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Cirrosis hepáticaL. García Bueya, F. González Mateosb y R. Moreno-Oteroa

aServicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. España. Instituto de Investigación Princesa (IIS-IP). Madrid. España. Universidad Autónoma de Madrid. Canto Blanco. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. España. bUniversidad de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenLa cirrosis es el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas progresivas. Es un proceso difuso caracterizado por la pérdida de parénquima hepático, formación de septos fibrosos y de nódulos de regeneración que causan la distorsión de la arquitectura y anatomía vascular nor-mal. Aproximadamente, el 40-60% de los casos en Europa y Norteamérica son debidos al abuso de alcohol y al hígado graso no alcohólico, mientras que el 25-30% es el resultado de la hepatitis cró-nica vírica. Actualmente se considera que la cirrosis es una enfermedad dinámica y potencialmen-te reversible en estadios iniciales. Hay dos fases, la cirrosis compensada y la descompensada, ca-da una de ellas con pronóstico distinto y diferente supervivencia. La ascitis es la complicación más frecuente, cerca del 60% de los pacientes con cirrosis compensada acaban desarrollando ascitis en los siguientes 10 años. Dentro de la etapa compensada, los pacientes pueden ser subclasifica-dos en aquellos sin (estadio 1) o con varices (estadio 2). El punto de corte del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) que predice el desarrollo de varices y la descompensación es 10 mm Hg (hipertensión portal clínicamente significativa). En el estadio descompensado, el GPVH es un factor pronóstico, pero otros parámetros que indican insuficiencia hepática como la puntuación MELD son mejores predictores de muerte.

AbstractLiver cirrosis

Cirrhosis is the end-stage manifestation of every chronic progressive liver disease. It is a diffuse process characterized by loss of hepatic parenchymna, formation of fibrous septa and regeneration nodules resulting in the distortion of the normal architecture and vascular anatomy. Approximately 40-60% of cases of liver cirrhosis in Europe and North America are due to alcohol abuse and nonalcoholic fatty liver disease, while 25-30% result from chronic viral hepatitis. The modern paradigm considers cirrhosis as a dynamic and potentially reversible disease. It consists of two different entities, compensated and decompensated cirrhosis, each with a distinct prognosis and different predictors of survival. Ascitis is the most common complication of cirrhosis, and approximately 60% of patients with compensated cirrhosis develop ascitis within 10 years during the course of their disease. Within the compensated stage, patients can be subclassified into those without varices (stage 1) and those with (stage 2). The threshold pressure of hepatic venous pressure gradient (HVPG) that predicts development of varices and decompensation is 10 mm Hg (clinically significant portal hypertension). In decompensated stage, HVPG retains prognostic value but other parameters of liver insufficiency such as the MELD score are more predictive of death.

Palabras Clave:

- Cirrosis hepática compensada

- Cirrosis hepática descompensada

- Fibrosis

- Hipertensión portal

- Gradiente de presión venosa hepática

Keywords:

- Compensated liver cirrhosis

- Decompensated liver cirrhosis

- Fibrosis

- Portal hypertension

- Hepatic venous pressure gradient

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EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIvO (XI)

Concepto

La cirrosis hepática es el estadio final de todas las enferme-dades hepáticas crónicas progresivas (fig. 1). Es una altera-ción histopatológica difusa del hígado caracterizada por pér-dida del parénquima hepático, formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración estructuralmente anormales, dan-do lugar a una distorsión de la arquitectura hepática normal y a una alteración de la anatomía de la vascularización hepá-tica y de la microcirculación1.

El término cirrosis fue propuesto por Laennec hace más de 180 años. Deriva de la palabra griega en latín sci-rro) que se traduce tanto por “amarillo grisáceo” como por “duro” y se refiere a la coloración y consistencia que adquie-re el hígado en este proceso. En 1977, expertos de la Or-ganización Mundial de la Salud (OMS), partiendo de los datos morfológicos consideraron los siguientes criterios para definir la cirrosis1: a) que el proceso sea difuso para excluir lesiones locales o focales; b) que exista necrosis, con lo que queda excluida la fibrosis hepática congénita; c) debe existir regeneración nodular y fibrosis difusa, quedando excluida la hiperplasia nodular regenerativa y d) debe haber distorsión

del patrón arquitectural y alteración vascular1. Estos dos úl-timos criterios son importantes porque constituyen la base del diagnóstico histopatológico en las biopsias, y porque mo-tivan en gran medida la fisiopatología de la enfermedad.

