura secundaria, terciaria y
cuaternaria le conferirá una forma especial para cada enzima que influirá en su
especificidad. El Sitio Activo de la enzima consiste en un Sitio de Unión para su
substrato y en un Sitio Catalítico. El reconocimiento del substrato y por lo tanto la
especificidad de unión por la enzima se lleva a cabo a través de la formación de
múltiples uniones no covalentes como iónicas, de hidrógeno e hidrofóbicas entre las
cadenas laterales de los aminoácidos en el Sitio de Unión y el Substrato.
Una excepción la constituyen las Ribozimas, que son moléculas de ARN con
actividad catalítica.
Algunas enzimas requieren de cofactores (moléculas orgánicas o inorgánicas
débilmente unidas a la enzima, por ejemplo Zinc, calcio, etc.) o grupos prostéticos
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(fuertemente unidos, por ejemplo hemo en citocromos), o coenzimas (participan en
el proceso catalítico y se comportan como un segundo substrato, por ejemplo
vitaminas)para su actividad.
Cuando se hace un análisis del efecto de la concentración de Substrato [S] sobre la
formación de Producto [P], se obtienen entre otros, 2 parámetros importantes: la
Velocidad Máxima (Vmax) y la Constante de Michaelis (Km). La primera depende
en parte de la Cantidad de enzima presente y la segunda es un parámetro de la
Afinidad de ésta por su Substrato. Aunque existen otras constantes cinéticas
importantes para el bioquímico, estas dos son de las más relevantes en clínica para
estudiar el efecto de mutaciones sobre la actividad enzimática.
La actividad de las enzimas tiene 3 niveles generales de regulación:
a) Expresión genética. Por ejemplo transcripción.
b) Covalente. Por ejemplo fosforilación.
c) Alostérico. Estimulación o inhibición por metabolitos
Si existe por ejemplo una disminución en la Vmax de una enzima asociada a una
enfermedad posiblemente está disminuida su cantidad (expresión). Si existe un
aumento en el Km (éste tiene una relación inversa con la afinidad) está disminuida
su afinidad por su sustrato. En algunos Errores Innatos del Metabolismo estos
parámetros son importantes y pueden definir el manejo del paciente.
Las enzimas son susceptibles de ser inhibidas:
a) Inhibición Competitiva, es reversible y el inhibidor es estructuralmente similar al
substrato natural; la Km aumenta y la Vmax no cambia.
b) No Competitiva, el inhibidor se une a un sitio diferente al del substrato y
disminuye la actividad aún del complejo E-S; la Vmax disminuye, la Km no cambia.
c) Incompetitiva se une solo al complejo E-S; cambian la Km aparente y la Vmax.
d) Inhibición Irreversible, generalmente implica un cambio covalente en la enzima.
Varios agentes quimioterapéuticos tienen este efecto, como sulfas, metotrexate.
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Algunos Marcadores Clínicos Enzimáticos.
Muchas enfermedades tanto hereditarias como adquiridas son causadas por
defectos en la actividad de alguna enzima. Aunque muchas actividades pueden
medirse mediante biopsia del tejido afectado y en cultivo de tejidos del paciente,
desde el punto de vista de Enzimología Clínica la presencia de ciertas actividades
enzimáticas en plasma o suero, son marcadores útiles de daño tisular. Algunos
ejemplos de los más aplicables son los siguientes:
Creatina FosfoKinasa. Está formada por dos subunidades, M (tipo Muscular) y B
(tipo Cerebral). En cerebro predomina la Isoenzima CPK1 (BB), en Músculo la
CPK3(MM) y solo en Miocardio la forma CPK2(MB). Un incremento abrupto de
CPK2 sérica en un lapso de 24 horas es indicador de infarto al miocardio.
Lactato Deshidrogenasa. Está formada por 4 subunidades de dos tipos
denominadas H (corazón) y M (músculo). Existen 5 combinaciones diferentes de
subunidades desde la HHHH (LDH1) que predomina en corazón, hasta la MMMM
(LDH5) que predomina en hígado y músculo esquelético. En las primeras 24 horas
de daño al miocardio existe un aumento de LDH1 que puede persistir por 48horas,
lo cual es indicativo de infarto. Un aumento posterior de la isoenzima LDH5 es
indicativo de daño hepático por congestión.
Transaminasas. La Aspartato Aminotransferasa (GOT) y la Alanina
Aminotransferasa (GPT), son enzimas abundantes en Hígado y Corazón y se
utilizan como indicadores de daño tisular. GPT es más abundante en Hígado y GOT
en Corazón.
Algunos otros marcadores son fosfatasa alcalina para hígado y hueso, amilasa para
páncreas y gamaglutamiltransferasa para hígado.
Existen identificadas aproximadamente 50 enfermedades genéticas humanas en
que la mutación disminuye la afinidad (aumenta el Km) de la enzima por su
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coenzima vitamínica y que pueden ser controladas con tratamiento vitamínico.
Algunas de las más frecuentes son las que responden a tiamina, biotina,
cobalamina, ácido fólico, vitamina K y zinc. Algunas enzimas del metabolismo
responden con cambios de expresión genética por nutrientes y vitaminas. En las
siguientes secciones revisaremos el papel de algunas de ellas en el metabolismo.
Bibliografía.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed Panamericana, 2004.
Fairfield K and Fletcher RH. Vitamins for chronic disease prevention in adults.JAMA
287:3116, 2002
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METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS
Los principales carbohidratos absorbidos en el intestino son glucosa, fructosa y
galactosa. Existen en la membrana de las células transportadores específicos de
glucosa, GLUT 1 a GLUT 5, los cuales tienen la siguiente distribución principal:
GLUT 1 y GLUT 3: Permiten la captación basal en cerebro y eritrocito.
GLUT 2: Se encuentra en Hígado, Células beta del páncreas y en riñón. Sensor de
la concentración de glucosa circulante.
GLUT 4: Se encuentra principalmente en músculo esquelético y tejido adiposo. Es
inducible su función por insulina.
Para ser utilizada por los tejidos la primera reacción que ocurre para la glucosa es
la fosforilación a Glucosa 6-fosfato, por una familia de Hexoquinasas (I a IV). La
Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) predomina en hígado y páncreas y es un sensor
también (junto con GLUT 2) de los niveles de glucosa circulantes. La glucosa
fosforilada tiene los siguientes destinos dentro de la célula:
a) Oxidación mediante Glucólisis aeróbica (hasta Ciclo de Krebs) o Anaeróbica
(hasta Piruvato---Lactato). Función: producir energía en forma de ATP o
equivalentes reductores (NADH, FADH).
b) Glucogénesis. Síntesis de Glucógeno a partir de Glucosa 6-F. Función: reserva
de energía.
c) Lipogénesis: Síntesis de ácidos grasos (y triglicéridos) a partir de Acetil CoA.
Función: reserva de energía.
d) Oxidación por Vía de las Pentosas: Formación de equivalentes reductores
(NADPH) y ribosa 5-fosfato.Función: Para síntesis de ácidos grasos (NADPH) y
para síntesis de nucleótidos (ribosa)
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GLUCÓLISIS.
Existen tres niveles principales de regulación de la vía glucolítica:
Hexoquinasa: Glucosa Glucosa 6-fosfato.
Fosfofructoquinasa 1: Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6 difosfato.
Piruvato Quinasa: Fosfoenolpiruvato Piruvato.
Hexoquinasas y Glucoquinasa: Enzimas aparentemente inducibles. Hexoquinasas I
a III tienen un bajo Km (alta afinidad) por glucosa en comparación a la
Glucoquinasa (Hexo IV) y se expresan principalmente en músculo y tejido adiposo.
Parecen ser inducibles por insulina. Mutaciones en la Glucoquinasa pancreática se
asocian a Diabetes mellitus Tipo II.
De los tres el paso de la Fosfofructoquinasa 1 es el más estrictamente regulado.
Tiene 2 estimuladores alostéricos importantes: Alto AMP (y por tanto bajo ATP) y
Fructosa 2,6 difosfato.
Fosfofructoquinasa 1 Su actividad depende importantemente de la
Fosfofructoquinasa/fosfatasa 2 Esta enzima forma Fructosa 2,6 di fosfato a partir de
Fructosa 6-fosfato. Altos niveles de F2,6DP, estimulan la actividad de
Fosfofructoquinasa 1, para formar Fructosa 1,6 difosfato a partir de Fructosa 6-
fosfato también. Fofofructoquinasa/fosfatasa 2 tiene dos actividades:
- Kinasa (fosforila): Fructosa 6-fosfato Fructosa 2,6 difosfato.
- Fosfatasa (desfosforila): Fructosa 2,6 difosfato Fructosa 6 fosfato.
La actividad de kinasa predomina cuando la enzima misma (FFKP2) está
desfosforilada en condiciones de Alta Insulina y Bajo Glucagon. La actividad de
fosfatasa predomina con la enzima fosforilada por Baja Insulina y Alto Glucagon.
Piruvato Quinasa: Es inhibida por fosforilación (alto Gllucagon / baja Insulina) y
estimulada por desfosforilación. El producto de Fosfofructoquinasa 1, Fructosa 1,6
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difosfato es un potente estimulador alostérico. Citrato del Ciclo de Krebs es un
inhibidor alostérico. Insulina aumenta su expresión genética.
En condiciones anaeróbicas como en isquemia se acumula Lactato por reducción
de Piruvato y éste no puede seguir la vía oxidativa del Ciclo de Krebs, que produce
más energía.
GLUCONEOGÉNESIS.
Es la vía opuesta de la glucólisis. Difiere de ésta en las 3 reacciones de arriba que
son catalizadas por enzimas diferentes. En el resto de las reacciones participan
enzimas comunes para ambas vías. gluconeogénesis es formación nueva de
glucosa y está aumentada en casos de ayuno, por efecto de altos niveles de
Glucagon y Bajos de Insulina. Cuatro reacciones principales difieren de la glucólisis:
Piruvato Fosfoenolpiruvato. Catalizada por la Piruvato Carboxilasa y
Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. Esta conversión es el punto principal de
regulación; la Carboxilasa requiere Biotina y es estimulada alostéricamente por
Acetil CoA y la Carboxiquinasa es estimulada en su expresión genética por
Glucagon e inhibida en ésta por Insulina.
La Fructosa 1,6 disfosfatasa cataliza la reacción inversa de la FFK 1 y la Glucosa 6-
fosfatasa la reacción inversa de las Hexoquinasas. Esta ultima actividad está
ausente en músculo esquelético cardíaco y su deficiencia en Hígado es una de las
causas más frecuentes de Glucogenosis.
GLUCOGÉNESIS Y GLUCOGENÓLISIS:
Glucógeno se forma a partir de Glucosa 1-fosfato que proviene de Glucosa 6-
fosfato.
- Glucógeno Sintetasa. Regula la Glucogénesis y presenta dos formas, una
Activa (desfosforilada) y otra Inactiva (fosforilada). Su fosforilación (inactivación)
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ocurre cuando hay altos niveles de Glucagon y bajos de insulina. Esto ocasiona
aumento de AMPcíclico y activación de proteínas quinasas que fosforilan a esta
enzima y a la Glucógeno Fosforilasa. Glucosa es un efector alostérico positivo
para la Sintetasa.
- Glucógeno Fosforilasa. Es estimulada por fosforilación (alto Glucagon/baja
Insulina), cuando hay altos niveles de AMPcíclico por efecto de Glucagon o
agonistas adrenérgicos.
CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXILICOS (KREBS)
En este ciclo convergen las vías de oxidación aeróbica de carbohidratos, lípidos y
aminoácidos, resultando en la producción de CO2. El ciclo de Krebs se lleva a cabo
en la matriz mitocondrial en donde se encuentra en contacto con la Cadena
Respiratoria de la membrana interna mitocondrial, la cual lleva a cabo la
fosforilación oxidativa que culmina con la síntesis de ATP. Los equivalentes
reductores (NADH y FADH) generados en el ciclo de Krebs se incorporan a los
Complejos I y II de la Cadena repiratoria, generando 3 y 2 moléculas de ATP,
respectivamente.
El piruvato generado durante la glucólisis aerobia, es transportado a la matriz
mitocondrial donde continúa su oxidación por acción del Complejo de Piruvato
Deshidrogenasa (PDH), cuyo producto final es ACETIL CoA. Esta acetil CoA entra
al Ciclo de Krebs condensándose con Oxalacetato para producir Citrato. El
Complejo de Piruvato Deshidrogenasa es multienzimático y está formado por tres
sistemas enzimáticos E1, E2 y E3. El E1 requiere de Tiamina como Coenzima, el
E2 ácido Lipoico y el E3 FAD. Las subunidades E2 y E3 son comunes a las del
Complejo de alfa-Cetoglutarato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y a la de la alfa-
Cetoácido Deshidrogenasa del catabolismo de los aminoácidos ramificados
Leucina, Isoleucina y Valina. La actividad de PDH es inhibida alostéricamente por
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sus productos (Acetil CoA y NADH) y estimulada por sus substratos Piruvato y CoA.
Además es inhibida por fosforilación (PDH kinasa) y activada por desfosforilación
(PDH fosfatasa). Mutaciones en las subunidades E1 de PDH causan acumulación
de piruvato y lactato (Acidosis Láctica), en tanto que mutaciones en el Complejo E3
causan acumulación de lactato, alfa-cetoglutarato y alfacetoácidos ramificados.
En el Ciclo de Krebs, altos niveles de ATP inhiben la actividad de Citrato Sintetasa y
de Isocitrato deshidrogenasa; altos niveles de NADH inhiben alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa. Esta ultima reacción produce Succinil CoA a partir de alfa-
cetoglutarato, en forma similar a la reacción de PDH. Algunos aminoácidos
gluconeogénicos durante su catabolismo producen Succinil CoA, alfa-cetoglutarato
u oxalacetato, incorporándose así a este Ciclo. Esto es particularmente significativo
en condiciones de ayuno en que es necesario sintetizar nueva glucosa.
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METABOLISMO DE LÍPIDOS
Los ácidos grasos en forma de triglicéridos son la reserva más importante de fuente
de energía alcanzando hasta el 80% del almacén total.
Síntesis de Ácidos Grasos.
El precursor inicial de los Ácidos Grasos es la Acetil CoA, la cual se deriva
principalmente de Glucosa durante la glucólisis aerobia y la descarboxilación
oxidativa de Piruvato. Esta ultima reacción catalizada por el Complejo de Piruvato
Deshidrogenasa se lleva a cabo en mitocondria, en tanto que la síntesis de Ácidos
Grasos se lleva a cabo en Citoplasma. Acetil CoA no atraviesa las membranas
mitocondriales, por lo tanto sale en forma de Citrato el primer intermediario del Ciclo
de Krebs, que es producto de la Citrato Sintetasa. El Citrato sí se transporta hacia
el citoplasma y allí es desdoblado a sus constituyentes Acetil CoA y Oxalacetato.
Este ultimo es oxidado por la Enzima Málica citoplásmica, la cual produce NADPH,
el cual junto con el producido a partir de la Vía de las Pentosas se utiliza en las
reacciones de reducción en la Síntesis de Ácidos Grasos.
Acetil CoA Carboxilasa cataliza el paso limitante (regulador) de la vía; produce
Malonil CoA mediante carboxilación de Acetil CoA a partir de CO2 y es una enzima
que requiere, al igual que otras Carboxilasas, a Biotina como Cofactor. Además es
estimulada alostéricamente por el mismo Citrato proveniente de mitocondria y es
inhibida por fosforilación dependiente de AMP cíclico. Además esta enzima es
inducible a nivel de expresión genética por Insulina e inhibida en su expresión por
sus productos Acidos Grasos, principalmente de Cadena Larga y Poli-insaturados.
Malonil CoA es un inhibidor de la Carnitina Palmitoil Transferasa I que es la enzima
transportadora de Ácidos Grasos a la Mitocondria, previniendo así el catabolismo
de las cadenas creciente de Ácidos Grasos. La Malonil CoA es substrato para el
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Complejo de la Sintetasa de Ácidos Grasos. Este es el complejo enzimático que
utiliza NADPH para la elongación de las cadenas en ciclos de alargamiento de 2
átomos de carbono por ciclo. La elongación generalmente se detiene en 16 átomos
de carbono que corresponden al Acido Palmítico. A partir de este Ácido Graso se
sintetizan otros, mediante Elongación e Insaturación. La primera se puede realizar
en mitocondria y retículo endoplásmico y la Insaturación en retículo principalmente,
formándose así Ácidos Grasos Insaturados por ejemplo de 18 carbonos (Oleico,
Linoleico, Linolénico) y de 20 carbonos (Araquidónico). Este último es el precursor
de las Prostaglandinas. El doble enlace de estos lípidos generalmente se encuentra
en una configuración cis lo cual le da una mayor fluidez a las membranas de las
que forman parte, lo cual previene en cierta forma agregados sólidos de lípidos en
los tejidos. Es importante también el hecho de que los Poliinsaturados de Cadena
Larga son más eficientes en inhibir la síntesis endógena de lípidos, por inhibición en
la expresión genética de Acetil CoA Carboxilasa y de la Sintetasa de Ácidos
Grasos, con las implicaciones nutricionales que ello implica.
En estados de alimentación rica en Carbohidratos acompañados de niveles altos
circulantes de Insulina se aumenta la actividad de las enzimas lipogénicas Citrato
Liasa, Acetil CoA Carboxilasa, Sintetasa de Acidos Grasos y Desaturasa.
Los Ácidos Grasos se esterifican con Glicerol-Fosfato formando los Triglicéridos, los
cuales en hígado se ensamblan con Apoproteínas para formar Lipoproteínas de
Muy Baja Densidad (VLDL), que son exportadas por el Hígado a la circulación. Los
tejidos periféricos, principalmente Músculo y Tejido Adiposo, captan los Ácidos
Grasos de los Triglicéridos de las Lipoproteínas a través de la acción de
Lipoproteína Lipasa, la cual se encuentra en la membrana del endotelio vascular y
es inducible por Insulina.
Los Ácidos Grasos son constituyentes de los llamados Lípidos Complejos, como los
Fosfolípidos y los Esfingolípidos. De los primeros, los más abundantes en Humanos
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son fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina y fosfatidilserina. Otro fosfolípido,
Fosfatidilinositol, que se encuentra en las membranas es un importante precursor
de los Segundos Mensajeros Diacilglicerol e Inositol triFosfato. Estos participan en
las señales de transducción intracelular desencadenada por varias hormonas. Otro
fosfolípido Dipalmitoil lecitina es el surfactante pulmonar producido por los
pneumocitos II y que previene la atelectasia pulmonar.
De los Esfingolípidos la Esfingomielina es peculiar en que está constituida por
fosfolípidos y contiene Ácidos Grasos de Cadena muy larga como el Ácido
Nervónico. Otro grupo de Esfingolípidos son los Cerebrósidos, como el
Galactocerebrósido que es abundante en cerebro y que se acumula en la
Enfermedad de Krabbe o Leukodistrofia Globoide, por deficiencia de la enzima
lisosomal Galactocerebrosidasa. Los Glucocerebrósidos se acumulan en hígado y
bazo en la Enfermedad de Gaucher, por deficiencia de Glucorebrosidasa, siendo
ésta la más frecuente de las Enfermedades por Atesoramiento Lisosomal.
Síntesis de Colesterol.
La síntesis de colesterol es particularmente mayor en Hígado, Intestino y Tejidos
Esteroidogénicos (corteza adrenal, ovario, testículo, placenta). El Colesterol se
sintetiza también a partir de Acetil CoA y la enzima reguladora de la vía es la
Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa (HMG CoA Reductasa). Esta enzima utiliza
NADPH de la Vía de las Pentosas para producir Mevalonato, se encuentra en
Retículo Endoplásmico y es inhibida por fosforilación. Cuando existen altos niveles
intracelulares de Colesterol, disminuye la expresión de la HMG CoA Reductasa y
disminuye su actividad, inhibiéndose la síntesis de novo de más colesterol. Los
tejidos captan colesterol principalmente a partir de las Lipoproteínas de Baja
Densidad (LDL), que tienen un componente proteíco, la Apoproteína B, que se une
al Receptor de LDL en tejidos periféricos. Una vez unido a su Receptor, LDL es
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endocitada y el colesterol es liberado en lisosomas y transportado al citoplasma.
Actualmente se utilizan en ciertos casos inhibidores de la HMG CoA Reductasa
(estatinas) para inhibir la síntesis endógena de colesterol y la captación de LDL
extracelular mediada por su Receptor. Mutaciones en este Receptor causan
Hipercolesterolemia Familiar.
El aumento en la síntesis de colesterol y ácidos grasos es mediada a nivel genético
por los factores de transcripción SREB-P; insulina ejerce sus efectos lipogénicos a
través en parte de estos factores.
Beta Oxidación de Ácidos Grasos.
En condiciones de ayuno existe un aumento en la movilización de lípidos del tejido
adiposo a través de la activación de la Triglicérido Lipasa (Lipasa Sensible a
Hormona) que es estimulada mediante fosforilación dependiente de AMP cíclico por
efecto de Glucagon y adicionalmente por Epinefrina y ACTH. La Lipasa produce
Ácidos Grasos Libres a partir de triglicéridos y después de activarse a sus
derivados Acil-CoA son acarreados a la matriz mitocondrial por acción de las
enzimas Carnitina Palmitoil Transferasa I y II (CPTI yII). La CPTI es la inhibida por
malonil CoA durante la síntesis activa de Ácidos Grasos. La disponibilidad de
suficientes cantidades de Carnitina es importante para la función de transporte a
mitocondria y la consecuente beta-oxidación. En mitocondria la Acil CoA
Deshidrogenasa u Oxidasa de Ácidos Grasos lleva a cabo el desdoblamiento
progresivo en ciclos de dos átomos de carbono. Los productos finales son Acetil
CoA que entran al Ciclo de Krebs, generándose en el proceso equivalentes de ATP
como tal o en forma de equivalentes reductores (NADH y FADH). Por cada 2
carbonos se producen 5 equivalentes de ATP en la beta-oxidación y cada Acetil
CoA que entra al Ciclo de Krebs genera otros 12 equivalentes de ATP. La
activación a Acil-CoA del Acido Palmítico para entrar a mitocondria requiere de una
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inversión de 2 ATPs, que restados a la ganancia generada por su número de 16
carbonos produce una ganancia neta de 129 ATPs.
La beta-oxidación mitocondrial como la fuente más importante de producción
energética depende de estos tres factores: a) La velocidad de producción de Ácidos
Grasos Libres por la Lipasa Sensible a Hormonas (Lipólisis); b) La concentración
citoplásmica de Malonil CoA el cual es un inhibidor de CPTI; y c) La disponibilidad
de Carnitina.
Cuando está muy aumentada la beta oxidación al punto de que la cantidad
producida de Acetil CoA excede la capacidad del Ciclo de Krebs, ese exceso de
Acetil CoA es utilizado para la formación de Cuerpos Cetónicos. Estos son el
Acetoacetato, -Hidroxibutirato y Acetona y aunque pueden ser utilizados como
fuente de energía por el cerebro y músculo en condiciones de ayuno muy
prolongado, la mayor cantidad de ellos no se utilizan y puede generar condiciones
graves como Acidosis Metabólica. En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente son la
causa de la Cetoacidosis Diabética.
El transporte de lípidos (triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y ácidos grasos) a partir
del intestino ocurre en partículas de quilomicrones. La captura de ácidos grasos en
músculo y tejido adiposo ocurra a través de la actividad de Lipoproteína Lipasa y
produce Quilomicrones remanentes que son captados por el hepatocito. Los ácidos
grasos en hepatocitos son secretados a través de partículas de VLDL. Las
partículas de LDL son bajas en ácidos grasos y ricas en colesterol; éstas junto con
HDL que participa en la transferencia reversa de colesterol son captadas por el
hepatocito.
Bibliografía.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
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Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed Panamericana, 2004.
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METABOLISMO DE PROTEÍNAS
La digestión de las proteínas empieza en el estómago con la pepsina, que es una
proteasa que se activa a pH ácido. Se continúa en intestino delgado donde serinas-
proteasas pancreáticas como la tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasas y
elastasa que se secretan en forma precursora se activan y continúan la digestión.
Aminoácidos libres y péptidos pequeños se absorben vía porta.
Los aminoácidos son los constituyentes principales de las proteínas. Sin embargo
en ciertas condiciones como ayuno prolongado y diabetes se metabolizan para
generar fuente de energía, como precursores de Glucosa (Glucogénicos) o de
Cuerpos Cetónicos (Cetogénicos). Algunos aminoácidos son Esenciales y se
adquieren en la dieta y otros son No-Esenciales y se sintetizan en el organismo. La
mayoría de los Glucogénicos tienen como producto principal: Succinil CoA, alfa-
Ceto Glutarato, Oxalacetato o Fumarato (del Ciclo de Krebs), y otros producen
Piruvato (Gluconeogénesis). Alanina es el más comúnmente gluconeogénico a
través de convertirse en gluconeogénico. Los Cetogénicos producen Acetoacetato,
Acetil CoA y Acetoacetil CoA; Leucina es el típico cetogénico.
Alfa-Ceto Glutarato y Oxalacetato. Se forman por transaminación generalmente
de aminoácidos como Glutamato (alfa-Ceto Glutarato) y Aspartato (OAA). Estas
reacciones son las Transaminasas que se miden en Clínica para pruebas de
funcionamiento hepático.
Piruvato. Aunque diferentes aminoácidos pueden convertirse en Piruvato, Alanina
es el más importante de este grupo. En condiciones de deprivación nutricional, la
degradación de proteína muscular es fuente de aminoácidos gluconeogénicos
principalmente Alanina y Glutamato.
Succinil CoA. A este intermediario del Ciclo de Krebs convergen los aminoácidos:
Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina, además de lípidos de cadena impar y
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ramificada. Existen dos reacciones importantes en esta vía metabólica en común
que requiere de dos Vitaminas esenciales:
-Propionil CoA Carboxilasa (Biotina) que cataliza de Propionil CoA a Malonil
CoA.
-Malonil CoA Mutasa (adenosil-B12) que cataliza de Malonil CoA a Succinil CoA.
Deficiencia en estas vitaminas o en la actividad de estas enzimas ocasionan las
Acidemias Propiónicas o Malónicas, por acumulación de substrato.
Fumarato. A este intermediario del Ciclo de Krebs converge la Fenilalanina y la
Tirosina, la cual se deriva de la primera por la reacción de la Fenilalanina
Hidroxilasa, deficiente en la mayoría de los pacientes con Fenilcetonuria.
Homocisteína, Hiperhomocistinemia y Riesgo Cardiovascular y Defectos de
Tubo Neural. Es un intermediario en la vía de síntesis del aminoácidos Cisteína a
partir de Metionina. A la mitad de la vía Homocisteína puede continuar hasta
completarse la síntesis de Cisteína o puede remetilarse para reconvertirse en
Metionina. En la vía hacia Cisteína una disminución en la actividad de la enzima
Cistationina Sintetasa causa Homocistinuria por acumulación de Homocisteína. En
la vía de síntesis (reconversión) de Metionina la enzima Metionina Sintasa utiliza
como Cofactores a un derivado de Acido Fólico(metil Tetrahidrofolato) y de
Vitamina B12 (metil Cobalamina). Se han identificado dos polimorfismos en el gen
de la enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), que convierte metilen-
THF a metil-THF (Ala677Val y Glu1298Ala) que causan una disminución en su
actividad. Como consecuencia existe una disminución de metil-THF para la
reacción de Metionina Sintasa y acumulación de homocisteína con homocistinuria.
Esta alteración se ha asociado a trastornos cardiovasculares debido a que el
exceso de ésta se oxida y causa peroxidación en lípidos de partículas de
Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), que se acumulan y desencadenan
Aterosclerosis.
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La hiperhomocistinemia se ha asociado también a Defectos de Tubo Neural. Esto
se debe a que la deficiencia en la actividad de MTHFR disminuye los niveles de
metil-THF para la síntesis de metionina (Metionina Sintasa). Esto además previene
la formación de otras formas de ácido fólico (formil-THF y metenil-THF) necesarios
para la síntesis de nucleótidos.
Ciclo de la Urea.
Tiene dos funciones principales, destoxificación de amonio a través de la formación
de Urea excretable y síntesis del aminoácido Arginina. Este Ciclo consiste en 6
reacciones enzimáticas de las cuales 3 se llevan a cabo en la matriz mitocondrial y
3 en citoplasma. La primera reacción y reguladora del Ciclo es la de Carbamil
Fosfato Sintetasa la cual requiere como activador alostérico positivo de N-acetil
Glutamato. La segunda reacción es la de la síntesis de Citrulina a partir de Ornitina
y Carbamil Fosfato, catalizada por la Ornitina Transcarbamilasa. Deficiencias en
cada una de estas enzimas son la causa de Hiperamonemia de Tipo I y II,
respectivamente. Pueden existir defectos en las otras enzimas del Ciclo pero son
menos frecuentes. En la penúltima reacción se forma Arginina (y Fumarato) por
acción de la Argininosuccinasa. Esta Arginina puede servir para participar en la
síntesis de proteínas o como precursor de Ornitina para la reacción de la Ornitina
Transcarbamilasa. Por ejemplo el riñón aporta Arginina al hígado para que éste
aumente la síntesis de Urea por disponibilidad de Ornitina. El Ciclo de la Urea se
conecta con el Ciclo de Krebs a través de la producción de Fumarato.
La Hiperamonemia Tipo II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa se
acompaña de Aciduria Orótica, a diferencia de la Tipo I. Esto se debe a que se
acumula Carbamil Fosfato que difunde al citoplasma en donde se incorpora a la vía
de síntesis de Nucleótidos de Pirimidinas, en donde uno de los productos finales de
la vía es el Acido Orótico (OMP). Esto tiene importante valor diagnóstico.
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La hiperamonemia es tóxica para el cerebro, en parte porque la actividad de
Glutamato deshidrogenasa sintetiza glutamato a partir de -cetoglutarato y amonio,
disminuyendo la disponibilidad del primero para el ciclo de Krebs (ácidos
tricarboxílicos).
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DE PURINAS Y PIRIMIDINAS.
PURINAS.
La síntesis de novo de Purinas se inicia con la formación de Fosforribosil
PiroFosfato (PRPP) por la PRPP sintetasa, a partir de Ribosa producida por la Vía
de las Pentosas de carbohidratos. PRPP sirve de substrato tanto para la síntesis de
Purinas como de Pirimidinas.
La primera reacción exclusiva de Purinas y reguladora de la vía es la de la PRPP
amidotransferasa, que utiliza además al aminoácido Glutamina como cosustrato.
Después de varias reacciones el primer nucleótido de purina sintetizado es el de
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Inosina (IMP) y en el transcurso de esta vía hay dos reacciones en las que se
utilizan derivados de Acido Fólico. A partir de éste se forman alternativamente los
nucleótidos de Adenina (AMP) por un lado y de Guanina (GMP) por otro. Estos 3
nucleótidos son inhibidores alostéricos de la PRPP amidotransferasa. Por otro lado
ATP estimula la síntesis de GMP y recíprocamente GTP estimula la síntesis de
AMP. De esta manera se establece un balance en la concentración de ambos
nucleótidos.
En el catabolismo de Purinas eventualmente se forma Hipoxantina que por acción
de la Xantina Oxidasa (inhibible por Alopurinol) produce Acido Urico. En esta vía
catabólica existe un paso catalizado por la Adenosina Desaminasa que previa a la
formación de Hipoxantina y la deficiencia de esta enzima causa el Síndrome de
Inmunodeficiencia Combinada Severa, a causa de la acumulación de niveles
tóxicos de adenosina.
La Hipoxantina y la base libre de Guanina pueden ser reutilizadas por la célula en
casos de alta demanda de síntesis de ADN, a través de la acción de la enzima
Hipoxantina-Guanina Fosforribosil Transferasa en lo que se conoce como la Vía de
Salvamento; los productos son las formas IMP y GMP, respectivamente. Esta
enzima utiliza PRPP para restablecer los nucleótidos y cuando está mutada causa
el Síndrome severo de Lesch-Nyhan, que se acompaña de trastornos neurológicos
e hiperuricemia.
PIRIMIDINAS.
La primera reacción de esta vía es similar a la primera del Ciclo de la Urea y es
catalizada por la Carbamil Fosfato Sintetasa II citoplásmica, la cual utiliza Glutamina
en vez de amonio como donador del grupo amino para formar Carbamil Fosfato.
Esta enzima es la reguladora principal de la velocidad de la vía de síntesis de
Pirimidinas, la cual conduce a la formación del intermediario Acido Orótico y de este
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al nucleótido de Uridina (UMP). Este Acido orótico es el que se acumula en la
Hiperamonemia II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa.
A partir de UTP se sintetiza el nucleótido de Citosina (CTP) por aminación en donde
nuevamente el donador del grupo amino es el aminoácido Glutamina. El nucleótido
de Timina (TMP) se sintetiza también a partir de un nucleótido de Uridina (dUMP),
en una reacción que requiere de otro derivado de Acido Fólico (metilen-
Tetrahidrofolato).
Bibliografía.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed Panamericana, 2004.
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INTEGRACIÓN METABÓLICA
Las vías metabólicas principales relacionadas con el metabolismo de Carbohidratos, Lípidos
y Aminoácidos están conectadas entre sí y dependen del estado nutricional y hormonal del
organismo. Los metabolismos de Carbohidratos y Lípidos convergen en un intermediario
común ACETIL COENZIMA A.
Altos Niveles de Insulina (Estado de Alimentación).
Cuando hay ingesta alimenticia existe estímulo principalmente de carbohidratos para la
liberación de Insulina por las células beta del páncreas. Esta glucosa es fuente importante
de energía para tejidos periféricos principalmente el cerebro y eritrocitos que dependen casi
exclusivamente de este aporte, en donde se utilizan mediante Glucólisis aeróbica completa
en Cerebro y hasta lactato en eritrocitos. El Hígado utiliza la glucosa mediante Glucólisis y
Ciclo de Krebs, aumenta la Glucogénesis para almacén de glucosa y aumenta también la
Vía de las Pentosas. El exceso de glucosa ingerida sigue la Vía de Síntesis de Acidos
Grasos principalmente en el Hígado, los cuales se ensamblan con Apoproteínas para salir a
la circulación como parte de Lipoproteínas VLDL. En este estado en que existe una relación
alta Insulina/Glucagon, el tejido adiposo captura ácidos grasos libres de las partículas de
VLDL a través de la acción de la Lipoproteína Lipasa, que es inducida en su expresión
principalmente en este tejido. En músculo también se expresa esta enzima pero más en
estados de ayuno. Músculo capta y utiliza también glucosa para oxidarla a través de la
Glucólisis y Ciclo de Krebs y para almacenarla como glucógeno. El eritrocito carece de
mitocondria por lo tanto genera lactato a partir de piruvato, el cual es recapturado por el
hígado para oxidarlo a Acetil CoA y ácidos grasos. Los Lípidos de la dieta son absorbidos
principalmente en forma de Quilomicrones y los ácidos grasos que contiene son utilizados
por tejidos periféricos, principalmente tejido adiposo y músculo.
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Vía de Lipogénesis a Partir de Carbohidratos
El exceso de Acetil CoA generado en la glucólisis es utilizado para la síntesis de
ácidos grasos
Altos Niveles de Glucagon (Estados de Ayuno).
En las primeras horas de ayuno la relación Insulina /Glucagon disminuye (predomina
Glucagon) y el glucógeno hepático es catabolizado por la Vía de Glucogenólisis para
producir glucosa la cual es utilizada principalmente por el Cerebro. El músculo y eritrocito
también utilizan esa glucosa, pero el eritrocito la devuelve al Hígado en forma de Lactato
(Ciclo de Cori) y el Músculo en forma de Alanina (Ciclo de Glucosa-Alanina). Después de 14
horas de ayuno la proteína muscular es fuente de aminoácidos a través de proteólisis. Los
aminoácidos Alanina y Glutamina son los principales que son exportados por el músculo
debido a que son generados por transaminación de otros aminoácidos. Entre éstos, los
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aminoácidos de cadena ramificada Leucina, Isoleucina y Valina son los predominantemente
desaminados transfiriéndose sus grupos amino para la formación de Alanina y Glutamina.
La descarboxilación oxidativa de estos alfa-cetoácidos (aminoácidos sin grupo amino)
ramificados es continuada en Hígado, donde se vuelven precursores gluconeogénicos o
cetogénicos. Mientras que la Alanina de músculo es utilizada directamente por Hígado para
Gluconeogénesis, la Glutamina es convertida previamente a Alanina en Intestino. En
Hígado, la Alanina puede seguir la vía Gluconeogénica al convertirse en Piruvato por
transaminación y el Ciclo de la Urea aumenta debido al aumento en la disposición de
aminoácidos desaminados.
Debido a los altos niveles circulantes de Glucagon, se desencadena la Lipólisis en Tejido
Adiposo, con un aumento en la liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la circulación.
Estos ácidos grasos son captados principalmente por Hígado, aunque pueden ser utilizados
también por Músculo y Corazón. En Hígado siguen la vía de la beta-oxidación mitocondrial
para producir la energía necesaria para mantener la Gluconeogénesis y el glicerol entra a la
gluconeogénesis. Una vez saturado el Ciclo de Krebs por la producción masiva de Acetil
CoA, ésta sigue la vía de Síntesis de Cuerpos Cetónicos, después de 3 a 4 días de ayuno,
dependiendo del estado nutricional previo del individuo. En ayunos muy prolongados de
varios días los cuerpos cetónicos se convierten en fuente importante de energía para el
cerebro, debido a que la gluconeogénesis hepática disminuye y los cuerpos cetónicos
atraviesan la barrera hemato-encefálica.
Leptina es una hormona sintetizada en tejido adiposo que aumenta la saciedad y el gasto
energético a través en parte de efectos neuroendócrinos y periféricos. En los núcleos
arcuato y paraventricular de hipotálamo actúa a través de receptores específicos (leptina
Rb) y disminuye la expresión de neuropéptido Y (orexigénico) y aumenta la síntesis de
melanocortina (anoréxica), a través de una vía de transducción dependiente de los factores
JAK-STAT de transcripción. En tejidos periféricos aumenta la expresión de proteínas
desacoplantes de la cadena respiratoria en mitocondria, como UCP1 en tejido adiposo
pardo, UCP2 en hígado y tejido adiposo blanco y UCP2 en músculo. Además aumenta la
expresión de genes de la beta oxidación de ácidos grasos.
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Diabetes.
En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, la baja de Insulina con relación a Glucagon,
provoca que el Hígado se mantenga gluconeogénico y cetogénico, aun después de una
ingesta alimenticia. Debido a la gluconeogénesis continua del hígado, éste contribuye a la
hiperglucemia. Los tejidos periféricos, principalmente músculo y tejido Adiposo, disminuyen
su captación de glucosa por la deficiencia de insulina. Estos tejidos dependen de insulina
para expresar en la membrana un transportador de glucosa (GLUT4), que es inducido por la
hormona. Hay proteólisis para mantener el aporte de substratos gluconeogénicos para el
hígado. Existe hipertrigliceridemia debido a lipólisis aumentada en tejido adiposo que
exporta ácidos grasos libres al hígado. Estos se utilizan para beta-Oxidación y el exceso son
reesterificados para formar Lipoproteínas de VLDL y eventualmente desarrollar esteatosis
hepática. El aumento en VLDL circulante no puede ser compensado con aumento en
captación de ácidos grasos en tejidos periféricos, dado que está disminuida la expresión de
la Lipoproteína Lipasa dependiente de Insulina.
