Citocromo P450 1

Citocromo P450

Citocromo P450

Citocromo P450 Oxidasa (CYP2C9)Identificadores

Símbolo p450

Pfam PF00067 [1]

InterPro IPR001128 [2]

PROSITE PDOC00081 [3]

SCOP 2cpp [4]

OPM family 41 [5]

OPM protein 1w0f [6]

Estructuras PDB disponibles:

El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una enorme y diversasuperfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas.[7] Las proteínas del citocromo P450usan un amplio rango de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones enzimáticas. Por logeneral forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas sistemascontenedoras de P450. La reacción más común catalizada por el citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, esdecir, la inserción de un átomo de oxígeno molecular (O2) en un sustrato orgánico (RH) a la vez que el otro átomo deoxígeno es reducido a agua:

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O

HistoriaSe identificó en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de absorción inusual a los450 nm.[8][9] Posteriormente, en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo P450 por Omura y Sato, nombre por elque se conoce actualmente.[10][11]

DistribuciónLas enzimas CIP han sido identificadas en todas los linajes de vida orgánica, incluyendo los mamíferos, aves, peces,insectos, gusanos, plantas, hongos, etc. Se conocen más de 7.700 secuencias de CYP (para septiembre de 2007).

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EtimologíaEl nombre citocromo P450 proviene del hecho que éstas son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con unpigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nanómetros, justo donde el hierro del grupo hemo esreducido y forma complejos con el monóxido de carbono.

NomenclaturaLos genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviación CYP o CIP,seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra mayúscula que indica la subfamilia y otronúmero para el gen individual. Por convención se escribe el nombre en cursiva cuando la abreviación se refiere algen. Por ejemplo, el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas con elmetabolismo del paracetamol (acetaminofén). A pesar de que ésta es la nomenclatura preferida en la literatura,existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace hincapié en la actividad catalítica y el nombre delcompuesto que usa como sustrato. Algunos ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa, abreviado TXAS(TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14-α-demetilasa, abreviada LDM por razón de su sustato(Lanosterol) y su actividad (DeMetilación).[12]

Las normativas de la nomenclatura actual sugiere que los miembros de las nuevas familias de CYP comparten másdel 40% de su identidad en aminoácidos, mientras que los miembros de las subfamilias comparten más del 55% deidentidad en aminoácidos. Un comité de nomenclatura es el organismo encargado de hacer seguimiento y asignarnuevos nombres.

CYP en el hombreLos CYP en el hombre son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del retículoendoplásmico, donde actúan metabolizando cientos de sustancias endógenas y exógenas.

Mitocondrias de mamífero al microscopio electrónico.

La mayoría de los CYP actúan sobre varios sustratos,pudiendo algunas de ellas catalizar varios tipos dereacciones. In vivo, estos sustratos incluyen numerosasdrogas o componentes tóxicos derivados demetabolismo, como es el caso de la bilirrubina. Lasenzimas del citocromo p450 están presentes en lamayoría de los tejidos del organismo, jugando un papelfundamental en la síntesis de hormonas (incluyendoestrógenos y testosterona), colesterol o vitamina D3,aún cuando son las CYP del hígado las más estudiadas.

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Versión simplificada de la síntesis de esteroide.s

Por otra parte, el CYP constituye el mayor complejoenzimático involucrado en el metabolismo de losfármacos en nuestro organismo, al jugar un papelfundamental en la fase oxidativa del metabolismo(conocida como fase I). Algunos de estos fármacostienen la capacidad de aumentar o disminuir laactividad de las enzimas (fenómenos conocidos comoinducción enzimática e inhibición enzimática,respectivamente). Esto tiene una trascendenciafundamental en la valoración de las interacciones defármacos entre sí. Si, por ejemplo, un fármaco inhibe laenzima que degrada a un segundo fármaco, enpresencia de ambos el segundo fármaco aumentará susniveles en sangre y, subsiguientemente, lasposibilidades de dar patología por sobredosis. De formainversa, si lo que hace es inducir el metabolismo, lasconcentraciones del segundo fármaco disminuirán,estando por debajo de los niveles terapéuticos, factor devital importancia por ejemplo en los antibióticos. Esto

nos lleva a que sea necesario un completo conocimiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de losfármacos utilizados en el hombre para evitar errores de ventana terapéutica o de efectos secundarios. Especialmentelos laboratorios farmacéuticos están muy interesados en estos estudios por las posibilidades que presentan.