En el pasado se consideraba que la cirrosis nunca era re-versible, sin embargo, desde hace una década el concepto de cirrosis ha pasado de ser un estadio estático a un proceso diná-mico2-4. Hoy día se conoce que, cuando se elimina la agresión fundamental que ha producido la cirrosis, se puede llegar a resolver la fibrosis; esto se puede observar en pacientes con hemocromatosis tratados con flebotomías satisfactoriamen-te; enfermos con hepatopatía alcohólica en abstinencia alco-hólica; pacientes con cirrosis de etiología autoinmune trata-dos con inmunosupresores y hepatitis crónica C con estadio de cirrosis (F4) con respuesta virológica sostenida al trata-miento antiviral2-4.

Las complicaciones de la cirrosis son las mismas, inde-pendientemente de la causa2,5,6. La hipertensión portal es una de las complicaciones más importantes de la cirrosis descom-pensada e interviene en la aparición de ascitis y hemorragia por varices esofagogástricas. La disfunción hepatocelular origina ictericia, trastornos de la coagulación e hipoalbumi-nemia y contribuye a la encefalopatía porto-sistémica. Los

enfermos que han desarrollado complicaciones de su hepatopatía y que se han descompensado son candidatos a un trasplante hepáti-co. La cirrosis hepática predispone al desarrollo de hepatocarcinoma.

En definitiva, se puede definir la cirrosis hepática como un “sín-drome anatomoclínico” que co-rresponde a la fase terminal de mu-chas enfermedades hepáticas de etiología diversa que tienen una historia natural con frecuencia lar-ga, con un sustrato morfológico que comprende la desestructura-ción de la arquitectura lobulillar, de carácter difuso, con compromiso del patrón vascular y que se expresa clínicamente con una sintomatolo-gía variada generalmente relacio-nada con la hipertensión portal.

Epidemiología

La cirrosis hepática es una enfer-medad frecuente en el mundo, y su prevalencia es variable de un país a otro dependiendo de los factores etiológicos6. La cirrosis suele mani-festarse hacia la cuarta o quinta dé-cada de la vida, aunque hay casos juveniles e incluso infantiles, y no es excepcional que un paciente sea portador de una cirrosis durante muchos años, y ésta se manifieste

HCA 30 años

10-20 años

Cirrosis

Descompensación hepáticaHepatocarcinoma

Fig. 1. Progresión de la lesión hepática en la hepatitis crónica. HCA: hepatitis crónica activa.

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en la senectud o incluso sea un hallazgo de autopsia. La cirro-sis es una enfermedad más frecuente en el sexo masculino, probablemente porque la infección por los virus de las hepa-titis y el etilismo son más frecuentes en el varón6. La raza negra, el hábitat urbano y el menor nivel económico parecen ser factores significativos de riesgo del desarrollo de cirrosis. Un aspecto interesante es la posible predisposición genética a padecer la enfermedad, habiéndose excluido las enfermedades hepáticas genético-hereditarias.

Etiopatogenia

Etiología

Las causas de cirrosis aparecen en la tabla 1. Aproximadamen-te el 90% de las causas de cirrosis hepática en países occiden-tales son el abuso de alcohol, la enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHnA) y la hepatitis crónica vírica6. A escala mundial, la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B (vHB) y C (vHC) con más de 400 millones de enfermos infectados representa la etiología más importante7. La causa de la cirrosis permanece desconocida en cerca del 10% de los casos (cirrosis criptogénica) y aproximadamente el 70% de estos casos se cree que en la actualidad están relacionados con la EHnA dentro del contexto de resistencia a la insulina y síndrome metabólico, mientras que el resto puede estar en relación con mecanismos autoinmunes. varios factores etio-lógicos tales como hemocromatosis y alcohol, o alcohol y hepatitis C pueden acelerar la progresión a cirrosis.

Cirrosis de etiología víricaLas infecciones por vHB y vHC son un problema mundial de salud pública y las causas más frecuentes de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma7. En el mundo se calcu-la que alrededor de 170 millones de personas tienen hepa-titis crónica por el vHC, y cerca del 20-30% de los pacien-tes presentará cirrosis en 20-30 años de evolución6. De hecho, en la población occidental en los últimos años se ha duplicado la prevalencia de pacientes con cirrosis por el vHC y se ha multiplicado por 20 la incidencia de hepato-carcinoma8.