En la Diabetes Mellitus No Insulino-Dependiente, la presencia normal o elevada de Insulina
previene la lipólisis descontrolada en tejido adiposo y en consecuencia rara vez presenta
cetoacidosis. Generalmente presenta resistencia a insulina por defectos en las señales de
transducción después de que la hormona se une a su receptor. También presenta
hipertrigliceridemia por aumento en la síntesis de novo de lípidos, dado que el hígado se
mantiene lipogénico.
Bibliografía.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed Panamericana, 2004.
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DEFECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO
El estudio del genoma humano ha revelado que la mayoría de los errores innatos del
metabolismo causados por defectos enzimáticos se transmiten en un modo autosómico
recesivo y enfermedades causadas por defectos en factores de transcripción se transmiten
generalmente en forma autosómica dominante. Enfermedades metabólicas que se
manifiestan clínicamente en periodo neonatal, son causadas en su mayoría por mutaciones
en genes que codifican para enzimas.
La gran mayoría de los Errores Innatos del Metabolismo involucran anormalidades en
Actividades Enzimáticas y Transporte de Proteínas. Se han clasificado dos grandes
Categorías:
1. Alteraciones que afectan un solo sistema funcional: Endocrino, Inmune,
Coagulación o Lipoproteínas; que afectan un solo órgano: Intestino, Riñón,
Eritrocitos o Tejido Conectivo. Ejemplos en esta Categoría son Hipotiroidismo,
Inmunodeficiencias Primarias, Anemia Hemolítica, Hemofilia, Colagenopatías,
Marfan, etc.
2. Alteraciones en vías metabólicas que son comunes a varios tejidos u órganos o que
afectan a un solo órgano pero con repercusiones sistémicas que afectan a otros
órganos. En esta categoría están incluidos la mayor parte de los Errores Innatos del
Metabolismo Intermediario que incluyen defectos en el metabolismo de
carbohidratos, aminoácidos y lípidos ya sea por alteración primaria de la actividad
enzimática o secundaria a alteraciones vitamínicas; Enfermedades por
Atesoramiento Lisosomal y Enfermedades por defectos en el Transporte Intracelular
de proteínas, en las que están incluidas defectos en el transporte de proteínas a su
destino intracelular (organelas) o extracelular (secreción). Desde el punto de vista
fisiopatológico esta categoría de enfermedades se divide en:
a) Enfermedades que alteran la síntesis o catabolismo de moléculas complejas. Todas las
enfermedades por atesoramiento lisosomal están en este grupo en el que existe
insuficiencia en la degradación de mucopolisacáridos, mucolípidos, esfingolípidos, etc.,
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que se acumulan en el tejido afectado. Alteraciones en la biogénesis peroxisomal y
mitocondrial por transporte defectuoso de proteínas o enzimas, como en los casos de
Adrenoleucodistrofia Neonatal Ligada al Cromosoma X en el que hay defectos en el
transporte de ácidos grasos de cadena muy larga que son oxidados en esa organela, el
Síndrome de Zellweger en el que hay una disminución o ausencia de síntesis de
peroxisomas, lo cual ocasiona también una acumulación de ácidos grasos largos y
disminución en la síntesis de ácidos biliares que se sintetizan normalmente en esa
organela, o el caso de Hiperoxaluria en el que una mutación de la enzima glioxilato
aminotransferasa erróneamente causa el transporte de la enzima a mitocondria en vez
de a peroxisomas. Otras enfermedades causadas por defectos en el tráfico intracelular
de proteínas son la deficiencia de alfa1-antitripsina en enfisema familiar, el transportador
de cloro en fibrosis quística, el receptor de LDL en hipercolesterolemia familiar y el
síndrome glicoproteíco entre otros, que son ejemplos en los que mutaciones en los
genes para estas proteínas alteran su transporte de retículo endoplásmico a membrana
plasmática.
b) El grupo de Errores Innatos del Metabolismo Intermediario, los cuales se caracterizan
por una intoxicación aguda o progresiva causada por una acumulación de substratos
proximales al sitio de la lesión enzimática. Entre éstos se encuentran las siguientes:
- Aminoacidopatías como la fenilcetonuria (deficiencia de fenilalanina hidroxilasa),
enfermedad de la orina de jarabe de maple (deficiencia de alfa-cetoácidos
deshidrogenasa de aminoácidos de cadena ramificada), homocistinuria (deficiencia
de cistationina sintetasa o de dihidrofolato reductasa).
- Acidurias orgánicas que afectan el metabolismo de los aminoácidos de cadena
ramificada como son la acidemia metil malónica por deficiencia de metil malonil CoA
mutasa, acidemia propiónica por deficiencia de propionil CoA carboxilasa, acidemia
isovalérica por deficiencia de isovaleril CoA deshidrogena.
- Defectos en el Ciclo de la Urea como las hiperamonemias tipo I y II por deficiencia
de carbamilfosfato sintetasa I mitocondrial y de ornitina transcarbamilasa,
respectivamente.
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Intolerancia a carbohidratos como en la galactosemia por deficiencia de la UDP-
galactosa-transferasa, de galactoquinasa o de UDP-gal-epimerasa y la intolerancia
a la fructosa por deficiencia de aldolasa B hepática.
c) Errores Innatos del Metabolismo Intermediario causados por defectos en la producción o
utilización de energía y que afectan principalmente a tejidos como corazón, cerebro,
músculo e hígado.
- Glucogenosis causada por ejemplo por deficiencia de glucosa 6-fosfatasa
(glucogenosis I o enfermedad de von Gierke), por deficiencia de glucosidasa lisosomal
(glucogenosis II o enfermedad de Pompe), deficiencias en enzimas desramificadora y
ramificadoras de glucógeno (glucogenosis III y IV), deficiencia de glucógeno fosforilasa
(V o enfermedad de McArdle y VI), deficiencia de fosfofructoquinasa I (VII) y otros
defectos en enzimas glicolíticas.
- Acidemias Lácticas congénitas por deficiencia de piruvato carboxilasa
(gluconeogénesis) y piruvato deshidrogenasa (descarboxilación de piruvato a Acetil
CoA).
- Defectos en la oxidación de ácidos grasos que incluyen: alteraciones en la captación
celular de carnitina, deficiencias de carnitina palmitoiltransferasa I y II, carnitina
translocasa, deshidrogenasas de ácidos grasos largos, medios y cortos, por ejemplo. La
deficiencia más frecuente es la disminución de Deshidrogenasa de ácidos grasos de
cadena media mitocondrial. La deficiencia de carnitina generalmente se debe a un
defecto en el transporte de este compuesto.
- Defectos en la Cadena Respiratoria. Estos son clasificados desde el punto de vista de
genética molecular como: mutaciones del genoma nuclear que codifica para proteínas
mitocondriales (I); mutaciones puntuales del genoma mitocondrial (II); deleciones y
duplicaciones del genoma mitocondrial (III); y defectos genéticos indefinidos (IV). Este
espectro de mutaciones puede afectar la función de alguna de las subunidades
polipeptídicas de los Complejos Respiratorios I a V, ya sean codificados en núcleo o en
el mismo genoma mitocondrial. Ejemplos representativos son la Neuropatía Optica
Hereditaria de Leber (LHON) que afecta al Complejo I principalmente, la Epilepsia
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Mioclónica y Fibras Rojas Rasgadas (MERRF), por mutaciones principalmente de un
ARN de transferencia mitocondrial necesario para la síntesis de proteínas en esa
organela, la Encefalopatía Mitocondrial con Acidosis Láctica (MELAS), por mutaciones
también en otro ARNt, cardiomiopatías hipertróficas, entre otras.
El Síndrome de Dificultad Metabólica Neonatal, generalmente cursa con tres tipos de
presentaciones: Dificultad Neurológica tipo Intoxicación, Dificultad Neurológica tipo
Deficiencia de Energía o con Hipoglucemia con Disfunción Hepática. Entre las más
frecuentes se encuentran en la de tipo “intoxicación” la enfermedad con orina de jarabe de
maple por deficiencia de alfa-cetoácido deshidrogenasa (de aminoácidos de cadena
ramificada) y acidurias orgánicas por deficiencia de metil malonil CoA mutasa, de propionil
CoA carboxilasa, acidemia isovalérica y deficiencia múltiple de carboxilasas. Entre las de
tipo “deficiencia de energía” con acidosis láctica y cetosis, se encuentran las deficiencias de
piruvato deshidrogenasa y de piruvato carboxilasa, así como de Complejos I y IV de la
cadena respiratoria; la hiperglicinemia no cetótica sin hiperamonemia cursa como
“deficiencia de energía”. Entre las deficiencias del ciclo de la urea más frecuentes con
hiperamonemia y sin cetoacidosis se encuentran la deficiencia de ornitina transcarbamilasa
y de carbamil fosfato sintetasa. Entre las Hipoglucemias con Hepatomegalia y disfunción
hepática las más frecuentes son la Glicogenosis Tipo I por deficiencia de glucosa 6-
fosfatasa, Glicogenosis Tipo III por deficiencia de enzima desramificadora de glucógeno y
deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa.
Las enfermedades por Atesoramiento Lisosomal rara vez se manifiestan con síntomas
agudos en período neonatal. Generalmente se presentan con hepatoesplenomegalia, facies
toscas, ascitis, cambios óseos y pueden cursar con niveles normales de lactato, amonio y
glucosa.
En esta figura se observan las consecuencias metabólicas de una deficiencia de Glucosa 6-
fosfatasa (Glucogenosis tipo I):
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En una acidemia propiónica (deficiencia de propionil CoA carboxilasa) y metil malónica
(deficiencia de metil malonil CoA mutasa), puede haber hiperamonemia por inhibición de
carbamil fosfato sintetasa I y acidosis láctica por inhibición de piruvato carboxilasa.
Bibliografía.
Harrison´s, PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 16Th. Ed, 2005.
Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.
Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.
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CARCINOGENESIS, ONCOGENES Y GENES
SUPRESORES DE TUMORES
APOPTOSIS
Apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo altamente regulado de
inducción de muerte celular bajo diferentes estímulos, como daño genotóxico al
ADN, deprivación de citocinas o la activación de receptores de membrana
plasmática como el del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existe una vía
mitocondrial y una extramitocondrial. La primera, se manifiesta como un colapso en
el gradiente electroquímico de mitocondria que da lugar a la apertura de un Poro de
Transición Membranal, que causa una liberación de citocromo c mitocondrial al
citoplasma y la activación de Apaf1; estas dos proteínas juntas activan a su vez a
una enzima proteolítica llamada Caspasa-9, la cual a su vez procesa y activa a la
Caspasa 3, la cual es una enzima efectora de apoptosis que corta a enzimas como
poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y laminina, culminando en muerte celular. La
segunda vía se desencadena a partir de la activación de receptores de membrana
que inducen activación de Caspasa 8, la cual a su vez activa a la Caspasa 3
efectora. Existen varias moléculas proapoptóticas (BAX, BAD, BID, AIF, etc) y anti-
apoptóticas (BCL-2, BCL-XL, IAP).
Revisaremos cómo diferentes agentes alteran el proceso de apoptosis ligado al
desarrollo de Cáncer.
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Existen 3 grandes agentes mutagénicos capaces de producir cáncer en humanos:
1- Químicos
2- Físicos
3- Virales
AGENTES QUIMICOS.
Los agentes químicos pueden inducir cambios moleculares en el ADN,
frecuentemente metilación por agentes alkilantes que se encuentran en las
nitrosaminas del humo del tabaco o las de combustión vegetal. Por ejemplo la
metilación de guaninas (O-6-metilguanina) causa un apareamiento erróneo con
timina (en vez de citosina normal), por lo que se induce una mutación. Los benzo
pirenos como las nitrosaminas pueden ser activados metabólicamente por el
sistema enzimático de p450 que se encuentra en retículo endoplásmico. Este
sistema es inducible por la presencia del agente químico y da lugar a derivados
alkilantes o benzopirénicos altamente reactivos que metilan o forman aductos con
las bases nucleotídicas del ADN. Existe variación genética individual en el tipo de
citocromos p450 que expresa una persona y esta variación puede influir en la
susceptibilidad a desarrollar cáncer ante alguno de esto agentes. Existen algunas
enzimas destoxificantes que por el contrario catalizan la inactivación de agentes
químicos potencialmente mutagénicos entre ellas se encuentran las mejor
estudiadas: Glutationa transferasa, UDP-Glucuronosiltransferasa, Alkil-transferasa,
Alcohol y Acetaldehído deshidrogenasa y N-Acetiltransferasa
AGENTES FISICOS.
Los agentes físicos más importantes en carcinogénesis son: radiación por luz
ultravioleta, la radiación ionizante, y las fibras minerales. La luz ultravioleta induce
típicamente la formación de dímeros de pirimidinas y produce mutaciones por
transición tipo de CC a TT. Esta es la causa principal de carcinomas de células
basales y escamosos de piel. Se han identificado en este tipo de carcinomas
frecuentes mutaciones inducidas por luz ultravioleta en el gene supresor de tumores
p53. Las radiaciones ionizantes producen sus efectos mutagénicos a través de la
emisión de partículas cargadas como electrones, protones, partículas alfa o metales
pesados que pueden directamente ionizar el ADN; las radiaciones
electromagnéticas como los rayos X y rayos gama tienen efectos ionizantes a
través de interaccionar con los orbitales electrónicos de los átomos con los que
interactúan generando elementos ionizante. Aunque la radiación ionizante puede
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producir mutaciones puntuales discretas sus efectos más severos son la inducción
de fracturas de doble cadena de ADN en los cromosomas. Una fuente importante
de radiación es el radón que se encuentra en la tierra y que emana como gas
radiactivo; éste se ha asociado a cáncer de pulmón en humanos. Algunos ejemplos
de cánceres asociados a radiaciones laborales o terapéuticas son cáncer de piel,
de pulmón, leucemias, mama y óseas. Los asbestos son fibras minerales que se
cristalizan y adquieren formas elongadas que son fagocitadas e inducen la
formación de radicales libres. Su coincidencia con radiaciones gama o de partículas
alfa tiene un efecto sinérgico en su potencial mutagénico. Esto puede inducir
alteraciones cromosomales como inversiones, deleciones y translocaciones. El
cáncer pulmonar y el mesotelioma son los más frecuentemente asociados a
asbestos; con menor frecuencia lo están cánceres gastrointestinales.
AGENTES VIRALES.
Los virus más frecuentemente asociados a cánceres humanos son, los virus con
genoma de ADN: Papilomavirus: Cáncer cervicocuterino (tipos 16,18, 33) y de piel
(tipos 5, 8, 17).
Virus de Hepatitis B y C: Carcinoma Hepatocelular.
Virus Herpes (Epstein-Barr): Linfoma de Burkitt, Carcinoma Nasofaríngeo,
Enfermedad de Hodgkin.
Entre los Virus con genoma de ARN los retrovirus son los más asociados a algunos
tipos de cáncer:
HTLV-I: Leucemia/linfoma de Células T.
HTLV-II: Leucemia de Células Peludas.
Los papilomavirus expresan entre otras dos proteínas altamente oncogénicas, E6 y
E7. La proteína E6 se une a la proteína supresora de tumores p53 e induce su
degradación. La proteína E7 se une e inactiva a la proteína supresora de tumores
Rb. En el caso de los virus de hepatitis se observa un aumento en la expresión de
la Proteína X, la cual induce una estimulación de la vía intracelular mitogénica ras-
raf-MAP kinasa; además esa proteína X parece unirse e inhibir a la proteína p53.
Para el virus de Epstein-Barr, la expresión de una proteína LMP1 induce la
activación de linfocitos B a través de la transcripción de genes por el factor de
transcripción NFkB y del aumento en la expresión de la proteína oncogénica bcl-2
que inhibe la
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apoptosis; además se ha observado que LMP1 anclada a la membrana plasmática
puede actuar como factor de crecimiento activado y transducir señales de
proliferación celular en linfocitos B.
Los retrovirus son una familia de virus cuyo genoma es ARN y que lo integran al
genoma de la célula huésped después de convertirlo a ADN complementario
mediante la actividad de Transcriptasa Reversa. Este genoma codifica para
proteínas de la cápsula y envoltura virales, para su transcriptasa reversa, para la
proteasa, procesadora de proteínas virales y varias proteínas reguladoras de la
expresión de genes propios del virus. Una proteína en particular, Tax, tiene
potencial oncogénico al estimular la expresión de Interleucina 2 y de su receptor,
así como de otros factores de crecimiento como GM-CSF, TNF, los proto-
oncogenes c-fos y c-sis, entre otros.
ONCOGENES.
Los Proto-oncogenes celulares son genes que se encuentran normalmente en el
genoma humano y que codifican para proteínas que tienen funciones asociadas a
estímulos normales de proliferación celular. Algunas de estas funciones son
factores de crecimiento, transducción celular y segundos mensajeros, expresión
genética y comunicación celular:
- Factores de crecimiento.
- Receptores con actividad de tirosina kinasas.
- Proteínas kinasas de serina y treonina.
- Proteínas G y reguladoras de proteínas G.
- Factores de transcripción.
Las mutaciones que dan lugar a la sobreactivación de los proto-oncogenes en
humanos pueden ser de varios tipos, por ejemplo:
- Mutaciones puntuales: por ejemplo la sustitución de un aminoácido por otro
produce la sobreactivación de ras en cáncer de colon, de pulmón, páncreas,
tiroides.
- Amplificación: por ejemplo myc en neuroblastoma, leucemias y cáncer pulmonar
y mamario, Her/neu en carcinoma mamario, mdm-2 en sarcomas,
- Translocaciones genéticas: por ejemplo bcr-abl en leucemia mieloide crónica,
de myc-Igs en linfoma de Burkitt, receptor de ácido retinoico en leucemia
promielocítica aguda, bcl-2 en linfoma folicular.
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Generalmente las mutaciones en los oncogenes son activadoras, somáticas,
adquiridas y se manifiestan en forma dominante, es decir la activación de un solo
alelo predispone a la proliferación celular.
GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Estos genes codifican para proteínas que previenen la proliferación celular excesiva
y cuyas funciones normales para las proteínas supresoras mejor conocidas
incluyen las siguientes:
- p53: Factor de transcripción que disminuye la entrada a la fase S del Ciclo
Celular.
- Rb-1: Proteína asociada primero a retinoblastoma y que posteriormente se ha
encontrado alterada en osteosarcomas, carcinomas de próstata, pulmón y
mama. Previene la entrada a la fase S del Ciclo Celular.
- NF-1: Asociada a neurofibromatosis, a neuroblastoma y a melanoma. Tiene una
función reguladora negativa sobre ras al estimular su actividad de GTPasa, lo
cual induce la inactivación de esta oncoproteína al convertirse de su forma
activas ras-GTP a su forma inactiva ras-GDP.
- WT-1: Asociada al tumor de Wilms es un factor de transcripción involucrado en
el desarrollo genitourinario normal.
- APC: Asociado a cáncer de colon y a poliposis adenomatosa familiar que
participa en señales de transcripción inducida por factores de crecimiento.
- PTEN: Asociado a algunos carcinomas de mama, próstata, folicular tiroideo y
glioma, tiene actividad de tirosina fosfatasa, que revierte la fosforilación de
proteínas activadas por oncoproteínas.
- VHL: En el síndrome de von Hippel-Lindau y carcinoma renal y
hemangioblastoma, regula la estabilidad de algunos ARNs y la elongación de la
transcripción de algunos genes.
Dentro del grupo de Genes Supresores de Tumores se encuentran los genes que
codifican para proteínas que funcionan en la reparación de daños al ADN (se les
conoce también como Genes Mutadores). Las mejor identificadas en cánceres
humanos son:
- BRCA 1 y 2: asociadas a cáncer mamario y de ovario familiar. Parecen
funcionar como factores de transcripción que se activan en los procesos de
reparación del ADN.
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- HMSH-2 y hMLH-1: se encuentran mutados en un gran porcentaje de familias
con Carcinoma Colorrectal Nopolipósico Hereditario. Funcionan normalmente
en la reparación de apareamientos erróneos del ADN.
La participación de BRCA1 y 2 junto con otros complejos proteicos es ilustrada en
esta Figura. Daño a la doble cadena de ADN como el inducido por radiaciones
ionizantes activa la fosforilación y activación de BRCA1 la cual se asocia a BRCA2
y RADs, realizándose una reparación por recombinación. También se activa la
expresión de p53 y esto induce apoptosis en caso de permanecer el daño en el
ADN. Si p53 está mutado o insuficiente se desencadena la proliferación celular. En
caso de algunos cánceres mamarios se ha observado la deficiencia dual de BRCA1
y p53.
En cáncer de colon se ha avanzado más en la serie de eventos multifactoriales que
desencadenan la neoplasia. Se observa que la mutación inicial del gen de APC
induce cambios displásicos que aunados a mutaciones de oncogenes y genes
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supresores de tumores como ras y MSH, MLH (reparación) y p53 se manifiesta
como carcinoma. Eventos similares se cree que ocurren en otros cánceres.
En esta figura se observa la función reparadora de los complejos MSH, MLH y
PMS2 sobre un defecto de complementariedad en la doble cadena de ADN.
En el caso de los genes supresores de tumores las mutaciones son inactivadoras,
pueden ser hereditarias y adquiridas y se pueden manifestar en forma recesiva. En
algunos cánceres humanos se hereda una mutación en uno de los genes
supresores de tumores y en el tejido afectado se puede observar otra mutación en
el alelo normal inactivando completamente su función; a este proceso se le conoce
como pérdida de heterozigocidad. Algunos ejemplos son mutaciones en los genes
de p53, Rb, NF1, APC, MSH2 y MLH1. Las mutaciones heredadas pueden ser
identificadas en muestras de ADN de linfocitos periféricos y la pérdida de
heterozigocidad generalmente mediante biopsia y análisis de ADN del tejido
afectado.
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Dos esquemas bien estudiados de interacción de proteínas oncogénicas y
supresoras de tumores lo constituyen el caso de ras y de p53 con Rb, en forma
general:
ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES EN
SINDROMES HUMANOS
Aquí se resumen las funciones conocidas de diferentes proteínas oncogénicas o
supresoras de tumores cuyas mutaciones se han identificado asociadas a
síndromes neoplásicos humanos.
BRCA1 , BRCA2 y RAD51: en conjunto reconocen rupturas de doble cadena en el
ADN, como las inducidas por radiación y se activan para reparar el daño mediante
un proceso de recombinación. BRCA1 se ha observado que es importante en
permitir una expresión adecuada de p53. Su deficiencia se asocia a Cáncer
Mamario y de Ovario Familiar.
MLH1, MSH2 y PMS: reconocen apareamientos erróneos introducidos durante la
replicación del ADN y llevan a cabo la reparación. Su deficiencia se asocia a
Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico.
VHL: esta proteína supresora de tumores controla la elongación de la transcripción
de ciertos genes al inhibir al factor de elongación Elongina SIII. Su deficiencia causa
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la enfermedad de Von Hippel-Landau, la cual predispone a una variedad de
cánceres como Carcinoma de Células Claras de Riñón, Hemangioblastoma y
Feocromocitoma.
PTEN: es una proteína fosfatasa que revierte los estados de fosforilación inducidos
por PI3 kinasa de la vía activadora de ras. Mutaciones inactivadoras de su gen está
asociado a una variedad de cánceres humanos como glioblastoma, astrocitoma,
carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinomas de próstata, endometrio y
renal, entre otros. Su frecuencia de mutaciones en este gen supresor de tumores es
casi tan alta a la de p53 en humanos.
P53: Induce la expresión, entre otros genes, el de p21 la cual inhibe al complejo
ciclina-cdk, inhibiendo la proliferación celular. La proteína p53 es activada por
fosforilación por la proteína ATM, la cual por otra parte está mutada en el síndrome
de Ataxia-Telangiectasia. P53 induce la expresión de la oncoproteína
mdm-2, la cual a su vez induce la degradación por ubiquitinación de p53.
NF1: estimula la actividad de GTPasa de ras inactivando su vía de transducción de
señales de proliferación.
WT1: actúa como factor de transcripción necesario para el desarrollo embrionario
renal y de aparato genitourinario. Reprime la expresión de factores de crecimiento
como TGF-, PDGF-A e IGFII. Su deficiencia causa Tumor de Wilms.
APC: esta proteína mutada en Poliposis Adenomatosa de Colon inhibe, junto con la
Glicógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK3), a la proteína -Catenina la cual activa al factor
de transcripción Tcf-4 que media la expresión de genes de proliferación celular.
CAMBIOS EPIGENETICOS
Uno de los cambios en expresión genética de proteínas oncogénicas o supresoras
de tumores, es la determinada por efecto de metilación en las regiones promotoras
de algunos genes. Para la categoría de genes supresores de tumores se ha
encontrado que la metilación en regiones ricas en pares de citosina-guanina (CpG)
causa una disminución en su expresión. Entre otros los siguientes genes
supresores de tumores están disminuidos en su expresión por hipermetilación: p16,
p73, APC, BRCA1. HMLH1, GSTP1 y MGMT. Esta última enzima (metil guanina
metil transferasa, MGMT) es la enzima que repara la metilación de genes alterados
por exposición a nitrosaminas. Recientemente se ha encontrado que en cáncer de
colon, la disminución de la transcripción de esta enzima reparadora MGMT por
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hipermetilación de su gen, causa un aumento en la mutagénesis de p53 por
agentes químicos alkilantes.
Ejemplos de tumores afectados por hipermetilación de genes supresores de
tumores son:
Cáncer Mamario: por GSTP1, BRCA1, p16 y E-caderina.
Cáncer Colorectal: p16, MGMT, APC.
Cáncer de Pulmón: p16, MGMT, GSTP1
Dado que la hipermetilación en regiones promotoras se acompaña de una
disminución en la transcripción del gen, estos cambios epigenéticos no presentan
mutación en la secuencia génica. En algunos tumores ocurre el efecto contrario,
esto es, una hipometilación que se acompaña de un aumento en la expresión de un
oncogen. Como en el caso de tumores de endometrio asociados a un aumento en
la expresión del factor de crecimiento IGF2.
Bibliografía:
Harrison´s Principios de Medicina Interna. 15th Ed.. McGraw Hill, 2001.
Torroella Kourí, M y Villa Treviño,S. Bases Genéticas del Cáncer. F.C.E., México,
1998.
Cox T Biología Molecular en Medicina. Ed. Panamericana, 1998.
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES.
APOPTOSIS.
Apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo altamente regulado de
inducción de muerte celular bajo diferentes estímulos, como daño genotóxico al
ADN, deprivación de citocinas o la activación de receptores de membrana
plasmática como el del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existe una vía
mitocondrial y una extramitocondrial. La primera, se manifiesta como un colapso en
el gradiente electroquímico de mitocondria que dá lugar a la apertura de un Poro de
Transición Membranal, que causa una liberación de citocromo c mitocondrial al
citoplasma y la activación de Apaf1; estas dos proteínas juntas activan a su vez a
una enzima proteolítica llamada Caspasa-9, la cual a su vez procesa y activa a la
Caspasa 3, la cual es una enzima efectora de apoptosis que corta a enzimas como
poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y laminina, culminando en muerte celular. La
segunda vía se desencadena a partir de la activación de receptores de membrana
que inducen activación de Caspasa 8, la cual a su vez activa a la Caspasa 3
efectora. Existen varias moléculas proapoptóticas (BAX, BAD, BID, AIF, etc.) y anti-
apoptóticas (BCL-2, BCL-XL, IAP).
ONCOGENES.
Los Proto-oncogenes celulares son genes que se encuentran normalmente en el
genoma humano y que codifican para proteínas que tienen funciones asociadas a
estímulos normales de proliferación celular. Algunas de estas funciones son
factores de crecimiento, transducción celular y segundos mensajeros, expresión
genética y comunicación celular:
- Factores de crecimiento.
- Receptores con actividad de tirosina kinasas.
- Proteínas kinasas de serina y treonina.
- Proteínas G y reguladoras de proteínas G.
- Factores de transcripción.
Las mutaciones que dan lugar a la sobreactivación de los proto-oncogenes en
humanos pueden ser de varios tipos, por ejemplo:
- Mutaciones puntuales: por ejemplo la sustitución de un aminoácido por otro
produce la sobreactivación de ras en cáncer de colon, de pulmón, páncreas,
tiroides.
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- Amplificación: por ejemplo myc en neuroblastoma, leucemias y cáncer pulmonar
y mamario, Her/neu en carcinoma mamario, mdm-2 en sarcomas,
- Translocaciones genéticas: por ejemplo bcr-abl en leucemia mieloide crónica,
de myc-Igs en linfoma de Burkitt, receptor de ácido retinoico en leucemia
promielocítica aguda, bcl-2 en linfoma folicular.
Generalmente las mutaciones en los Oncogenes son activadoras, somáticas,
adquiridas y se manfiestan en forma dominante, es decir la activación de un solo
alelo predispone a la proliferación celular.
GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Estos genes codifican para proteínas que previenen la proliferación celular excesiva
y cuyas funciones normales para las proteínas supresoras mejor conocidas
incluyen las siguientes:
- p53: Factor de transcripción que disminuye la entrada a la fase S del Ciclo
Celular.
- Rb-1: Proteína asociada primero a retinoblastoma y que posteriormente se ha
encontrado alterada en osteosarcomas, carcinomas de próstata, pulmón y
mama. Previene la entrada a la fase S del Ciclo Celular, también.
- NF-1: Asociada a neurofibromatosis, a neuroblastoma y a melanoma. Tiene una
función reguladora negativa sobre ras al estimular su actividad de GTPasa, lo
cual induce la inactivación de esta oncoproteína al convertirse de su forma
activas ras-GTP a su forma inactiva ras-GDP.
- WT-1: Asociada al tumor de Wilms es un factor de transcripción involucrado en
el desarrollo genitourinario normal.
- APC: Asociado a cáncer de colon y a poliposis adenomatosa familiar que
participa en señales de transcripción inducida por factores de crecimiento.
- PTEN: Asociado a algunos carcinomas de mama, próstata, folicular tiroideo y
glioma, tiene actividad de tirosina fosfatasa, que revierte la fosforilación de
proteínas activadas por oncoproteínas.
- VHL: En el síndrome de von Hippel-Lindau y carcinoma renal y
hemangioblastoma, regula la estabilidad de algunos ARNs y la elongación de la
transcripción de algunos genes.
Dentro del grupo de Genes Supresores de Tumores se encuentran los genes que
codifican para proteínas que funcionan en la reparación de daños al ADN (se les
conoce también como Genes Mutadores). Las mejor identificadas en cánceres
humanos son:
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- BRCA 1 y 2: asociadas a cáncer mamario y de ovario familiar. Parecen
funcionar como factores de transcripción que se activan en los procesos de
reparación del ADN.
- HMSH-2 y hMLH-1: se encuentran mutados en un gran porcentaje de familias
con Carcinoma Colorrectal Nopolipósico Hereditario. Funcionan normalmente
en la reparación de apareamientos erróneos del ADN.
Daño a la doble cadena de ADN como el inducido por radiaciones ionizantes activa
la fosforilación y activación de BRCA1 la cual se asocia a BRCA2 y RADs,
realizándose una reparación por recombinación. También se activa la expresión de
p53 y esto induce apoptosis en caso de permanecer el daño en el ADN. Si p53 está
mutado o insuficiente se desencadena la proliferación celular. En caso de algunos
cánceres mamarios se ha observado la deficiencia dual de BRCA1 y p53.
En cáncer de colon se ha avanzado más en la serie de eventos multifactoriales que
desencadenan la neoplasia. Se observa que la mutación inicial del gen de APC
induce cambios displásicos que aunados a mutaciones de oncogenes y genes
supresores de tumores como ras y MSH, MLH (reparación) y p53 se manifiesta
como carcinoma. Eventos similares se cree que ocurren en otros cánceres.
En el caso de los genes supresores de tumores las mutaciones son inactivadoras,
pueden ser hereditarias y adquiridas y se pueden manifestar en forma recesiva. En
algunos cánceres humanos se hereda una mutación en uno de los genes
supresores de tumores y en el tejido afectado se puede observar otra mutación en
el alelo normal inactivando completamente su función; a este proceso se le conoce
como pérdida de heterozigocidad. Algunos ejemplos son mutaciones en los
genes de p53, Rb, NF1, APC, MSH2 y MLH1. Las mutaciones heredadas pueden
ser identificadas en muestras de ADN de linfocitos periféricos y la pérdida de
heterozigocidad generalmente mediante biopsia y análisis de ADN del tejido
afectado.
Dos esquemas bien estudiados de interacción de proteínas oncogénicas y
supresoras de tumores lo constituyen el caso de ras y de p53 con Rb, en forma
general:
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53
ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES EN
SINDROMES HUMANOS
Aquí se resumen las funciones conocidas de diferentes proteínas oncogénicas o
supresoras de tumores cuyas mutaciones se han identificado asociadas a
síndromes neoplásicos humanos.
-BRCA1 , BRCA2 y RAD51: en conjunto reconocen rupturas de doble cadena en
el ADN, como las inducidas por radiación y se activan para reparar el daño
mediante un proceso de recombinación. BRCA1 se ha observado que es importante
en permitir una expresión adecuada de p53. Su deficiencia se asocia a Cáncer
Mamario y de Ovario Familiar.
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-MLH1, MSH2 y PMS: reconocen apareamientos erróneos introducidos durante la
replicación del ADN y llevan a cabo la reparación. Su deficiencia se asocia a
Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico.
-VHL: esta proteína supresora de tumores controla la elongación de la transcripción
de ciertos genes al inhibir al factor de elongación Elongina SIII. Su deficiencia
causa la enfermedad de von Hippel-Landau, la cual predispone a una variedad de
cánceres como Carcinoma de Células Claras de Riñón, Hemangioblastoma y
Feocromocitoma.
-PTEN: es una proteína fosfatasa que revierte los estados de fosforilación inducidos
por PI3 kinasa de la vía activadora de ras. Mutaciones inactivadoras de su gen está
asociado a una variedad de cánceres humanos como glioblastoma, astrocitoma,
carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinomas de próstata, endometrio y
renal, entre otros. Su frecuencia de mutaciones en este gen supresor de tumores es
casi tan alta a la de p53 en humanos.
-P53: Induce la expresión, entre otros genes, el de p21 la cual inhibe al complejo
ciclina-cdk, inhibiendo la proliferación celular. La proteína p53 es activada por
fosforilación por la proteína ATM, la cual por otra parte está mutada en el síndrome
de Ataxia-Telangiectasia. P53 induce la expresión de la oncoproteína
mdm-2, la cual a su vez induce la degradación por ubiquitinación de p53.
-NF1: estimula la actividad de GTPasa de ras inactivando su vía de transducción de
señales de proliferación.
-WT1: actúa como factor de transcripción necesario para el desarrollo embrionario
renal y de aparato genitourinario. Reprime la expresión de factores de crecimiento
como TGF-, PDGF-A e IGFII. Su deficiencia causa Tumor de Wilms.
-APC: esta proteína mutada en Poliposis Adenomatosa de Colon inhibe, junto con
la Glicógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK3), a la proteína -Catenina la cual activa al
factor de transcripción Tcf-4 que media la expresión de genes de proliferación
celular.
-AKT: Proteína kinasa B activada por la vía de IP3-Kinasa inhibe apoptosis y
estimula proliferación celular. Esta sobreactivada en cáncer.
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55
Bibliografía:
Harrison´s Principios de Medicina Interna. 15th
Ed.. McGraw Hill, 2001.
Torroella Kourí, M y Villa Treviño,S. Bases Genéticas del Cáncer. F.C.E., México,
1998.
Cox T Biología Molecular en Medicina. Ed. Panamericana, 1998.
Akt
PI3-K
Fork
Head
P P
P Fork
Head
IK
K
IKB NFk
B
NFk
B
Apoptos
is
Sobrevida de
genes
Telomerasa
NO
S
CitC
Caspasa 9
APAF-1
dATP
CitC
Caspasa9
APAF-1
dATP
CitC
P
BAD BAD--
P
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El CARIOTIPO Y ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
Los cromosomas humanos están
dentro del núcleo de todas las células,
están compuestos por el ácido
desoxiribonucléico (ADN), y proteínas
específicas histonas y no histonas. Los
cromosomas contienen la mayoría de la
información genética necesaria para el
crecimiento, desarrollo, y diferenciación celular.
Figura 11 El núcleo y los cromosomas
El número correcto de cromosomas fue establecido desde 1956, no obstante, fue
hasta los principios de los setenta con las nuevas técnicas citogenéticas permitieron
reconocer con precisión y detalle las características en forma y tamaño, para
identificar a los cromosomas homólogos y detectar sus posibles anormalidades. De
esta manera se sabe que en todos los núcleos celulares contienen 46 cromosomas
(número diploide), a excepción de los gametos (óvulos y espermatozoides) que
contienen 23 cromosomas (número haploide).
Existen 22 pares de cromosomas llamados autosomas, el más largo es el
cromosoma 1 y el más pequeño es el 22. Los dos miembros de cada par de
cromosomas se conocen como homólogos, uno de origen materno y el otro
paterno. Existen también un par sexual, en el caso de las mujeres tienen 2
cromosomas X (homogamético) mientras que en el varón se tiene un cromosoma
X y otro Y (heterogamético).
Fig.12 Cariotipo normal de un varón con técnicas de bandas
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Durante la metafase los cromosomas pueden
ser visualizados, y en esta fase contienen dos
brazos idénticos llamados cromátides. Los
cromátides de un mismo cromosoma son
llamadas cromátides hermanas.
PREPARACION Y ANALISIS DE
CROMOSOMAS
Los cultivos de los cromosomas se obtienen en
diferentes células o tejidos; el más utilizado son
los linfocitos de sangre periférica ya que son de
fácil obtención, otros lugares son la médula
ósea, las vellosidades coriales, las células del
líquido amniótico, menos frecuente, las células
de otros órganos internos como es el timo, las
gónadas, o bien tumores sólidos. En todos
excepto la médula ósea se requiere de
exposición a mitógenos para aumentar el índice
de mitosis.
Los linfocitos requieren de 3 días para crecer en medios de cultivo, mientras que
otros tejidos requieren de dos semanas, para obtener suficientes mitosis y permitir
un completo análisis. Durante las etapas finales se le agrega colchicina que inhibe
la polimerización de los microtúbulos y permite detener la división en metafase.
Posteriormente se eliminan los eritrocitos y se obtienen linfocitos los que se fijan y
se colocan en una laminilla para su coloración y análisis al microscopio. El protocolo
de analizar, colocar según tamaño y morfología, fotografiar se conoce como
cariotipo (figura 12)
Mediante el uso de ciertos ácidos, bases y colorantes es posible determinar e
identificar los cromosomas homólogos, este método se conoce como técnica de
bandas. Esos colorantes tienen muy bajo especificidad, pero detectan zonas de
ADN ricas en pares de nucléotidos, A-T para el caso de las bandas G (G por el
colorante Gimsa) (Figuras 12 y 13). Las bandas R (R por que son reversa de las G)
son ricas en G-C.
Figura 13 Esquema de
bandas cromosómicas
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En los cromosomas humanos mitóticos, estas bandas son características y se
pueden obtener cientos de ellas, más aún si se efectúan cultivos de cromosomas
de alta resolución (prometafásicos) Fig. No. 1 el número de bandas se incrementa,
de manera tal que es posible identificar alteraciones muy pequeñas, sin embargo,
requiere de mayor experiencia para poder analizar. Se asume que el patrón de
estas bandas es característico de cada especie y que ha habido pocos cambios a
través de la evolución.