Aproximadamente un tercio de la población en el mundo tiene evidencia serológica de infección por el vHB pasada o presente, y alrededor de 350 millones están infectados cróni-camente, especialmente en países subdesarrollados7. La in-fección por el vHB puede causar un amplio, diverso y varia-ble espectro de enfermedad a veces con una historia natural larga y compleja9-11. Los estudios longitudinales de pacientes con hepatitis crónica B (HCB) indican que después del diag-nóstico, la incidencia acumulada de desarrollar cirrosis en 5 años oscila entre 8-20%9,10. En pacientes con cirrosis hepáti-ca compensada, la incidencia acumulada de descompensación en 5 años es de alrededor del 20%, con una probabilidad de supervivencia a los 5 años aproximadamente del 80-86%. Los pacientes con cirrosis descompensada tienen un pronós-tico pobre, con una probabilidad de supervivencia a los 5 años de 14-35%10,11.

Múltiples estudios han demostrado los efectos beneficio-sos del tratamiento antivírico con análogos de los nucleósi-dos/nucleótidos, tales como tenofovir o entecavir, supri-miendo la replicación del vHB9. Se ha publicado una regresión de la fibrosis en pacientes que reciben estos fárma-cos9-11. La incidencia anual de hepatocarcinoma por el vHB en pacientes con cirrosis hepática oscila entre el 2-5% y varía según el área geográfica9,10.

Cirrosis alcohólicaEl consumo excesivo y prolongado de bebidas alcohólicas es una de las principales causas de la cirrosis. Asimismo, el con-

TABLA 1Etiología de la cirrosis hepática

Metabólica-tóxica

Alcohol

Enfermedad de hígado graso no alcohólico (resistencia a la insulina, síndrome metabólico)

Cirrosis infantil de la India

Infecciosa

Virus de las hepatitis VHB, VHC y VHD

Eschistosomiasis

Autoinmune

Hepatitis autoinmune

Cirrosis biliar primaria

Colangitis autoinmune

Síndromes de solapamiento o superposición

Inducido por fármacos

Arsénico, metotrexato, isoniazida, amiodarona, α-metildopa, CCl4

Genético-hereditaria

Hemocromatosis hereditaria

Enfermedad de Wilson

Déficit de α1-antitripsina

Porfiria cutánea tarda

Enfermedades por depósito de glucógeno

Galactosemia

Tirosinemia

Abetalipoproteinemia

Fibrosis quística

Enfermedades biliares

Cirrosis biliar secundaria (obstrucción biliar por estenosis, litiasis de larga evolución...)

Colangitis esclerosante primaria

Colangitis asociada IgG4

Colangiopatía isquémica

Ductopenia

Atresia de vías biliares

Síndrome de Alagille

Vascular

Insuficiencia cardíaca crónica derecha (“cirrosis cardiaca”)

Pericarditis constrictiva crónica

Síndrome de Budd-Chiari

Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva)

Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad Rendu-Osler-Weber)

Criptogenética*

*Aproximadamente el 70% de las cirrosis criptogenéticas se desarrollan en el contexto de resistencia a la insulina y síndrome metabólico.

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sumo excesivo de alcohol contribuye a una mayor progresión de la lesión hepática en pacientes con otras hepatopatías como hepatitis crónica por el vHC, esteatosis hepática rela-cionada con síndrome metabólico, etc.12.

El umbral para desarrollar una enfermedad hepática al-cohólica grave en los varones se calcula en un consumo su-perior a 60-80 g de alcohol durante 10 años, mientras que las mujeres tienen riesgo de desarrollarla consumiendo me-nos cantidad12. El diagnóstico de hepatopatía alcohólica re-quiere de un interrogatorio preciso respecto a la cantidad y duración del consumo del alcohol. En los pacientes que han tenido complicaciones de cirrosis y que siguen bebiendo, la supervivencia a 5 años es inferior al 50%12. En los que sus-penden el consumo de alcohol y conservan la abstinencia, el pronóstico es significativamente más favorable; en éstos, cuando la hepatopatía es avanzada, el trasplante hepático es una opción viable12.

Enfermedad por hígado graso no alcohólico Cada vez es más frecuente que los pacientes con esteatohe-patitis no alcohólica evolucionen a cirrosis y cada vez se identifica un mayor número de pacientes con EHnA. Mu-chos de los pacientes con cirrosis criptogénica tienen EHnA13.