Más recientemente con la técnica de FISH (hibridización in situ fluorescente) que
utilizan sondas marcadas con colorantes fluorescentes específicos de ADN que
hibridizan la región correspondiente del cromosoma esto bajo la visualización de un
microscopio de fluorescencia. Esta técnica permite la detección de rearreglos
submicroscópicos indetectables bajo procedimientos de rutina citogenética. Otras
ventajas son que se puede realizar en células en interfase (linfocitos, amnióticos,
etc.) sin embargo, no son 100% confiables y requiere confirmación por análisis
convencional.
NOMENCLATURA DE LOS CROMOSOMAS:
Para poder definir los hallazgos normales y anormales en un cariotipo se ha
utilizado una nomenclatura internacional mediante el uso de símbolos, así para
definir una mujer y un varón normales, se describe 46, XX y 46, XY
respectivamente.
Los signos (+) y (-) enfrente del número del cromosoma indica una trisomía o una
monosomía. Por ejemplo 47, XX + 21 designa a una mujer con síndrome de Down
por trisomía 21. Los signos (+) y (-) después del número del cromosoma describe
ganancia o pérdida de material génico en un segmento del cromosoma. El símbolo
p (petit) es para los brazos cortos, mientras que el q es para los brazos largos. La
descripción 46, XY, 5p (-) corresponde a un cariotipo masculino con una deleción
del brazo corto del cromosoma 5, conocida como síndrome del maullido de gato
(cri-du-chat).
Otro símbolo utilizados es la letra t, que significa translocación, así por ejemplo 46,
SAT (9:22) (q34; q11) significa una translocación balanceada entre el brazo largo
del cromosoma 9 y del 22 en la banda tres cuatro del cromosoma 9, y uno del 22;
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Esta anomalía se conoce como cromosoma Filadelfia. Otros símbolos utilizados son
del (deleción), inv (inversión), dup (duplicación).
ANORMALIDADES CROMOSOMICAS:
Las alteraciones de los cromosomas se conocen como aberraciones que pueden
ser numéricas y/o estructurales y son la causa principal de abortos espontáneos del
primer trimestre (>50%). Estas alteraciones no son muy frecuentes en recién
nacidos vivos. Sin embargo, el hecho real es que la mayoría de los enfermos tienen
retraso mental, detención de crecimiento y desarrollo. En el caso de alteraciones
numéricas algunos individuos enfermos son mosaicos cromosómicos, es decir, que
tienen diferentes líneas celulares, y que teóricamente tendrían mejor pronóstico.
Otras de las áreas donde se observan alteraciones estructurales cromosómicas son
los procesos neoplásicos como es el caso de los tumores y leucemias.
Describiremos en forma breve cada una las aberraciones más comunes.
II.1).- NUMERICAS: Las células pueden tener múltiplos del número haploide
denominados euploidias, o bien aumento o disminución de un cromosoma que se
conocen como aneuploidias.
A).- Euploidias: En ellas se repite el número haploide varias veces, así tenemos: a)
triploidia (3n; igual a 69 cromosomas), b) tetraploidia (4n; igual a 92 cromosomas);
En general cualesquiera números mayores del diploide se conocen como
poliploidia. Estas alteraciones son poco frecuentes, pueden producir abortos,
nacidos muertos y vivos, pero con malformaciones congénitas múltiples y retardo
psicomotor.
B).- Aneuploidias: La mayoría de ellas se presentan como resultado de una
noseparación de cromosomas (no disyunción), o bien, por rezago anafásico de un
cromosoma durante la división celular, tanto en mitosis como en meiosis. Las más
comunes son las trisomías, es decir cuando existe un cromosoma adicional como
es el caso del Síndrome de Down, Síndrome de Edwards. O bien las monosomias,
como el caso del Síndrome de Turner.
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Las aneuploidias son:
Trisomía: Un cromosoma adicional.
Monosomía: Falta de un cromosoma.
La naturaleza exacta de la no disyunción no se conoce, se ha sugerido varias
hipótesis entre las que destacan: la exposición a radiaciones, alteraciones en los
microtúbulos de las proteínas contráctiles (predisponen a rezago en la anafase), la
edad avanzada de la madre. No hay evidencia de que las drogas (alcohol, cocaína,
etc.) favorezcan la no disyunción.
II.2).- ALTERACIONES ESTRUCTURALES: Los cromosomas están expuestos a
una serie de agentes ambientales mutágenos que los dañan y les pueden ocasionar
fracturas o rompimientos que son al azar y formar nuevas combinaciones que
pueden llegar a ser muy grandes. Estos cambios estructurales pueden ser debidos
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a: a) agentes físicos (radiación); b) químicos (drogas); c) biológicos (virus). En el
organismo hay sistemas de reparación, que pueden subsanar el daño, sin embargo,
sí este es muy grave se producen algunas alteraciones como son:
1).- Deleciones: Es la ausencia de una parte del cromosoma por ejemplo (4p-). La
deleción es llamada terminal si incluye la parte final del brazo del
cromosoma e intercalar si no la incluye. Figura 17 La deleción
terminal de los dos extremos del cromosoma puede llevar a un
rearreglo y la formación de un anillo, que particularmente se
observa cuando se ha estado expuesto a radiación.
2).- Translocaciones: Es el intercambio de un segmento de material genético de su
lugar normal a otro cromosoma. Puede involucrar cromosomas homólogos o no
homólogos. Se dice que una translocación es balanceada si el contenido genético
es igual, pero en diferente orden, Figura 18. Es desbalanceada si el rearreglo
resulta en una monosomía o trisomía parcial.
Las translocaciones pueden ser recíprocas o Robertsonianas; son recíprocas,
cuando intercambian segmentos de un cromosomas a otro. La translocación
Robertsoniana ha desempeñado un papel importante en la evolución, ocurre en
cromosomas acrocéntricos que fusionan sus centrómeros. La más frecuente
translocación de ése tipo esta formada entre los cromosomas 14 y 21.
3).- Inversiones: Es el resultado de una doble ruptura en el mismo cromosoma.
Una parte del segmento cromosómico rota 180 grados sobre si mismo, de esta
forma la secuencia de genes queda alterada. Si las dos rupturas quedan del mismo
lado del centrómero se dice que es paracéntrica (Fig. No. 19). Si las rupturas
están en los brazos opuestos de un cromosoma, la inversión es pericéntrica (Fig.
No. 20).
Figura 17 Ejemplo de una deleción intercalar
Fig. 18 Translocación balanceada
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4).- Isocromosomas: Estos se forman cuando en vez que el cromosoma se divide
en forma longitudinal (normal), se divide en forma transversal dando origen a dos
diferentes tipos de cromosomas, un isocromosoma de brazos cortos y otro de
largos (Fig 21)
5).- Duplicaciones: Son segmentos de una misma secuencia génica que aparece
doble en el mismo cromosoma.
6).- Dicéntricos: Son cromosomas que tienen dos centrómeros. Tienen un
comportamiento peculiar durante la meiosis ya que forman puentes de tensión
haciendo que cada centrómero se dirija a polos opuestos provocando rupturas a
distintos niveles en la región intercentromérica.
Figura 19 Translocación paracéntrica
Figura 20 Translocación pericéntrica
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MOSAICISMO: El mosaico cromosómico es la presencia de dos o más líneas
celulares presentes e un mismo individuo, es decir, que tienen diferentes
constituciones cromosómicas.
Por ejemplo, en un paciente puede tener células con 47 cromosomas y otras con
46; 46, XY/47, XY+21 esto es un paciente con síndrome de Down por mosaicismo;
45, X/46, XX/47, XXX es una paciente con síndrome de Turner y presenta 3 líneas
celulares, una monosómica, otra normal y una más trisómica. Figura No 23.
Se puede sospechar mosaico cuando existan signos y síntomas leves, sin
embargo, se requiere confirmar mediante el cariotipo sistemático. Es posible que el
pronóstico sea mejor en un paciente con mosaico que con una alteración
cromosómica completa.
Puede variar la proporción del mosaico
dependiendo de la línea analizada, es decir
puede ser diferente en sangre que en
fibroblastos, o células germinales. Los mosaicos
de alteraciones estructurales son muy raramente
observados.
Otro tipo de alteraciones que explican algunos mosaicos y poliploidias son:
a) Diginia: Óvulo con 46 cromosomas (corpúsculo polar) es fecundado por un
espermatozoide normal.
b) Diandria: Espermatozoide con 46 y óvulo normal con 23 cromosomas.
c) Dispermia: Óvulo con doble fertilización.
Figura 23 Mosaico cromosómico Nótese que hay
varias líneas unas con 46 y otras con 45 y 47
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Bibliografía. Libros básicos:
1) Guízar Vázquez, J. Jesús: Genética Clínica Diagnóstico y manejo de las
enfermedades hereditarias. Manual Moderno. 3ª. Edición México 2001.
2) Thompson, J.; Thompson, M: Genetics in Medicine , 5th edn WB Saunders,
Co. Philadelphia 1991.
Libros de Consulta:
1) Lisker, R.; Armendares, S.: La genética y Usted Siglo XXI Editores México
2) Jones, KL Recognizable patterns of human malformations. WB Saunders Co.
Philadelphia 1997.
3) Guízar Vázquez, J. Jesús Zafra de la Rosa: Diagnóstico de síndromes
genéticos. Manual Moderno. 3ª. Edición México 1999.
Direcciones de Internet
1- Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html
2- Genetics Education Center University of Kansas Medical Center.
(Incluye glosarios de genética): http://www.kumc.edu/gec/
3- Recursos en torno al Proyecto Genoma Humano:
http://www.gdb.org/gdb/hgpResources.html
4- Diccionarios médicos On-line: http://www.tirgan.com/glossary.htm
5- Recursos de Genética (tomado de "Diario Médico"):
http://www.recoletos.es/dm/genetica/deinternet.html
6- Kimball's Biology Pages:
http://www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/
7- Recursos de Citogenética Humana:
http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/
http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/
8- Información y enlaces de interés en diversos aspectos de Genética
Humana: 46 46 46 46 23 23 46 45 47 http://genomics.phrma.org/
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65
9- http://www.visembryo.com/baby/index.html (Un recorrido por las fases
del desarrollo embrionario humano)
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MECANISMOS NO CLASICOS DE TRANSMISIÓN HEREDITARIA
El genotipo de una persona esta dado por su constitución génica y la expresión de
ésta determina el fenotipo que pueda manifestarse como un carácter morfológico
o bioquímico ya sea de manera normal o anormal.
La patología genética se manifiesta de varias formas:
1 Mendeliana: originada por mutaciones en un solo gen, por ello se conoce como monogénica. 2 Cromosómica: ocasionada por alteraciones en el numero o estructura de los cromosomas. 3 Multifactorial: en su etiología están implicados tanto factores genéticos como ambientales en una proporción variable
Trastornos no Clásicos de la Herencia:
Grupo de padecimientos que no siguen los patrones mendelianos de transmisión
hereditaria. Se conocen 4 tipos de herencia no mendeliana.
1 Herencia mitocondrial, 2 mosaicismo, 3 disomía uniparental e 4 impronta genómica.
SINDROME DE GENES CONTIGUOS (SGC)
En 1986 Schmickel propuso el término “síndrome de genes contiguos” para un conjunto
de entidades causadas por alteraciones cromosómicas, como microduplicaciones o
microdeleciones de segmentos cromosómicos que agrupan un conjunto de genes,
alterando la dosis génica para la región implicada.
Características de los SGC:
Grupo de desordenes clínicos causados por anormalidades cromosómicas como
deleciones y duplicaciones, en los cuales cada gen contribuye de modo independiente
al fenotipo, resultando en una alteración de la cantidad genética normal ya sea
duplicación o reducción.
Se presentan de manera esporádica aunque a veces se manifiestan casos de
agrupación familiar o autosómicos dominantes. No todos los pacientes presentan
alteraciones citogenéticas ya que algunos solo presentan alteraciones bioquímicas.
Pueden presentarse como rasgos mendelianos simples. Implican múltiples loci no
relacionados pero contiguos físicamente dentro de la región critica. Cada síndrome se
caracteriza por presentar un fenotipo complejo y específico, congruente con el defecto
básico.
Por lo general el segmento cromosómico responsable es pequeño, pero comprende
múltiples genes que contribuyen de modo independiente al fenotipo del paciente.
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Deleción: Es la pérdida de un fragmento de un cromosoma, que puede ser terminal
o intercalado. Causan una reducción del material genético.
Duplicación: Es la presencia de genes repetidos en un cromosoma por la adición de
un fragmento de un cromosoma homólogo, es decir son copias de genes completos o
fragmentados de estos en el mismo genoma. Causan un aumento del material
genético. Tanto las deleciones como las duplicaciones se deben a un entrecruzamiento
desigual homólogo. Las duplicaciones se presentan con menor frecuencia que las
deleciones.
MECANISMOS QUE PRODUCEN DESBALANCES EN LA CANTIDAD
GENETICA DE LOS SGC:
Deleción: en un cromosoma por lo general haploide
Deleciones en autosomas o en cromosomas x en las mujeres ocasionan monosomías estructurales:
Síndrome de Di George (del. 22q11) (agenesia e hipoplasia de timo y de gld. paratiroides, malformaciones cardiacas, rasgos dismórficos, retraso mental e hiperactividad).
Monosomía estructural que se combina con una mutación puntual.
Síndrome de Prader-Willi (del. 15q11) (papá) (retraso mental, hipotonia, obesidad, rasgos dismórficos, hipopigmentación.
Síndrome de Angelman (del.15q11)(mamá) (retraso mental, convulsiones, ataxia, hipopigmentación).
Disomía uniparental: también se observa en los síndromes de Prader-Willi y de Angelman.
Rearreglos constitucionales transmitidos en las células germinales: se observa en tumores
Duplicaciones cromosómicas:
Síndromes. de Beckwith-Wiedemann (11p15) anormalidades múltiples del crecimiento como gigantismo, macroglosia y viceromegalias).
Enfermedad. de Charcot-Marie-Tooth (17p11.2)
El diagnostico correcto de estos padecimientos se sospecha por una adecuada
correlación tanto fenotípica como genotípicamente y se corrobora mediante técnicas
citogenéticas y moleculares como: Cariotipo convencional, cariotipo de alta resolución,
PCR, Southern Blot, Hibridación in situ con fluorescencia (FISH), Marcadores
microsatélites.
MANEJO DEL PACIENTE: Dependerá del tipo de alteración y de sus repercusiones
fenotípicas, rehabilitación física y mental, educación especial, tratamiento quirúrgico. El
tratamiento farmacológico se encuentra todavía en investigación.
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IMPRONTA GENÓMICA
Proceso por el cual un gen está inactivado o silenciado, con el resultado de que solo
uno de los genes normales está activo. Los genes que no se expresan están marcados
o improntados. Este concepto cambia el principio básico de la herencia mendeliana que
dice que: tanto la madre como el padre contribuyen con su material genético hereditario
a su descendencia de manera equivalente.
Sin embargo existen genes cuya expresión puede ser distinta según el sexo parental
del que provengan. Estas diferencias de expresión de los genes a nivel molecular se
traducen en la clínica como diferencia de expresión fenotípica. Se trata de un tipo de
herencia relacionada con modificaciones del genoma, una etiqueta o marcaje
heredable por células somáticas de la progenie.
El fenómeno de impronta genómica ocurre durante el desarrollo del óvulo y el
espermatozoide. En éste periodo crítico el DNA presenta modificaciones que alteran la
expresión de genes de acuerdo al progenitor de origen. En el humano, se ha
encontrado que los cromosomas 7, 11, 14, y 15 tienen regiones con fenómenos de
impronta.
La impronta genómica persiste en las células somáticas durante muchas generaciones,
pero en las células germinales, se elimina la impronta genómica parental original,
marcándose con la que corresponde al sexo del nuevo progenitor, heredando así
algunos genes en estado silente de uno de los padres y otros en estado activo del otro.
El mecanismo más probable por el cual se presenta la impronta genómica es la
metilación de las islas CpG con la consecuente inhibición de la transcripción.
Se dice que un gen tiene impronta materna si el alelo derivado de la madre se inactiva
y paterna si el que se inactiva es el del padre
El alelo anormal o ausente proviene de la madre en la impronta materna, no se observa
expresión fenotípica, el gen está silenciado.
Lo opuesto se observa en la impronta paterna es decir no habrá expresión fenotípica si
la modificación se hereda a través del padre.
El fenómeno de la impronta se observa en el Síndrome De Prader Willi, y Angelman.
En ambas patologías hay deleción de la región intersticial del brazo largo del
cromosoma l5, región 11 a 13.
Imprenta parental resulta en diferencias alelo-específicas en el tiempo de replicación y
transcripción del DNA. Para que una alteración bioquímica del DNA o cromatina
produzca impronta se requiere: a) que se modifique antes de la fertilización. B) Que
confiera silenciamiento transcripcional c) Transferirse de manera estable a través de la
mitosis c) Ser reversible con paso a través de la meiosis de la línea germinal del sexo
transmisor opuesto.
Existen 3 mecanismos por los cuales se puede producir impronta: 1) Deleciones: Por supuesta inactivación o desmetilación génica. Perdida del Alelo activo (poseería
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información relativa al gen “marcado”, que resultaría ser inactivo para la transcripción).Entrecruzamiento desigual entre los dos alelos del gen. 2) Disomias uniparentales: Consecuencia del “rescate de una situación triploide”.Riesgo de que las dos copias heredadas sean de un mismo progenitor. Disomías: solo traducción clínica cuando se producen en cromosomas con genes “marcados” que están duplicados pero que no serían activos para transmitir ninguna información.3) Mutaciones en el centro del imprinting: Mutaciones puntuales del gen que regula la metilación, la inactivación o el “marcaje” de sus genes próximos. Impedirían desmetilación de genes activos.
METILACIÓN: Único mecanismo marcador de impronta comprobado en mamíferos(
Adición covalente de grupos metilo a residuos de citosina, localizados exclusivamente
en dinucleótidos CpG).La mutilación produce silenciamiento transcripcional, esto por
alteración de las interacciones proteína-DNA ,ya sea facilitando o evitando su
unión(altera el reconocimiento de la doble hélice por la maquinaria transcripcional,
atrae proteínas estructurales que ensamblan cromatina, inhibiendo así la
transcripción).Mantenimiento de la metilación: A través de la mitosis en células
somáticas y se mantiene después de la replicación del DNA por DNA metiltransferasa.
METILACION DE NOVO DURANTE DESARROLLO: después de la diferenciación
gonadal del inicio del desarrollo de células germinales, ocurre esta, permitiendo la
mutilación de los genomas del ovocito y espermatocito (espermatocito se metila en
mayor proporción que el ovocito).
Impronta genómica y mecanismo de inactivación del cromosoma X: la inactivación del
X ocurre al final de la primera semana del desarrollo, y es al azar en células fetales,
una vez que el cromosoma X es inactivado en una célula, toda la descendencia de ésta
tendrá el mismo cromosoma X inactivo (inactivación clonal), como resultado las
mujeres son mosaicos con respecto a sus genes ligados al cromosoma X. Sin embargo
existe inactivación preferencial del cromosoma paterno en las membranas
extraembrionarias el desarrollo fetal normal, lo que indica que el cromosoma X con
impronta paterna deberá mantenerse hasta la formación de los linajes
extraembrionarios en el blastocisto. La mayor parte de los genes localizados en el X
inactivo no son transcritos, excepto algunos segmentos que permanecen activos, como
regiones seudoautosómicas, gen de sulfatasa esteroidea y gen XIST (centro de
inactivación del X, localizado en Xq13). La mutilación específica de los sitios CpG del
centro de inactivación del X parece relacionarse con el silenciamiento génico del
desarrollo temprano. XIST es metilado en X activo, y desmetilado en el inactivo, esto se
mantiene hasta el blastocisto cuando ocurre la inactivación del X derivado del padre.
Impronta y Cáncer: Genes con alteración en locus específicos en cáncer incluyendo
perdida de heterocigocidad y amplificación genética perdida somática de la impronta
puede resultar en expresión de un alelo por lo normal silente. La perdida de
heterocigocidad en ciertas regiones cromosómicas, han demostrado perdida
preferencial de los alelos heredados de la madre en los siguientes tumores: T. Willms
(11p15) incremento de la dosis génica de los alelos paternos activos en 11p15 puede
relacionarse con una ganancia de función de un gen localizado en esta región, la
perdida de impronta paterna en IGF2 produce expresión bialélica de este gen y el
silenciamiento del alelo paterno activo de H19, el cual suele presentar impronta
materna. Rabdomiosarcoma (2p), Osteosarcoma esporádico (13q14) Neuroblastomas
(1q36).
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DISOMIA UNIPARENTAL
Ocurre cuando un producto recibe ambas copias de un cromosoma o segmento
cromosómico de sólo algunos de los padres. Esta puede constar de 2 copias del mismo
cromosoma (isodisomía) o un par de cromosomas homólogos derivados de un mismo
progenitor (heterodisomía).
Mecanismo de producción:
a) Formación de un cigoto por complementación gamética, uno disómico y otro
nulisómico. b) Un cigoto trisómico en las divisiones mitóticas tempranas con
pérdida de un cromosoma por rezago anafásico.
MECANISMOS GENETICOS Y PRESENTACIÓN CLÍNICA DIFERENCIAL.
HERENCIA MITOCONDRIAL:
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que están producidos por
un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), la ruta final del
metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis
del trifosfato de adenosina (ATP).
En el DNA nuclear esta contenida casi toda la información genética de un individuo, sin embargo aproximadamente el 1% del DNA celular se localiza en las
Prader Willi Angelman
70-80%, deleción paterna con expresión materna de los genes (15q11-13)
70-80% deleción, materna con expresión paterna
25% DUP materna 2% DUP paterna
< 5% otras mutaciones 20% mutación en UBE3A, < 5% otras mutaciones. < 0.1% translocación no balanceada.
Actividad fetal disminuida Retraso mental grave
Leve retardo en el desarrollo prenatal.
Trastornos de aprendizaje y del lenguaje.
Hipotonía neonatal grave Conducta con rasgos autistas
Arreflexia Convulsiones
Dificultad para la alimentación neonatal (6 meses).
Ataxia
Hipoplasia genital y gonadal Niños micropene, escroto hipoplásico y criptorquidia. Niñas: Hipoplasia de labios mayores y clítoris.
Aleteo en las manos y temblor fino. Marcha fina. Risa Paroxística
Hiperfagia Microcefalia
Obesidad importante Estrabismo
Talla baja Hipoplasia maxilar, boca grande.
Retraso mental Protusión de la lengua.
Manos y pies pequeños Micrognatia en la infancia temprana, prognatismo después.
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mitocondrias, a su vez este contiene 16,569 Pb, genes distribuidas entre la cadena H y L, la primera que es el molde la segunda que es la codificadora.
El código genético mitocondrial es similar al código nuclear, pero existen algunas
diferencias como por ejemplo.
a) El genoma mitocondrial es muy compacto
b) No posee intrones
c) Presenta codones de terminación incompletos, que se complementan
por la poliadenilación del RNAm.
d) Únicamente el 7% del DNA mt es no codificante.
e) El Espermatozoide contribuye con su genoma nuclear, pero no con su
genoma mitocondrial, solo el óvulo lo aporta.
En un individuo sano el DNAmt en cada célula o tejido es genéticamente idéntico y se
denomina Homoplasmía, en cambio se le denomina Heteroplasmía a la existencia de
DNAmt normal, y mutado.
El DNAmt se relaciona con un alto índice de mutaciones especialmente en regiones
codificantes. Este hecho puede deberse a varios factores:
1 Elevada exposición del DNAmt a radicales libres. 2 Ausencia de histonas protectoras del DNAmt. 3 Reparación menos eficiente, ya que carece de un mecanismo de reparación por escisión de bases. 4 Las mutaciones se acumulan con la edad.
Existen tres clases de mutaciones que causan enfermedad: 1 Rearreglos espontáneos 2 Mutaciones puntuales 3 Mutaciones en sentido equivocado.
La herencia mitocondrial es exclusivamente materna.
Las enfermedades mitocondriales se relacionan con defectos en la producción de ATP,
por lo que los órganos y sistemas afectados, son el SNC, corazón. Músculo
esquelético, riñón, hígado y glándulas endocrinas.
PATOLOGIA OCASIONADA POR REPETIDOS DE TRINUCLEOTIDOS
En el genoma humano se han caracterizado:
• Secuencias CGG/GCC, • Secuencias CAG/GTC., • Secuencias CTG/GAC., • Recientemente secuencias GAA/CTT.
1- Las secuencias CGG/GCC, cuando se expanden se asocian con sitios frágiles en los cromosomas.
2- Las secuencias CAG/GTC, están relacionados con padecimientos neurodegenerativos.
3- Las secuencias CTG/GAC, han sido relacionadas con la distrofia miotónica.
4- Las secuencias GAA/CTT, han sido relacionadas con Ataxia de Friedreich.
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SITIOS FRAGILES.-Son sitios visibles citogenéticamente como un adelgazamiento en
regiones específicas de los cromosomas en metafase.
Síndrome del cromosoma X frágil.
Se caracteriza por un sitio frágil sensible a folato, en la banda Xq27.3 cromosoma X.,
denominado FRAXA. Asociado al retraso mental hereditario más frecuente en los seres
humanos., 1 por cada 1250 hombres., 1por cada 2500-3000 mujeres. El gen FMR1 es
el responsable del síndrome En extremo 5´región polimórfica de repetidos CGG,
interrumpidos por tripletes AGG. Número de repetidos en no afectados, 6-52. Mas de
200 en los enfermos.
Fenotipo de pacientes del X Frágil.
Retraso mental. Conducta hiperactiva. Autismo. Movimientos anormales de cabeza.
Macroorquidismo. Prognatismo. Macrocefalia relativa. Pabellones auriculares grandes.
Pie plano. Hipermovilidad articular. Escoliosis. Pecho excavado.
Otros sitios frágiles descubiertos hasta la actualidad: X Frágil E (FRAXE) Sitio Frágil F
(FRAXF) Sitio Frágil 16A (FRA l6 A) Sitio Frágil 11B (FRA11B) con repetidos CGG, y
sitio frágil l6 B (FRAl6B) con repetidos de 33 nucleótidos ricos en AT.
Bibliografía.
1) Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.. Molecular Biology of
The Cell Ed. Garland Publishing, Inc. Tercera Edición 1994. Pág. 919 -943, 1011-
1021.
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FISIOLOGIA CARDIACA
La función principal de las células del músculo cardiaco (cardiomiocitos) se
encuentra en el ciclo cardiaco de contracción y relajación. Las proteínas
contráctiles del corazón se encuentran dentro de estos miocitos, lo cual constituye
el 75% del volumen total del miocardio. Cerca de la mitad de cada célula ventricular
esta ocupada por miofibrillas y cerca de un cuarto a un tercio se ocupa por
mitocondrias. Una miofibrilla se compone de un grupo de miocitos que se
mantienen unidos por el tejido conectivo que los rodea. La organización individual
de las células del tejido miocárdico además de las miofibrillas, que son los
elementos contráctiles, incluye una compleja membrana celular que se la ha dado
el nombre de sarcolema la cual forma invaginaciones a las cuales se les ha dado el
nombre de túbulos T que se extienden del espacio extracelular al interior de las
células, el núcleo que contiene la información genética de las células se encuentra
localizado de manera central y diseminadas entre las miofibrillas y subyacentes a el
sarcolema se encuentran una cantidad importante de mitocondrias de quienes la
principal función es la producción de energía en la forma de adenosin trifosfato
(ATP) necesario para mantener la función contráctil del corazón y también
mantener los gradientes ionicos; del resto de los organelos, el retículo
sarcoplásmico es el más importante, a partir de esta estructura se libera, en
respuesta al frente de onda eléctrico de excitación, el calcio que origina la
contracción y cuando el calcio vuelve hacia el retículo sarcoplásmico se lleva a
cabo la relajación del aparato contráctil. El retículo sarcoplásmico se dispone de tal
manera que llega a formar cisternas en relación con los túbulos T, la principal
función de estas cisternas es la de liberar calcio a partir del canal liberador de
calcio, también conocido como receptor ryanodine, el cual inicia la contracción, la
otra parte importante del retículo sarcoplásmico es la porción longitudinal o red del
retículo sarcoplásmico y tiene que ver con la recaptura de calcio que inicia la
relajación de la miofibrilla, esta recaptura se logra a través de la bomba de calcio
2) Steven R. Goodman Medical Cell Biology Ed. J.B. Lippincott Company 1994.
Pág. 172-178.
3) Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica.
3ª edición. Editorial. Elsevier España, S.A. Madrid.
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requiriente de ATP, también llamada SERCA (SarcoEndoplasmic Reticulum Ca2+-
ATPasa), la cual incrementa su actividad en respuesta a la estimulación beta
adrenérgica. El calcio que se recaptura dentro del retículo sarcoplásmico se
almacena en grandes cantidades en varias proteínas almacenadoras, incluyendo
calsequestrina, antes de que se libere nuevamente.
Las proteínas contráctiles: Las dos moléculas mayores involucradas en el ciclo
contracción-relajación son dos proteínas contráctiles principales, el filamento
delgado de actina y el filamento grueso de miosina. La liberación de calcio a partir
del retículo sarcoplásmico inicia el ciclo de la contracción al interactuar con la
troponina C que libera de la inhibición ejercida por la troponina I; durante la
contracción los filamentos de actina y miosina se deslizan unos sobre otros sin que
exista acortamiento verdadero de los filamentos antes descritos. Esta interacción de
las cabezas de miosina con los filamentos de actina se le denomina “ciclo de
puentes cruzados”; en la medida que estos filamentos se deslizan se lleva a cabo el
acercamiento de los dos sitios terminales de la unidad contráctil fundamental
llamada sarcómero.
Función Miocárdica:
Existen tres determinantes principales de la función mecánica miocárdica: El
mecanismo de Frank Starling, el estado contráctil intrínseco de la fibra miocárdica y
la frecuencia cardiaca. El ciclo cardiaco ofrece información importante de la
secuencia temporal de eventos en el ciclo cardiaco. Los tres eventos básicos son:
La contracción del ventrículo izquierdo, la relajación del ventrículo izquierdo y el
llenado ventricular.
1. Contracción ventricular:
Las presiones del ventrículo izquierdo empiezan a elevarse cuando el influjo de
iones de calcio a las proteínas contráctiles inicia la interacción entre actina y
miosina . En el ECG el avance de la onda de despolarización esta indicada por el
pico de la onda R; poco después la presión en el ventrículo izquierdo en la fase de
contracción temprana se eleva y rebasa la presión del atrio izquierdo (normalmente
10-15mmHg); aproximadamente 20 mseg. más tarde ocurre el componente mitral
del primer ruido y posteriormente aparece en la auscultación el segundo
componente del primer ruido que corresponde al cierre de la válvula tricúspide.
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Durante esta fase de contracción entre el cierre de la válvula mitral y la apertura de
la válvula aórtica, el volumen del ventrículo izquierdo es constante (contracción
isovolumétrica), debido a que ambas válvulas están cerradas. Cuando la presión en
el ventrículo izquierdo rebasa la de la aorta se abre la válvula aórtica, lo que
habitualmente no es audible. La apertura de la válvula aórtica es seguida por la fase
de eyección rápida. La velocidad de la eyección esta determinada no sólo por el
gradiente de presión a través de la válvula aórtica, sino también por las propiedades
elásticas de la aorta y el árbol arterial. La presión en el ventrículo izquierdo se eleva
hasta alcanzar un pico y después comienza a disminuir.
2. Relajación ventricular.
Conforme la concentración del calcio iónico citosólico comienza a disminuir debido
a la recaptura de calcio por el retículo sarcoplásmico, las miofibrillas entran en
estado de relajación y la velocidad de eyección sanguínea del ventrículo izquierdo
hacia la aorta, constituye la fase de eyección lenta. Durante esta fase, el flujo
sanguíneo del ventrículo izquierdo hacia la aorta disminuye rápidamente, pero es
mantenido por la elasticidad aórtica, lo que constituye el efecto Windkessel. La
presión en la aorta sobrepasa la presión del ventrículo izquierdo. La válvula aórtica
se cierra generando el primer componente del segundo ruido. El segundo
componente es el resultado del cierre de la válvula pulmonar, una vez que la arteria
pulmonar sobrepasa la presión del ventrículo derecho. Posteriormente el ventrículo
continua relajándose. Debido a que la válvula mitral esta cerrada en esta fase, el
volumen ventricular no cambia (por lo que se llama a esta fase relajación
isovolumétrica). Cuando la presión en el ventrículo izquierdo cae por debajo de la
del atrio, la válvula mitral se abre y se reinicia la fase de llenado del ventrículo
izquierdo.
3. Fases de llenado ventricular izquierdo.
Conforme la presión en el ventrículo izquierdo disminuye por debajo de la presión
en la aurícula izquierda, justo después de la apertura de la válvula mitral, ocurre la
fase de llenado rápido o temprano, lo que contribuye a la mayor parte del llenado
ventricular izquierdo. La relajación diastólica activa del ventrículo puede contribuir a
esta fase. Este último fenómeno puede constituir el tercer ruido cardiaco. Conforme
las presiones en el atrio y el ventrículo se igualan, el llenado ventricular izquierdo
virtualmente se detiene, lo que constituye la diástasis. Posterior a la diástasis ocurre
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la contracción auricular, cuta contribución al llenado ventricular izquierdo es
especialmente importante cuando se requiere un gasto cardiaco alto o cuando el
ventrículo izquierdo tiene una relajación anormal, como ocurre en la hipertrofia
ventricular izquierda.
BIBLIOGRAFIA
Harrison (2008) Principios de Medicina Interna. ( pp ) Ed. Mc Graw Hill 15a ed.
José Narro (2008) Diagnostico y tratamiento en la práctica médica. (pp ) Manual Moderno ed. 3ª ed.
Gonzalez C. ( 2009) Guía Exarmed. (pp ) Intersistemas ed.
Guadalajara J (2006) Cardiología (pp ) Méndez Ed. 6ª Ed.
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FISIOLOGÍA RESPIRATORIA
La unidad alveolo-capilar es la unidad estructural básica del pulmón. El área de
superficie alveolar es de 100-140 metros cuadrados, que equivale a 50 veces el
área de superficie de la piel. El grosor de la membrana alveolo-capilar es de 8 a 12
micras. Existen alrededor de 300 millones de alveolos que guardan un equilibrio con
un número mayor de capilares, ya que el objetivo final del sistema respiratorio es el
intercambio gaseoso (entrada de oxígeno (O2) al organismo y eliminación de
anhídrido carbónico (CO2)). La ventilación es la entrada y salida de aire en el
sistema respiratorio desde la atmósfera hasta los alveolos, y por tanto, un término
fisiológico no clínico. Respiración es el metabolismo de oxígeno dentro de la
mitocondira. El aparato respiratorio logra la entrada de O2y salida de CO2 a través
de procesos de mecánica respiratoria (movimiento de inflación-deflación del
sistema respiratorio) y de un equilibrio o acoplamiento de los elementos
involucrados en este intercambio (unidades alveolares y capilares con sangre) o
equilibrio ventilación-perfusión.
En general, cuando un paciente presenta disnea o hipoxemia, se piensa en un
problema pulmonar, lo que limita la visión global del SISTEMA respiratorio. Sucede
algo similar con la interpretación de la radiografía del tórax en la que se le da gran
énfasis al pulmón, y se olvida el resto (corazón, circulación, pleura, caja torácica)
que muchas veces guarda la clave diagnóstica.
VENTILACIÓN Y MECÁNICA RESPIRATORIA:
La ventilación o la manera en que el aire inspirado llega a los alvéolos (entrada y
salida del aire) se logra mediante el movimiento de TODO el sistema respiratorio
(SiRe). El aire que entra y sale del aparato respiratorio se le denomina volumen
corriente; en un sujeto de talla media es de alrededor de 500 ml. La ventilación
minuto es la multiplicación del volumen corriente por el número de respiraciones por
minuto. No todo el aire que entra participa del intercambio gaseoso; el aire que
permanece en las unidades de conducción (bronquios, bronquiolos, etc) no
contribuye al intercambio gaseoso, de ahí que se le conozca como espacio muerto
anatómico, que en un sujeto de talla media es de 150 ml aproximadamente. Esto
significa que el aire que llega a las unidades alveolares es de 350 ml (500-150). A
este volumen de aire se le llama ventilación alveolar. En pacientes con enfisema o
fibrosis pulmonar por ejemplo, hay múltiples unidades alveolares destruidas, sin
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circulación y con gran pérdida de área de epitelio alveolar (bulas o quistes); a este
se le denomina espacio muerto fisiológico y depende de su extensión el hecho que
cause síntomas. La ventilación se puede inferir en el paciente al medir el nivel de
anhídrido carbónico en sangre o PaCO2. Conforme la ventilación alveolar disminuye,
la PaCO2 aumenta en forma casi lineal. Siempre que se tenga un paciente con
hipoxemia y/o aumento de PaCO2, se debe realizar la determinación de la
diferencia alveolo-arterial de oxígeno y correlacionarla con la fórmula de ventilación
alveolar, para abordar de una manera ordenada la alteración en intercambio
gaseoso (ver fórmulas al final).
Para que la ventilación ocurra, lo primero es el movimiento del diafragma hacia
abajo y de los músculos intercostales hacia fuera, lo que produce una caída de la
presión en el espacio pleural con respecto a la atmosférica (a eso se refiere cuando
se menciona presión pleural negativa). Esta caída de presión se transmite a los
alveolos, bronquios y tráquea, lo que crea un gradiente de la atmósfera hacia el
interior del sistema respiratorio. El (SiRe) se desplaza con tal suavidad que con sólo
una caída de presión de 2 cm H2O se logra un movimiento de hasta 1 litro.
Los músculos, por tanto, deben movilizar o distender:
a) Caja torácica (piel, músculos, grasa, huesos, costillas, vértebras y
abdomen).
b) Pleura.
c) Parénquima pulmonar.
El aire debe entrar por la vía aérea (nariz, faringe, laringe, tráquea y bronquios, en
este orden) y los músculos también deben vencer cualquier resistencia impuesta en
este trayecto.
Se define distensibilidad (compliance) pulmonar como el cambio de volumen
pulmonar como resultado de un cambio en la presión transpulmonar. A primera
vista parece un concepto complicado, pero si se analiza al sistema respiratorio
como un globo (pulmón) dentro de una caja distensible (caja torácica) y que se infla
por medio de un popote (tráquea y bronquios), se puede comprender que para
lograr introducir volumen al globo se debe aplicar presión positiva a través del
popote (como se suele inflar un globo). Para facilitar las cosas, el sistema
respiratorio no requiere una presión positiva externa, sino que la presión alrededor
del globo (entre la caja y el globo), que es el equivalente al espacio pleural,
disminuye con respecto a la presión externa y crea un gradiente de presión en
dirección hacia el globo, lo que conduce aire a su interior. En muchos textos se le
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refiere como distensibilidad pulmonar, pero en realidad es distensibilidad del
sistema respiratorio, lo que permite dar una visión global de las partes que pueden,
eventualmente, afectar el aparato respiratorio. Una disminución de distensibilidad
puede producir disnea y puede originarse en diversos niveles:
a) Fuera del aparato respiratorio: obesidad.
b) Costillas o vértebras (xifosis, escoliosis, deformidades congénitas o
iatrógenas).
c) Pleura: engrosamiento o derrame pleural.
d) Parénquima pulmonar: fibrosis, edema pulmonar, neumonía, SIRA.