La EHnA es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en el mundo, y está estrechamente asociada a la obesidad, diabetes mellitus y síndromes metabólicos re-lacionados con la resistencia a la insulina. La progresión de la enfermedad a esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis y cirrosis suele ser lenta e indolente, y en la mayoría de los casos alcanza el estadio de cirrosis al final de la vida. La tasa estimada de desarrollo de cirrosis en alrededor de 10 años ha sido del 5-20% en tres estudios13. Estos pacientes tienen una tasa de descompensación inferior a la de los pacientes con infección por el vHC y, al igual que ellos, pueden desarrollar hepatocarcinoma13.

Cirrosis hepática autoinmuneMuchos pacientes con hepatitis autoinmune presentan ci-rrosis establecida al diagnóstico de la enfermedad hepática14. La hepatitis autoinmune ha podido tener un curso asinto-mático e indolente o comenzar con alguna complicación de descompensación de la cirrosis. Es una enfermedad de causa desconocida, en la que existe un trastorno en la inmunorre-gulación. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, y puede asociarse a otras enfermedades concurrentes de índole in-munológica o autoinmune. El diagnóstico requiere la exclu-sión de otras causas de enfermedad hepática; suelen estar presentes los autoanticuerpos antinucleares (AnA), anti-músculo liso (SMA), antimicrosomales hepatorrenales (anti-LKM-1) o antiantígeno soluble hepático (antiSLA) e hiper-gammaglobulinemia. El tratamiento inmunosupresor con prednisona, azatioprina o con la combinación de ambos fár-macos mejora el pronóstico y puede frenar la fibrosis hepá-tica y prevenir las complicaciones de la enfermedad.

Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria (CBP) tiene una prevalencia de al-rededor de 100-200 pacientes por millón de habitantes, y es

más frecuente en mujeres de mediana edad15. La presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) antiM2 diagnostica la enfermedad en casi el 90% de los pacientes15. El análisis histopatológico de las biopsias hepáticas muestra 4 estadios de la enfermedad. La lesión inicial se denomina colangitis destructiva no supurativa crónica, los conductos biliares me-dianos y pequeños son infiltrados por linfocitos que motivan su destrucción; conforme la enfermedad evoluciona se produ-ce fibrosis portal, periportal con expansión fibrosa en puentes y finalmente el estadio Iv de cirrosis hepática15. El ácido ur-sodesoxicólico es el único tratamiento aprobado que tiene cierto grado de eficacia y que reduce la progresión de la en-fermedad. El trasplante hepático es el tratamiento indicado en pacientes con cirrosis descompensada.

Cirrosis biliar secundariaLa cirrosis biliar es el resultado de lesiones necroinflamato-rias, procesos congénitos o metabólicos o comprensión ex-trínseca de las vías biliares que producen un síndrome de colestasis crónica y, por consiguiente, interrupción prolonga-da del flujo biliar, como ocurre en la colangitis esclerosante primaria, ductopenia idiopática del adulto, fibrosis quística, etc. Dos categorías reflejan los sitios anatómicos de la inte-rrupción del flujo biliar: intrahepática y extrahepática. Las manifestaciones de la enfermedad hepática terminal en este tipo de cirrosis son las mismas que en las de otra etiología.

Cirrosis cardíacaLos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica del lado derecho desarrollan lesiones hepáticas crónicas y cirrosis cardíaca. Ésta es una causa cada vez más rara de ci-rrosis hepática16.

HemocromatosisLa hemocromatosis es un trastorno hereditario del metabolis-mo del hierro que produce un aumento progresivo de hierro en el hígado que motiva fibrogénesis hepática y que evolucio-na a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma17. La prevalencia de hemocromatosis es elevada, con una susceptibilidad gené-tica que ocurre en uno de cada 250 individuos, pero la fre-cuencia de cirrosis y las manifestaciones terminales de la en-fermedad son cada vez más bajas. En la hemocromatosis hereditaria es importante valorar los antecedentes familiares de la enfermedad, así como la presencia de otras manifestacio-nes cardíacas, articulares y endocrinológicas de la enfermedad. El diagnóstico se establece por la determinación de los pará-metros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el ín-dice de saturación de transferrina y la concentración de ferri-tina que estarán muy elevados. El estudio de las mutaciones del gen HFE también desempeña un papel diagnóstico rele-vante. El tratamiento se realiza con flebotomías terapéuticas que se realizan con regularidad.

Enfermedad de WilsonHay otras causas menos frecuentes de hepatopatía crónica que pueden evolucionar a cirrosis como hepatopatías meta-bólico-hereditarias tales como la enfermedad de Wilson; fi-brosis quística y el déficit de α 1 antitripsina que afectan a pacientes jóvenes.

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CIRROSIS HEPÁtICA

La presencia de alteraciones neuropsiquiátricas en pa-cientes jóvenes con hepatopatía crónica, así como los antece-dentes familiares deben hacer sospechar el diagnóstico de enfermedad de Wilson18. La valoración de los niveles de ceru-loplasmina, cupremia y cupruria sugiere el diagnóstico, que en caso necesario se puede confirmar con la cuantificación del cobre en la biopsia hepática. La presencia del anillo de Kay-ser-Fleischer puede ser de gran ayuda diagnóstica.

Patogenia

Los siguientes mecanismos fisiopatológicos son importantes en el desarrollo de cirrosis hepática de cualquier etiología: a) necrosis o lisis de hepatocitos con pérdida del parénquima hepático e inflamación; b) fibrogénesis (depósito de matriz extracelular); c) cambios en el crecimiento celular (hiper-plasia, regeneración) y d) alteraciones vasculares y circula-torias.

La necrosis y lisis de hepatocitos e inflamación crónica y continua constituyen un estímulo y factor perpetuador de proliferación y crecimiento de los hepatocitos y del proceso de fibrogénesis19,20. En la cirrosis se producen citocinas pro-fibrogénicas tales como factor transformante del crecimiento β1 (tGF-β1-transforming growth factor beta-1) que inician y perpetúan la activación de las células estrelladas hepáticas transformadas en el fenotipo de miofibroblastos. Los miofi-broblastos se contraen, proliferan y producen colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. El desarrollo de cirrosis se acompaña de un marcado incremento en el conte-nido de colágeno y depósito de matriz extracelular producida principalmente por las células estrelladas activadas y trans-formadas en miofibroblastos19,20.

Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas periportales y pericentrales. Si la fibrogénesis se perpetúa se producen puentes o septos de fibrosis que conectan los espacios porta-les y los espacios porta con las venas centrolobulillares alterando la arquitectura hepática y formándose nódulos de regeneración hepatocitaria19,20. El depósito de matriz extra-

celular y colágeno en el espacio de Disse conlleva la forma-ción de pseudomembranas localizadas en el endotelio sin-usoidal, lo que se conoce como “capilarización de los sinusoides”. Esto produce una barrera adicional creada entre la luz sinusoidal y los hepatocitos que impide el intercambio de sustancias entre la sangre sinusoidal y las células paren-quimatosas, siendo los hepatocitos más vulnerables al daño isquémico y nutritivo. Un proceso de angiogénesis acompa-ña al proceso fibrogénico produciendo en el hígado “neova-sos” que pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la hipertensión portal. La destrucción del parénquima combi-nada con la regeneración e hiperplasia de células parenqui-matosas, la estrangulación fibrótica del tejido hepático y las alteraciones vasculares contribuyen a la transformación no-dular del hígado.

Historia natural

La cirrosis hepática es el estadio final de todas las enfer-medades hepáticas crónicas. Su historia natural se caracte-riza por una fase asintomática, denominada cirrosis compen-sada (figs. 2 y 3), de duración variable. En esta fase los pacientes pueden llegar a tener hipertensión portal y vari-ces esofágicas21,22. A medida que la enfermedad progresa con el desarrollo de mayor hipertensión portal y mayor deterioro de la función hepática aparecen las complicacio-nes de la denominada cirrosis descompensada (figs. 2 y 3) como ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepá-tica o ictericia22. El desarrollo de cualquiera de estas com-plicaciones marca la transición de la fase compensada a la descompensada22. La progresión de la enfermedad parece que se acelera, con riesgo de muerte con el desarrollo de complicaciones tales como el resangrado, insuficiencia re-nal (ascitis refractaria, síndrome hepatorrenal), síndrome hepatopulmonar y sepsis (peritonitis bacteriana espontá-nea). El desarrollo de hepatocarcinoma puede acelerar el curso de la enfermedad tanto en la fase compensada como descompensada22.

Desarrollo de cirrosis

¿Tiempo?Estadio 1

No varicesNo ascitis

Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

Estadio 2

VaricesNo ascitis

Fallecimiento

Trasplante hepático

Estadio 3

Ascitis ± varices

Estadio 4

Hemorragia ±ascitis

7%

1% 3,4% 20% 57%

6,6% 7,6%

Hepatocarcinoma3-4%/año

Fig. 2. Historia natural de la cirrosis hepática: estadios clínicos y probabilidades de evolución en un año. Adaptada de D´Amico G, et al22.