En esta circunstancia, los músculos deben realizar un mayor esfuerzo o trabajo, lo
que se traduce como disnea.
El último fenómeno que se abordará será el flujo de aire que ocurre en las vías
aéreas. El sistema respiratorio está diseñado para que la entrada y velocidad (o
flujo) de aire ocurra con la menor resistencia. Esto se refleja en la forma de flujo en
las vías aéreas mayores (tráquea, bronquios de mayor calibre) en los que es
laminar, es decir, paralelo y ordenado; en las vías aéreas pequeñas es más
turbulento o desordenado, pero el hecho de que estas vías existan en gran
cantidad, logra que la resistencia sea mínima. De hecho, la mayor resistencia al
flujo de aire se produce en las vías aéreas mayores (nariz, faringe, laringe).
Un aumento de resistencia a cualquier nivel puede producir disnea:
a) Nariz: pólipos, obstrucción nasal.
b) Faringe: obesidad, apnea obstructiva del sueño.
c) Laringe: parálisis de una o ambas cuerdas, tumores.
d) Tráquea: estenosis traqueal benigna, tumores.
e) Bronquios: inflamación reversible (asma), incremento del grosor de la pared
bronquial y secreciones, como cambios irreversibles (EPOC).
Es importante señalar que cualquier alteración en la distensibilidad del sistema
respiratorio o alteración en el flujo aéreo, si es de suficiente magnitud, puede
reflejarse en un intercambio gaseoso alterado.
INTERCAMBIO GASEOSO.
La gasometría arterial es el elemento esencial en la valoración clínica del
intercambio gaseoso. La presión de oxígeno en los alvéolos se expresa como
presión alveolar (PAO2), en la sangre como presión arterial de oxígeno (PaO2) y la
de anhídrido carbónico como PaCO2.
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En un estado de normalidad debe existir un equilibrio entre los elementos primarios
involucrados en la entrada de O2 y eliminación de CO2, es decir, alveolos (aire) y
capilares (sangre). La sangre circula en mayor cuantía en las partes más declives,
según la ley de la gravedad, que en ortostatismo serán los lóbulos inferiores y en
decúbito será la parte más posterior (segmentos posteriores en decúbito supino). La
ventilación es mayor en los lóbulos inferiores. Es así como el organismo, en forma
natural logra un acoplamiento entre el aire y la sangre. De aquí se derivan las
diferentes zonas de West, que en lóbulos superiores se refiere a una ventilación
pobre y una circulación aún más pobre; en lóbulos inferiores, una circulación mayor
y una ventilación mayor, pero con presión menor a la sanguínea. Por supuesto, que
el equilibrio de los elementos aire-sangre, implica una normalidad en la estructura
alveolar-capilar y un flujo de aire adecuado, que permitan una ventilación alveolar y
circulación de sangre adecuadas.
En estados patológicos se puede observar una alteración de la relación aire
(ventilación) y sangre (perfusión), que dependiendo de su extensión puede
reflejarse en el terreno clínico-laboratorial, como disnea o hipoxemia
respectivamente.
La causa más frecuente de hipoxemia es una alteración en la relación
ventilación/perfusión (V/Q). Por ejemplo, en la EPOC (enfisema) existe una
destrucción de alvéolos y capilares, lo que forma las llamadas bulas, que son
espacios de aire con un área alveolar menor y sin circulación prácticamente, a esto
se le denomina espacio muerto. En estas bulas, existe mucho aire y poca sangre
(V/Q alto). Si el daño es de una extensión suficiente, puede presentarse hipoxemia.
En asma o bronquitis crónica (sin enfisema), al existir un flujo de aire más lento,
producido por vías aéreas con pared más gruesa, inflamación de la mucosa y
secreciones, las áreas afectadas reciben menos ventilación (por una entrada de
aire diminuida); si el flujo de sangre es normal, el desequilibrio será: área con poco
aire y mucha sangre o V/Q bajo, y de nuevo, si es de suficiente magnitud, producirá
hipoxemia. Los otros mecanismos de hipoxemia son variantes de alteraciones V/Q:
a) cortocircuito o shunt en el que la ventilación es nula y la circulación es normal (
atelectasia, neumonía, edema pulmonar), b) Hipoventilación (pacientes con
sedación, problemas que disminuyen estado de conciencia, obesidad extrema), c)
Inhalación de fracciones inspiradas de oxígeno bajas : pacientes que viven a gran
altitud.
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VOLÚMENES PULMONARES:
La prueba más utilizada en clínica que mide la mecánica respiratoria es la
espirometría.
Dado que uno de los elementos fundamentales en el intercambio gaseoso es el
aire, es de gran importancia conocer los volúmenes pulmonares, cuyo papel es
mayor en el territorio diagnóstico. Las alteraciones en sus diversos componentes
pueden orientar a un diagnóstico etiológico, y además, son de gran utilidad para
valorar la gravedad y evolución de una enfermedad. El volumen de aire dentro del
aparato respiratorio puede medirse en diversas circunstancias, con una inspiración
máxima, durante la respiración normal, posterior a una espiración máxima. Al medir
el aire pulmonar en diferentes situaciones, puede dar hasta cierto punto una visión
dinámica.
El aire que contienen los pulmones después de una inspiración máxima se conoce
como Capacidad pulmonar total o TLC por su nombre en inglés; es la máxima
cantidad de aire que pueden contener. El aire que entra y sale durante una
respiración normal es el volumen corriente. (Vt). La cantidad máxima de aire
espirado después de haber permanecido respirando normalmente (en volumen
corriente) se le conoce como volumen de reserva espiratorio (ERV). La cantidad de
aire espirado después de una inspiración máxima se conoce como Capacidad Vital
Forzada (FVC). Dado que los pulmones tienden en todo momento a colapsarse y la
caja torácica tiene una tendencia constante a expandirse, es decir tienen fuerzas
contrapuestas, siempre habrá una cantidad de aire que permanezca dentro de los
pulmones (ya que la caja torácica impide que salga todo el aire), a este se le
denomina volumen residual (RV). La espirometría no permite conocer todo el aire
contenido en los pulmones, ya que sólo mide el aire que se espira, por tanto nunca
medirá el volumen residual. La espirometría mide fundamentalmente la capacidad
vital forzada, que es todo el aire que se puede espirar de manera forzada después
de una inspiración máxima (por tanto abarca la capacidad inspiratoria, volumen
corriente y volumen de reserva espiratorio). También proporciona el FEV1 o
volumen espiratorio forzado en el primer segundo, que en realidad es un flujo, ya
que mide la cantidad de aire que se exhala de manera forzada durante el primer
segundo; este volumen, al ser un flujo (que mide velocidad), es de gran utilidad en
la valoración de la vía aérea (asma, EPOC, bronquiectasias, etc). La única forma de
medir el volumen residual es mediante pletismografía o dilución de gases.
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La aplicación clínica de estos volúmenes se ejemplifica a continuación. En la EPOC
(enfisema) al ocurrir hiperinflación pulmonar, la TLC y RV se encuentran
aumentados. El FEV1 se encuentra disminuido. En problemas restrictivos (xifosis,
problemas neuromusculares, obesidad, fibrosis pulmonar, engrosamiento pleural) la
TLC y todos los volúmenes pulmonares se encuentran disminuidos.La FVC y FEV1
también están disminuidos. La TLC es la que definitivamente logra diferenciar entre
un problema restrictivo u obstructivo.
Diferencia alveolo-arterial de oxígeno
D(A-a) O2= ((PB – PH2O) (0.21) – PaCO2/0.8)- PaO2
PB= presión barométrica, PH2O= presión de vapor de agua, 0.21= fracción
inspirada de O2, 0.8 = cociente respiratorio (varía).
Ventilación alveolar: VA= (Vt x FR ) x 1-Vd/Vt
VA= ventilación alveolar, Vt= volumen corriente, FR= frecuencia respiratoria, Vd=
volumen de espacio muerto.
Bibliografía.
1. West. Fisiología Respiratoria. Editorial Médica Panamericana 1997.
2. Ali-Summer-Levitsky. Pulmonary Pathophysiology. Ed. Lange. 2005
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MOTILIDAD Y ABSORCIÓN DEL TUBO DIGESTIVO
Comprender el funcionamiento normal ayuda a adoptar un enfoque diagnóstico y
terapéutico frente a las anomalías funcionales.
La peristalsis tiene 2 objetivos básicos: 1) Favorece la digestión y la absorción. 2)
Evita la proliferación bacteriana, la colonización por parásitos y la agresión de
componentes nocivos de la dieta para lo cual cuenta con estructuras musculares,
nerviosas y endocrinas.
El sistema nervioso entérico (SNE) influye
en todos los procesos digestivos: motilidad,
transporte de iones asociado a la secreción
y la absorción y el flujo sanguíneo. Hay 2
redes principales o plexos nerviosos desde
el esófago hasta el ano: El plexo mientérico
o de Auerbach, localizado entre la lamina
muscular circular y la longitudinal, controla
la motilidad.
El plexo submucoso, o de Meissner, participa en la sensibilidad intraluminal y el
flujo sanguíneo. Hay 3 tipos de neuronas: Motoras, sensoriales e interneuronas.
El SNE libera neurotransmisores, el principal es la acetilcolina, estimula las
contracciones del músculo liso, incrementa la secreción intestinal, libera hormonas
y dilata los vasos sanguíneos. Las neuronas simpáticas liberan norepinefrina que
inhibe la acción de la acetilcolina.
El SNE coordina los llamados “reflejos” como el gastro-colónico que estimula la
evacuación del colon al distenderse el estómago y el reflejo entero-gástrico en el
cual la distensión y la irritación del intestino delgado, suprime la secreción y la
motilidad gástrica.
El tracto gastrointestinal es el órgano endocrino más grande, regula las secreciones
y la motilidad; las hormonas más estudiadas la gastrina y la secretina, se liberan a
la sangre pero otras son secretadas a la luz intestinal como la colecistoquinina que
estimula aferentes vagales de la mucosa duodenal.
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DEGLUCIÓN Y PERISTALSIS ESOFÁGICA
En el esófago, el esfínter esofágico superior (EES) cricofaringeo, se identifica
fácilmente en su parte proximal, el esfínter esofágico inferior (EEI) en la parte distal
no es una estructura anatómica diferenciada pero se distingue funcionalmente del
músculo liso del esófago y del estómago. El tercio superior del esófago esta
conformado por músculo estriado, el tercio inferior por músculo liso y el tercio medio
esta compuesto de músculo liso y estriado.
El cricofaringeo mide 2 a 4 cm, mantiene una contracción estable, comprime la
unión faringoesofágica contra el cartílago cricoides y lo cierra. El tono disminuye
durante el sueño y en la anestesia general. Con la respiración cambia. Aumenta
con la maniobra de Valsalva, durante la acidificación del esófago y con la distensión
esofágica. La presión del EES no es mayor de 130 mm de Hg.
La deglución inicia en la orofaringe como un acto voluntario, todo lo que sucede
después es involuntario; la lengua se retrae y empuja hacia atrás el alimento, el
paladar blando se eleva y cierra la entrada a la nasofaringe, las contracciones
musculares inclinan la epiglotis, elevan y adelantan el hueso hioides.
La relajación del EES permite el paso del bolo alimenticio, esto desencadena una
contracción peristáltica que se propaga distalmente 2-3 cm/seg (ondas peristálticas
PRIMARIAS). La velocidad de la contracción y la presión intralumiunal disminuyen
en dirección caudal. La fuerza de contracción varía con la edad, el tamaño y la
temperatura del bolo y la presión intrabdominal. La contracción peristáltica produce
una presión entre 20 a 120 mm Hg. La presión del EEI disminuye 2 segundos
después de la deglución, dura 5 a 8 segundos, el bolo entra al estómago, luego
presenta una hipercontracción que aumenta la presión transitoriamente al doble de
lo normal. El centro medular de la deglución coordina: a) la inhibición del habla y la
respiración; b) el inicio y el mantenimiento de la fase orofaringea de la deglución por
el núcleo neural ambiguo en la orofaringe y el EES. c) la estimulación del núcleo
motor dorsal de la peristalsis dentro del cuerpo esofágico y la relajación del EEI. El
SNE también contribuye en este proceso.
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En la peristalsis esofágica, la contracción de un segmento de músculo longitudinal
se continúa con la contracción de una banda de músculo circular, el esófago se
acorta hacia arriba, las primeras bandas musculares se relajan después de que se
contraen los segmentos distales. Las ondas peristálticas primarias terminan en el
EEI, no prosiguen al estomago. El tono del EEI disminuye con las grasas, por un
efecto inhibitorio de los quimiorreceptores de la mucosa duodenal. El tono del EEI
disminuye con el cigarro y el alcohol. Existe controversia sobre la influencia que
ejerce la gastrina (aumenta y disminuye el tono) y la colecistocinina (relaja) en el
EEI, el óxido nítrico contribuye en la relajación.
Las ondas peristálticas SECUNDARIAS, son ondas propulsoras que pueden
originarse en cualquier lugar del esófago, su función es remover detritus de comida
o substancias que han quedado dentro del esófago o que ha refluido del estómago.
Las ondas peristálticas TERCIARIAS se ven particularmente en ancianos, son
contracciones no peristálticas, espásticas y no coordinadas.
MOTILIDAD GÁSTRICA
En el estómago hay 2 zonas con diferente función: el tercio superior no tiene
peristalsis, puede distenderse mucho para acomodarse a la cantidad de alimento
ingerido, esta “relajación receptiva” permite que la presión gástrica casi no varíe.
Contracciones. El músculo proximal del estomago genera dos clases de
contracciones, las lentas y sostenidas que duran de 1 a 3 minutos, producen una
presión intraluminal de 50 cm de agua y otras contracciones fásicas más rápidas,
duran de 10 a 15 segundos y producen una presión de 5 a 15 cm de agua, estas
contracciones mezclan el alimento con la secreción gástrica e impulsan el bolo al
píloro, se presentan en forma independiente y alternan con momentos de
relajación. Debido a que la contracción viaja más rápido, el alimento llega antes al
píloro y sólo una pequeña cantidad es expelida al duodeno, el resto regresa al
estómago para volver a mezclarse y ser desmenuzado (retropulsión).
Vaciamiento. Se caracteriza por un fenómeno motor cíclico llamado “complejo
motor migratorio interdigestivo” Sólo la relajación receptiva limita la salida de los
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líquidos por lo que salen en pocos minutos. El vaciamiento de sólidos depende de
la composición física y química; las partículas grandes se tardan más tiempo, la
grasa, el ácido y la osmolaridad al entrar al duodeno inducen la liberación de
colecistoquinina, secretina y péptido inhibidor gástrico y un reflejo neural local que
retardan el vaciamiento gástrico y evitan que el duodeno reciba más grasa de la
que pueda ser degradada mediante la lipólisis.
MOTILIDAD INTESTINAL: Hay diversos factores determinantes: Las células de
Cajal, los canales de receptores de numerosas moléculas en contacto con la pared
intestinal, los principales son los canales de sodio y los de calcio dependiente de
potasio. Las células enterocromafines del tracto gastrointestinal contienen 90% de
la serotonina (5HT) del cuerpo humano, un neurotransmisor fundamental que regula
la secreción, la motilidad y la sensibilidad, los receptores 5HT3 (y es posible que los
5HT7), aumentan la secreción y la motilidad y los 5HT4 las disminuyen.
Las células del músculo liso mantienen un potencial eléctrico que fluctúa
espontáneamente y se transmite a la sección adyacente, esto origina “ondas
lentas”, que ocurren 10 a 12 veces por minuto, (en el estómago y el colon es de 3 a
8 /min) aparece una segunda contracción llamada “potencial en espiga” que
ocasiona una contracción a lo largo del intestino de manera coordinada. La
motilidad del ciego y del ascendente es lenta y retrógrada, en el transverso, el
descendente y el sigmoides predomina la segmentación no propulsiva, derivada de
contracciones alternas de fibras de músculo circular esto produce la amasadura del
contenido intestinal cada vez más sólido al estar en contacto con la mucosa que
absorbe el sodio y el agua de la luz. Las “ráfagas de impulsos cortos”
desencadenan las contracciones individuales, las “ráfagas de impulsos largos” que
duran entre 15 segundos y varios minutos, desencadenan los movimientos masivos
de propulsión entre 2 y 4 veces al día para avanzar el contenido de un segmento a
otro. El sigmoides proximal muestra presiones contráctiles más elevadas y actúa
como esfínter para retrasar el paso hasta el recto hasta que se inicia un movimiento
masivo por lo general como consecuencia de una comida. Para la defecación, la
distensión del recto causa la relajación del esfínter anal interno, el contenido avanza
al canal anal donde varios tipos de terminaciones nerviosas sensoriales hacen
conciente la necesidad de evacuar, durante la defecación, el suelo pélvico se
contrae, el recto y el ano forman un embudo abierto, se relaja el esfínter anal
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externo y se contrae el músculo circular rectal, la presión intrabdominal aumenta
por la contracción del diafragma y de la musculatura abdominal con la glotis
cerrada, esta combinación de fuerzas expele las heces del recto.
ABSORCIÓN
El transporte de agua y electrólitos a través del
epitelio intestinal es muy importante. Los órganos
digestivos del adulto humano secretan alrededor
de 5 a 7 litros de agua cada día, casi todo este
líquido y el ingerido se absorben en el intestino
delgado, el colon puede absorber casi 2.7 l/min. (5
a 15 veces la capacidad del intestino delgado) y
sólo se elimina 50 a 200 ml por las heces. El agua
atraviesa la barrera epitelial por la vía transcelular y la paracelular, se conoce poco
de los mecanismos moleculares para este transporte pero se acepta que: 1.
Responde a los gradientes osmóticos (iones y solutos activos) 2. Hay evidencias
recientes de que las membranas plasmáticas de las células epiteliales de órganos
específicos pueden expresar acuaporinas, estas proteínas de los canales de agua,
transportan grandes cantidades de agua en forma bidireccional.
La asimilación de nutrientes engloba procesos digestivos y absortivos. La digestión
de nutrientes requiere enzimas segregadas por las glándulas salivales, el
estómago, el páncreas y el ribete en cepillo del intestino delgado. Del intestino
delgado depende la absorción del 90 % de los productos generados por la digestión
y segregados de forma endógena; azúcares, oligopéptidos, aminoácidos, ácidos
grasos, monoglicéridos y otros micronutrientes (vitaminas, oligoelementos). La
asimilación se produce en 4 fases: 1. Hidrólisis en la luz intestinal, 2. Hidrólisis en el
ribete en cepillo de los enterocitos, 3. Transporte de la luz a los enterocitos y 4.
Procesamiento, transporte y segregación intracelular a la circulación portal o
linfática.
Los triglicéridos se transforman en gotas de
lípidos por la emulsión en el estómago, en el
duodeno se hidrolizan por el complejo lipasa-
colipasa pancreático, se libera ácidos grasos y
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β-monoglicéridos, que se incorporan a las micelas de ácidos biliares y aumenta su
solubilidad 100 a 1000 veces. Los fosfolípidos, el colesterol y las vitaminas A, D, E y
K, también dependen de la solubilización micelar. Los ácidos grasos y los β-
monoglicéridos liberados por las micelas, se absorben por mecanismos pasivos o
por transportadores, en los enterocitos se esterifican a triglicéridos y se incorporan
a los quilomicrones. Varias apoproteinas sintetizadas por los enterocitos se
incorporan a la monocapa de fosfolípidos y controlan el comportamiento de los
quilomicrones, éstos se segregan por transporte vesicular (exocitosis) al intersticio
desde y son aclarados por el sistema linfático.
Sólo 10% de los ácidos biliares se absorbe en el intestino delgado proximal, el 90
% restante se absorbe en el ileon terminal por transporte activo dependiente de Na+
y se vierte a la circulación portal, el hígado los extrae para su resecreción a la bilis.
Hidratos de carbono. El almidón se hidroliza por las amilasas salivales y
pancreáticas para producir maltosa, maltotitrosa y dextrinas limitantes alfa. Estos
oligosacáridos además de la lactosa y la sacarosa se hidrolizan a monosacáridos
por oligosacaridazas del borde en cepillo, los monosacáridos se transportan a
través de la membrana basolateral por difusión pasiva y por transportadores. La
glucosa y la galactosa se absorben en los enterocitos por transporte activo, la
fructosa por difusión pasiva facilitada.
La absorción de las proteínas está mediada por la acción de las endopeptidasas
(tripsina, quimotripsina, elastasa) y exopeptidasas pancreáticas (carboxipeptidadsas
A y B). Estas proteasas se segregan como precursores inactivos, las
enteropeptidasas de los entericitos las activan, se producen péptidos que sufren
proteolisis por las carboxipeptidasas y se transforman en oligopeptidos y
aminoácidos libres, los oligopéptidos se hidrolisan en tripéptidos, dipéptidos y
aminoácidos, al menos 6 sistemas de transporte activo del borde en cepillo actúan
en su absorción.
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Bibliografía:
Wood JD, Alpers DH, Andrews PLR. Fundamentals of Neurogastroenterology: Basic
Science. En: The Functional Gastrointestinal Disorders 2a Ed. Drossman DA editor
2000;31-90.
1. Levine J S, Singleton JW. Regulación y disfunción neuromusculares en
Motilidad del aparato digestivo. Digestive Disieases Self-Education Program
2ª Ed en español 2001; 3-13.
2. Chang EB, y cols. Asimilación de nutrientes y malabsorción en
Enfermedades diarreicas y po malabsorción. Digestive Disieases Self-
Education Program 2ª Ed en español 2001; 21-42.
3. Vergara EP, Martín IMT. Control de la motilidad gastrointestinal. Form
Confin Nutr Obes 2002;5(6):298-313.
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FISIOLOGIA DE LA GLANDULA TIROIDES
Las hormonas tiroideas contienen 59 a 65% del oligoelemento, yodo. Las tironinas
yodadas se derivan de la yodación de anillos fenólicos de tirosina en la
tiroglobulina para formar monotirosina o diyodotirosina que se acoplan para
formar T3 o T4.
El yodo entra al cuerpo en el agua o en los alimentos en forma de yoduro o yodato,
este último se convierte en yoduro en el estomago. La glándula tiroides capta y
concentra el yodo, además de que sintetiza y almacena hormona tiroidea en
tiroglobulina, la cuál compensa la escasez de yodo.
La ingestión recomendada de yodo es de 150 ug/día, si es inferior a 50ug/día, la
glándula tiroidea es incapaz de mantener una secreción hormonal adecuada y se
presenta hipertrofia tiroidea (bocio) e hipertiroidismo.
La producción y almacenamiento de hormonas se lleva a cabo en los folículos, en
cuyo interior se encuentra un material denominado coloide, compuesto
fundamentalmente por la tiroglobulina producida por las células epiteliales que
limitan cada folículo.
SÍNTESIS Y SECRECION DE HORMONAS TIROIDEAS
La síntesis de T4 y T3 incluye seis pasos principales:
1) Captación de yodo.
2) Trasporte activo de yodo a través de la membrana basal hacia la célula
tiroidea
3) Oxidación de yodo y yodación de grupos tirosilo en la tiroglobulina.
4) Acoplamiento de moléculas de yodotirosina dentro de la tiroglobulina para
formar
T3 y T4.
5) Liberación de yodotironinas libres y yodotirosinas
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6) Desyodación de yodotirosinas dentro de la célula tiroidea con
concentración y reu tilización del yodo liberado.
7) Desyodación intratiroidea de T4 a T3
La síntesis de hormonas tiroideas, incluye una glucoproteína única, la tiroglobulina
y una enzima esencial la peroxidasa., la cual es una glucoproteína unida a
membrana, que se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, y es trasportada a
la superficie celular por medio de aparatos de golgi, en donde esta disponible para
su yodación y hormonogénesis en la tiroglobulina. La TSH estimula la biosíntesis
de peroxidasa tiroidea.
TRANSPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS
El transporte y el reservorio de T3 y T4 en sangre depende de proteinas
trasportadoras fundamentalmente la “globulina fijadora de tiroxina (TBG), y otras
proteínas trasportadoras son la prealbúmina fijadora de tiroxina, y la albúmina.
99% de la T3 y T4 circulan en sangre en forma ligada (inactiva) y solo en una
proporción muy pequeña en su forma libre (activa).
La T4 se secreta aproximadamente 10 veces más rápido que la T3, pero esta
última es más potente, por lo tanto en hígado, riñón y otros orgános, la T4 por
monodesyodación se convierte en T3, al menos 3 enzimas catalizan estas
reacciones de monodesyodación:5´desyodasa tipo 1, 5´desyodasa tipo 2 y
5´desyodasa tipo 3
La vida media plasmática de la T3 es de 24 hrs, mientras que de la T4 es de 7 días.
La depuración de hormonas tiroideas ocurre principalmente en el hígado, mediante
un proceso de glucoconjugación, seguida de eliminación por la bilis, orina, saliva,
mucosa gástrica y leche materna, durante la lactancia.
RESPUESTAS TISULARES DE HORMONAS TIROIDEAS
En el metabolismo general y en dosis fisiológicas, las hormonas tiroideas
intervienen de la siguiente manera:
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1) Favorecen la síntesis de proteínas y glucógeno.
2) Aumentan la absorción de carbohidratos y proteínas en el tubo digestivo.
3) Ejercen una acción lipolítica, al estimular el catabolismo del tejido graso.
4) Favorecen un aumento del aporte de oxigeno a los tejidos, incrementando
el volumen minuto cardiaco y la velocidad en reposo de la ventilación
pulmonar.
5) Favorecen el aumento de la masa de eritrocitos y, consecuentemente, la
capacidad de trasporte de oxigeno.
6) En el sistema nervioso, regulan la mielinización de las fibras y favorece el
crecimiento normal de las neuronas.
7) Regulan el crecimiento y desarrollo, la tensión arterial, la temperatura
corporal.
8) Participan durante el desarrollo fetal y en los primeros estadios de la
infancia.
9) Son imprescindibles para la maduración ósea y la maduración pulmonar.
Todas estas acciones permiten afirmar que las hormonas tiroideas participan en el
metabolismo regulando los procesos energéticos, sin embargo, dosis elevadas
producen una disipación de energía calórica formándose menor número de
moléculas de ATP.
REGULACIÓN
El control primario de la función tiroidea esta mediado por TSH (Hormona
estimulante de tiroides) secretada por la adenohipofisis en respuesta a TRH
(Hormona liberadora de tirotropina secretada por el hipotálamo.
Bibliografía .
Basic and Clinical Endocrinology. F. Greenspan –seventh edition. Mc Graw Hill.
Endocrinología clínica. Dorantes A, Sibaja C. Manual Moderno.
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FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
Se sabe que el 1% de la población mundial (50 millones de personas), padece
epilepsia y que solo el 80% son controlados adecuadamente, esto ha dado paso a
la investigación de nuevos fármacos, mas potentes, mas eficaces y con menos
efectos adversos.
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
Desde el descubrimiento de los primeros fármacos (Bromuro potásico en 1857, el
Fenobarbital en 1912, y la fenitoína en 1938), se vio la necesidad de encontrar
nuevos fármacos y preferiblemente de un fármaco que reúna las siguientes
características:
a) Igual o más eficaz que los ya existentes.
b) Mejor índice terapéutico (menos tóxico en relación al beneficio esperado).
c) Vida media de 12 a 24 horas (dos o tres tomas).
d) Sin interacciones medicamentosas o inducción de las enzimas hepáticas
e) Sin problemas de tolerancia farmacológica o de retirada del tratamiento.
Los fármacos tradicionalmente utilizados en el manejo de la epilepsia incluyen a:
Fenitoína (PHT)
Carbamazepina (CBZ)
Primidona (PRM)
Fenobarbital (PB)
Etosoximida (ETX)
Valproato (VPA)
Dentro de los nuevos fármacos aceptados por la FDA se encuentran:
Oxcarbazepina
Felbamato
Gabapentin
Lamotrigina
Vigabatrin
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FENITOINA
MECANISMO DE ACCION
Reducen la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción a
concentraciones plasmáticas terapéuticas, reduce la amplitud del potencial de
acción dependiente de sodio, aumentando su dependencia del voltaje y reduciendo
la velocidad de recuperación de los canales de Na inactivados, además se une a la
forma inactiva de los canales de sodio a concentraciones terapéuticas.
INDICACIONES
Crisis parciales simples, complejas y tónico-clónico generalizadas.
Dolor neuropático.
FARMACOCINÉTICA
La fenitoína se une en gran parte (alrededor del 90%) a las proteínas plasmáticas,
sobre todo la albúmina. Una fracción mayor permanece libre en el neonato, en los
pacientes con hipoalbuminemia y en los urémicos. La unión fraccionada en los
tejidos, incluso en el encéfalo, es aproximadamente la misma que en el plasma. De
este modo, su volumen aparente de distribución es de unos 0.6 a 0.7 litros por
kilogramo, pero sería unas 10 veces mayor si se calculase sobre la base de la
droga libre. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es igual a la fracción
plasmática libre. Menos del 5% de la fenitoína se excreta intacto por la orina. El
resto se metaboliza principalmente por acción de las enzimas microsomales
hepáticas. El principal metabolito, el derivado parahidroxifenílico, es inactivo.
Representa del 60 al 70% de una única dosis de la droga y una fracción algo menor
durante la medicación crónica. Se excreta de forma inicial con la bilis y luego por la
orina, en gran parte como glucurónido.
RANGO TERAPÉUTICO
Niños de 4 a 7 mg-kg y adultos en general 5 mg-kg/día.
Impregnación: 15 a 20 mg-kg/dosis.
Administración intravenosa diluída en solución fisiológica a pasar a 50 mg/minuto.
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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Puede presentarse hiperplasia gingival con la terapia a largo plazo, reacciones
alérgicas cutáneas, nistagmo, diplopía, ataxia, vértigo, disartria, confusión mental,
mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y cefalea; así como náuseas, gastralgia,
anorexia, vómito y estreñimiento, también se han reportado erupciones, dermatitis
eritematosa e hirsutismo. Los efectos adversos serios como los cutáneos, en la
médula ósea y el hígado son probablemente manifestaciones de alergia a la droga.
Aunque raros, exigen el retiro de esta última.
Interacciones medicamentosas y de otro género: El metabolismo de la fenitoína
puede verse alterado por el de otros como: empleo simultáneo de barbitúricos que
pueden aumentar su velocidad de metabolización. Los anticoagulantes
cumarínicos, disulfiram, fenilbutazona, isoniacida y sulfafenazol pueden aumentar
las concentraciones séricas de la droga por inducir una baja metabolización. Los
antidepresivos tricíclicos pueden precipitar ataques epilépticos.
Alteraciones de pruebas de laboratorio: En raras ocasiones se han reportado:
trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia y
anemia aplásica. A veces se observan elevaciones moderadas de las
concentraciones plasmáticas de las enzimas que se emplean para calcular la
función hepática; en vista de que estos cambios son pasajeros y pueden deberse
en parte a la inducción de la síntesis enzimática, no obliga a suspender la droga.
durante el embarazo deberá hacerse valorando los beneficios contra los posibles
riesgos, ya que ha sido reportada ampliamente su relación con efectos congénitos
del tubo neural de gravedad variable.
Reacciones secundarias y adversas: Puede presentarse hiperplasia gingival con la
terapia a largo plazo, reacciones alérgicas cutáneas, nistagmo, diplopía, ataxia,
vértigo, disartria, confusión mental, mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y
cefalea; así como náuseas, gastralgia, anorexia, vómito y estreñimiento, también se
han reportado erupciones, dermatitis eritematosa e hirsutismo. Los efectos
adversos serios como los cutáneos, en la médula ósea y el hígado son
probablemente manifestaciones de alergia a la droga. Aunque raros, exigen el retiro
de esta última.
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CARBAMAZEPINA
MECANISMO DE ACCION:
Reducen la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción a
concentraciones plasm{aticas terapéuticas, reduce la amplitud del potencial de
acción dependiente de Na aumentando su dependencia del voltaje y reduciendo la
velocidad de recuperación de los canales de Na inactivados. Se une a la forma
inactiva de los canales de Na a concentraciones terapéuticas.
INDICACIONES:
Crisis parciales simples, crisis parciales complejas, crisis tónicoclónico-
generalizadas.
Dolor neuropático.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: La carbamazepina se absorbe relativamente despacio desde los
comprimidos. Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de
concentración plasmática de la sustancia inalterada en el plazo de 12 horas,
después de una dosis oral única. Con la suspensión se alcanzan los picos medios
de la concentración plasmática en el plazo de 2 horas. La absorción de la
carbamazepina es casi completa. No hay ninguna diferencia clínicamente relevante
entre las formas de administración oral con respecto a la cantidad de sustancia
activa absorbida.
Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el
pico medio de la concentración de carbamazepina (CBZ) inalterada en el plasma es
de 4.5 mg/ml aproximadamente. Cuando las grageas de liberación prolongada se
administran separada y repetidamente, dan lugar a picos de concentración de la
sustancia activa en el plasma alrededor de un 25% menores que con los
comprimidos convencionales; tales picos se alcanzan dentro de 24 horas.
RANGO TERAPÉUTICO
10 a 30 mg /kg de peso en niños, en promedio de 600 a 1800 mg-kg/día en adultos.
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EFECTOS INDESEABLES
Somnolencia, mareo, ataxia, visión borrosa, diplopia, disminución para la ejecución
de tareas finas, problemas de aprendizaje, vértigo, náusea, hiporexia,
estreñimiento, leucopenia, púrpura trombocitopénica, ictericia colestática y
hepatocelular, oliguria, hipertensión arterial, tromboflebitis, insuficiencia ventricular
izquierda, colapso vascular, dermatitis exfoliativa, lupus, reacciones dérmicas que
pueden llegar al síndrome de Stevens Jonson.
PRIMIDONA
INDICACIONES
Crisis parciales simples, complejas, secundariamente generalizadas, epilepsia
refractaria.
Temblor esencial.
FARMACOCINÉTICA
Aunque no se conoce precisamente cuál es el modo de acción de PRM, al igual que
ocurre con otros medicamentos anticonvulsivos, sus efectos sobre la membrana
neuronal, particularmente con respecto a la alteración de los flujos iónicos, es
probable que jueguen un papel fundamental. PRM, al igual que otros
anticonvulsivos, puede inducir la producción de enzimas hepáticas, y aunque no
hay suficiente evidencia para sugerir una relación causal, hay un riesgo teórico de
daño hepático. PRM puede también afectar el metabolismo de la vitamina D, lo cual
puede predisponer al desarrollo de enfermedad ósea. PRM se absorbe rápidamente
del tracto gastrointestinal, alcanzándose niveles plasmáticos máximos a las 3 horas
que siguen a la ingestión, aproximadamente. La primidona se distribuye bien por
todos los órganos y tejidos, atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y
se excreta en la leche materna.
La farmacocinética de la primidona es compleja debido a su biotransformación en
dos metabolitos, el fenobarbital y la feniletilmalonamida, que poseen actividad
anticonvulsiva y propiedades farmacocinéticas complejas. La primidona tiene una
vida media plasmática de unas 10 horas, la que es considerablemente más corta
que la de sus principales metabolitos. La primidona y la feniletilmalonamida se
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enlazan a las proteínas plasmáticas sólo hasta cierto punto, mientras que
aproximadamente la mitad del fenobarbital se enlaza. Alrededor del 40% del
medicamento se excreta inalterado en la orina.
Contraindicaciones: Los pacientes que muestran hipersensibilidad o reacciones
alérgicas a la primidona no deberán recibir este fármaco. No se administrará
primidona a pacientes con porfiria intermitente aguda.
RANGO TERAPÉUTICO
10 a 25 mg por kg de peso, en el adulto se usan de 750 a 1000 mg por día.
FENOBARBITAL
INDICACIONES
Crisis parciales simples, parciales secundariamente generalizadas, parciales
complejas, tónico-clónico generalizadas, mioclónicas.
FARMACODINAMIA
Absorción lenta (95 al 100%), se une a proteínas en el 48 al 54 %, su vida media es
de 72 a 144 horas, la ruta de eliminación es el metabolismo hepático y 25 % sin
cambios, es un inductor enzimático con acción sedante importante.
TOXICIDAD.
Rash, somnolencia, alteraciones de la conducta, en el feto causa depresión
respiratoria, defectos cardiacos.
RANGO TERAPÉUTICO
5 mg por Kg en niños y adultos.
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VALPROATO
INDICACIONES
Es un anticonvulsivante que tiene acción prácticamente para todo tipo de crisis:
parciales simples y complejas, generalizadas (ausencias, mioclónicas, atónicas,
tonicoclónicas). También se ha utilizado en profilaxis de migraña y en enfermedad
bipolar.
MECANISMO DE ACCION
A nivel presináptico es un activador de GAD e inhibidor de GABA t, aumentando en
general GABA cerebral (principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso),
también reduce la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción
al igual que la PHT y CBZ e inhibe los canales de calcio tipo T.
FARMACOCINETICA
Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros
anticomiciales. Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se
opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la
convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el
tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene
ningún radical ureído, los responsables de la depresión del sistema nervioso
central. El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo
por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros
medicamentos.
Es metabolizado casi por completo antes de su excreción, solamente del 1 al 3% de
la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina. El valproato de magnesio
se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de
30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa
entérica se lleva más tiempo (2 - 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad de
valproato es cerca de 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2
horas, tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas en las grageas con capa
entérica, después de su administración. Después de una dosis única los niveles
séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces
la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administró
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valproato asociado a otros anticonvulsivantes, los niveles séricos máximos se
obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos.
RANGO TERAPÉUTICO
30 a 60 mg por Kg de peso/día, en general en el adulto de 800 a 3000 mg-día.
OXCARBAZEPINA
MECANISMO DE ACCION
Es un análogo ceto de la carbamazepina, por lo que se considera un profármaco.
Se desconoce el mecanismo de acción exacto, pero se piensa que bloquea los
canales de sodio voltaje dependientes, además también bloquea canales de
potasio.
INDICACIONES
Crisis parciales.
Crisis tónico-cólonicas generalizadas.
Aunque las indicaciones son las mismas que la carbamazepina, su interes es
debido a que produce menos efectos en el SNC, dado que no es metabolizado a
su epóxido y además por la ausencia de inducción enzimática.
FARMACOCINETICA
Presenta una absorción rápida via oral.
Alcanza concentraciones máximas en 1 hrs.
Se une a proteínas en un 60% aprox.
Presenta una vida media de 14 a 26 horas en personas sanas, y de 8 horas en
pacientes tratados con otros fármacos.
Es metabolizada por la cetoreductosa y por la glucoronil transferasa.
RANGO TERAPEUTICO
Adultos: 600 a 1200 mg/día en monoterapia.
900 a 3000 mg/día en politerapia.
Niños: 10 mg/kg/día hasta llegar a 30 mg/kg/día.
EFECTOS INDESEABLES.
Estos se presentan de un 10 a 46% y los principales son:Somnolencia ,
Ataxia,Mareo ,Nistagmo,Cefalea, Rash, Diplopia.
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FELBAMATO
MECANISMO DE ACCION
Se piensa que actúa bloqueando los canales de sodio voltaje dependientes.