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La clasificación de la cirrosis en estadio compensado y descompensado como se ha realizado en una revisión siste-mática22 es simple y reproducible e identifica a pacientes en una similar tasa de progresión de la enfermedad y supervi-viencia.

Cirrosis compensada

El curso clínico de la cirrosis compensada no se conoce con exactitud debido al carácter asintomático u oligosintomático de esta fase. Los factores pronósticos de mortalidad que se iden-tifican con una mayor frecuencia en esta fase compensada están relacionados con la presencia de hipertensión portal (re-cuento de plaquetas, tamaño del bazo o presencia de vari-ces)22. Probablemente, estos factores pronósticos identifican a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de complica-ciones características de la fase descompensada de la enfer-medad. La transición de estadio compensado a descompen-sado ocurre en una tasa de 5-7% por año (fig. 2)22. Durante un seguimiento de 10 años de pacientes con cirrosis hepática compensada de origen vírico, el hepatocarcinoma se desarro-lló en el 21-32% de los casos, seguido por ascitis 19,5-23%, ictericia 17%, hemorragia digestiva alta 4,5-6% y encefalo-patía hepática 1-2%21.

Cirrosis descompensada

La cirrosis descompensada se define por la presencia de as-citis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática y/o la apari-ción de ictericia22. La ascitis es la complicación que marca el inicio de la fase de cirrosis descompensada en la mayoría de los casos; por lo tanto, se considera el signo clave de cirrosis descompensada22,23. Una vez alcanzada esta fase, el pronós-tico con respecto a la supervivencia marcadamente empeora

con una supervivencia al año y a los dos años del 61 y el 50%, respectivamente, y una supervivencia a los 10 años del 7%22.

La identificación de factores pronósticos de mortalidad en la fase descompensada es de gran relevancia, ya que estos pa-cientes son los que tienen mayor riesgo de muerte. Los fac-tores que se identifican con mayor frecuencia son aquéllos asociados a la disfunción circulatoria con deterioro de la fun-ción renal, la presencia de hepatocarcinoma y las variables asociadas a mayor deterioro de la función hepática22. Se pue-den identificar 4 estadios clínicos o “estatus” de cirrosis con diferente pronóstico (fig. 2)22.

Estadio 1Se caracteriza por la ausencia de varices esofágicas y de ascitis. Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es inferior al 1% por año. Los pacientes salen de este estadio con una tasa acumulada del 11,4% por año, 7% debido al desarrollo de varices y 4,4% debido al desarro-llo de ascitis (con o sin varices).

Estadio 2Se caracteriza por la presencia de varices esofágicas sin ascitis y sin sangrado. Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es del 3,4% por año. Los pa-cientes pasan a otro estadio por desarrollar ascitis (6,6% por año) o por presentar hemorragia por varices antes o al tiem-po que el desarrollo de ascitis (tasa 4% por año).

Estadio 3Se caracteriza por la presencia de ascitis con o sin varices esofágicas en un paciente que nunca ha sangrado. Mientras los pacientes están en este estadio, la tasa de mortalidad es del 20% por año, significativamente más elevada que en los otros estadios. Los pacientes salen de este estadio general-mente por hemorragia por varices (7,6% por año).

Fig. 3. Clasificación de la enfermedad hepática crónica basada en parámetros histológicos, clínicos, hemodinámicos y biológicos. Modificada de Friedman SL, et al20

y García-Tsao G, et al2. GPVH: gradiente de presión venosa hepática.

Histológicos(METAVIR)

Clínicos No cirrosis Compensada Compensada Descompensada

Síntomas Ninguno Ninguno Ninguno Ascitis, hemorragia (no varices) (varices presentes) variceal, encefalopatía

Estadiaje —

Hemodinámica(GPVH mm Hg)

Biológicos Fibrogénesis Puentes de Puentes de Fibrosis y angiogénesis fibrosis fibrosis patentes no degradable y nódulos

> 6

F1 - F3 F4 (cirrosis)

Estadio 1 Estadio 2 Estadios 3 y 4

> 10 > 12

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CIRROSIS HEPÁtICA

Estadio 4Se caracteriza por hemorragia digestiva por varices con o sin ascitis. En este estadio la tasa de mortalidad anual es del 57% (alrededor de la mitad de estos fallecimientos ocurren en las 6 semanas posteriores al episodio inicial de sangrado digestivo).