También se ha observado que desplaza a glicina de su receptor, dado que glicina
aumenta la neurotransmisión excitatoria en el receptor de glutamato
INDICACIONES
Crisis parciales.
Lennox-Gastaut.
Crisis generalizadas.
Ausencias.
Mioclonias.
FARMACOCINETICA
Vida media de 15 A 20 hrs.
Eliminación renal y hepática, por hidroxilación y glucoronidación.
Interacciones:
Aumenta DFH, FB Y DPA. Disminuye CMZ pero aumenta su epóxido.
Los niveles de Felbamato bajan usando CBZ, DFH Y DPA.
RANGO TERAPEUTICO
Adultos: 2400 a 4600 mg/día.
Niños: 40 a 60 mg/kg/día.
EFECTOS ADVERSOS
Relacionados a dosis: anorexia, pérdida de peso, cefalea, insomnio.
Iatrogénicos: Anemia aplástica y falla hepática (hepatitis)
GABAPENTINA
MECANISMO DE ACCION
Es un análogo del neurotransmisor GABA, sin embargo este agente no posee un
efecto mimético directo, por lo que se piensa que tenga un efecto sobre la síntesis y
la liberación del GABA.
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También se ha sugerido una acción sobre los canales de sodio voltaje
dependientes.
INDICACIONES
Crisis parciales refractarias con o sin generalización secundaria.
Crisis tónico-clónicas.
FARMACOCINETICA
La vida media es de 5 A 7 horas.
Absorción oral adecuada con concentraciones máximas en 3 hrs.
Su absorción no es interferida por los alimentos.
No se une a proteínas plasmáticas.
No es metabolizada.
RANGO TERAPEUTICO
Adultos: 900 a 4800 mg/día.
Niños: 15 a 30 mg/kg/día.
Tres tomas al día.
EFECTOS ADVERSOS
Relacionados a la dosis: mareo, ataxia, somnolencia, aumento de peso.
Iatrogénica: rash.
Puede disminuir la líbido y producir impotencia.
TODOS LOS ANTIEPILEPTICOS SON POTENCIALMENTE TERATOGENICOS.
LAMOTRIGINA
MECANISMO DE ACCION
Inhibición de la liberación neuronal de glutamato y aspartato.
Bloqueo de los canales de sodio.
A concentraciones mas elevadas bloquea los canales de calcio, estabilizando las
membranas neuronales.
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INDICACIONES
Crisis primarias generalizadas.
Crisis parciales.
Crisis de ausencia.
Sx. Lennox-Gastaut.
Crisis tónicas y atónicas.
FARMACOCINETICA
Absorción oral del 98%.
Se une en un 55% a proteínas.
Su eliminación es hepática
( N-Glucoronidación ).
Su vida media es de 26 hrs.
Interacciones: Su vida media es aumentada por DPA, y es acortada por CMZ, DFH,
FB y Primidona.
RANGO TERAPEUTICO
Adulto: si se da con DPA 25 mg/día por dos semanas, 50 mg/día por dos semanas
hasta 150 mg/dos veces al día.
Si se añade a CMZ, DFH, PMD, FB iniciar 50 mg/dos veces al día y aumentarlo
hasta 100 a 200 mg/dos veces al día.
RANGO TERAPEUTICO
Niños: Si se agrega a DPA 0.5 mg/kg/día hasta llegar a 1 a 5 mg/kg/día.
Si se agrega a CMZ, DFH, FB, PMD iniciar con 2 mg/kg/día hasta llegar a 5 a 15
mg/kg/día.
EFECTOS SECUNDARIOS
Relacionado dosis: diplopia, mareos, somnolencia, ataxia e insomnio.
Iatrogénico: rash ( esto se evita si se inicia con bajas dosis).
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VIGABATRIN
MECANISMO DE ACCION
Inhibe irreversiblemente la Gama-aminobutírico transaminasa, enzima responsable
del metabolismo de GABA.
INDICACIONES
Crisis parciales complejas.
Crisis parciales refractarias.
Espasmos infantiles.
FARMACOCINETICA
Se absorbe rápidamente vía oral.
Presenta concentraciones máximas en 2 hrs.
Su vida media es de 5 a 8 horas en jóvenes y de 12 a 13 horas en ancianos.
Se une muy poco a proteínas plasmáticas.
Eliminación renal, en forma de fármaco no modificado.
RANGO TERAPEUTICO
Adultos: Iniciar con 1g/día hasta llegar a 2 a 4 g/día.
Niños: Iniciar con 40 mg/kg/día hasta llegar a 80 a 100mg/kg/día
EFECTOS SECUNDARIOS
Se ha observado neurotoxicidad dada por la microvacuolización en la substancia
blanca.
Aumento en las crisis en pacientes con crisis mioclónicas.
Cefalea, mareos, nerviosismo y depresión.
Disminuye en un 20% las concentraciones de DFH, sin embargo no es necesario
aumentar su dosis.
OTROS FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
Además de estos, se han reconocido otros fármacos que aun se encuentran en
investigación para reconocer tanto su mecanismo de acción, como sus propiedades
antiepilépticas.
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Fosfenitoina Ralitoline
Eterobarbo Levetiracetam
Tiagabine Piracetam
Zonisamide Tiagabina
Estiripental Zonisamida
Remacemida Losigamone
FOSFENITOINA
Se considera que es un profármaco de la fenitoina, por lo tanto presenta el mismo
mecanismo de acción, (regulando el transporte de sodio en la membrana).
Este fármaco se ha desarrollado para administración intravenosa en el status
epiléptico.
Las concentraciones plasmáticas alcanzaron el 90% de sus valores máximos a las
12 min.
No presenta los efectos secundarios, como dolor e irritación, así como colapso
vascular.
TOPIRAMATO
Nuevo fármaco.
Se ha utilizado para todo tipo de crisis.
Dosis de 200 a 400 mg/kg/dia en el adulto.
Sus efectos indeseables son: deterioro cognitivo (ocasional), pérdida de peso.
Es un excelente fármaco para crisis refractarias.
Su alto costo limita su uso, aunque sus efectos sobre el control de crisis viene hacer
una gran ventaja para su uso.
CONCLUSIONES
La cirugía solo es indicada para epilepsias localizadas sintomáticas o en
refractarias a tratamiento médico (hasta un 20% de pacientes sin un control
adecuado)
La terapia médica continúa siendo el tratamiento estándar para la gran mayoría de
pacientes con epilepsia.
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Como resultado de un mejor conocimiento de las bases moleculares de la epilepsia
se han producido grandes avances en el desarrollo de nuevos fármacos, los cuales
nos ofrecen la posibilidad de una mejor calidad de vida para estos pacientes.
Esperamos que en un futuro se pueda contar con ese fármaco ideal para el control
total de la epilepsia.
Bibliografía.
Compendio de epilepsia, programa prioritario de epilepsia de la secretaria de salud.
Registro capacitación y actualización en epilepsia. CD Interactivo, 2000.
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PSICOFARMACOS
ANTIDEPRESIVOS
Son un grupo de fármacos, divididos en tres generaciones: la primera constituida
por los tricíclicos como la Imipramina, la Amitriptilina, la Clorimipramina, etc., así
como los primeros IMAOs. La segunda generación: los tetracíclicos como la
Maprotilina y la Mianserina. Finalmente la tercera generación la conforman una
serie de medicamentos bloqueadores selectivos de la recaptura de serotonina como
la Paroxetina, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Escitalopram,
Sertralina, y un inhibidor selectivo de recaptura de noradrenalina: la reboxetina
(Edronax®). Posteriormente se ha presentado un grupo de medicamentos no
selectivos o “duales” refiriéndose con esto a la acción sobre dos neurotransmisores,
la venlafaxina (Efexor®): un antidepresivo que bloquea recaptura de serotonina y
norepinefrina; la mirtazapina (Remeron®), inhibidor de recaptura de serotonina y
noradrenalina, con efecto sedante; y el bupropión (Wellbutrin®): inhibidor de
recaptura de noradrenalina y dopamina
Excepto IMAOs, los demás bloquean la recaptura de neurotransmisores y su efecto
antidepresivo es por este mecanismo, a nivel de sistema límbico. Todos ellos están
indicados en diversas patologías, por ejemplo los tricíclicos como la amitriptilina,
principalmente, tienen efecto en el dolor neuropático; la imipramina está indicada
como primera elección en el trastorno de pánico, los de tercera generación en el
trastorno obsesivo compulsivo. Tanto la amitriptilina como la fluoxetina y otros
inhibidores selectivos de recaptura de serotonina en el trastorno por déficit de
atención, tanto con hiperactividad como sin él.
Los antidepresivos no influyen de manera relevante en el sueño, a excepción de
uno en cada generación que producen sedación, por lo que no se recomienda su
dosis diurna: la amitriptilina, la mianserina y la mirtazapina (de la 1°, 2° y 3°
generación respectivamente)
El único IMAO en el mercado en nuestro país es la moclobemida (Aurorex®), un
IMAO selectivo para MAO “A”.
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Generalidades de farmacocinética.
En términos generales, los antidepresivos se absorben preferentemente por vía
oral. Su uso clínico por vía parenteral no ofrece ventajas. Sus concentraciones
máximas se encuentran alrededor de las 2 a 10 horas, variando para cada
generación de estos fármacos. Para la mayoría de ellos no se altera la absorción
con alimentos ni antiácidos, todos se unen a proteínas. Se metabolizan en hígado y
se eliminan por orina principalmente. Salvo los tricíclicos que aumentan la
frecuencia cardiaca, los demás prácticamente no la alteran. Sobre todo los
tricíclicos disminuyen el umbral de descarga en epilepsia. Se eliminan también por
la leche, por lo que su uso, en general implica un bloqueo de la lactancia. Es
posible usarlos durante el embarazo, no se les conocen efectos teratogénicos, pero
el uso en ese periodo debe evaluarse frente. a los riesgos de toda depresión, desde
el descuido de la madre a su propia persona, hasta el suicidio. La fluoxetina es el
indicado en estas situaciones
Interacción de drogas.
Los antidepresivos tricíclicos y los de 3º generación no se combinan con los
IMAOs por riesgo de efectos de hipertensión arterial. Los de 1ª y 2ª generación no
se combinan con anticoagulantes.
Efectos secundarios
Son principalmente anticolinérgicos, incluyendo a los de tercera generación.
Secundariamente (en cuanto a frecuencia) son antihistamínicos y antiadrenérgicos.
No son farmacológicamente adictivos.
Al retirar los medicamentos antidepresivos, pueden presentarse nausea,
irritabilidad, vértigo y algunas veces recaídas depresivas si suspenden
bruscamente, por lo que siempre se hace un descenso pausado.
Indicadores clínicos de buena respuesta a antidepresivos
Insomnio terminal, pérdida de peso, antecedentes familiares de depresión con
buena respuesta a antidepresivos, predominio matutino de los síntomas
principalmente y ritmicidad en la presentación de los síntomas (ciclo menstrual, por
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ejemplo). Aún cuando los síntomas de la depresión posparto y en el climaterio
están inducido por los niveles de hormonas, éstas o tienen acción antidepresiva,
por lo que en esas circunstancias es insuficiente la restitución hormonal. La mayor
parte de los antidepresivos de la tercera generación no se ha demostrado que
tengan más índice de malformaciones que en mujeres embarazadas no expuestas
a estos fármacos, sin embargo se trata de evitar su uso en el primer trimestre del
embarazo y solo evaluando riesgos de no uso vs. el propio de la depresión, se
decide su prescripción. Aún cuando los estrógenos modifican al receptor
postsináptico, su efecto antidepresivo es muy pobre, por lo que en depresiones en
climaterio la terapia hormonal sustitutiva es totalmente insuficiente.
Otros fármacos con acción sobre el estado de ánimo:
Hay fármacos con acción estabilizadora del estado de ánimo, el primero utilizado
fue el carbonato de litio, luego se han usado la carbamacepina y los valproatos,
principalmente. La acción de estos fármacos, además de estabilizar el estado de
ánimo, aumenta en alguna proporción la capacidad de efecto primario de los
antidepresivos, ayudan al control de impulsos, previenen recaídas depresivas y
disminuyen la ansiedad, sobre todo si ésta se debe a depresión. Normalmente no
hay litio registrable en sangre pero a dosis de 900 mgr. al día, suele mantenerse en
litemia de 0.8 mEq/lt. El rango terapéutico de litemia es de0.8 a 1.2 mEq/lt. La
carbamacepina se usa en dosis de 900 a 1,200 mg al día aunque su efecto sedante
frecuentemente obliga a cambiar de medicación. Finalmente los valproatos son bien
tolerados y no requieren el monitoreo como con el litio ni presentan la sedación de
la carbamacepina. También el topiramato tiene un buen efecto estabilizador del
ánimo, sobre todo en el trastorno bipolar.
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ANSIOLITICOS
Introducción.
La ansiedad, es una experiencia humana que varía desde ser una respuesta
normal e incluso indispensable para el ímpetu del desarrollo individual, como puede
ser el síndrome que exprese una enfermedad somática o de la personalidad.
Corresponde al médico evaluar, si los datos de ansiedad son los habituales en la
promoción que el individuo tiene para su desarrollo como inquietudes, retos, metas
y, en general el desarrollo de su personal proyecto de vida, o bien son síntomas
que han aparecido sea por razones de circunstancias externas, por fallas de la
personalidad con o sin “disparador” de un evento en el medio ambiente o por
alguna patología somática.
Ansiolíticos.
La mayor parte de los ansiolíticos en uso son benzodiacepínicos (BDZ). Estos
fármacos tienen cuatro efectos clínicos básicos: ansiolítico, anticonvulsivo,
miorelajante, y sedante. Cada BDZ tiene uno de estos efectos que predominan
sobre otros. Si de lo que se trata es de disminuir la respuesta ansiosa de la
persona, el encontrar datos de somnolencia diurna, es un indicador de sobredosis
para el caso. Si de lo que se trata es de inducir el sueño, hemos de cuidar de
respetar los ciclos normales del sueño - vigilia.
Por las características farmacológicas de las BDZ, éstas disminuyen el sueño MOR,
por lo que debe vigilarse también que el dormir del paciente sea reparador y no
restringirnos solamente a buscar que tenga un determinado número de horas de
dormir.
Generalidades de farmacocinética e interacción de drogas.
Las BDZ se absorben muy rápidamente por vía oral, de hecho la mayor parte de
ellas se inactivan en un 50% por vía IM y el otro 50% se absorben mucho mas
lentamente que por vía oral. Por vía IV se suministran diluidas y lentamente por
riesgo de paro respiratorio. Su absorción disminuye con los antiácidos, lo que debe
recordarse por la frecuencia con que se prescriben juntos. La excreción es por vía
urinaria y secundariamente por la leche en un bajo porcentaje. No se les han
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demostrado efectos teratogénicos y no están contraindicados en el embarazo, pero
ha de evaluarse el beneficio de su uso en esa condición. En el caso de estar siendo
usadas en el periodo del parto, el pediatra debe estar prevenido de este
tratamiento.
En los niños es común encontrar efectos aparentemente paradójicos y ocasionar
mayor inquietud, por lo que es preferible no utilizarlos, sobre todo en niños con
disfunción cerebral mínima, trastornos por atención dispersa e hiperactivos.
Son medicamentos de efecto central, especialmente en sistema límbico. Sus
efectos son sobre sistemas GABA, son substancias GABA-miméticas. Se potencian
con alcohol y otros depresores del SNC.
Tienen capacidad adictiva y ésta se encuentra en relación con su vida media (VM),
entre más corta ésta, más posibilidad de producir adicción química. No todos los
pacientes harán adicción a BDZ, pero es imposible predecir cuándo ocurrirá o no.
Solo sabemos que es más probable en personas que ya han hecho adicción a otra
substancia. Esto no contraindica su uso en esas personas, pero si debe hacernos
tomar ciertas precauciones como restringir el tiempo de uso.
Efectos secundarios y contraindicaciones
Los efectos secundarios más frecuentes son los neurotóxicos: somnolencia, vértigo,
nistagmus, disartria, ataxia y parestesias.
Las contraindicaciones básicas: miastenia gravis y depresiones del SNC.
Predictores de buena respuesta a BDZ
Ausencia de depresión, bajo nivel de problemas interpersonales, buena respuesta
a BDZ en ocasiones previas, buena respuesta en la primera semana de Tx y
ausencia de trastornos serios de la personalidad.
Medicamentos no BDZ con acción hipnótica o ansiolítica
Una de las primeras substancias no benzodiacepínicas con efecto ansiolítico fue la
Buspirona, su mecanismo de acción es más parecido al de un antidepresivo y su
acción ansiolítica, en realidad es pobre. Su vía de administración es oral, no tiene
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efecto sedante y no se le conocen propiedades adictivas. Su dosis es de 5 a 15
mgr. al día. El inicio de acción es posterior a una semana luego de la ingesta de la
primera dosis.
El Zopiclone (Imovane) es una ciclopirrolona, sustancia no benzodiacepínica, tiene
acción sobre el complejo GABA, a diferencia de la buspirona, su efecto es hipnótico
y se alcanza generalmente a 7.5 mg en dosis única.
El Zolpidem (Stilnox®) es una imidazopiridina que tiene efecto hipnótico, al parecer
con menos efectos secundarios que el zopiclone, se administra a dosis de 10 mg en
dosis única antes de iniciar el dormir. Tiene efecto sobre el complejo GABA,
específicamente en la zona omega. Su indicación es, sobre todo en insomnio
situacional, por ej: en viajes transcontinentales con la consecuente alteración de
horarios.
Finalmente el Zalepión (Sonata )es otro hipnótico no benzodiacepínico que, igual
que el anterior, se une al receptor GABA en la subunidad alfa del complejo. Sus
indicaciones, dosis y manejo son semejantes al Zolpidem.
ANTIPISCÓTICOS
Los neurolépticos o antipsicóticos son medicamentos que actúan
fundamentalmente en sistemas dopaminérgicos centrales en acción de tipo
antagonista.
Se dividen en neuroléticos típicos y atípicos. Los primeros son las fenotiacinas con
sus tres grupos básicos:
a) Alifáticos (cloropromazina, levoprozacina y acepromacina).
b) Piperazínicos (fluoperazina, fluofenazina, perfenacina, tioproperazina y
trifluoperazina).
c) Piperidínicos (propericiazina, pipotiazina y tioridazina).
d) Otros: (tiotixenos y sulpiride).
Otro grupo son las butirofenonas: Haloperidol, penfluoridol y pimozide.
Finalmente está el grupo de neurolépticos atípicos que son:
a) Risperidona (una pirimidina).
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b) Clozapina (una dibenzodiacepina).
c) Flupentixol (un tioxanteno).
d) Quetiapina .
e) Olanzapina (una tienobenxodiacepina).
f) Ziprasidona.
g) Zuclopentixol (un tioxanteno con pobres efectos secundarios).
h) Amisulprida.
i) Aripiprazol
La nomenclatura de típicos y atípicos se debe fundamentalmente en que los
primeros (que también fueron los primeros en salir al mercado), se consideraban
como potentes contra los síntomas psicóticos en la medida que sus efectos
secundarios eran muy evidentes (efectos extrapiramidales)). Los atípicos, además
que algunos provienen de otras familias químicas, sus pobres efectos parkinsónicos
contrastan con sus eficaces efectos primarios como neurolépticos. Se ha promovido
la idea que actúan de manera eficaz contra los síntomas secundarios de la
esquizofrenia pero realmente no es tal, solo que al no presentar tantos efectos
secundarios, no agravan estos síntomas. Otra característica de los atípicos es su
pobre o nula estimulación de prolactina que sí tienen los típicos. No agravan los
síntomas negativos, algunos investigadores suponen que loa atenúan.
Los efectos secundarios típicos de los neurolépticos son: parkinsonismo, sedación,
acatisia, distonías, astenia y anorexia, visión borrosa, galactorrea, amenorrea,
hipotensión, fotosensibilidad, agranulocitosis, reacciones dermatológicas y
síndrome neuroléptico maligno (rigidez muscular, hipertermia, transtornos de la
conciencia, disfunción autonómica).
Los mecanismos de acción de los neurolépticos atípicos son más específicos, sobre
todo en el bloqueo a receptores D2 y 5HT2, excepción del aripiprazol que es un
agonista parcial de estos receptores.
En general los neurolépticos se unen a calmodulina, inhiben fosforilación de
proteínas e impiden activación de enzimas responsables de la síntesis de
neurotransmisores.
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La acción antialucinatoria que también tienen los neurolépticos, se debe
importantemente al bloqueo de receptores de serotonina tipo 2 en corteza cerebral.
Los sistemas mesocortical y nigroestiado son los más involucrados en los estados
psicóticos en general. La potencia anti D2 de estos fármacos inhiben la emesis,
aumentan la prolactina y producen síntomas parkinsónicos, sobre todo ocurre todo
ésto en los típicos.
Casi todos los neurolépticos sea cual sea el tipo al que pertenezcan, se absorben
bien por vía oral, pero hay presentaciones parenterales, sobre todo los que tienen
acción sedante y que están indicados en estados de agitación psicomotriz.
En trastornos orgánico cerebrales, aunque en principio en la mayoría no hay
estados psicóticos, solo hay confusión y deorientación, está indicada dosis baja de
neurolépticos del tipo risperidona.. El haloperidol y trifluoperazina producen muchos
efectos secundarios que agravan el cuadro orgánico cerebral.
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FARMACOLOGIA DE ANTIBIOTICOS
EL objetivo principal de la terapia antibiótica es erradicar gérmenes en el sitio de la
infección por lo que un régimen antimicrobiano apropiado debe ser elegido para
alcanzar el efecto máximo y la mínima toxicidad.
Para elegir el agente antimicrobiano adecuado intervienen muchos factores:
-El agente causal.
-Susceptibilidad a los antimicrobianos.
-Sitio de infección.
-Penetración del antimicrobiano al sitio de infección.
-Factores locales. ej: pH, 0xígeno, inoculo bacteriano.
-Factores del huésped: edad, estado inmune, enfermedades subyacentes, otros
medicamentos. etc.
Una vez que el régimen antimicrobiano ha sido elegido, deben utilizarse los
principios de farmacocinética y farmacodinamia para determinar el esquema de
dosificación optimo.
Farmacocinetica - Se refiere a la disposición de la droga en el cuerpo.
Incluye los conceptos de: absorción, biodisponibilidad, distribución, unión a
proteínas , metabolismo y eliminación de la droga.
Absorción.- Se asume que posterior a la administración intravenosa la absorción
es rápida y completa; en contraste la administración oral o intramuscular es
comparativamente mas lenta. El resultado es un retraso (1-2 hrs) y una disminución
en el pico máximo.Por otro lado, el metabolismo de la droga antes de alcanzar la
circulación sistémica puede también contribuir a una disminución en los niveles
séricos, esto es, la biodisponibilidad (cantidad de droga activa que alcanza la
circulación sistémica) es menor en las preparaciones orales que las preparaciones
intravenosas.
La mayoría de los antibióticos administrados por vía oral no alcanzan
concentraciones suficientes para ser efectivas en infecciones graves, sin embargo
algunos como: fluoroquinolonas, rifampicina, metronidazol, fluconazol, doxiciclina,
cloranfenicol y sulfa-trimetoprim, tienen excelente biodisponibilidad por vía oral, por
lo que en pacientes apropiados, pueden ser una alternativa mas atractiva que la
administración intravenosa,(menor riesgo, menor costo). Este abordaje puede ser
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inapropiado en algunos pacientes en los que pudiera estar comprometida la
absorción. ej: diarrea y vómito, íleo metabólico, síndrome de intestino corto,
isquemia intestinal.
Por otro lado, siempre hay que tener en cuenta interacciones que pueden ocurrir en
el tracto gastrointestinal y tener como resultado disminución en la absorción como
son: cambios en el pH, presencia o no de alimentos, utilización de otros
medicamentos (antiácidos, preparaciones con hierro, etc).
Distribucion.- Existen varios factores que afectan la distribución de la droga en el
cuerpo: liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas unión a proteínas tisulares,
pK de la droga y tamaño molecular.
El termino volumen de distribución (vd) se refiere a "el tamaño de un
compartimiento necesario para contener la cantidad total de droga en el cuerpo si
esta estuviera presente a la misma concentración encontrada en el plasma". Las
drogas que se distribuyen principalmente en el liquido extracelular tienen un
pequeño vd. (ej. aminoglucosidos). En contraste, los medicamentos que se
distribuyen ampliamente dentro de los tejidos tiene un alto vd. (ej. azitromicina).
Una importante aplicación del conocimiento del vd. es determinar la dosis de carga
metabolismo y eliminación.- La eliminación de la mayoría de los antimicrobianos es
por vía renal (filtración glomerular, secreción tubular o ambas), e incluye a : b-
lactámicos, aminoglucosidos y vancomicina; por lo que la dosis debe de ajustarse
en caso de disfunción renal; por otro lado existen otros medicamentos que son
eliminados primariamente por vías no renales como el hígado (ej: macrólidos,
clindamicina, cloranfenicol, ) o vías biliares (ej. mezlocilina, piperacilina).
Independientemente de la ruta de eliminación, la "tasa" de eliminación de la droga
es frecuentemente descrita como "vida media" .y esta es definida como "la cantidad
de tiempo necesaria para disminuir el nivel sérico de un punto dado a la mitad.
El conocer la vida media de una droga tiene aplicaciones importantes, como el
determinar cuando se alcanza el equilibrio (la cantidad de droga administrada es
igual a la cantidad de droga eliminada en un intervalo de tiempo)y de esta manera
tener bases adecuadas para su dosificación.
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Farmacodinamia.
Interacción entre la concentración de la droga en el sitio de la infección sobre el
tiempo y el efecto antimicrobiano.
Aunque la concentración minima inhibitoria (cmi) y concentración minima
bactericida (cmb) han probado gran utilidad, se han reconocido algunas
limitaciones. Recientes estudios farmacodinámicos han mostrado que otras
variables pueden utilizarse otras variables en conjunción con cmi y cmb para
determinar optimas dosis optimas de antimicrobianos.
Actividad bactericida dependiente de concentración
Algunos antimicrobianos muestran mayor actividad, conforme alcanzan mayor
concentración sobre cmi. En estos agentes las variables que muestran asociación
con eficacia son: el pico máximo de concentración y el área bajo la curva en
comparación con cmi (abc:cmi) entre estos se encuentran los aminoglucosidos y
las fluoroquinolonas.
Actividad bactericida independiente de concentración-
En contraste, los b-lactamicos y glicopéptidos, muestran actividad independiente de
concentración, es decir, la muerte bacteriana es dependiente del tiempo y la
eficacia aumenta cuando la duración de la concentració de la droga arriba de cmi
es maximizada.
Bibliografía
Pharm le. Mayo Clinic Proc. 1998.73: 1114-1122.
Levison Me. Infect Dis Clin North Am . 1995.3: 483-495.
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MEDICAMENTOS ANTINEOPLASICOS
ANTECEDENTES:
El manejo con quimioterapia representa el tratamiento primario cuando existen
neoplasias diseminadas, sin embargo y gracias a estudios recientes en donde se
involucra a un gran número de centros de atención de pacientes oncológicos se
sabe que el papel de la quimioterapia es importante también en etapas tempranas
de la enfermedad neoplásica. De esta forma surgen los conceptos de quimioterapia
adyuvante la cual se indica en algunos tumores después del manejo quirúrgico y en
donde no hay evidencia de enfermedad. En esta modalidad el objetivo es eliminar
la enfermedad micrometastásica no detectada.
Otro concepto reciente es de la quimioterapia neoadyuvante. Aquí se utiliza la
administración de drogas previo al manejo quirúrgico de algunos tumores. La
ventaja es que los pacientes que responden se pueden beneficiar de un manejo
local más conservador.
De tal forma el papel de la quimioterapia en la actualidad aun está en evolución y
aparte del papel paliativo en enfermedades diseminadas, tiene un papel curativo en
otro buen número de neoplasias ya sea sola o en conjunto con cirugía y/o
radioterapia.
Para que la quimioterapia sea efectiva requiere de múltiples ciclos de aplicación, y
el intervalo de tiempo entre la aplicación de los ciclos está dada por la recuperación
de los tejidos normales a los efectos tóxicos de las drogas, principalmente a la
médula ósea. Existen así mismo criterios definidos para conocer las respuestas que
se obtienen con el uso de quimioterapia y de esta manera el clínico sabe si el uso
de la misma está produciendo o no beneficio para el enfermo.
HISTORIA:
La era moderna del tratamiento con quimioterapia para el cáncer comenzó después
de la observación en la segunda guerra mundial que la exposición al gas mostaza
ocasionaba hipoplasia de ganglios linfáticos y médula ósea. Derivado de esto,
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Gilman fue uno de los pioneros al usar mostaza nitrogenada para manejar linfomas
en Yale en 1940. El mismo año, Farben en Harvard produjo remisiones en leucemia
usando aminopterina. En 1955 se obtuvo la primera curación con quimioterapia en
un tumor sólido, el coriocarcinoma gestacional. En 1960 se desarrollaron esquemas
con múltiples drogas y se obtuvieron curaciones en la enfermedad de Hodgkin y
leucemias agudas.
CITOCINETICA:
La característica primordial de la transformación maligna es el crecimiento celular
no controlado, estas células al igual que las normales se multiplican por división
celular a través del ciclo celular. Este esta marcado por dos eventos principales.
La fase S es donde ocurre la replicación del ADN y la fase M en donde se produce
la división celular dando lugar a la formación de dos células hijas. Entre estas fases
existen dos más denominadas G1 y G2, y una tercera fase G0 en donde se
encuentran células que han cesado su proliferación.
La fracción de crecimiento de un tumor es el porcentaje de células que están
proliferando en el ciclo celular. Muchos agentes de quimioterapia, como los
antimetabolitos y agentes alkilantes son activos en estas células proliferantes y se
les denomina ciclos-activos. Aun mas, algunos agentes ciclo-activos son citotóxicos
en una fase particular del ciclo celular y se les llama fase específicos, como la
vincristina en la fase M y citarabina en fase S por ejemplo en la contrapartida
algunas otras drogas como los glococorticoides ejercen su acción sobre cualquier
fase del ciclo celular incluso G1 y G2 y se les denomina no dependientes del ciclo
celular.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
De todos los medicamentos utilizados en Medicina, la oncología prescribe y
administra las drogas con el índice terapéutico más estrecho, de tal manera que
entender la variabilidad en toxicidad y respuesta es de primordial importancia.
La farmacocinética la podemos entender como la relación que hay entre la
concentración plasmática de una droga y tiempo. Tiene que ver con metabolismo y
excreción y en términos prácticos es “ lo que el cuerpo hace a la droga”. El estudio
de la farmacocinética consiste clásicamente en el estudio de 4 aspectos de una
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droga; absorción, distribución, metabolismo y excreción. Desde el punto de vista de
importancia clínica lo que más interesa al Oncólogo Médico es la depuración de una
droga, su vida media, metabolitos activos y la vía de eliminación.
Por otra parte la farmacodinamia evalúa la relación entre la concentración
plasmática de una droga y el efecto, esto es “lo que la droga hace al cuerpo”. Esta
relación está determinada por varios factores incluyendo distribución de la droga en
los tejidos, movimientos transmembrana, activación intracelular, interacción con
blancos celulares, cinética celular y capacidad de las células de reparar el daño
inducido por drogas. Los datos farmacodinámicos se analizan habitualmente
mediante curvas de dosis-respuesta y sus resultados ayudan a determinar si la
dosis de una droga deberá modificarse en pacientes con función anormal de algún
órgano, además de optimizar la respuesta antitumoral y por consiguiente la
posibilidad de sobrevida.
Casi todas las drogas de quimioterapia tienen una relación entre dosis y respuesta.
Además de la dosis la respuesta también depende del tiempo de exposición de un
tumor a dicha droga. El incremento en la dosis y en el tiempo de exposición es
posible solo dentro de ciertos límites ya que las células normales son también
susceptibles a los efectos citotóxicos de las drogas y es esta toxicidad a tejidos
normales lo que limita la aplicación de un fármaco.
A pesar de esto la dosis de curva respuesta siempre favorece hacia un mayor
efecto sobre las células neoplásicas, a esta diferencia se le llama índice terapéutico
y mientras más estrecho sea habrá más limitación en la utilidad de una droga por
sus efectos sobre tejidos normales muy proliferativos como médula ósea y mucosa
gastrointestinal.
El hecho de que la quimioterapia sea capaz de erradicar células tumorales sin
causar toxicidad letal, depende de la selectividad de las drogas, esto explicado a su
vez por las diferencias en citocinética y vías metabólicas entre ambas poblaciones
celulares.
QUIMIOTERAPIA DEL CANCER:
Su uso debe estar limitado únicamente por médicos experimentados en el manejo
de efectos adversos.
Antimetabolitos: Producen citotoxicidad sirviendo como falsos substratos en vías
metabólicas y subsecuentemente interfiriendo con los procesos vitales celulares.
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Son drogas activas y predominantemente fase específicas. Muchas drogas son
análogos de nucleótidos, inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos y otras inhiben
enzimas involucradas en biosíntesis de nucleótidos.
Antifolatos: Metotrexate es el mas conocido, inhibe la enzima hidrofolato
reductasa e inhibe síntesis de purinas y timidilato. Su toxicidad es a nivel de
mucosa, médula ósea, hígado así como riñón a dosis altas. Es activo en Ca de
mama, leucemia, linfoma y osteosarcoma.
Análogos de pirimidina: 5-Fluorouracilo. Inhibe a timidilato sintetasa necesaria
para la síntesis de ADN. Es tóxico a médula ósea y mucosas. Puede
ocasionar daño al miocardio y neurológico. Es efectivo en tumores de tubo
digestivo, Ca de mama, Ca de cabeza y cuello. Citarabina: Inhibe la replicación
del ADN al actuar como terminador de cadena. Es tóxico a médula ósea,
sistema gastrointestinal y neurológico. Tiene uso en linfoma no Hodgkin,
leucemia linfoblástica aguda y leucemia granulocítica crónica.
Análogos de Purinas: Las más conocidas son 6-mercaptopurina y 6-tioguanina
son análogos de tiopurina inhibiendo síntesis de purinas. Son tóxicas a médula
ósea, sistema gastrointestinal y pueden ocasionar cuadro de ictericia
colestásica. Uso en leucemias agudas. Fludarabina: Inhibe la síntesis de
ADN. Sus efectos adversos son la neurotoxicidad, mielosupresión e
inmunosupresión. Se usa básicamente en leucemia linfocítica crónica.
Alcaloides derivados de plantas: Actualmente comprenden tres grupos, alcaloides
de la vinca, taxanes y epipodofilotoxinas.
Alcaloides de la vinca: Vincristina y vinblastina. Son activos en la fase M del
ciclo celular, se unen a tubulina e inhiben el ensamblaje de microtúbulos. La
principal complicación de la vincristina es la neurotoxicidad y se usa en linfoma,
enfermedad de Hodgkin y tumores del SNC. El principal efecto tóxico de
vinblastina es a médula ósea y mucosas, es activa en tumores testiculares,
linfomas y Ca de mama. Vinorelbine es el producto mas reciente de esta familia,
es más lipofílico que vincristina y vinblastina por lo cual puede conseguir una
concentración mayor en algunos tejidos. Su uso principal se orienta a Ca de
mama y pulmón células no pequeñas.
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Paclitaxel y docetaxel: Son miembro de los taxanes los cuales estabilizan
microtúbulos y evitan el desensamblaje de los mismos. Ocasionan reacciones
de hipersensibilidad, mielotoxicidad, neuropatía, bradicardia y bloqueo A-V.
Uso principal en Ca de mama y de ovario.
Epipodofilotoxinas: representadas por etopósido y tenipósido, se unen a
tubulina pero su efecto citotóxico es mediado por interacción con la enzima
topoisomerasa II, ocasionando fragmentación del ADN y muerte celular.
Producen mieolotoxicidad, fiebre e hipotensión. La indicación de etopósido es
Ca de pulmón, testículo y ovario. El uso principal del Tenipósido es en
leucemias agudas de la infancia.
Antibióticos Antitumorales:
Antraciclinas: Es el grupo más importante de los antibióticos antitumorales. Son
drogas cicloactivas pero no fases específicas. Este grupo comprende a la
Doxorrubicina, Daunorrubicina, Idarrubicina y Epirrubicina. Todas producen
citotoxicidad por interacción con topoisomerasa II y producción de rupturas en
ADN. Producen mielotoxicidad, cardiotoxicidad y trastornos gastrointestinales.
Se usan principalmente en Ca de mama, vejiga, pulmón, estómago, linfomas,
enfermedad de Hodgkin y leucemias agudas.
Bleomicina: Afecta al ADN al agregar radicales libres. Actúa durante G2-M.
Produce poco efecto mielosupresor y la toxicidad mas importante es a nivel
pulmonar y puede ocasionar alteraciones dérmicas. Uso principal en linfomas,
enfermedad de Hodgkin y Ca de testículo.
Mitomicina C: Afecta DNA. Produce mielosupresión tardía (4-6 sem.) es activa
en tumores gastrointestinales.
Dactinomicina: Se une al ADN e inhibe la síntesis de ARN. Ocasiona
mielosupresión y toxicidad gastrointestinal. Uso en rabdomiosarcoma, sarcoma
de Ewing y Ca trofoblástico gestacional.
Agentes Alquilantes: Inhiben síntesis de ADN. La mayoría son ciclo activos no fase
específicos. Tienen una amplia utilización en una gran diversidad de neoplasias.
Una de sus complicaciones más importantes a largo plazo es la posibilidad de
efectos deletéreos sobre espermatogénesis y oogénesis y el desarrollo de
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leucemioas secundarias. La toxicidad limitante de dosis más común es
mielosupresión y la mayoría son bastante emetogénicas.
Mecloretamina: (Mostaza nitrogenada). Uso exclusivo en enfermedad de
Hodgkin.
Ciclofosfamida: Ampliamente usada en tumores de mama, pulmón, ovario,
sarcomas y linfomas. Su uso puede complicarse por el desarrollo de cistitis
hemorrágica. Tiene efecto inmunosupresor importante.
Ifosfamida: Análogo cercano a la ciclofosfamida. Es menos mielosupresor pero
más urotóxico. Se usa en Ca de testículo, linfomas y sarcomas.
Melfalán. Uso principal en mieloma múltiple y Ca de ovario.
Clorambucil: Relacionado a mecloretamina. Se usa en leucemia linfocítica
crónica y en linfomas indolentes.
Busulfán: Es usado en enfermedades mieloproliferativas. Rara vez se asocia a
fibrosis pulmonar.
Nitrosoureas: (Carmustina y Lomustina). Se caracteriza por alta solubilidad en
lípidos y excelente penetración al SNC. Se usa en tumores del SNC, linfomas y
enfermedad de Hodgkin.
Derivados del platino: (Cisplatino y Carboplatino). El cisplatino es nefrotóxico y
es necesaria su administración con manitol y adecuada hidratación. Es
emetogénico y produce neuropatía sensorial. Tiene uso en Ca de testículo,
ovario, vejiga y cabeza y cuello. El carboplatino es un análogo de cisplatino,
menos nefrotóxico y emetogénico per mas mielosupresor. Espectro de
actividad similar al cisplatino.
Otros Agentes:
Dacarbazina: Ocasiona daño al ADN. Es emetogénico y produce moderada
mielosupresión. Se usa en melanoma, enfermedad de Hodgkin y sarcomas.
Procarbazina: Uso en linfomas y enfermedad de Hodgkin. Produce
mielotoxicidad, náusea y alteraciones neurológicas.
Asparaginasa: es una enzima bacteriana, produce toxicidad gastrointestinal,
reacciones alérgicas, alteraciones en la coagulación y hepatoxicidad. Se usa en
leucemias agudas.
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NUEVOS AGENTES.
Antifolatos: En los 1990s se desarrollaron varios antifolatos nuevos en un intento
de evitar algunos de los mecanismos conocidos de resistencia al methotrexate. El
trimetrexate es un antifolato mas soluble en lípidos y tiene algunas ventajas en
transporte celular. Inhibe dehidrofolato reductasa y su principal actividad es en
tumores de cabeza y cuello y Ca de pulmón células no pequeñas. El raltitrexed es
un inhibidor potente y específico de timidilato sintetasa depletando precursores
nucleótidos para la síntesis y reparación de ADN. Su actividad principal está
enfocada en Ca de colon y recto, mama y páncreas.
5-Fluoropirimidinas: Capecitabine es una prodroga de 5-fluorouracilo (5-FU) que
se administra vía oral y que se diseñó para generar una activación selectiva de 5-
FU en el tejido tumoral principalmente, de tal manera que la concentración de 5-
FU dentro del tumor es bastante mayor que la del plasma. Su principal efecto está
dado en Ca de colon-recto, mama y estómago. Gemcitabine es un análogo
difluorinado de deoxicitidina que requiere activación intracelular para su efecto
citotóxico, que resulta de bloquear células en la interfase G1-S. Muestra actividad
en Ca de páncreas, pulmón y vejiga.
Agentes interactivos con topoisomerasas: Hace más de 20 años se demostró la
actividad antitumoral de 20(S).camptotecina aislado de una planta alcaloide, pero
hasta recientemente se aprobaron 2 análogos de camptotecina para uso clínico.
El irinotecan que es activo en Ca colo-rectal y el topotecan activo en Ca de
pulmón. Su principal blanco es la topoisomerasa I, esta interacción con esta
enzima ocasiona que mecanismos reparadores de rompimientos en cadenas
únicas de ADN no se lleven a cabo, lo cual ocasiona fenómeno de apoptosis.
QUIMIOTERAPIA DE COMBINACION:
La mayoría de los cánceres se tratan con diversas combinaciones de agentes.
Existen algunos principios al diseñar dichas combinaciones para poder tener un
mejor resultado; cada agente por separado deberá mostrar actividad contra la
neoplasia que se está tratando, cada agente deberá tener un diferente mecanismo
de acción, no deberá existir resistencia cruzada entre las drogas y el perfil de
toxicidad deberá ser diferente.
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RESISTENCIA TUMORAL A DROGAS:
La resistencia de las células tumorales a los agentes de quimioterapia es un
problema importante en la oncología y actualmente es considerado como el
principal obstáculo para producir curaciones al usar drogas citotóxicas. Este tipo de
resistencia es de dos formas: de novo donde desde el inicio las células tumorales
no responden a las drogas y adquirida en donde los tumores inicialmente sensibles
desarrollan resistencia al continuarse el manejo. La aparición de células resistentes
depende principalmente de dos factores: del tamaño de la población celular y de la
frecuencia de mutación de las mismas células.
Existen mecanismos que explican resistencia a agentes determinados como son:
defecto en transporte de la droga, enzimas activadoras disminuidas, enzimas
inactivadoras de drogas incrementadas y alteración en vías metabólicas. Sin
embargo en la actualidad se estudia más sobre resistencia a múltiples drogas.
Estas células muestran una disminución en la acumulación intracelular de los
citotóxicos. Se sabe que esto es mediado por la glicoproteina P que actúa como
una bomba de flujo dependiente de energía. Actualmente se investigan agentes
que revierten la acción de esta bomba, como son Verapamil, Quinina y
Ciclosporina A.
COMPLICACIONES:
Mieolosupresión: Es la complicación mas importante de la quimioterapia y con
frecuencia el factor limitante de dosis. Se manifiesta como leucopenia,
trombocitopenia y anemia. El efecto máximo es entre el día 10-14 de la
aplicación de los citotóxivos y la recuperación ocurre el día 21. La leucopenia y
particularmente Neutropenia incremente el riesgo de complicaciones
infecciosas. Cualquier paciente con neutropenia (<1000/ml) y fiebre requiere
pronta evaluación y uso de antibióticos de amplio espectro. La trombocitopenia
también ocurre pero menos frecuentemente es el factor limitante de dosis.
Existe incremento en el tiempo de sangrado cuando las plaquetas bajan a
menos de 100 000/ml. Pero la mayoría de los pacientes están sin síntomas
cuando mantienen más de 50,000/ml. El riesgo de una complicación
hemorrágica grave se incrementa cuando las plaquetas disminuyen debajo de
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20,000/ml. Generalmente existe algún grado de anemia pero habitualmente no
se requiere de transfusiones.
Nausea y vómito: son complicaciones importantes y frecuentes de la
quimioterapia y aunque anteriormente eran muy severos actualmente se ha
hecho progreso significativo en prevenir y tratar estas complicaciones. La
prevención del vómito debe ser un objetivo primario y rutinariamente deberán
prescribirse medicamentos antieméticos. Dado que la potencialidad
emetogénica varía de acuerdo a la quimioterapia utilizada, así mismo deberá
variar el esquema antiemético a utilizar.
Existen diversos agentes como fenotiazinas, metoclopramida pero los antagonistas
de serotonina (Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón,etc.) son los mas recientes y
mas potentes agentes para el control de estas complicaciones.
Estomatitis: La inflamación de la mucosa oral es un efecto importante ya que
las ulceraciones dolorosas que son producidas resultan en una pobre ingesta
oral que coadyuva al desarrollo de deshidratación y desnutrición. No existe
forma de prevenirla y solamente se recomienda una meticulosa higiene oral y el
uso de anestésicos tópicos.
Alopecia: es uno de los efectos más preocupantes para algunos pacientes,
ocasionado por el efecto citotóxico directo sobre el folículo piloso. Inicia en una
o dos semanas después de la administración del citotóxico. Al terminar la
quimioterapia el pelo retorna a sus características habituales.
OTROS MANEJOS
Existe, aparte de la quimioterapia, otros agentes que se utilizan en el tratamiento
sistémico del cáncer como es: La terapia endócrina en donde diversas hormonas
funcionan como agonistas o antagonistas de funciones intracelulares en tumores
dependientes de hormona para su crecimiento (como ejemplo, antiandrógenos en
Ca de próstata o antiestrógenos en Ca de mama). La terapia biológica en donde le
objetivo es alterar la respuesta inmunológica del huésped hacia el cáncer mas que
ocasionar citotoxicidad directa, entre sus agentes se encuentran anticuerpos
monoclonales y citocinas como Interferón e Interleucinas (ejemplo: Interferón- , en
el melanoma, IL-2 en Ca renal).
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127
Bibliografia:
Pharmacology of cancer chemotherapy. Chap.19. En Cancer Principles and
Practice of Oncology. 6th edition. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA(editors)
Lippincott-Williams and Wilkins,2001.
WeissGR. Quimioterapia.En Oncología Clínica.Weiss GR editor.Manual
Moderno.1997.
Ray Page. Principles of chemotherapy. En Cancer management: A Multidisciplinary
Aprroach. 5th edition. PRR Melville,NY.2001.
Saini N. Goldspiel BR. Anticancer agents. En Bethesda Handbook of Clinical
Oncology. Lippincott-Williams and Wilkins. 2001
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VIROLOGIA
Los agentes virales constituyen de los patógenos mas frecuentes para el hombre.
Dentro de este grupo de agentes infecciosos se incluyen agentes “conocidos”
desde hace mucho tiempo (como la viruela y la poliomielitis), así como agentes de
“nueva” aparición (como el virus de la inmunodeficiencia humana y el coronavirus
causante del Síndrome Respiratorio Agudo Severo). En esta presentación se
revisarán los conceptos básicos de virología para el médico.
GENERALIDADES
Los virus son agentes infecciosos de pequeño tamaño (su tamaño varía de 20 a
300 nanómetros de diámetro). A diferencia de las bacterias, contienen un solo tipo
de material genético (RNA o DNA). El material genético se encuentra rodeado de
una estructura proteica (cápside) y pueden o no tener envoltura (la cual obtienen de
la membrana de las células que infectan). Infectan células en cuyo interior se
reproducen.
CLASIFICACIÓN
Los virus se pueden clasificar de acuerdo a diferentes características: de acuerdo a
su tamaño, de acuerdo a la simetría de su cápside (icosahédricos o espirales), de
acuerdo a la presencia o ausencia de envoltura, de acuerdo al material genético
que contienen (que tipo de material genético y del número de cadenas), de acuerdo
a sus propiedades bioquímicas (constante de sedimentación, estabilidad al pH,
etc.), de acuerdo a identificación serológica (reacción cruzada entre diferentes
agentes virales) o de acuerdo a los efectos patológicos que ocasionan (virus líticos,
virus que inducen transformación, etc.)
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN VIROLOGÍA
Existen diversos métodos para la identificación de los agentes virales. De acuerdo
a la infección de que se trate, alguno de estos métodos es más apropiado que otro
para determinar la causa de una infección.
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Cultivo viral.
El cultivo viral es de utilidad para la identificación de agentes virales de diversas
clases. Tiene la ventaja de que se obtienen virus vivos, los cuales pueden
reproducirse y caracterizarse. Tiene la desventaja de que requiere que se cuente
con cultivos celulares de diversas líneas (células epiteliales, fibroblastos, y células
animales) para poder aislar diferentes tipos de virus. La velocidad de crecimiento
es variable, y puede ser desde muy rápido (tan rápido como 24 horas en el caso del
Herpes simple), hasta muy lento (hasta 3 o 4 semanas en el caso del
citomegalovirus). Otra de las ventajas de la identificación de virus mediante cultivo
celular es que, dado que se pueden aislar diferentes virus en un mismo sistema de
cultivo, no es necesario conocer con precisión al agente que se busca para poder
aislarlo.
Detección de antígenos.
Existen múltiples pruebas de diagnóstico viral que se basan en la detección de
antígenos o enzimas específicas. Estas pruebas suelen basarse en
inmunofluorescencia, inmunoensayos, entre otras técnicas. En general tienen la
ventaja de dar resultados rápidos (algunas de ellas pueden dar resultados en
menos de una hora). La sensibilidad y especificidad de estas pruebas es variable.
Ejemplos de estas pruebas incluye la detección de antígenos virales en secreciones
respiratorias. Una desventaja es que cada ensayo es específico para identificar un
virus en particular.
Serología.
La serología se basa en la detección de anticuerpos específicos contra agentes
infecciosos. Puede hacerse el diagnóstico de una infección aguda mediante la
detección de anticuerpos IgM específicos, o mediante la demostración de
seroconversión (identificación de anticuerpos IgG en un paciente previamente
seronegativo) contra un agente específico. La serología es de utilidad para el
diagnóstico de múltiples infecciones. Por ejemplo, en el adulto el diagnóstico de
infección por el VIH se basa en la detección de anticuerpos. El diagnóstico
específico de un paciente con hepatitis aguda se suele basar en la detección de
anticuerpos específicos (contra hepatitis A, hepatitis B, etc.)
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Biología molecular.
La detección de agentes infecciosos mediante técnicas de biología molecular es un
avance muy importante en virología. Puede detectarse la presencia de
prácticamente cualquier agente infeccioso mediante estas técnicas. Las limitaciones
de estas técnicas incluye la falta de disponibilidad de forma generalizada en el
laboratorio clínico. Hay que tomar en cuenta que es necesario tener información
específica sobre como interpretar las pruebas de biología molecular con que se
pueda contar en un momento dado. Existen situaciones clínicas en que la
detección de agentes virales mediante técnicas de biología molecular es parte de la
práctica clínica diaria en los sitios en que se encuentran disponibles. Ejemplos de
esto son los siguientes: determinación de carga viral de VIH en pacientes con SIDA;
detección de ácidos nucleicos para el diagnóstico de encefalitis herpética;
monitorización de la reactivación del citomegalovirus en pacientes después de un
transplante de médula ósea.
REPLICACIÓN VIRAL
La replicación viral puede “dividirse” en varias fases para su estudio. La primera
fase consiste en la adhesión del virus a la célula blanco. Los diferentes agentes
infecciosos cuentan con diferentes “receptores” en la superficie celular que le
permiten el invadir a una clase específica de células. La penetración es el paso de
internalización de las moléculas virales al interior de la célula infectada. El
desnudamiento es el proceso mediante el cual los ácidos nucleicos se separan de
la cápside. Después de esta fase se produce la transcripción de ácidos nucleicos y
síntesis de proteínas virales. Por último se produce el ensamblaje de la cápside
viral y la unión de las copias de ácidos nucleicos virales con las cápsides para
formar viriones completos. Los viriones son liberados por diversos mecanismos
(algunos ejemplos de estos mecanismos son: la lisis de las células infectadas, el
paso a las células adyacentes mediante la formación de sincicios, la liberación a
través de la membrana celular de tal forma que los viriones adquieren su envoltura).
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AGENTES VIRALES DE “RECIENTE” IDENTIFICACIÓN
El metapneumovirus humano es un virus respiratorio de reciente descripción.
Identificado por primera vez por investigadores holandeses, se ha encontrado como
agente causal de infecciones respiratorias a nivel mundial. Las manifestaciones
clínicas son muy similares a las del virus sincicial respiratorio. Puede presentarse
como infección de vías aéreas superiores, exacerbaciones de asma y bronquiolitis.
Parece contribuir a aproximadamente 5 a 10 % de las infecciones respiratorias de
vías inferiores en pacientes pediátricos. Los métodos de diagnóstico actuales se
basan en detección del agente mediante técnicas de biología molecular. No existe
tratamiento específico recomendado, por lo que el manejo es de sostén.
El Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) es una entidad clínica de
descripción reciente. Esta infección es causada por un coronavirus (coronavirus
asociado al SARS). Los primeros casos reportados ocurrieron en China en
Noviembre del 2002. Posteriormente, en Febrero del 2003 la infección se extendió a
Hong Kong, y de ahí a otros países del resto del mundo, incluyendo Canadá,
Alemania, Estados Unidos, Australia, el sureste asiático, entre otros. Las
manifestaciones clínicas son aquellas de infección respiratoria, sin embargo lo más
característico es la evolución a dificultad respiratoria con celeridad, y la mortalidad
elevada. A diferencia de otras infecciones respiratorias tiende a afectar a los adultos
con mayor gravedad que a los niños, en quienes la infección suele ser leve. Los
pacientes con peor pronóstico son los ancianos y aquellos con enfermedades
subyacentes. La otra característica distintiva de este agente es la frecuente
propagación entre el personal de salud cuando no se toman las medidas de
aislamiento adecuadas. En cuanto al tratamiento se han empleado diversos
agentes, incluyendo ribavirina, interferones y esteroides, pero la efectividad de ellos
no ha sido bien definida. El tratamiento es primordialmente de sostén, aunado al
uso empírico de antibióticos en tanto se determina o excluye la presencia de
infección bacteriana. Es de gran importancia el contar con las medidas de
aislamiento de los pacientes para evitar la transmisión intrahospitalaria.
Influenza aviar. La aparición de casos humanos de influenza aviar en los últimos
años ha puesto de relevancia la posibilidad de aparición de una nueva pandemia de
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influenza. El virus de la influenza es un Ortomyxovirus que causa epidemias de
infecciones respiratorias anualmente en el humano. Las cepas de influenza se
clasifican de acuerdo a los determinantes antigénicos de su superficie
(neuraminidasa y hemaglutinina). Se considera que existen tres tipos de infecciones
causadas por el virus de la influenza: influenza estacional, influenza aviar e
influenza pandémica.
1) La influenza estacional es causada por virus que cuentan con capacidad
“natural” de infectar al humano y que son responsables de epidemias
anuales (las cepas de influenza tipo A circulantes en los últimos años
expresan los determinantes antigénicos H3N2 y H1N1).
2) La influenza aviar es propia de las aves y afecta a aves de corral y silvestres
(pueden existir cepas de influenza aviar con cualquiera de los diferentes
tipos de hemaglutinina (H1–H16) y neuraminidasa (N1-N9); ocasionalmente
el hombre puede sufrir de infección por cepas de influenza aviar.
Actualmente se ha puesto mucha atención a la presencia de infecciones por
influenza aviar H5N1 que se ha transmitido a algunos humanos en los que
llama la atención la alta tasa de mortalidad (cercana al 50%). Estas cepas
no se transmiten fácilmente entre humanos, dado que su “blanco” natural
son las aves.
3) La influenza pandémica es la manifestación de la adaptación de alguna
“nueva” cepa de influenza infectante para el humano (por ejemplo alguna
cepa de influenza aviar, como podría ser cepas de influenza aviar H5N1)
que presente alta mortalidad y fácil transmisibilidad entre humanos.
Actualmente se vigila estrechamente a nivel mundial para identificar, si llegara a
ocurrir, la aparición de alguna cepa de influenza pandémica.
Bibliografía
Propiedades generales de los virus. En: Brooks GF, Batel JS, Morse SA, editores.
Microbiologia médica de Jawetz, Melnick y Adelberg 17ª. edición. El Manual
Moderno, México, DF, 2002.
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MICOBACTERIAS
Son bacterias de crecimiento lento, aeróbicas, con una composición de pared
celular propia. Tienen forma de bacilos delgados ligeramente curvos y miden de
0.2-0.4 µm de diámetro y 2-10 µm de longitud. Algunas especies son saprofitas. Los
patógenos humanos más significativos son Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium-intracellulare y Mycobacterium leprae. Característicamente
sobreviven después de la ingestión por macrófagos y se comportan como
organismos facultativos intracelulares. La célula infectada expresa el complejo
mayor de histocompatibilidad asociado a péptidos bacterianos que disparan la
respuesta de células T. Las células CD4+ y TH1 activadas liberan grandes
cantidades de interferón gamma el cual activa los macrófagos infectados. Los
macrófagos activados, a su vez, destruyen las micobacterias intracelulares. La
activación de inmunidad mediada por células es responsable de la formación de las
lesiones granulomatosas características de la mayoría de las infecciones por
micobacterias.
Los organismos pertenecientes al género Mycobacterium no poseen una membrana
externa verdadera. La envoltura celular está compuesta de tres macromoléculas
unidas covalentemente entre sí (peptidoglicanos, arabinogalactan y ácidos
micólicos) y un lipopolisacárido, lipoarabinomanan, el cual se piensa está anclado a
la membrana plasmática. El ácido micólico es el mayor constituyente de la
envoltura celular y constituye más del 50% del peso seco, por lo cual esta
estructura define el género, les confiere hidrofobicidad e impermeabilidad a ciertos
colorantes. Los glicolípidos se adhieren a la membrana externa a través de una
conexión con la capa de ácido micólico y las proteínas se encuentran incluidas en el
complejo de la pared celular.
Los componentes de la pared celular les confieren sus propiedades de tinción. Se
tiñen como positivas con la tinción de Gram. El ácido N-glicolil-murámico (ácido
micólico) le confiere la capacidad de resistir la decoloración con alcohol ácido
después que ha sido teñido con ciertos colorantes, conduciendo al término de
bacilos ácido alcohol resistente (BAAR). La tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun son
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las técnicas ácido-resistentes más comúnmente empleadas en todo el mundo como
método diagnóstico. Sin embargo, un espécimen debe contener al menos 104
unidades formadoras de colonias (UFC)/mL para obtener un frotis positivo. La
microscopía de los especimenes teñidos con fluorocromos secos, como auramina,
proveen de un método más fácil, más eficiente y por lo tanto más sensible. La
observación microscópica de las micobacterias no distingue M.tuberculosis de otras
micobacterias no tuberculosas, por lo cual, de requerirse diferenciación, se debe
recurrir al cultivo.
Crecen más rápido en medios líquidos que en sólidos. El aislamiento de M.
tuberculosis frecuentemente ocurre entre 4 y 25 días en caldo; en medio sólido el
promedio es de 2 a 4 semanas, pero puede ser tan largo como 8 semanas. Se
pueden usar caldos especiales conteniendo precursores marcados con 14C para
detectar micobacterias en crecimiento, las cuales metabolizan los nutrientes
marcados y liberan 14CO2. Los medios sólidos basados en huevo (por ejemplo el
medio de Löwenstein Jensen) permiten el crecimiento adecuado de la mayoría de
las micobacterias. En el medio transparente con base en agar (v.gr. el medio
Midlebrook) la detección de colonias de micobacterias diminutas es más rápida que
en el medio Löwenstein.
Cada grupo tiene una serie de pruebas bioquímicas claves que ayudan a identificar
la especie. Estas pruebas se realizan sólo después que se han aislado y
desarrollado las colonias lo cual puede tomar de 3 a 21 días para completarlas.
Otras técnicas usadas para su identificación es el análisis cromatográfico, la
hibridación de ácidos nucleicos y la reacción en cadena de la polimerasa, sin
embargo no se encuentran disponibles para la mayoría de los centros.
Ante una infección, debe intentarse aislar y cultivar las micobacterias,
particularmente cuando el paciente está gravemente enfermo o cuando el
diagnóstico es incierto. Además, es la única forma de determinar la susceptibilidad
antimicrobiana. La elección del espécimen a cultivar está determinada por la
historia y la presentación clínica del paciente. Debido a que los líquidos corporales
pueden contener pocos organismos por mililitro, el envío de grandes cantidades de
líquidos incrementa las probabilidades de recuperar las micobacterias. La sangre y
las heces de pacientes con SIDA y otros pacientes inmunocomprometidos
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generalmente contienen altas concentraciones de organismos. El número de
muestras a enviar es también importante. Una muestra de expectoración por día,
aspirado gástrico u orina debería enviarse por 3 a 5 días. Las muestras tomadas
por la mañana son mejores debido a la acumulación de los organismos durante la
noche.
Mycobacterium tuberculosis
La tuberculosis se define como una enfermedad causada por miembros del
complejo M.tuberculosis que incluye el bacilo tuberculoso M.tuberculosis y además
M.bovis, M.africanum y M.microti. Son bacilos ácido-alcohol resistentes, delgados,
de crecimiento lento, fastidiosos (requieren suplementos especiales para su
crecimiento), aeróbicos microaerofílicos y crecen mejor a 37 ºC, aunque puede
crecer en fuentes con carbono simple y nitrógeno inorgánico. Su tiempo de
generación es aproximadamente 20 a 24 horas (a diferencia de 20 minutos para
otros organismos como E.coli).
Se han definido algunos factores de virulencia de M. tuberculosis
1. Factor de acordonamiento. Es una glucolípido derivado del ácido micólico
presente en la superficie externa. Este glucolípido inhibe la migración de
leucocitos polimorfo- nucleares (PMN) y favorece la formación de granulomas.
Cuando se libera intracelularmente, parece dañar la membrana mitocondrial.
Este factor es la causa de que los bacilos crezcan en cultivo en forma de
serpentina o cordones. La observación de este tipo de crecimiento usualmente
es indicativa de patogenicidad. Además, es inmunogénico y puede inducir
inmunidad protectora en animales.
2. Sulfátidos; glicolípidos localizados en la superficie de las micobacterias. Inhiben
los fagolisosomas que permiten a la bacteria sobrevivir intracitoplásmicamente
después que han sido ingeridos por macrófagos.
3. Resistencia antibacteriana: Los mecanismos moleculares de resistencia
parecen involucrar mutaciones en los blancos bacterianos de los fármacos. En
el caso de la isoniacida el efecto antimicobacteriano ocurre debido al bloqueo
de la síntesis de ácido micólico, el cual es mediado por la unión del fármaco al
receptor proteico inhA. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones en
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136
la proteína InhA correlacionan directamente con resistencia a isoniacida. Por el
contrario, la resistencia a rifampicina está asociada con una mutación del gen
que codifica para la subunidad B de la RNA polimerasa.
4. Proteína mcep (mycobacterium cell entry protein) que le permite la entrada a la
célula, le confiere resistencia a la fagocitosis y le permite sobrevivir hasta por 24
horas en el interior del macrófago humano.
5. Otros posible factores incluyen factor sigma (sigA) y la proteína erp (encoded
and exported repetitive protein). Cuando este último es eliminado, la
micobacteria se multiplica pobremente en el cultivo de macrófagos celulares, y
cuando se reintroduce el organismo se multiplica normalmente.
PATOGENESIS Y ENFERMEDAD CLÍNICA
La inhalación y el depósito en los pulmones de bacilos tuberculosos conducen a
uno de los cuatro posibles resultados:
1. Depuración inmediata del organismo
2. Infección crónica o latente
3. Enfermedad rápidamente progresiva (o enfermedad primaria)
4. Enfermedad activa muchos años después de la infección (reactivación de la
enfermedad)
Solo 5 a 10% de los pacientes que se infectan (sin problemas médicos
subyacentes) desarrollan la enfermedad activa en su vida, pero el riesgo se
incrementa marcadamente en pacientes inmunocomprometidos. Estos resultados
se determinan por la interrelación de factores atribuibles tanto al organismo como al
huésped. El bacilo tuberculoso establece infección en los pulmones después de que
son transportados por pequeñas gotas (5 a 10 µm) con capacidad de alcanzar los
espacios alveolares. Si la defensa innata del huésped falla en la eliminación de esta
infección, los bacilos proliferan dentro de los macrófagos alveolares y
posteriormente produce la muerte de la célula. Los macrófagos infectados producen
citosina y quimosinas que atraen otras células fagocíticas, incluyendo monocitos,
otros macrófagos alveolares y neutrófilos, los cuales eventualmente forman un
nódulo de estructura granulomatosa llamada tubérculo. Si no se controla la
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replicación bacteriana, el tubérculo crece y el bacilo ingresa en el sistema de
drenaje linfático local. Esto conduce a linfadenopatía, una manifestación
característica de la tuberculosis primaria. La lesión producida por la expansión del
tubérculo en el parénquima pulmonar y ganglios linfáticos afectados se le llama
complejo de Ghon.
El bacilo continúa su proliferación hasta que se desarrolla la inmunidad mediada por
células efectiva, usualmente dos a seis semanas después de la infección. La falla
del huésped para montar una inmunidad mediada por células efectiva y de
reparación tisular conduce a la destrucción progresiva del pulmón. Los productos
bacterianos, el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, las moléculas antimicrobianas
efectoras de macrófagos como los intermediarios reactivos de oxígeno y de
nitrógeno, así como el contenido de células citotóxicas (enzimas y perforinas)
pueden contribuir al desarrollo de necrosis caseosa, que caracteriza una lesión
tuberculosa.
Si el crecimiento bacteriano continúa sin ser controlado, el bacilo puede
diseminarse por vía hematógena para producir la tuberculosis diseminada. La
tuberculosis miliar se describe como una enfermedad diseminada con lesiones que
semejan los granos de mijo y es más frecuente en niños, ancianos e
inmunocomprometidos. Esta forma de la enfermedad está asociada con índices
altos de mortalidad. Los bacilos pueden también diseminarse mecánicamente por
erosión de la lesión caseosa en las vías aéreas. Este es el punto en el cual el
huésped puede infectar a otros. Si no se trata, el 80% de las personas morirán.
Otros desarrollarán enfermedad crónica, la cual se caracteriza por episodios
repetidos de recuperación por cambios fibróticos alrededor de las lesiones y el
tejido dañado. La recuperación por la erradicación espontánea completa del bacilo
es rara.
En la infección primaria, M. tuberculosis usualmente involucra los campos
pulmonares medios e inferiores, y el foco usualmente es único. Al desarrollarse la
inmunidad mediada por células en la mayoría de los individuos sanos, se controla la
infección y el paciente permanecerá asintomático. El complejo primario puede
calcificase y hacerse visibles en la radiografía de tórax. También puede ocurrir
crecimiento de los ganglios linfáticos del mediastino. En esta condición, los bacilos
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mueren lentamente, aunque algunos pueden permanecer viables hasta por 20
años. Diversos factores influyen en el desarrollo de la infección por M. tuberculosis,
particularmente los estados de nutrición y la competencia del sistema inmune. Los
pacientes tienen el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad durante el primer año
posterior a la exposición.
Se puede desarrollar tuberculosis activa por progresión de la infección primaria o
por una reactivación de una infección inmóvil. La progresión de una infección
primaria ocurre si M. tuberculosis no es controlado en el sitio de la infección
primaria, y los bacilos fagocitados se difunden a través de los vasos linfáticos y el
torrente sanguíneo. En esta forma, cualquier órgano o sistema puede infectarse.
Las lesiones son más comunes en el ápex pulmonar, pero otras áreas del cuerpo
con tensión alta de oxígeno como riñones, hueso, médula ósea, ganglios linfáticos,
cerebro, meninges e intestinos son con frecuencia el sitio de reactivación. Se
desarrollan lesiones granulomatosas microscópicas, usualmente 2-6 semanas
posteriores a la infección, las cuales tienen un área central donde predominan
células epitelioides (macrófagos modificados) y células gigantes, rodeadas por un
infiltrado linfocitario. En los pulmones, las lesiones granulomatosas pueden llegar a
ser necróticas y formar cavidades por erosión el bronquio y pequeños vasos
sanguíneos.
La reactivación de la tuberculosis resulta cuando la bacteria persistente en un
huésped de forma súbita prolifera. La inmunosupresión está claramente asociada
con la reactivación de la tuberculosis, pero no es claro qué factores específicos del
huésped mantienen la infección en estado latente por muchos años y qué dispara la
infección latente para llegar a ser manifiesta. Las condiciones inmunosupresoras
asociadas a la reactivación de la tuberculosis incluyen:
Desnutrición
Infección por VIH y SIDA
Enfermedad renal en estadio final
Diabetes mellitus
Linfoma y otras neoplasias
Uso de esteroides
Disminución de la inmunidad celular asociada en la senectud
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139
Contrario a la enfermedad primaria, el proceso de reactivación de la tuberculosis
tiende a ser localizado, hay poca afección de los ganglios linfáticos regionales y
menos lesión caseosa. La lesión típicamente ocurre en los ápices pulmonares y la
enfermedad diseminada es inusual, a menos que el huésped se encuentre
inmunosuprimido gravemente. La reactivación de una infección latente, ocurre 20
años o más después de una infección primaria. Esta es la forma más comúnmente
diagnosticada de la enfermedad en los países del occidente. Los hombres por
arriba de los 50 años son los más afectados. Los síntomas y signos incluyen: tos,
hemoptisis, fiebre vespertina, sudoraciones nocturnas, pérdida de peso y malestar,
los cuales son más evidentes en los casos de reactivación de tuberculosis.
La transmisión de la tuberculosis se facilita por su capacidad de diseminación por
aerosoles en partículas menores a 5 micras. La incidencia en los países
desarrollados ha disminuido dramáticamente, pero es una enfermedad muy
prevalente en países subdesarrollados. Además de los inmunocomprometidos, las
personas con mayor susceptibilidad son aquellos quienes están en contacto
estrecho con pacientes con tuberculosis pulmonar, lo cual incluye trabajadores de la
salud.
El diagnóstico se sospecha fuertemente cuando a los síntomas y signos clínicos se
suman una cavidad típica o lesiones calcificadas por medios radiológicos, pero la
confirmación requiere la evidencia bacteriológica de M. tuberculosis. Si se
encuentran BAAR en una expectoración o en un líquido normalmente estéril, se
identifica Mycobacterium como la causa de la enfermedad, pero la identificación de
la especie requiere cultivo. Además, debido al incremento en la prevalencia de
cepas multi-resistentes (definidas como aquellas resistentes a isoniacida y
rifampicina), es esencial tener pruebas de sensibilidad micobacteriana del aislado.
La resistencia a antituberculosos puede ser primaria (se encuentra presente antes
del inicio de la terapia) o secundaria que indica la emergencia de resistencia por
una prescripción o ingesta inadecuada de fármacos antituberculosos. Durante la
década de los 1970’s la resistencia primaria al menos a un fármaco se observó en
menos del 3% de los casos en los EUA. En 1997, aproximadamente el 8% de los
aislados de M.tuberculosis fueron resistentes a isoniacida (INH), y el 1.3% de los
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mismo fueron resistentes a isoniacida y rifampicina (RMP). Estos porcentajes de
resistencia no son uniformes en ningún país, e incluso hay variaciones regionales y
requieren esfuerzos vigorosos para revertirla por parte de los médicos y del
personal de salud. Los aislamientos históricos que sugieren resistencia secundaria
a fármacos incluyen tratamiento antituberculoso previo o profilaxis, infección
adquirida en regiones donde la resistencia es prevalente (Asia, América Latina y
África) y contacto con un caso resistente a fármacos. En un estudio realizado al
sureste de California mostró resistencia en el 71% de los pacientes con tuberculosis
quienes había sido tratados previamente y tenían enfermedad cavitada. Otros
grupos de riesgo para adquisición o desarrollo de infección fármaco-resistente son:
indigentes, usuarios de drogas y SIDA. La resistencia llega a ser hasta del 42% en
indigentes, asociado a la no adherencia al tratamiento. En otros lugares la
resistencia a INH estuvo presente en el 33% de los aislados en un mes, y la multi-
resistencia del 19%. La resistencia a quinolonas también se ha demostrado. Los
estudios de 4 fármacos, 6 meses de tratamientos demostraron que la resistencia
inicial a INH o estreptomicina (STM) no alteraron los resultados, pero los resultados
fueron muy pobres (>50% de falta de conversión o recaída) cuando la resistencia
inicial a RMP estaba presente. Por lo anterior, 6 o 9 meses de tratamiento está
contraindicada en caso de resistencia a rifampicina.
En nuestro país, el tratamiento de tuberculosis requiere la administración
simultánea de cuatro fármacos para todas las formas no tratadas previamente. El
tratamiento debe ser de 6 a 12 meses, dependiendo de la severidad de la
enfermedad. Los esquemas de tratamiento acortado estrictamente supervisado se
han implementado con la finalidad de disminuir la resistencia y la mejor estrategia
para controlar la enfermedad. Los pacientes con reinfección o sospecha de
resistencia, deben ser referidos a especialistas.
Las medidas de control y prevención incluyen la administración de bacilo Calmete-
Guérin (BCG), una cepa atenuada derivada de M. bovis, con el intento de disminuir
principalmente la incidencia de tuberculosis meníngea y miliar, por lo cual se
debería administrar a todos los niños. En adultos, se sugiere la prueba de escrutinio
con el derivado proteico purificado (PPD) intradérmico. El resultado se lee 48 a 72
horas después. La aparición de una reacción eritematosa indurada que mida al
menos 10 mm se considera como una prueba con resultado positivo. Un resultado
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141
positivo no es sinónimo de tuberculosis, sólo significa que el paciente ha estado
expuesto previamente a la micobacteria. La vacunación con BCG en la infancia
puede ser la causa de un resultado positivo, pero generalmente desaparece cinco
años después de administrarse. Una reacción falsa positiva puede ocurrir como
resultado de una reacción cruzada con otras micobacterias. Las reacciones falsas
negativas ocurren en situaciones asociadas con anergia o inmunosupresión. Si un
individuo joven con PPD negativo convierte a positivo, deberá ser tratado con
isoniacida por 9 meses en función de erradicar M. tuberculosis. En individuos
ancianos quienes tienen PPD positivo sin evidencia de conversión reciente, el
tratamiento no está indicado porque pueden haber sido PPD positivo durante
muchos años, además que el riesgo de hepatotoxicidad por isoniacida se
incrementa en este grupo.
Micobacterias no tuberculosis
Diversas especies de Mycobacterium diferentes a M. tuberculosis pueden infectar a
humanos. Con la excepción de M. leprae el cual se clasifica por separado, son
denominadas genéricamente micobacterias diferentes a tuberculosis, micobacterias
atípicas o micobacterias no tuberculosas (MNT).Estas son adquiridos usualmente
por inhalación o inoculación dérmica. En los últimos años se ha incrementado la
detección de MNT, en parte explicado a la mejoría en las técnicas de identificación
y debido a que son más prevalentes. En algunos lugares se estima que las MNT
causan aproximadamente el 10% de todas las infecciones por micobacterias, pero
en algunas áreas la relación es tan alta como el 50%. M. avium- intracellulare es la
MNT más comúnmente aislada. La presentación clínica de las MNT es variable,
unas puede causar una enfermedad similar a tuberculosis, otras infecciones se
localizan predominantemente en la piel y tejidos blandos. El diagnóstico requiere la
identificación del organismo y su diferenciación por pruebas bioquímicas.
M. kansasii puede causar enfermedad pulmonar así como una infección en la piel y
nódulos linfáticos subcutáneos. Se han identificado reservorios en animales
domésticos y salvajes, pero no de forma contundente; se estima que la fuente de
transmisión es por medio de agua y lácteos. La enfermedad tiende a progresar
lentamente y es susceptible a los fármacos antimicobacterianos usuales.
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Complejo M.avium-intracellulare incluye diversos organismos que no son distintos
serológicamente. Se ha encontrado en pájaros y en otros mamíferos como
reservorios, y la fuente de transmisión es por vías respiratorias al inhalar excretas o
secreciones aerosolizados. Estos organismos causan infecciones oportunistas en
pacientes inmunocomprometidos. Los pulmones se afectan primariamente, pero la
infección puede diseminarse a otros órganos. Los organismos del complejo M.
avium-intracellulare son altamente resistentes a fármacos antituberculosos, por lo
que el tratamiento efectivo incluye la combinación de fármacos no usados
habitualmente contra tuberculosis como claritromicina.
M. scrofulaceum es la causa más común de linfadenitis granulomatosa cervical en
niños. Se ha encontrado en suelos húmedos y no ha sido establecido el mecanismo
de adquisición de la enfermedad, la cual se caracteriza por crecimiento de ganglios
linfáticos los cuales pueden ulcerarse y formar fístulas de drenaje. Puede causar
también enfermedad pulmonar, produciendo un síndrome de enfermedad que
recuerda la tuberculosis pulmonar. El tratamiento usualmente requiere excisión
quirúrgica de los ganglios infectados. M. scrofulaceum generalmente es resistente a
fármacos antituberculosos.
Complejo M.fortuitum. Es un grupo de micobacterias de vida libre, de crecimiento
rápido y raramente causan enfermedad en humanos. La forma más común de la
enfermedad son abscesos en el sitio de inyección entre usuarios de drogas. La
infección también ha sido asociada con implante de dispositivos tales como válvulas
cardíacas y prótesis de mamas; la forma pulmonar ocurre ocasionalmente.
M. marinum crece a temperaturas más bajas que otras micobacterias
(aproximadamente 30 °C) y está presente tanto en agua salada como fresca. El
reservorio son peces y la fuente de transmisión puede ser por heridas, agua
contaminada y con objetos sumergidos. La enfermedad se caracteriza por
ulceraciones nodulares de la piel en el sitio de trauma. La infección puede
diseminarse al hígado a través de la circulación linfática. M. marinum es
susceptible a tetraciclinas, trimetoprim-sulfametoxazol y a los fármacos
antituberculosos usuales. Cuando la infección se limita a la piel, la debridación
quirúrgica es efectiva.