Los estadios 1 y 2 corresponden a pacientes con cirrosis compensada, mientras que los estadios 3 y 4 se refieren a cirrosis descompensada. El hepatocarcinoma puede aparecer en cualquier estadio de cirrosis con una tasa constante del 3% por año.

El trasplante hepático mejora significativamente la su-pervivencia y calidad de vida de pacientes con cirrosis en estadio terminal. no obstante, una proporción de pacientes importante fallece en la lista de espera de trasplante, debido al insuficiente número de donantes. La predicción adecuada de la expectativa de vida en estos pacientes es muy impor-tante.

Clasificación

Visión anatomopatológica

El hígado sano tiene una pequeña cantidad de colágeno y de tejido conectivo. Cuando acontece una noxa crónica que produce una lesión hepática continua, se produce un proceso dinámico de formación continua, degradación y remodela-ción de matriz extracelular que tiene como consecuencia una acumulación progresiva de matriz extracelular2. Igualmente, el tejido conectivo puede ser degradado y la fibrosis puede regresar al instaurar diferentes tratamientos específicos en las enfermedades hepáticas crónicas. no obstante, a largo plazo en muchos casos la transformación estructural cirróti-ca y la fibrosis pueden ser irreversibles3,4. Entre los más fre-cuentes sistemas de estadificación de fibrosis está la escala MEtAvIR que distingue 4 estadios (fig. 3): estadio F0 con ausencia de fibrosis, estadio F1 con fibrosis portal, estadio F2 con fibrosis periportal, estadio F3 con fibrosis en puentes y estadio F4 que representa la cirrosis hepática. Otras escalas como los sistemas de puntuación de Knodell, Ishak y Scheuer evalúan semicuantitativamente la fibrosis en la biopsia hepá-tica2.

Visión clínica

En la cirrosis se distingue la fase o estadio compensado, sub-dividida en estadios 1 y 2 según la ausencia o presencia de varices (hipertensión portal clínicamente significativa)22. La cirrosis descompensada se define por el desarrollo de com-plicaciones de la hipertensión portal (ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática) o insuficiencia hepática (icte-ricia). Este estadio se puede subdividir en un estadio más grave (estadio 4) definido por la presencia de hemorragias por varices recurrentes, ascitis refractaria, hiponatremia y/o síndrome hepatorrenal2.

Visión hemodinámica

La hipertensión portal se desarrolla progresivamente en el curso natural de la enfermedad hepática crónica y es el factor pronóstico principal de la misma24,25. Se define por un au-mento del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) por encima de valores normales (1-5 mm Hg) y se considera clí-nicamente significativa por encima de 10 mm Hg24,25, valor a partir del cual se desarrollan las complicaciones de la hiper-tensión portal y la aparición de varices esofagogástricas25. La hemorragia digestiva y ascitis ocurren cuando el GPvH está por encima de 12 mm Hg. En cirrosis descompensada, un GPvH por encima de 20 mm Hg es un importante predictor de un mal pronóstico de la hemorragia por varices y del de-sarrollo de ascitis refractaria, hiponatremia y síndrome hepa-torrenal2.

Correlación histológica, clínica y hemodinámica

Como se observa en la figura 3, en estadio no cirrótico (MEtAvIR F1-F3) no existe evidencia clínica de cirrosis, el GPvH es menor de 6 mm Hg y, en este estadio, aconte-ce fibrogénesis y neovascularización (angiogénesis). El es-tadio cirrótico (MEtAvIR F4) se clasifica en 2 fases: com-pensada y descompensada. La descompensación clínica se define por el desarrollo de ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía e ictericia. Dentro del estadio compensado se reconocen 2 estadios: estadio 1 sin varices y estadio 2 con varices. Los pacientes sin varices se pueden subdividir en aquellos con GPvH menor o mayor de 10 mm Hg, dintel de hipertensión portal clínicamente significativa que predi-ce el desarrollo de varices y descompensación. El GPvH mayor de 10 mm Hg (hipertensión portal clínicamente sig-nificativa) se correlaciona con puentes de fibrosis densos y nódulos de regeneración pequeños. En el estadio descom-pensado (estadios 3 y 4), la fibrosis es densa, irreversible, resistente a la degradación. Las anormalidades circulatorias esplácnicas y sistémicas contribuyen a la descompensación2. Los parámetros de disfunción hepática como los del MELD score son predictores de mortalidad2.

Índices pronósticos

La valoración adecuada del pronóstico de vida en pacientes portadores de cirrosis es de gran relevancia clínica, en cuanto contribuye a tomar decisiones de manejo en diferentes esce-narios clínicos tales como la indicación de cirugía, shunt por-tosistémico intrahepático transyugular (tIPS) o trasplante hepático. En los últimos cincuenta años se han desarrollado diversas herramientas clínicas con este propósito. Una de las más conocidas y utilizadas es la escala de Child-Pugh, diseña-da en 1964 por Child y turcotte26 y posteriormente modifi-cada por Pugh (tabla 2)27. Esta escala fue diseñada para eva-luar la mortalidad asociada a la cirugía de transección de varices esofágicas, pero con el tiempo se extendió a la evalua-ción de mortalidad de pacientes cirróticos a 1-2 años de pla-

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EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIvO (XI)

zo, sin mediar cirugía. Esta clasificación tiene limitaciones, como la inclusión de dos variables cuya evaluación puede ser subjetiva, por lo que hace una década, investigadores de la Clínica Mayo en Estados Unidos desarrollaron el sistema de puntuación de MELD (model end-stage liver disease)28.

Las características de este índice y su amplio uso en la asignación de órganos para trasplante hepático han determi-nado que sea hoy considerada la mejor herramienta para esti-mar el pronóstico a corto plazo de pacientes con cirrosis29-31.

El sistema MELD se desarrolló a partir del análisis de 231 pacientes cirróticos que fueron sometidos a la colocación de un tIPS. Mediante un riguroso análisis estadístico se deri-vó una fórmula para predecir la mortalidad asociada a la inter-vención basada en 3 variables objetivas: bilirrubina (mg/dl), creatinina (mg/dl) y tiempo de protrombina (INR). La puntuación de MELD se correlacionó con la mortalidad observada a los 3 meses en estos pacientes (tabla 3)29. El índice MELD fue levemente modificado por la UnOS (United Network for Or-gan Sharing) para ser introducido oficialmente en el año 2002 como el método oficial de priorización de pacientes en lista de espera para trasplante hepático con donante cadavérico en Es-tados Unidos. De esta forma, se estableció una política de asig-nación de órganos basada en la gravedad del paciente y no en la antigüedad en la espera del órgano. Este índice se aplica hoy en día en muchas unidades de trasplante hepático.

El índice MELD ha sido validado en diversas publicacio-nes de pacientes cirróticos de diversas etiologías y con dife-rente grado de gravedad. todos los estudios han demostrado que el índice MELD es reproducible y con una excelente capacidad predictiva de la mortalidad de pacientes cirróticos ambulatorios y hospitalizados, tanto a los 3 meses como al año. Por otra parte, en un análisis retrospectivo de pacientes con puntuación de MELD igual o menor a 14 se determinó que éstos presentan una supervivencia sin trasplante igual o superior a su pronóstico al recibir un órgano. Por este moti-

vo, se recomendó que fuesen candidatos a trasplante los pa-cientes con puntuación de MELD superior a 1529. Una ex-cepción a la priorización por puntuación de MELD la constituyen los pacientes que presentan un hepatocarcinoma con indicación de trasplante hepático.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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TABLA 2Índices pronósticos usados en la practica clínica en cirrosis. Puntuación de Child-Pugh y mortalidad asociada

1 Punto 2 Puntos 3 Puntos

Bilirrubina (mg/dl) < 2 2-3 > 3

Albúmina (g/dl) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8

INR < 1,7 1,7-2,3 > 2,3

Ascitis Ausente Responde a diuréticos Ascitis refractaria

Encefalopatía Ausente Grado I-II Grado III-IV

La puntuación de Child-Pugh (5-15 puntos) es el resultado de la suma de la puntuación de cada una de las 5 variables. De esa forma se determina: Child A: 5-6 puntos; mortalidad 0% a 1 año y 15% a los 2 años; Child B: 7-9 puntos; mortalidad 20% a 1 año y 40% a los 2 años; Child C: 10-15 puntos; mortalidad 55% a 1 año y 65% a los 2 años.

TABLA 3Índice de M y mortalidad en la cirrosis

Índice de M Mortalidad a los 3 meses

< 9 1,9%

10-19 6%

20-29 19%

30-39 52,3%

> 40 71,3%

MELD score = 9,57 Ln (creat, mg/dl) + 3,78 Ln (Bil, mg/dl) + 11,2 Ln (INR) + 6,43.Datos tomados de Wiesmar R, et al29.

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