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Bibliografía
Diario oficial de la federación, martes 31 de octubre de 2000. Modificación a la
Norma Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-1993 para la prevención y control de la
tuberculosis en la atención primaria a la salud
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bacillus that contribute to persistent infection. Lancet Inf Dis 2003;3:578-90
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144
CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A LA
TINCIÓN DE GRAM Y SU IMPORTANCIA CLÍNICA
La microbiología es la base para determinar la etiología de las enfermedades
infecciosas.El uso de diferentes técnicas de detección o identificación de
microorganismos se encamina a lograr un diagnóstico definitivo (etiológico) de la
enfermedad que presenta el paciente. Por ejemplo, un paciente con fiebre, cefalea
y rigidez de nuca presenta un cuadro clínico de meningitis. El diagnóstico clínico de
la enfermedad de este paciente será “Meningitis”. El análisis de líquido
cefalorraquídeo, si mostrara presencia de 2000 leucocitos con predominio (90%) de
polimorfonucleares nos aclararía el diagnóstico como una “Meningitis purulenta o
bacteriana”. Solamente hasta que contamos con los resultados de la tinción de
Gram (cocos Gram positivos) y cultivo (aislamiento de Streptococcus pneumoniae)
podemos determinar un diagnóstico definitivo: “Meningitis bacteriana por
Streptococcus penumoniae”. En esta presentación se revisará, la clasificación de
las bacterias en base a la tinción de Gram y su importancia clínica.
TINCIÓN DE GRAM
La tinción de Gram es de las técnicas más utilizadas en Microbiología. Se resume
a continuación la técnica para efectuarla:
1) Prepara frotis y fijar con calor.
2) Cubrir con cristal violeta.
3) Lavar con agua.
4) Cubrir con lugol durante 1 minuto.
5) Lavar con agua.
6) Decolorar utilizando combinación de acetona-alcohol.
7) Lavar con agua.
8) Cubrir durante 10-30 segundos con safranina.
9) Lavar con agua y dejar secar.
La coloración morada indica la presencia de organismos Gram positivos, mientras
que la coloración roja indica organismos Gram negativos).
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CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A SU MORFOLOGÍA Y
TINCIÓN DE GRAM
Para fines prácticos las bacterias se pueden clasificar de acuerdo a su morfología
(cocos, bacilos), la forma en que se agrupas (cocos en cadenas: estreptococos;
cocos en racimos: estafilococos) y la coloración que adquieren con la tinción de
Gram (Gram positivas y Gram negativas). La identificación preliminar del agente
etiológico de una infección se basa en 1) los resultados de la tinción de Gram
efectuada directamente en la muestra enviada al laboratorio y 2) los resultados de
la tinción de Gram en las bacterias aisladas en cultivo. La identificación definitiva
del organismo se confirma de acuerdo con otras características, tales como el
medio de cultivo en que crecieron las bacterias, las condiciones de incubación
(cultivo aerobio o anaerobio), y los resultados de diversas pruebas bioquímicas o
moleculares.
PRINCIPALES AGENTES BACTERIANOS Y SUS CARACTERÍSTICAS EN
TINCIÓN DE GRAM, DE ACUERDO AL SITIO DE INFECCIÓN
INFECCIONES RESPIRATORIAS
Faringitis
Agente principal: Streptococcus pyogenes
Método de diagnóstico: Cultivo de exudado faríngeo
Características en la tinción de Gram: Estreptococos Gram- positivos.
Otitis Media y Sinusitis Aguda
Agentes principals: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarralis
Métodos de diagnóstico (para casos de difícil manejo con sospecha de organismo
resistente): cultivo de líquido obtenido mediante timpanocentesis o aspiración de
senos paranasales (tinción de Gram, cultivo y antibiograma).
Características en la tinción de Gram:
Streptococcus pneumoniae, diplococos (estreptococos) Gram positivos.
Haemophilus influenzae, coco-bacilos Gram negativos.
Moraxella catarralis cocos Gram negativos.
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Epiglotitis
Agente principal: Haemophilus influenzae tipo b.
Método de diagnóstico: Cultivo bacteriano de hisopado directo de epiglotis
(mediante visualización directa al momento de intubación endotraqueal del
paciente).
Características en la tinción de Gram: coco-bacilos Gram negativos.
Neumonia
Agente principal: varía de acuerdo a la edad, presentación clínica (aguda, crónica),
estado inmune del paciente, época del año. (Múltiples agentes, además de las
bacterias pueden producirla como virus, Micoplasmas, Chlamydias, etc.).
Principales bacterias: Neumococo, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae, algunos bacilos Gram negativos (Klebsiella pneumoniae).
Método de diagnóstico: Tinción de Gram y cultivo de expectoración (en adultos)
Cultivo de derrame pleural.
Cultivo de secreciones obtenidas durante broncoscopia.
Características en la tinción de Gram:
Streptococcus pneumoniae, diplococos (estreptococos) Gram positivos.
Haemophilus influenzae, coco-bacilos Gram negativos.
Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos (se observan en racimos).
Klebsiella pneumoniae, bacilos Gram negativos.
INFECCIONES GASTROINTESTINALES
Agentes bacterianos: Escherichia coli (enterotoxigénica, enteroadherente,
enterohemorrágica, enteroinvasiva), Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia.
Múltiples otros agentes (por ejemplo agentes virales como rotavirus, virus Norwalk,
adenovirus o agentes parasitarios, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica) pueden
causar infecciones intestinales.
Métodos de diagnóstico: citología de moco fecal, coprocultivo.
La citología de moco fecal no se hace con la intención de observar a las bacterias
(sino la presencia de leucocitos). Para lograr el aislamiento de las diversas
bacterias de interés se requiere de medios de cultivo selectivos.
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Las características de las bacterias participantes en infecciones intestinales cuando
se observan con la tinción de Gram son la de bacilos Gram negativos.
INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Meningitis aguda bacteriana (considerar la posibilidad de meningitis o encefalitis
viral como diagnóstico diferencial).
Principales agentes bacterianos: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae tipo b, Neisseria meningitidis, Listeria monocitogenes.
Métodos de diagnóstico (meningitis bacteriana): Tinción de Gram y cultivo de
líquido cefalorraquídeo. Métodos diagnósticos complementarios en meningitis
bacteriana: Detección de bacterias mediante co-aglutinación en líquido
cefalorraquídeo.
Características en la tinción de Gram:
Streptococcus pneumoniae, diplococos (estreptococos) Gram positivos.
Haemophilus influenzae, tipo B; coco-bacilos Gram negativos.
Neisseria meningitidis, cocos Gram negativos.
Listeria monocitogenes, bacilos Gram-positivos.
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS
Principales agentes: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus.
Método de diagnóstico: Tinción de Gram y cultivo de secreciones o aspirados.
Características en la tinción de Gram:
Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos (se observan en racimos).
Streptococcus pyogenes Estreptococos Gram- positivos.
INFECCIONES URINARIAS
Principal agente: Escherichia coli, otros bacilos Gram negativos.
Método de diagnóstico: Urocultivo.
Características en la tinción de Gram: Bacilos Gram negativos.
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INFECCIÓN DE HUESOS Y ARTICULACIONES
Osteomielitis.
Principal agente: Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos.
Otros organismos incluyen a bacilos Gram negativos.
Artritis séptica.
Principal agente: Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos.
Neisseria gonorrhoeae, cocos Gram negativos.
Otros agentes: estreptococos, bacilos Gram negativos.
Es importante hacer notar que no todos los agentes infecciosos que deben de
considerarse para cada tipo de infección se han mencionado, como tampoco todos
los métodos diagnósticos específicos disponibles.
Bibliografía
1. Principios del diagnóstico microbiológico en medicina. En: Brooks GF, Batel
JS, Morse SA, editores. Microbiologia médica de Jawetz, Melnick y Adelberg
17ª. edición. El Manual Moderno, México, DF, 2002.
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HONGOS PATOGENOS PARA EL HOMBRE
Micosis superficiales o dermatofitosis: causadas por hongos que afectan tejidos
queratinizados y tienen como característica poseer enzimas queratinofílicas que
atacan la queratina de la piel por eso se llaman dermatofitos, comprende 3 géneros:
Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. La diferenciación de género y
especie se basa en la morfología macroscópica y microscópica del hongo en cultivo
así como de sus requerimientos nutritivos. Se transmiten por contacto directo y la
fuente son el hombre, animales, toallas, balnearios, albercas, peines. Afectan a piel,
cabellos y uñas y las lesiones pueden ser eritematosas, escamosas, pruriginosas,
vesiculares, hiperqueratosicas que pueden ser crónicas por ausencia de tratamiento
o por reinfecciones. El tratamiento es con fungistaticos como terbinafina y derivados
azoles (miconazol, itraconazol, ketoconazol) y queratolíticos o la asociación de
ambos.
Micosis subcutáneas
Esporotricosis micosis crónica benigna causada por el hongo dimorfico Sporothrix
schenkii afecta principalmente extremidades inferiores y superiores, junto con
micetoma son las micosis subcutáneas mas frecuentes en México, prevalece en
campesinos, cultivadores de plantas de ornato, vendedores de zacates; la vía de
entrada es por trauma cutáneo con espinas, objetos vegetales o mordeduras de
animales. La esporotricosis linfangítica es la más común en México, la lesión
primaria es una pápula distal en la extremidad afectada que se convierte en un
nódulo indoloro, con necrosis y piel eritematosa apareciendo nuevas lesiones que
siguen el trayecto linfático. Existe la lesión fija en cara que puede ser ulcerosa,
verrucosa, acneiforme y eritematoescamosa.
El tratamiento es con yoduro de potasio por 3 meses. Las formas diseminada y
pulmonar por inhalación (raras) se tratan con Anfotericina B.
Micetoma (Pie de Madura): sindrome inflamatorio cronico que cursa con aumento
de volumen, deformación de la región, lesiones nodulares, fistulizadas que drenan
material purulento conteniendo las formas parasitarias o “granos”, causada por
actinomicetos aerobios y hongos verdaderos, prevalece en campesinos, leñadores,
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cargadores de caña. En las piernas (70%) sobre todo el pie, la espalda y nuca
(15%). Nocardia brasiliensis causa 87% de los micetomas en México seguido de
Actinomadura madurae 10.2%. Madurella grisea y Madurella mycetomatis son los
hongos verdaderos causantes de micetoma. Tratamiento combinado con DDS,
trimetroprim sulfametoxazol, amikacina, rifampicina, quinolonas y tetraciclinas.
Micosis sistémicas: causadas por hongos dimórficos que entran por vía
respiratoria originando cuadros pulmonares que van de leves a graves con
imágenes e infiltrados en la radiografía de tórax que pueden ser indistinguibles
entre sí, con tuberculosis pulmonar o con masas tumorales y que a partir de pulmón
se diseminan a otros órganos como hígado, bazo, ganglios linfáticos y órganos del
sistema reticuloendotelial en el caso de Histoplasma capsulatum, o una forma
pulmonar grave, cutánea y ósea para Coccidiodes immitis, o afección severa de
piel huesos y cara para Blastomyces dermatitides y Paracoccidiodes brasiliensis.
Por la vía de entrada común y las características clínicas similares el diagnostico se
hace en base a la epidemiología y a la morfología del hongo en muestras clínicas y
cultivo. El tratamiento es con anfotericina B y en formas no graves itraconazol o
ketoconazol. El estado inmune del paciente influye determinantemente para la
gravedad y extensión del padecimiento.
Micosis por hongos oportunistas: micosis producidas por hongos saprofitos o
que viven como comensales del huésped y que en condiciones normales no
producen enfermedad. Candida albicans es el oportunista por excelencia, coloniza
todo el tracto digestivo y la diseminación es endógena produce una amplia gama de
cuadros clínicos que van desde superficiales como candidiasis oral o “algodoncillo”,
candidiasis del pañal, oniquias, paroniquias e infecciones del tracto urinario, hasta
afección de órganos profundos en el curso de una candidemia con granulomas en
riñón, hígado, afección ocular, cerebral y una endocarditis con grandes
vegetaciones que es fatal. Es la primera infección por levaduras en pacientes con
SIDA. El diagnostico se hace por cultivo y el tratamiento en las formas superficiales
es con nistatina y derivados azoles tópicos para las formas superficiales y con
anfotericina B para las formas superficiales, pero ninguna forma clínica curara si no
se corrigen los factores que determinan su oportunismo.
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151
Criptococo neoformans levadura capsulada que entra por vía pulmonar y se
disemina con predilección por el SNC causando una meningitis subaguda o cronica,
es la segunda infección por levaduras en pacientes con SIDA. Igual que
Histoplasma capsulatum las aves de corral y aves canoras pueden ser reservorio
de la forma infectante. El diagnostico es clínico, se debe diferenciar de una
tuberculosis meníngea y microbiologico con cultivo y la observación del LCR con
tinta china que muestra las levaduras con una cápsula gruesa. El tratamiento es
con anfotericina B intravenosa e intratecal asociado a 5-fluorocitocina continuando
con fluconazol por tiempo prolongado.
Zigomicosis: causada por los géneros Mucor, Absidia, Rhizopus, Syncephalastrum,
Cunninghamella. Se encuentran en el suelo, estiércol, frutas y verduras en
descomposición, entran por la mucosa nasal, oral o conjuntival del huésped
inmunocomprometido sobre todo neutropénicos, diabéticos, sujetos sometidos a
quimioterapia y corticosteroides prolongados, o con hipogamaglobulinemia. Las
formas clínicas son rinocerebral (lesión necrótica negra en mucosa nasal que
evoluciona en 3-10 días causando la muerte), pulmonar, digestiva, cutánea y
diseminada El diagnostico se hace por observación de hifas no septadas en las
muestras clinicas y el tratamiento es combinado con Anfotericina B y fluconazol
además de la suspensión de los medicamentos condicionantes de la
inmunosupresión.
Pneumocystis carinii considerado hongo a partir de 1988, toma importancia con la
aparición del SIDA por la producción una neumonía intersticial que evoluciona
rápidamente con cianosis, dolor torácico, taquipnea y perdida de peso. El
diagnostico se hace por observación de los quistes que contienen ocho trofozoítos
en el aspirado traqueal o lavado bronquioalveolar. El tratamiento es con
trimetroprim-sulfametoxazol y pentamidina inhalada.
Bibliografía:
Principles and Practice of Infectious Diseases Gerald L. Mandell, John E. Bennet,
Raphael Dolin. Elsevier Churchill-Livingstone Editorial. Sixth Edition. 2005
Tratado de Micología Médica. John W. Rippon. Interamericana Mc. Graw-Hill
Edición 2000.
Micología Médica Basica. A. Bonifaz, Mendez Editores. 2002
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152
PARASITOS PATOGENOS CAUSANTES DE
ENFERMEDAD
PROTOZOOSIS INTESTINALES
AMIBIASIS: Entamoeba histolytica. La prevalencia global en nuestro país es del
27%. Son infectivos los quistes maduros. Ocasiona colitis aguda o crónica. En las
formas graves se presenta disentería. En las heces líquidas se buscan trofozoítos y
en las heces formadas, quistes. En asintomáticos se indica iodoquinol y en los
sintomáticos, metronidazol.
GIARDIASIS: Giardia lamblia. La frecuencia en México es del 0.7 al 66%. Los quistes
(forma infectante) ingeridos habitan en duodeno y yeyuno. El curso clínico es variable. G.
lamblia se busca en CPS seriado, en aspirados duodenales (por sondeo o cápsula de Beal)
o en material de sigmoidoscopia. El tratamiento de elección es con metronidazol.
CRIPTOSPORIDIOSIS: Cryptosporidium parvum. Son infectantes los ooquistes. Se
relaciona con brotes en guarderías, enfermedad nosocomial y diarrea del viajero. En niños
inmunocompetentes (IC), ocasiona gastroenteritis leve autolimitada. En SIDA hay diarrea
profusa y prolongada. Los ooquistes en las heces o en material de sigmoidoscopia, se tiñen
con Ziehl-Neelsen o de Kinyoun. En IC no se da tratamiento porque casi siempre es
autolimitada. En SIDA no hay tratamiento eficaz.
CYCLOSPORIASIS: Cyclospora cayetanensis. La prevalencia en México es de 11.4%. Son
infectantes los ooquistes esporulados. Los síntomas son inespecíficos. En las heces se
buscan ooquistes no esporulados. Se confirma con tinción ácido-resistente,
autofluorescencia e inducción de esporulación. Se trata con trimetoprim sulfametoxazol.
MICROSPORIDIASIS: Son parásitos intracelulares obligados. Son patógenos emergentes
en pacientes con SIDA (no en IC). Las esporas unicelulares son infectivas. Enterocytozoon
bieneusi es el más común y se asocia con diarrea crónica, fiebre y pérdida de peso.
Encephalocitozoon intestinalis ocasiona infecciones intestinales. E. hellum produce
queratoconjuntivitis. E. cuniculi con sinusitis e infecciones del SNC. Septata intestinalis con
infecciones intestinales. Las biopsias pueden ser de cualquier parte del cuerpo y se tiñen
con PAS, tricrómica (de heces), etc. La elección es tratarla con albendazol, aunque no
siempre es efectivo.
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BLASTOCISTOSIS: Blastocystis hominis. Se encuentra en un alto porcentaje de
asintomáticos y su papel patógeno es controversial. Puede causar diarrea, dolor abdominal,
náusea, fiebre, y vómito. La terapia con metronidazol está indicada cuando son abundantes,
y el paciente es sintomático.
HELMINTIASIS INTESTINALES
ASCARIASIS: Ascaris lumbricoides. Es la más frecuente de las helmintiasis intestinales. Es
un geohelminto. Los síntomas respiratorios y alérgicos pueden pasar desapercibidos, o bien
presentar el Síndrome de Löeffler. Los huevos fértiles son infectivos. La elección es el
albendazol.
ENTEROBIASIS: Enterobius vermicularis. Se transmite de persona a persona, al ingerir
huevos embrionados. El gusano adulto vive en colon. Las infecciones leves casi no
producen sintomatología. Hay prurito anal intenso, el rascado condiciona irritación e
infección bacteriana secundaria. Los huevos se localizan en la piel perianal con la técnica
de Graham. Elección: Pamoato de pirantel.
TRICHIURIASIS: Trichuris trichiura. Los huevos embrionados son infectantes
(geohelminto). Las infecciones moderadas son comunes y los síntomas son vagos: Dolor
tipo cólico, diarrea ocasional, nerviosismo, anorexia, etc. Puede haber prolapso rectal.
Generalmente, es de difícil tratamiento. Se emplea el mebendazol y puede requerirse repetir
el tratamiento para erradicarlo.
HIMENOLEPIASIS: Hymenolepis nana. Puede transmitirse de persona a persona. Los
huevos que contienen la oncosfera o embrión hexacanto son infecciosos. La mayoría son
asintomáticos (más los adultos). Aún en parasitosis masivas los síntomas son inespecíficos:
Anemia y eosinofilia leve. En CPS se ven los huevos. Raramente se ven proglótidos o
gusanos adultos. Se trata con praziquantel.
TENIASIS INTESTINAL: T. solium y T. saginata. La T. solium ocurre al ingerir cisticercos
en la carne de cerdo y T. saginata en la carne bovina. T. saginata es más frecuente y no
conduce a cisticercosis. Hay pocos o nada de síntomas digestivos; son inespecíficos o de
poca gravedad. Se busca la excreción de proglótidos (diferentes) o huevos en las heces que
en ambas especies son idénticos. La teniasis intestinal (ambas especies) se trata con
praziquantel o niclosamida.
ESTRONGILOIDOSIS: Strongyloides stercoralis. Las larvas filariformes (LF) son
infectantes. Hay dermatitis pruriginosa (en pies), Síndrome de Löeffler, duodenitis,
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irritabilidad, pérdida de peso, etc. En SIDA es grave por hiperinfección. Las larvas
rabditoides (LR) se detectan en heces y material duodenal. El CPS generalmente es
negativo. La eosinofilia es importante. Se trata con albendazol.
UNCINARIASIS: Ancylostoma duodenale y Necator americanus. En México, la única
especie identificada es Necator. Las LF son infectantes. Hay dermatitis pruriginosa,
Síndrome de Löeffler; dolor epigástrico, distensión abdominal y anemia progresiva. Los
huevos en heces son idénticos en ambos géneros. Los gusanos adultos y las LR casi nunca
se observan. La eosinofilia se relaciona con la fase intestinal. La terapia es con albendazol.
PROTOZOOSIS TISULARES
TOXOPLASMOSIS: Toxoplasma gondii. Los ooquistes o los quistes tisulares (con
bradizoítos) en la carne son infectantes. En adultos son asintomáticas o benignas. Variantes
clínicas: 1) ganglionar, 2) generalizada y 3) crónica. Toxoplasmosis congénita: En el 1°
trimestre del embarazo presentan las variantes clínicas, asintomáticos o aborto. Puede
haber prematurez, meningoencefalitis, calcificaciones cerebrales, sordera, retraso mental,
microcefalia, etc. En el 2° ó 3° trimestre del embarazo, el daño neurológico es menos grave.
El diagnóstico es por detección de anticuerpos anti-toxoplasma. En la fase aguda se usa
pirimetamina con sulfadiacina. En embarazo, la espiramicina.
TRYPANOSOMIASIS AMERICANA (ENFERMEDAD DE CHAGAS): Trypanosoma cruzi.
Es una zoonosis transmitida por la “Chinche besucona”. En el hombre es una infección
sanguínea (con tripomastigotes- forma infectante) y tisular (pseudoquistes con amastigotes-
forma de multiplicación). Tiene periodos: Agudo, latente y crónico. El más común es el
crónico con los “megas” característicos. Se busca en frotis sanguíneos y se apoya con la
serología. La droga de elección es el nifurtimox.
HELMINTIASIS TISULARES
CISTICERCOSIS: Taenia solium. Por la ingestión de huevos en alimentos. La teniasis
intestinal puede conducir a cisticercosis por autoinfección interna. Puede ser aguda o
crónica, conformada por varios Síndromes: Hipertensión intracraneal, convulsivo, psicótico,
meníngeo, de pares craneales o el medular. En los cisticercos extirpados se busca el
metacéstodo. Hay eosinofilia y se usan reacciones serológicas de apoyo. Se administra
praziquantel o albendazol.
TRIQUINOSIS: Trichinella spiralis. La forma infectante es la larva enquistada (de cuarta
muda) en la carne de cerdo. Es una zoonosis. En infecciones moderadas es asintomático o
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semeja resfriado común; en más severas, la fiebre es persistente con alteraciones
gastrointestinales y eosinofilia. Se sospecha ante un brote epidémico. El diagnóstico es en
biopsias musculares. En fase intestinal se prefiere la piperazina, y en la fase de estado el
albendazol.
Bibliografía.
1.- Brooks, G.F., Butel, J.S., Morse S.A. Microbiología médica de Jawetz, Melnick y
Adelberg. 17ª Edición. Editorial El Manual Moderno. Capítulo 46. 2002.
2.- García Lynne Shore. Diagnostic Medical Parasitology, 4th ed. (ed) American
Society for Microbiology, Washington, D.C. Capítulos 2- 4, 10, y 13. 2001.
3.- Tay, Z.J., Velasco C.O., Lara A.R. y Gutiérrez Q.M. Parasitología Médica. 7ª
Edición. Editorial Méndez Editores, S.A.C.V. Capítulos 5, 7-8, 15, 19-21. 2002.
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156
INOTRÓPICOS Y VASOPRESORES
Las propiedades del corazón como el inotropismo o capacidad contráctil y el
cronotropismo ó capacidad de generar impulsos a la frecuencia necesaria para el
buen funcionamiento de éste órgano, pueden ser modificadas con el uso de
inotropicos y cronotrópicos positivos. El mecanismo contráctil normal del corazón
requiere de la integridad de la membrana celular y de la adecuada estimulación
eléctrica, que comienzan una serie de reacciones e interacciones de los receptores
de membrana con los sistemas enzimáticos intracelulares, que finalmente
determinan la liberación de cálcio del retículo sarcoplásmico en el citoplasma y
éste a su vez activa tanto a las proteínas contráctiles (Inotropia) como a los
sistemas de recaptura del cálcio al retículo sarcoplásmico, mecanismo
energéticamente activo y responsable de la fase de relajación (Lusitropia).
Los medicamentos incluidos en éste contexto son utilizados con la finalidad de
estimular la capacidad contráctil del mocardio (inotrópicos) así como modificar las
resistencias vasculares periféricas (vasopresores), en situaciones en las que la
falla de bomba ya sea primaria o secundaria a otras alteraciones sistémicas ó
alteraciones de la circulación periférica, determinan una disminución en el gasto
cardiaco, con la consecuente hipoperfusión tisular. Los estados de choque a
excepción del hipovolémico se benefician del uso de inotrópicos y vasopresores.
Estos fármacos se han clasificado tomando en consideración su mecanismo de
acción, lo que permite utilizarlos de la forma más adecuada en las diferentes
situaciones clínicas.
CLASIFICACION DE LOS INOTROPICOS POR SU MECANISMO DE ACCION
CLASE 1: Agentes que incrementan el AMPc intracelular
Agentes B adrenérgicos (Dobutamina, Dopamina, Dopexamina)
Inhibidores de la fosfodiesterasa (Amrinona, Milrinona, Vesnarinona).
CLASE 2: Agentes que modifican las bombas y canales iónicos membranales
Digital
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CLASE 3: Agentes que modifican al càlcio intracelular
-Liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico
-Incremento de la sensibilidad de las proteínas
contráctiles al calico (Levosimendan)
CLASE 4: Drogas con múltiples mecanismos de acción
-Pimobendan
-Vesnarinone
Cada uno de ellos tiene características farmacológicas particulares que determinan
su forma de uso, vía de administración y efectos secundarios y colaterales que
deberán tomarse en cuenta cuando se decida utilizarlos. En el caso de los agentes
que incrementan el AMPc intracelular es posible utilizar combinaciones entre ellos
como por ejemplo dopamina y noradrenalina, dopamina y dobutamina y en algunos
casos dopamina, dobutamina y noradrenalina. La razón es la farmacodinamia
diferente de cada uno en el sentido de estimular en mayor o menor grado diferentes
receptores centrales y periféricos por lo que sus efectos pueden combinarse para
obtener un adecuado balance entre la fuerza contráctil y las resistencias vasculares
periféricas. Hasta ahora, el único medicamento inotrópico utilizado por vía oral es la
digital, ya que aunque se ha intentado con otros compuestos, su absorción y
efectos colaterales y secundarios indeseables han limitado su uso. La digital es el
único fármaco con capacidad inotrópica que no aumenta la frecuencia cardiaca a
dosis terapéuticas debido a su efecto parasimpaticomimético. Se le cuestionó su
efecto benéfico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, sin embargo
diversos ensayos controlados demostraron su efectividad en la mejoría de los
síntomas y calidad de vida de los pacientes con éste síndrome, no así en la
sobreviva de los mismos.
En algunos casos se ha utilizado a la Ibopamina, medicamento beta adrenérgico
por vía oral con resultados adecuados en pacientes que están en espera de
trasplante cardiaco ( no aprobado aún por la FDA).
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En los últimos años, se han utilizado más los inotrópicos que modifican la
sensibilidad al cálcio como el levosimendan, indicado en casos de insuficiencia
cardiaca congestiva.
Tiene un mecanismo de acción dual. Por una parte, mejora la contractilidad
miocárdica al incrementar la sensibilidad de los miofilamentos al calcio, al unirse a
la troponina C durante la sístole. De esta manera se estabilizan los cambios en la
conformación de la tropomiosina y se aumenta el entrecruzamiento de la actina y la
miosina. El segundo mecanismo de acción es sobre los canales de potasio
dependientes de ATP en la circulación periférica lo que produce vasodilatación con
disminución de la postcarga. Levosimendan ha sido estudiado en varios ensayos
clínicos (Estudio LIDO y Russlan) de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica
descompensada y disfunción ventricular postinfarto del miocardio con buenos
resultados al mejorarse la función hemodinámica y disminuyendose la mortalidad a
corto y largo plazo. La seguridad de Levosimendan es adecuada par su uso
intravenoso. Los eventos secundarios mas frecuentes son la cefalea y la
hipotensión.
Generalmente los inotrópicos y vasopresores se utilizaban solo en las unidades de
terapia intensiva, sin embargo, actualmente se ha planteado que pueden utilizarse
en las llamadas clínicas de insuficiencia cardiaca y aún en el domicilio del paciente,
particularmente en casos de insuficiencia cardíaca avanzada muy sintomatica y en
los que estan en espera de trasplante. La controversia se tiene en relación a que la
mortalidad parece ser más alta en los casos tratados pero la calidad de vida que se
le ofrece a los pacientes es mayor.
Dósis de Inotrópicos comunes.
Dopamina: Frasco ampula de 200 mgs. Diluir 1 o 2 ámpulas en 250 cc de solución
glucosada 5% (800 mcgs/cc ó 1600 mcgs/cc). La dosis de 1 a 3 mcgs/Kg/min
estimula receptores dopaminérgicos (aumento del flujo sanguíneo renal y
mesentérico), de 4 a 10 mcgs/Kg/min se estimulan receptores B y con dosis
mayores se estimulan receptores alfa y beta con predominio de los primeros.
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Como efectos secundarios se refieren nausea, cefalea, vómito, taquicardia, dolor
anginoso, arritmia, hipertensión y vasoconstricción. La extravasación puede
provocar necrosis tisular isquémica.
Dobutamina: frasco ampula de 250 mgs. Diluir una o dos ampulas en 250 cc de
solución glucosada 5% (1000 mcgs/cc ó 2000 mcgs/cc). Estimula directamente los
receptores Beta. Dosis de 2.5 a 10 mcgs/Kg/min, titulado hasta obtener el efecto
deseado. Ejemplo: Paciente de 80 Kgs de peso con dosis seleccionada de 5
mcgs/Kg/min ¿Cuántos cc por hora deben de programarse en la bomba de infusión,
si la solución fue preparada con 2 ámpulas de dobutamina en 250 de solución
glucosada?
80 Kgs x 5 mcgs/Kg/min = 400 mcgs/min
para una hora multiplicar 400 x 60min = 24000 mcgs
Dividir el total entre los microgramos por cc contenidos en la dilución escogida, en
éste caso 2 ampulas en 250 cc.
24000 mcgs/ 2000 mcgs/cc = 12 cc/hora.
Como efectos secundarios se refieren nausea, cefalea, dolor anginoso,
palpitaciones, disnea y temblor. Contraindicado en estenosis subaóartica
hipertrófica idiopática. Debe restablecerse el volumen sanguíneo antes de
comenzar su aplicación.
Norepinefrina: Ampula de 4 mgs (1 mg x cc). Diluir en 100 cc con sol. glucosada
5% (40 mcgs por cc) Dosis de 2 mcgs por minuto
Digital.- Impregnación oral: 0.25 mgs cada 8 hs durante 48 hs (1.5 mgs) con
mantenimiento de 0.125 a 0.25 mgs cada 24 hs. Por vía intravenosa aplicar 0.5 mgs
y después 0.250 cada 8 hs durante 3 a 4 dosis (1.25 a 1.5 mgs) Mantenimiento con
0.25 mgs cada 24 hs.
Levosimendan. Se requiere dosis de impregnación e infusión por 24 a 48 hs. En
algunos estudios se ha utuilizado 24 mcg/kg/min por 10 minutos, seguido de 0,1 a
0.4 mcg/kg/min por 24 hs
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160
Bibliografía.
1. Al-Hesayen, A, Azevedo, ER, Newton, GE, Parker, JD. The effects of dobutamine on cardiac sympathetic activity in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1269
2. Smith, TW. Digitalis: Mechanisms of action and clinical use. N Engl J Med
1988; 318:358
3. The effects of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336:525
4. Milfred-LaForest, SK, Shubert, J, Mendoza, B, et al. Tolerability of extended
duration intravenous milrinone in patients hospitalized for advanced heart failure and the usefulness of uptitration of oral angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Cardiol 1999; 84:894
5. Patel, MB, Kaplan, IV, Patni, RN, et al. Sustained improvement in flow-
mediated vasodilation after short-term administration of dobutamine in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999; 99:60
6. Slawsky, MT, Colucci, WS, Gottleib, SS, et al, on behalf of the Study
Investigators. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation 2000; 102:2222
7. Nieminen, MS, Akkila, J, Hasenfuss, G, et al. Hemodynamic and
neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1903
8. Kivikko, M, Lehtonen, L, Colucci, WS. Sustained hemodynamic effects of
intravenous levosimendan. Circulation 2003; 107:81
9. Hunt, SA, Baker, DW, Chin, MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee to revise the 1995 guidelines for the evaluation and management of heart failure) developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation endorsed by the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2001; 38:2101.
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161
FUNCIÓN RENAL Y HOMEOSTASIS.
INTERPRETACION DEL EXÁMEN GENERAL DE
ORINA
Los riñones son órganos encargados de mantener la homeostasis de los líquidos
corporales, de los solutos y de los electrolitos séricos. Mantienen los niveles de
calcio y fósforo en rangos normales condicionando un metabolismo óseo y mineral
adecuado. En los riñones se producen hormonas como el 1, 25
dhihidroxicolecalciferol el cual contribuye a mantener el balance mineral, se produce
la renina hormona que regulariza la presión arterial, la eritropoyetina hormona que
favorece la producción de eritrocitos por la médula ósea contribuyendo así a
mantener los niveles de hemoglobina y hematocrito en rangos normales.
Dentro de las funciones más conocidas son las de excreción de solutos tóxicos
como la urea y creatinina. Regulariza los niveles de potasio y se encarga de
mantener el estado ácido base del organismo, favoreciendo la recuperación de
bicarbonato y la excreción de protones por diferentes mecanismos bien conocidos.
Los riñones tienen la función de mantener en equilibrio los líquidos corporales y
gracias a su función los riñones son capaces de conservar la mayor parte de líquido
al concentrar la orina o bien en situaciones de exceso de líquido favorecen la
eliminación del agua a través de la dilución urinaria. Mecanismos realizados por el
asa ascendente de Henle y sus diferentes elementos, el mecanismo multiplicador
de contracorriente y la hormona antidiurética.
El resultado final de todas estas funciones son la homeostasis de los líquidos,
electrolitos, estado ácido-base y solutos corporales (equilibrio), dicha homeostasis
se consigue principalmente utilizando al balance como su principio (ingresos igual a
egresos)
Existen otras funciones hormonales de los riñones, hormonas que se producen en
órganos distantes y tienen sus acciones dentro del riñón (péptido auricular
natriurético).
Las pruebas utilizadas en la clínica para la evaluación de la función renal son
variadas, en la práctica las mas sencillas son la citología hemática, la química
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sanguínea, los niveles séricos de electrolitos (Na, K, Cl, Ca, P, CO2T), el EGO y
pruebas discretamente más especializadas que evalúan de una manera indirecta la
tasa de filtración glomerular como la depuración de creatinina en orina de 24 horas.
La proteinuria en orina de 24 horas es otra prueba que evalúa la presencia de daño
renal pero obviamente no evalúa la función.
Una de las pruebas más importantes en la evaluación del paciente con enfermedad
renal o de las vías urinarias es el examen general de orina (EGO o A de O).
El EGO para su estudio lo podemos dividir gruesamente en el análisis fisicoquímico,
el cual evalúa de forma cualitativa la orina, sirve para demostrar o inferir
alteraciones en la concentración o dilución urinaria, la presencia de proteínas o
pigmentos o bien evidenciar la presencia de disfunción tubular.
El análisis del sedimento urinario evalúa la presencia de elementos celulares
anormales que nos hacen sospechar la presencia de enfermedades del parénquima
renal o de las vías urinarias (es la biopsia de los pobres). Una interpretación
correcta del sedimento urinario nos puede orientar en entidades particulares.
Dentro del análisis fisicoquímico tenemos que considerar las siguientes
aseveraciones: La densidad urinaria que nos evalúa la capacidad para concentrar o
diluir la orina y nos puede orientar la patologías túbulo intersticiales. La DU es el
reflejo de la osmolalidad urinaria. El pH urinario nos refleja la capacidad para
acidificar o alcalinizar la orina, nos sirve para inferir entidades como la ATR,
disfunciones tubulares o para guiar tratamientos en los cuales nos es indispensable
la alcalinización de la orina. La glucosuria debe ser negativa, su positividad nos
habla de hiperglucemia o bien en situaciones raras de tubulopatías proximales. Los
nitritos deben ser negativos, su positividad nos hace sospechar infección. Las
bilirrubinas son positivas en casos de hepatopatías o hemólisis en los cuales existe
hiperbilirrubinemias. La sangre es positiva cuando existe hemoglobinuria o bien
eritrocituria. (hemoglobinuria no equivale a sangre en orina). Podemos tener el
reporte en algunos EGO de leucocitos positivos, sin embargo su presencia debe de
corroborarse en el análisis del sedimento. Las proteinas se nos reportan en el
análisis fisicoquímico del EGO. Se pueden reportar en cruces o bien en mg/dL
siendo ésta forma la más adecuada ya que podemos tener una idea más exacta de
la cantidad de proteinuria en 1 litro de orina e inferir lo que sucedería en 24 horas.
Las proteínas que nos reportan en el EGO por regla general es albúmina ya que el
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reactivo es muy específico para dicha proteína. La presencia de proteinuria en el
EGO por lo tanto nos hace sospechar albuminuria y por lo tanto su positividad nos
orienta a enfermedades glomerulares. Siempre que se nos reporte proteinuria en el
EGO debemos corroborar su cantidad en orina de 24 horas y buscar otros datos
que nos hagan sospechar que dicha proteinuria está acompañada o no de
síndrome nefrótico.
El análisis del sedimento urinario nos puede orientar a múltiples patologías que
afectar a los riñones y sus diferentes estructuras o bien a las vías urinarias.
La presencia de eritrocitos es anormal cuando es mayor a 3-5/c (mayor de
2000/mL). El origen de éstos puede ser la vía urinaria, los glomérulos o túbulos y la
forma de diferenciar el origen del sangrado es evaluando la morfología, los
eritrocitos dismórficos en ausencia de orinas diluidas sugiere daño glomerulo
tuhular y los eritrocitos normales en su morfología sugieren origen extraglomerular
(vía urinaria).
Los leucocitos son anormales cuando son mayores de 3-5/c (mayor de 1500/mL).
Su positividad se asocia a inflamación inducida por infección o bien otras
enfermedades inflamatorias como el LEG, vasculitis, glomeurlonefritis
estreptococcicas u otras inflamatorias, o bien la presencia de infecciónes no
bacterianas como la TB.
Los cilindros anormales con los eritrocitarios, leucocitarios, granulosos y céreos,
pueden ser normales los cilindros hialinos.
Los cristales pueden presentarse en algunas situaciones en particular oxalato de
calcio en la hipercalciuria, litiasis, hipocitraturia, hiperparatiroidismo o bien en
situaciones de mayor gravedad como la intoxicación por etilenglicol. Existen otros
cristales como los de fosfato de calcio, los de ácido úrico que se presentan en
entidades particulares.
Otras anormalidades del sedimento urinario son la presencia de bacterias, hongos,
parásitos, espermatozoides u otros elementos.
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INTERCAMBIO DE AGUA Y ELECTROLITOS
TRASTORNOS DEL AGUA Y ELECTROLITOS
Por estar estrechamente relacionados, los mecanismos reguladores que participan
en la homeostasis del agua corporal y de los electrolitos, así como los trastornos
que se originan con la alteración de dichos mecanismos y buscando hacer más
entendibles los temas, trataremos ambos en éste resumen.
1.- Composición de líquidos corporales.
El agua corporal total constituye el 60% del peso en el paciente adulto, esta
proporción varía de acuerdo a la cantidad de grasa corporal; de tal modo que en la
mujer constituye el 50 – 55%. Se distribuye en los diversos espacios de acuerdo a
lo siguiente:
2/3 partes en el espacio o compartimiento intracelular.
1/3 parte en el espacio extracelular de la cuál ¼ parte es agua intravascular y ¾
partes son intersticiales.
Liquido transcelular (tercer espacio 1%)
Agua corporal PCT(%)
Adulto masculino
PCT(%)
Adulto femenino
PCT(%)
Infante
Normal 60 50 70
Delgado 70 60 80
Obeso 50 42 60
1.1 Ingesta.
La ingesta varía día a día y no hay una cantidad que se considere normal, depende
de factores ambientales (calor, frío) culturales, acceso al agua y mecanismos de la
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sed. La cantidad de agua que puede ser ingerida dependerá de la habilidad renal
para concentrar o diluir la orina.
La presión osmótica de los líquidos corporales varia entre 275 -290 mOsm/L. y la
regulación de la homeostasis del agua, en el ser humano depende de varios
factores principalmente la ingesta que está regulada por el mecanismo de la sed, la
excreción por el riñón, la cuál a su vez está regulada por la arginina vasopresina
(HAD) la cual responde a estímulos como aumento de la osmolaridad o disminución
del volumen circulante efectivo
1.2 Pérdidas:
Las pérdidas insensibles en el organismo de agua, ocurren a través de la piel y del
la respiración. Se calculan en 0.4 – 0.5 ml/Kg./hora lo que equivale entre 650 – 850
ml por día en un sujeto de 70 Kg. aproximadamente.
1.3 Osmolaridad:
Existen diferencias entre la composición del líquido intra y el extracelular, lo cual
esta dado por la composición de los líquidos.
Los principales electrólitos intracelulares son: potasio, magnesio, proteínas y fosfato
orgánico (ATP, fosfolípidos, creatin-fosfato) y los extracelulares: sodio, cloro y
bicarbonato.
La presión osmótica de los líquidos corporales varia entre 275 -290 mOsm/L.
Podemos calcular la osmolaridad plasmática con la siguiente fórmula:
Osmolaridad plasmática (mOsm/l)= 2[Na] + glucosa/ 18 + Nitrógeno uréico/2.8
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La osmolaridad plasmática no es influida grandemente por la glucosa o la urea a
menos que los niveles de éstos sobrepasen en forma importante las cifras
normales, produciéndose entonces movimiento de agua hacia el interior de la
célula, afectando de ése modo la osmolaridad plasmática.
2. Desórdenes del metabolismo del agua.
La alteración en el agua corporal total, no se produce sola, ya que alterando la
cantidad de agua se altera la composición de los líquidos corporales. Siendo el
sodio el principal determinante de la osmolaridad, los trastornos de éste ión
conllevan alteraciones en el volumen de agua corporal total, bien sea en el sentido
de deshidratación que origina hipernatremia y la expansión de volumen que causa
hiponatremia.
Hiponatremia e hipoosmolaridad generalmente son sinónimos, pero con dos
excepciones: pseudohiponatremia e hiperglucemia.
2.1 Deshidratación:
Se entiende como la pérdida o disminución del agua corporal total, que puede
acompañarse de disminución en el sodio, pero describe sólo depleción de volumen.
Las pérdidas de sodio van casi siempre acompañadas de depleción de volumen. La
hipovolemia puede detectarse midiendo cuidadosamente los cambios en presión
ortostática y en frecuencia cardiaca. La elevación de BUN también correlaciona con
la disminución de volumen.
Algunos pacientes no presentan evidencia clínica de hiponatremia, tal vez por
retención de agua y hay que recurrir a la determinación de electrólitos urinarios y
verificar si el riñón es o no responsable de la hiponatremia. De tal modo que los
trastornos hipo-osmolares pueden deberse a:
Pérdidas renales( diuréticos, nefritis perdedora de sal, diuresis osmótica)
Pérdidas extrarenales( gastrointestinales, cutáneas)
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2.2 Hipoosmolaridad con volumen de agua normal:
El ejemplo más característico es la Secreción inapropiada de hormona antidiurética,
que consiste en osmolaridad del líquido extracelular disminuida, inapropiada
concentración urinaria, normovolemia clínica, excreción aumentada urinaria de
sodio, excluir otras causas de hiponatremia. Puede ser causada por múltiples
factores:
Tumores
Alteraciones en sistema nervioso central
Inducido por drogas
Enfermedades pulmonares.
2.3 Hipoosmolaridad con hipervolemia:
Se detecta edema y/o ascitis, indicando exceso de sodio y la hipervolemia sugiere
retención de sodio por niveles elevados de arginina vasopresina (AVP) y
disminución de la entrega distal del filtrado glomerular.
La hiponatremia ocurre en estados avanzados de la alteración que dio origen a la
retención de líquidos, como sucede en la insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática,
síndrome nefrótico cuyos diagnósticos no son habitualmente difíciles.
Trastornos electrolíticos.
Alteraciones del sodio: hiponatremia e hipernatremia
Alteraciones del potasio: hipokalemia e hiperkalemia
Alteraciones del calcio y del fósforo(Se tratan en el capitulo de
Endocrinología)
Alteraciones ácido – base ( Se tratan en un resumen por separado)
3. Trastornos del sodio.
3.1 Hiponatremia:
Se considera con Na menor de 135 mEq/L
La hiponatremia severa aguda causa elevada morbilidad y mortalidad.
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La hiponatremia moderada o leve progresa a formas más graves si no es tratada
adecuadamente.
La corrección rápida de hiponatremia crónica causa daño neurológico y muerte.
La hiponatremia se puede asociar con tonicidad baja, normal o alta.
La tonicidad se refiere a la contribución de solutos, p Ej. Na y glucosa, que no se
mueven libremente a través de membranas celulares ya que inducen movimientos
transcelulares de agua
Hiponatremias no hipotónicas:
1. Hiponatremia hipertónica :movimiento de agua de las células al LEC
(hiperglucemia)
2. Hiponatremia isotónica: retención de volumen en LEC de líquidos sin sodio.
3. Pseudohiponatremia: paraproteinemia o hipertrigliceridemia aumentan fase
sólida del plasma. menor concentración lt agua plasmática.
Hiponatremia hipotónica (dilucional)
1. Sodio (Na ) disminuido
2. Sodio (Na ) normal
3. Sodio (Na) alto
3.2 Manifestaciones clínicas de hiponatremia
Disfunción del SNC en relación al grado de hiponatremia:
cefalea, náusea, vómito, calambres, somnolencia, desorientación.
Hiponatremia severa y de brusca aparición:
convulsiones, coma, daño cerebral, herniación del tallo cerebral y muerte.
Hiponatremia hipotónica causa edema cerebral por entrada de agua al
cerebro.
3.3 Manejo de la hiponatremia
Valorar riesgo – beneficio del tratamiento vs. Hipotonicidad u hipoosmolaridad.
La severidad de los síntomas determina la velocidad de la corrección.
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Verificar el estado del volumen de LEC
HIPOVOLEMIA – NORMOVOLEMIA - HIPERVOLEMIA
Diferenciar entre aguda y crónica.
Aguda: elevar Na 2 mEq/L/Hora
Crónica >48 H corrección lenta
Hiponatremia + orina concentrada = salino hipertónico
Hiponatremia + orina diluida con pocos síntomas = requieren sólo restricción de
líquidos.
La corrección rápida de la hiponatremia origina desmielinización pontina, no
exceder 12 mEq/L/día
3. 4. Hipernatremia
Se define como una cifra sérica >145 mEq/L.
Sodio (Na) funcionalmente es un soluto impermeable origina movimientos de agua
a través de membranas celulares.
Las complicaciones más serias se derivan del manejo más que del trastorno en sí.
Frecuente en pacientes hospitalizados, de causa iatrogénica
3.5 Fisiopatología
Pérdida neta de agua
Ganancia de sodio hipertónico.
Hipernatremia sostenida se debe a defectos en los mecanismos de la SED o
dificultad para ingerir agua.(pacientes seniles)
3.6 Clasificación
Déficit puro de agua
1. Diabetes insípida
2. Pérdidas renales
3. Pérdidas intestinales
4. Pérdidas cutáneas
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Ganancia de sodio hipertónico
1. Ingestión sal
2. Nacl hipertónico
3. NaHCO3
4. Alimentación parenteral
Defectos en la sed
1. Hipodipsia primaria: trauma, craneofaringioma metástasis, enf.
Granulomatosa, lesiones vasculares.
2. Hipodipsia geriátrica
Hipodipsia secundaria
1. Enf. Cerebrovascular
2. Demencia
3. Delirium
4. Alt. mentales
3.7 Manifestaciones clínicas
Disfunción del SNC en relación ala velocidad de instalación de la alteración
Muy común en niños: hiperpnea, debilidad muscular, insomnio, letargo, coma.
Ancianos con pocos síntomas, hasta los 160 mEq/L. Sed intensa.
Nivel de alerta correlaciona con la cifra de sodio.
Ruptura ventricular, hemorragia cerebral, daño permanente pueden ocurrir
3.8 Tratamiento
El tratamiento es AGUA.
Reemplazar con soluciones libres de solutos. Calcular el déficit de agua.
Déficit H2O = ACT X [(Na real/140) – 1]
En situaciones agudas la restitución es rápida. No pasar de una reducción de 1-
2 mEq/L/Hora hasta mejoría de los Sxs.
El resto del déficit pasar en 24 – 48 h
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4. Trastornos del potasio
4.1 Hiperkalemia
Se considera con cifras mayores de 5.5 mEq/L
Relativamente asintomática, potencial mente cardiotóxica.
Las cifras de K dependen del balance entre los compartimentos intra y extracelular.
K intracelular 150 mEq/L
K extracelular 3.5 – 5.5 mEq/L
Dieta contiene aproximadamente 100 mEq por día
Riñón excreta 90% de la ingesta diaria
Balance interno de K:
Insulina, catecolaminas, Aldosterona,
ácido-base
Balance externo de K:
Flujo renal distal de Na, Mineralocorticoides, dieta, aniones no absorbibles.
Para que se produzca hiperkalemia deberán de combinarse 2 ó más factores:
excreción renal reducida, combinado con ingestión excesiva o salida de potasio de
las células.
La ingesta excesiva sólo es importante si es muy rápida o si se asocia con déficit
renal.
4.2 Cuadro clínico de la hiperkalemia.
1. Alteraciones en la excitabilidad de la membrana, cardiotoxicidad y
alteraciones neuromusculares
2. Severidad de las manifestaciones dependen de las cifras de potasio.
3. Síntomas tempranos poco relevantes.
4. Pérdida de la fuerza muscular y arreflexia.
5. Alteraciones cardíacas.
Alteraciones en el electrocardiograma:
1. Ondas t altas y acuminadas.
2. Ensanchamiento complejo QRS
3. Alargamiento del intervalo PR
4. Extrasístoles ventriculares
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5. Taquicardia ventricular
6. Paro cardíaco en asistolia
4.3 Manejo de la hiperkalemia
1. Depende de la presencia de alteraciones cardíacas o neuromusculares.
2. Inmediato: gluconato de calcio.(10– 30 ml)
3. Relativamente rápido: glucosa al 50%, insulina rápida 5-10 U IV.,
Bicarbonato de sodio(50-150 mEq), salbutamol nebulizado.
4. Definitivo: función renal normal = diurético de asa. Sol. Salina, resinas
intercambio. F. Renal alterada = hemodiálisis.
4.4 Hipokalemia
Se considera a cifras < 3.5 mEq/L
La causa más común es la pérdida renal o gastrointestinal.
Rara vez ingesta inadecuada o distribución alterada de potasio.
1.- Pérdida renal: excreción > 20 mEq/L en presencia de hipokalemia.
Diuréticos causa más común.
Disfunción tubular renal.
Recuperación cetoacidosis diabética.
Exceso hormonas adrenocorticoides
Síndrome de Bartter
2.- Pérdidas gastrointestinales:
Diarrea crónica o severa
Abuso laxantes
Vómito prolongado
3.- Redistribución al interior de la célula.
Alcalosis metabólica
Insulina
Agonistas beta adrenérgicos
Parálisis periódica hipokalémica
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4.5 Cuadro clínico de la hipokalemia
síntomas ocurren con cifras < 2.5 mEq/L
Debilidad muscular proximal es el síntoma más común. Arreflexia.
Puede haber necrosis muscular en casos severos.
Hipo motilidad gastro intestinal, íleo paralítico.
Daño tubular renal en hipokalemia crónica
Arritmia cardíaca en casos severos.
4.6 Manejo de la hipokalemia
Cambios en el EKG:
1. Ondas T y segmento S-T deprimidos
2. Aparición de ondas u
3. Ensanchamiento del complejo QRS
4. Arritmias, focos ectópicos ventriculares y fibrilación.
Manejo: potasio IV en casos urgentes no pasar de 10 mEq/hora.
Bibliografía.
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Hiponatremia. NEJM. Vol. 342: 1581-1589. May 25,2000. No. 21
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DIURETICOS
1.- Introducción.
Los diuréticos son medicamentos útiles para el tratamiento de situaciones clínicas
que originan exceso de volumen, alteración en la composición de líquidos
corporales o ambas. Son medicamentos que incrementan la tasa de flujo urinario y
la excreción de sodio del organismo.
El sodio es el principal determinante del volumen de agua fuera de las células.
Grandes cantidades de sodio son filtradas a través del riñón, provenientes del
torrente sanguíneo y deben ser reabsorbidas para regresarlas al organismo. Este
proceso sucede en múltiples partes de la nefrona. Los diuréticos actúan en
diferentes partes de esa nefrona, lo que les confiere diferentes características.
Un diurético entonces ocasiona disminución del volumen de líquido extracelular y
disminución en la reabsorción de sodio. La acumulación de líquido sucede cuando
aumenta la ingestión de sodio en la dieta con la consecuente retención renal, esta
retención puede ser adaptativa a una disminución del volumen sanguíneo como en
la insuficiencia cardiaca o un mecanismo patológico a nivel renal como sucede en la
insuficiencia renal.
Cuando un diurético es administrado por vía oral, la magnitud de la respuesta
natriurética es determinada por la potencia del medicamento, la biodisponibilidad, la
dosis, la cantidad que llega al riñón, la que entra al túbulo y el estado fisiológico del
individuo.
Indicaciones para el uso de diuréticos:
o hipertensión arterial,
o insuficiencia cardíaca,
o insuficiencia renal aguda y crónica,
o síndrome nefrótico
o cirrosis.
Algunas otras indicaciones en ausencia de edema son:
o urolitiasis,
o hipertensión arterial,
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o hiponatremia,
o hipercalcemia.
2.- Bases fisiológicas de los diuréticos.
Normalmente la excreción renal de sodio es aproximadamente el 1% de la carga
filtrada y es la diferencia entre el sodio filtrado y el reabsorbido por los túbulos
renales. Los diuréticos actúan fundamentalmente en éstos últimos. La reabsorción
activa del sodio en las células del epitelio tubular renal, se lleva a cabo a través de
la Na-K ATPasa, proteína transportadora que se encuentra en la membrana
basolateral de las células epiteliales tubulares. Usa la energía derivada de la
hidrólisis del ATP para extraer Na de la célula hacia el torrente sanguíneo e
introducir K dentro de la célula.
3.- Clasificación.-
La clasificación de los diuréticos se basa en:
1. mecanismo de acción.
2. sitio de acción en el glomérulo.
3. efectos sobre la excreción de potasio.
4.- Sitio de acción
Sitio de acción de los diuréticos
Diuréticos
proximales
Inhibidores
Anhidrasa
carbónica
Acetazolamida
Diuréticos de asa
Inhib.Na-K-2cl
Bumetanida
Torasemida
Ac. Etacrínico
Furosemida
Tubo contorneado distal
Inhibidores Na-cl
Hidroclorotiazida
Clortalidona
Metolazona
Indapamida
Tubo colector
Bloqueadores canales Na+
amilorida
triamterene
Antagonistas aldosterona
espironolactona
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5.-Diuréticos
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA
Existen tres compuestos que tienen este efecto: Acetazolamida, diclorfenamida y
metazolamida.
Son derivados de la sulfonamida. Rara vez pueden hacer reacción alérgica cruzada
con sulfas.
Mecanismos de acción: La células endoteliales de los túbulos proximales están
dotadas de anhidrasa carbónica. Esta enzima existe en muchos lugares del
organismo y se encarga de la reacción reversible de combinar dióxido de carbono
(producto final de la respiración) y agua para formar un protón y bicarbonato.
En la nefrona se localiza en las membranas luminal y basolateral, así como en el
citoplasma. Los inhibidores de anhidrasa carbónica anulan el efecto de ésta
enzima, lo cual da como resultado supresión casi completa de la resorción de
bicarbonato. Lo cual origina a nivel renal la excreción de aproximadamente 35% de
la carga filtrada de este ión. En otro tejidos, que cuentan con la enzima anhidrasa
carbónica, principalmente en el humor acuoso del ojo, producen estos inhibidores
disminución en la producción de líquido y por consiguiente de la presión intraocular,
lo cual es muy útil para el tratamiento del glaucoma.
Efectos indeseables: Pueden causar depresión de la médula ósea toxicidad
cutánea y reacciones alérgicas en pacientes hipersensibles.
Indicaciones: Rara vez se usan por su actividad diurética. Su uso principal es en la
disminución en la producción de humor acuoso, en el glaucoma. Enfermedad de las
montañas y alcalosis metabólica.
DIURETICOS OSMOTICOS
Este tipo de sustancias o moléculas no interfieren con ningún mecanismo de
transporte en la célula epitelial renal, pero actúan como partículas osmóticas dentro
de la luz tubular.
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Son diuréticos que se filtran libremente en el glomérulo, sufren reabsorción limitada
por los túbulos y son inertes desde el punto de vista farmacológico. Habitualmente
son de uso intra hospitalario. Tienen la capacidad de movilizar líquido extracelular
dentro del torrente circulatorio.
Los disponibles en la actualidad son: glicerina, isosorbide, manitol y urea.
Mecanismo de acción: Actúan en el túbulo proximal y en el asa de Henle, la cuál es
el sitio primario de acción. Actúan por un efecto osmótico tubular y disminuyendo la
tonicidad medular. Estos diuréticos aumentan la eliminación de Na, K, Mg, Cl,
HCO3 y fosfato.
Están contraindicados en personas con insuficiencia cardíaca, pacientes con
anuria, en hemorragia intracraneal activa.
Indicaciones: Prevenir IRA en cirugías con circulación extra corpórea, rabdomiólisis,
en duda su utilidad en la nefropatía inducida por material de contraste radiológico
DIURETICOS DE ASA
Aproximadamente el 25% de la carga filtrada de sodio es reabsorbida en el asa de
Henle, dónde es manejada a través de una bomba llamada Na-K ATP asa. Esta
bomba se encuentra en la membrana celular y remueve sodio, potasio y cloro de la
orina filtrada hacia el torrente sanguíneo. Estos diuréticos inhiben esta bomba
causando incremento en la eliminación de sodio.
Los inhibidores del transporte compartido Na-K-2Cl tienen en común, bloquear el
transportador, en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, por lo que se
denominan diuréticos de asa.
Los correspondientes a éste grupo son: furosemida, bumetanida, ácido etacrínico y
torasemida.
Mecanismo de acción:
Actúan de manera primaria en la rama gruesa ascendente del asa de Henle,
algunos de ellos como la furosemida pueden tener algún efecto en el túbulo
proximal. A ésta clase de diuréticos se las ha llamado inhibidores del sistema Na-
K- 2Cl ya que se unen a éste sistema y bloquean su función, lo que origina un paro
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virtual del transporte de sal en este sitio de la nefrona. También inhiben la resorción
de calcio y magnesio y originan incremento en la excreción de potasio.
Los diuréticos de asa causan un gran incremento en la excreción de sodio y cloro
hasta un 25% de la carga filtrada. Además incrementan la capacitancia venosa
sistémica y por consiguiente disminuyen la presión de llenado del ventrículo
izquierdo.
Las aplicaciones terapéuticas, serían tratamiento de los estados clínicos que
conducen a la retención de líquido, como edema agudo de pulmón, insuficiencia
cardíaca congestivo venosa, síndrome nefrótico, ascitis, insuficiencia renal aguda.
Las grandes pérdidas de orina, relacionadas con el uso de estos diuréticos, pueden
ser asociados con deshidratación, disminución de la presión sanguínea, confusión
mental, debilidad, calambres, cefalea, calambres, adormecimiento de manos y pies,
náusea y vómito.
DIURETICOS TIAZIDICOS Y PARECIDOS
Son inhibidores del transporte de Na – Cl y son sulfonamidas y como originalmente
eran derivados de la benzotiadizina, se les conoce como tiazidas.
Mecanismo y sitio de acción:
En la actualidad se acepta que el sitio primario de la acción son los túbulos
contorneados distales, los túbulos proximales son un sitio de acción secundario.
Estos agentes inhiben al simportador (transportador)de Na – Cl quizá al competir
por el sitio de unión al cloro.
Las tiazidas aumentan la excreción de sodio – cloro pero de manera moderada,
sólo 5% como máximo de la carga filtrada de sodio.
Pueden causar incremento en las pérdidas de potasio y magnesio, disminuir la
excreción de calcio en orina, lo cual ha sido aprovechado para el tratamiento de la
hipercalciuria.
Indicaciones:Su aplicación terapéutica principal es en el edema de origen cardíaco,
renal, y/o hepático.
Son ineficaces con filtraciones glomerulares menores de 30 á 40 ml.
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Sus reacciones secundarias son: calambres, alteraciones del ritmo cardíaco por la
hiperkalemia, confusión mental, fatiga, mareo, calambres, cefalea, parestesias en
manos y pies.
Pueden causar hiperglucemia en diabéticos, Disminución en la eliminación de ácido
úrico por el riñón y precipitar un ataque de gota. Alergia cruzada con sulfonamidas.
Las siguientes sustancias pertenecen a éste grupo:
o bendroflumetiazida
o benzotiazida
o clorotiazida
o hidroclorotiazida
o hidroflumetiazida
o metilclotiazida
o politiazida
o clortalidona
o indapamida
o metolazona
o quinetazona
DIURETICOS AHORRADORES DE POTASIO.
Existen dos clases de diuréticos ahorradores de potasio, aquellos que bloquean los
canales de sodio y los inhibidores de aldosterona.
El triamtereno y la amilorida, pertenecen al primer grupo, son los únicos fármacos
de éste tipo que están en uso clínico. Causan incrementos pequeños en la
eliminación de sodio y cloro y tienen efectos anticaliuréticos.
Ambos fármacos son bases orgánicas y se transportan mediante el mecanismo
secretor de bases orgánicas en los túbulos proximales.
Mecanismo de acción:
La amilorida se ha estudiado más pero el mecanismo es similar al triamtereno.
Bloquean los canales de sodio en la membrana luminal de las células principales
en la porción final de los tubúlos distales y en los conductos colectores. Puesto que
la parte final de los tubúlos renales tienen capacidad limitada para reabsorber
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solutos, solo se produce por efecto de estos agentes una excreción de alrededor
2% de la carga filtrada.
Su principal utilidad reside en la combinación con otros diuréticos. Rara vez se
utilizan como monoterapia.
ESPIRONOLACTONA. Es un inhibidor de aldosterona.
Inhibe de modo competitivo la unión de aldosterona a receptores de
mineralocorticoides. La aldosterona una hormona mineralocorticoide secretada por
la glándula suprarrenal, en respuesta a concentraciones altas de renina o de
potasio, estimula la reabsorción de sodio y la excreción de potasio, a lo largo del
túbulo colector e incrementa la magnitud del voltaje transepitelial. Cuando se inhibe
la aldosterona se origina modesta natriuresis y retención de potasio.
El efecto depende las concentraciones endógenas de aldosterona.
Generalmente se administra en combinación con otros fármacos, tiazidas o
diuréticos de asa, en el tratamiento del edema y la hipertensión.
6.- COMPLICACIONES DEL USO DE DIURÉTICOS
Las complicaciones más comunes de los diuréticos, derivan de la alteración en la
composición de líquidos corporales y de la excreción o pérdida de electrólitos en
cantidades importantes lo que genera desequilibrio y síntomas.
Las más comunes son:
1. Depleción de volumen
2. Hiponatremia
3. Hipokalemia
4. Resistencia a los diuréticos.
Otras menos comunes incluyen reacciones de tipo alérgico, ototoxicidad por
hipoacusia, litiasis renal, ginecomastia.
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7.- CAUSAS DE RESISTENCIA A LOS DIURÉTICOS:
1.- Falta de apego a la restricción de líquidos.
2.- Edema intestinal, como en la insuficiencia cardiaca.
3.- Hipoalbuminemia
4.- Hipoperfusión renal.
5.- Antagonismo con otros medicamentos, Ej. AINEs
6.- Depleción de volumen intravascular.
8.- Esquema del sitio de acción:
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184
Bibliografia:
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Bleich M. & R. Greg. Mechanism of action of diuretics.Kidney International.Vol.51.Suppl.59(1997)pp.S11-S15
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Primer on Kidney Diseases. 2a. Ed. National Kidney Foundation. 1999.
Robert W Schrier. Manual of Nephrology.Fifth edition.Lippincot Williams 2000.Chap. 1.pp 1 – 20.
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ANALGÉSICOS Y ANTI-INFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES (AINE)
son utilizados diariamente por más de 40 millones de personas en el mundo entero.
Los AINE son recetados diariamente al 1% de la población en general
aproximadamente, y su uso representa un mercado de más de 27 mil millones de
dólares. El papel terapéutico que los AINE puedan cumplir varía de acuerdo a la
indicación y la afección a tratar. Una acción analgésica con el uso de los AINE,
generalmente, se obtiene empleando un tercio o la mitad de la dosis que se
considera anti-inflamatoria. El empleo de los AINE puede asociarse con efectos
colaterales indeseables como es el desarrollo de úlcera gástrica, a veces con
perforación y hemorragia masiva, insuficiencia renal, alteraciones electrolíticas,
trastornos del sistema nervioso central y coagulopatías. Estos efectos adversos han
sido primariamente atribuidos a la inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa 1 (COX 1)
responsable en gran parte de mantener la función y el balance fisiológico de tejidos
tales como la integridad de la mucosa gástrica e intestinal, la manutención del flujo
renal, y la función normal de coagulación de las plaquetas. En los últimos años,
avances en el campo de la investigación de las prostaglandinas han revelado que
existen tres isoenzimas de la ciclo-oxigenasa: la ciclo-oxigenasa 1 o COX-1, la
ciclo-oxigenasa 2 o COX-2 y la ciclo-oxigenasa 3 o COX-3.Existen actualmente
varias clases químicas de AINE incluyendo los derivados del oxicam, del ácido
carboxílico, de los pirazoles, y del naftilalkalone.
La mayoría de los AINE son ácidos débiles, con la excepción del nabumetone que
no es acídico. La naturaleza acídica de los AINE favorece su distribución y
penetración dentro de tejidos inflamados incluyendo la membrana sinovial.
Lastimosamente, la naturaleza acídica de los AINE favorece también su
acumulación en concentraciones más bien elevadas en la mucosa gástrica donde
pueden ocasionar daño tisular llevando a la formación de ulceras y complicaciones.
Los derivados salicílicos no acetilados, inhiben en forma mínima a la serie E de las
prostaglandinas; por lo tanto, estos son considerados menos tóxicos, si bien no tan
efectivos. Similarmente, el nabumetone es un producto considerado pro-droga; es
metabolizado en el hígado a su metabolito activo, el 6-metoxi-2 ácido naftilacético o
6-MNA. Como resultado, el nabumetone puede ejercer acción anti-inflamatoria
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mediante su conversión hepática al 6-MNA, minimizando de esta forma un daño
directo a la mucosa gastrointestinal.
Desde un punto de vista clínico, la substitución de un AINE por otro o que
pertenezca a una familia o clase química diferente puede resultar útil en aquellos
pacientes que hayan demostrado una falta de respuesta terapéutica o intolerancia
al medicamento por efectos colaterales indeseables. Otras consideraciones
importantes en nuestra selección de un AINE incluyen los siguientes factores:
toxicidad, medicaciones concomitantes, factores individuales de riesgo como, por
ejemplo, edad avanzada, diabetes, costo del medicamento, y detalles relacionados
a una adherencia del paciente al tratamiento recetado. La selección de uno en
particular para un paciente determinado generalmente se basa más en los factores
individuales arriba mencionados y la experiencia del clínico tratante antes que en
razones puramente científicas.
Los efectos colaterales observados con el uso de los AINE pueden clasificarse en
reacciones debidas a la inhibición de las prostaglandinas y aquellas consideradas
idiosincrásicas. Las reacciones idiosincrásicas son generalmente impredecibles e
incluyen: urticaria, fotosensibilidad, daño hepatocelular, nefritis intersticial, síndrome
nefrótico, y meningitis asépticas. La mayoría de estas reacciones idiosincrásicas
son reversibles al interrumpirse la administración del AINE. Las reacciones
adversas y predecibles observadas con el uso de los AINE son aquellas resultantes
de la inhibición de las prostaglandinas, por ejemplo, la formación de úlceras
gástricas por inhibición de las prostaglandinas E cuya función normal es la de
preservar la integridad de la mucosa gastrointestinal. La supresión de la formación
de la prostaglandina E por el uso de los AINE puede también desencadenar
disturbios renales con alteración de sales y electrólitos, insuficiencia renal aguda, y
alteración de la función plaquetaria normal con hemorragia.
Específicamente, los AINE pueden aumentar la acción de anticoagulantes como la
warfarina sódica; en forma similar, los AINE pueden potenciar la acción de anti-
convulsivantes como así también de los agentes hipoglicemiantes al desplazar su
unión de proteínas séricas disminuyendo al mismo tiempo su eliminación hepática.
También, pueden inhibir la excreción renal de drogas tales como la digoxina, litio, y
metotrexate; consecuentemente, la toxicidad de estos puede aumentar. Además,
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los AINE pueden interferir con la acción anti-hipertensiva de medicamentos como
los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina al suprimir la dilatación
renal arteriolar y al aumentar la retención de sodio y agua, ambos mecanismos
dependientes de la acción de las prostaglandinas E.
COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES CON EL USO DE LOS AINE
Teniendo en cuenta la magnitud del uso, la presencia en el mercado, y su
mecanismo inhibido de las prostaglandinas, no es sorprendente de que los efectos
colaterales indeseables de los AINE sean frecuentes.
Como se expresó anteriormente, los AINE inducen daño en la mucosa
gastrointestinal al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Fisiológicamente, las
prostaglandinas de la serie E naturalmente producidas en la mucosa
gastrointestinal, acarrean una serie de funciones deseables para el organismo
como ser la supresión de la producción de ácido, aumento de la secreción de
bicarbonato, aumento de la producción de mucus, y preservación del flujo
sanguíneo gástrico. Consecuentemente, la interrupción de estas funciones
normales con el uso crónico de AINE puede inducir daño en la mucosa. Esto ha
llevado a buscar alternativas que disminuyan esta toxicidad.
COMPLICACIONES RENALES CON EL USO DE LOS AINE
Dentro del riñón, las prostaglandinas, especialmente la E2 y la I2, son sintetizadas
en diferentes regiones del nefron, y sus efectos fisiológicos se limitan,
principalmente, a las áreas próximas subyacentes. Al estimularse la producción
intrarenal de prostaglandinas, los siguientes efectos ocurren: dilatación de los vasos
sanguíneos renales, reducción de la reabsorción de sales y agua, y un aumento de
la liberación de renina. En la presencia de volemia normal, la producción de estas
prostaglandinas es mínima, jugando éstas un papel más bien insignificante en la
regulación minuto a minuto de la función renal. Sin embargo, en la situación clínica
cuando rige una disminución efectiva del flujo renal, el papel que juegan las
prostaglandinas renales se vuelve crítico. El flujo sanguíneo intrarenal disminuye,
con disminución de la filtración glomerular, aumento de la reabsorción de agua y
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sales, culminando con una liberación aumentada de renina. El resultado final es la
preservación de la función renal a un nivel casi normal a pesar de la
vasoconstricción sistémica existente. Esto acarrea una serie de efectos indeseables
como ser vasoconstrición renal intensa con estados de antinatruresis, antidiuresis, e
hiporeninemia. Del total de casos de insuficiencia renal aguda inducida por
fármacos, un 15% es debido al uso de AINE. En pacientes hospitalizados, los AINE
fueron comparables a los aminoglucósidos por su potencial de causar insuficiencia
renal aguda.
Desde un punto de vista práctico, pacientes con una creatinina sérica elevada,
personas entradas en edad, aquellos recibiendo diuréticos y/o agentes inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina, y pacientes con hipovolemia de
cualquier tipo representan indudablemente pacientes con factores considerables de
riesgo para desarrollar insuficiencia renal con el uso de AINE. Estos pacientes no
deberían ser recetados con un AINE.
Finalmente, además de insuficiencia renal aguda, existen casos raros
idiosincrásicos de nefritis intersticial, necrosis papilar renal, y síndrome nefrótico
con el uso de AINE. Factores de riesgo para el desarrollo de necrosis papilar renal
con el uso de AINE incluyen diabetes, infección urinaria, y pacientes con anemia de
células falciformes.
COMPLICACIONES HEPÁTICAS CON EL USO DE LOS AINE
Casi todos los AINE han sido asociados con daño hepático que puede variar de
leve a grave. Estos trastornos hepáticos son generalmente reversibles, y se
caracterizan por la presencia de una elevación sérica de las enzimas hepáticas.
Complicaciones hepáticas con una incidencia de hasta un 15% han sido descritas
en pacientes recibiendo AINE pero esta cifra es probablemente elevada; la
toxicidad hepática de los AINE ha sido enfatizada particularmente con el uso del
diclofenaco. De todos los AINE, el riesgo parece ser menor con el ibuprofeno y el
ketoprofeno. Ocasionalmente, los AINE pueden desencadenar disfunción grave del
hígado con prolongación del tiempo de la protrombina y elevación sérica de la
bilirrubina. Factores de riesgo de toxicidad hepática por parte de los AINE incluyen:
edad avanzada, disfunción renal, el uso de numerosas drogas simultáneamente,
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dosis elevadas, duración prolongada de tratamiento, así como también los
diagnósticos de artritis reumatoide juvenil y de lupus eritematoso generalizado.
COMPLICACIONES DE LOS AINE EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Una variedad de trastornos neuropsiquiátricos han sido descritos con el uso de los
AINE. Estos incluyen cefaleas, mareos, psicosis especialmente con la indometacina
y demás AINES derivados del ácido acético, depresión y confusión mental y
trastornos con alteración de la memoria y de la capacidad de concentración mental,
sobre todo en el anciano.
Ciertamente, la intoxicación por derivados salicílicos, puede precipitar una serie de
trastornos metabólicos y del sistema nervioso central incluyendo el síndrome
denominado de pseudo-sepsis. En el anciano, es importante el recalcar que una
dosis baja y relativamente inocua de salicilato puede llevar a complicaciones
mayores si el paciente no comprende bien las instrucciones del médico, comienza a
ingerir por equivocación dosis mayores de las recetadas, o añade a su régimen
terapéutico otros compuestos salicílicos como por ejemplo la aspirina común,
frecuentemente recetada a estos pacientes para prevención de trastornos
cardiovasculares.
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INSULINA
Sabemos que la insulina es el tratamiento de elección en el diabético tipo 1, en el
que la capacidad funcional del páncreas no existe. También es de elección en la
diabetes gestacional o en la diabetes y embarazo. Se utiliza en algunos diabéticos
tipo 2, en los que la reserva de insulina se ha disminuido considerablemente. En
algunos casos se usa en combinación con hipoglucemiantes orales.
En la actualidad se dispone de un buen número de presentaciones de insulina
humana, de tal manera que el control del diabético es más fácil y mejor.
Puede decirse que existen las insulinas tradicionales como la NPH o de acción
intermedia y la simple, regular o de acción rápida que se siguen utilizando con gran
frecuencia en el control del paciente con diabetes.
Sin embargo, mediante los trabajos de ingenieria génetica se ha logrado la
producción de un grupo de insulinas que podemos llamar modernas, y que
prácticamente han venido a revolucionar el control de la diabetes.
El cambio esencial radica en las modificaciones que se han hecho sobre la
estructura original de la molécula de insulina. Estos cambios que consisten
básicamente en transposición de aminoácidos, ha permitido que la farmacocinética
de las nuevas moléculas de insulina sea diferente, pero mejor a las insulinas
tradicionales.
Las insulinas de acción corta como lispro, aspart y glulisina inician su acción
inmediatamente después de que se aplican, con un efecto máximo de 1 a 2 horas y
duración de acción de 3 a 5 horas, de tal manera que pueden usarse en
administración preprandial, y evitan la hipoglucemia en el posprandio dado su
tiempo de acción.
En contraste, la insulina regular, cristalina o simple tiene un periodo de acción
máxima entre dos y cuatro horas, con duración de acción de 8 horas. Desde luego
que es un medicamento muy útil para el paciente que sigue las indicaciones de la
alimentación correctamente.
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La insulina NPH o tradicional inicia su efecto a las 4 horas después de administrada
y alcanza su acción entre 6 y 12 horas, con duración de acción hasta 18 horas. Es
una de las insulinas que se utiliza con frecuencia, solo que por su farmacocinética
deberá instruirse al paciente respecto al equilibrio entre aplicación e ingesta de
alimentos.
Hace aproximadamente 3 a 4 años, que se empezó a usar en México la insulina
glargina o Lantus, una forma de insulina ultralenta que puede administrarse en una
sola dosis, con duración de acción de 18 a 30 horas. La ventaja de usar esta
insulina es que mantiene un mejor control de la glucemia durante la noche, y la
posibilidad de hipglucemia nocturna es mínima.
La dosis que se administra a cada individuo depende principalmente de la edad y el
peso. De acuerdo al consenso de la Asociación Americana de Diabetes se
recomienda lo siguiente: lactantes y preescolares 0.1 a 0.4 U/Kg de peso ideal, 5 a
14 años 0.5 a 0.8 U/Kg de peso ideal, pubertad 0.9 a 1.5 U/Kg de peso ideal,
embarazo 0.1 a 0.7 U/Kg de peso ideal por día.
En el diabético tipo 2, que mantiene hiperglucemia y que además presenta pérdida
de peso significativa, a pesar de que su alimentación, ejercicio y uso de
hipoglucemiantes es correcto, habrá que considerar la posibilidad de usar insulina.
Tomando en consideración que NO EXISTA factor agregado como causa del
descontrol.
En el diabético tipo 2 descontrolado, de larga evolución, con probabilidad de que su
reserva pancréatica se ha agotado, y que durante una época mostró un control
adecuado, deberá considerarse el uso de insulina.
La insulina inhalada, a pesar de que se le contemplaron un gran número de
ventajas, se retiró del mercado porque los resultados no fueron como se esperaba.
El principal riesgo de utilizar insulina es olvidar que requiere de educación al
paciente respecto a la posibilidad de que presente hipoglucemia dependiendo de la
alimentación, actividad, y factores agregados como estrés o infección.
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Bibliografía
Lerman Israel. Atención integral del paciente diabético. 2ª Ed. Mc. Graw Hill
Chacra Roberto. Diabetes. Latin America. Tratamiento farmacológico de la
diabetes. Vol 1, 2002
Franz Mario. Tratamiento nuricional de la diabetes tipo 2. Diabetes Latin
América. Vol 1, 2002