No sólo los fármacos son objeto de estudio en relación con las interacciones. Así mismo, se están investigandoefectos similares con sustancias naturales. Por ejemplo, se ha descubierto que los zumos de algunos frutos, como elzumo de pomelo, tienen capacidad de inhibir la actividad de la CYP3A4, enzima implicada en el metabolismo dealgunos fármacos, actividad que realizan a través de sustancias como la bergamotina, la dihidroxi-bergamotina o laparadisina A. Otras interacciones de interés pueden ser las de algunas plantas (Hypericum perforatum), inductora deCYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2.Para hacernos una idea más cercana de la trascendencia del tema referido, podemos ver a continuación una relaciónde los fármacos más importantes que pueden ver alterada su eficacia si se toma de forma concomitante zumo depomelo:• Benzodiazepinas como el triazolam o alprazolam.• Ritonavir.• Estatinas como la atorvastatina, lovastatina y simvastatina.• Dihidropiridinas incluyendo el felodipino, nicardipino, difedipino, nisoldipino o el nitrendipino.• Losartán.• Repaglinida.• Verapamil.• Antiarrítmicos incluyendo amiodarona, quinidina, disopiramina, propafenona y carvedilol.• Fármacos para la impotencia como el sildenafil, tadalafil y vardenafil.• Los antimigrañosos como la ergotamina y nimodipino.• Fluvoxamina.• Codeína y Tramadol.• Ciclosporina.

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Familias del CYP humano.El ser humano tiene 57 genes y más de 59 pseudogenes agrupados en 18 familias y 43 subfamilias.[13] La siguientetabla muestra un resumen de los genes y de las proteínas que codifican. Para información más detallada, acceder a lapágina del Comité de Nomenclatura del Citocromo P450.[14]

Familia Función Miembros Nombres.

CYP1 Metabolismo de drogas y esteroides(especialmente estrógenos)

3 subfamilias, 3 genes,1 pseudogen

CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1

CYP2 Metabolismo de drogas y esteroides 13 subfamilias, 16genes, 16 pseudogenes

CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2,CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1

CYP3 Metabolismo de drogas y esteroides(incluyendo testosterona)

1 subfamilia, 4 genes,2 pseudogenes

CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43

CYP4 Metabolismo del ácido araquidónico 6 subfamilias, 11genes, 10 pseudogenes

CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8,CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1

CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1

CYP7 Biosíntesis de las sales biliares (7-alphahidroxilasa del núcleo esteroideo)

2 subfamilias, 2 genes CYP7A1, CYP7B1

CYP8 Variada 2 subfamilias, 2 genes CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosíntesis de salesbiliares)

CYP11 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2

CYP17 Biosíntesis de esteroides 17-alfahidroxilasa

1 subfamilia, 1 gen CYP17A1

CYP19 Biosíntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1

CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1

CYP21 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 2 genes,1 pseudogen

CYP21A2

CYP24 Degradación de la vitamina D 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1

CYP26 Hidroxilasa del ácido retinóico 3 subfamilias, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1

CYP27 Variada 3 subfamilias, 3 genes CYP27A1 (biosíntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D31-alfa hydroxylase), CYP27C1 (función desconocida)

CYP39 7-alfa hidroxilación del24-hidroxicolesterol

1 subfamilia, 1 gen CYP39A1

CYP46 Colesterol 24-hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP46A1

CYP51 Biosíntesis del colesterol 1 subfamilia, 1 gen, 3pseudogenes

CYP51A1 (lanosterol 14-alfa demetilasa)

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CYP en otros animalesEl número de isoenzimas encontradas en algunos animales no coincide con el de los humanos. Así, por ejemplo, enlos ratones se han hallado 101 CYP, y es posible que el erizo de mar presente hasta 120. Las áreas más investigadasestán en relación con el metabolismo de sustancias tóxicas, del tipo de las aminas heterocíclicas o los hidrocarburospoliaromatizados. Los CYP específicos de estos animales explican las diferentes susceptibilidades a ciertos tóxicos.Se están estudiando con intensidad los CYP de ratones, ratas, perros y, algo menos, los del pez cebra con el objeto defavorecer el uso de estos modelos orgánicos en el descubrimiento de drogas y en toxicología.Igualmente se hacen estudios en insectos para investigar la resistencia a pesticidas.

BioquímicaEl sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo. El hierro está enlazado a laproteína P450 por medio de un ligando de tiolato que proviene de un residuo de cisteína. Esa cisteína y otrosresiduos circunvecinos (RXCXG) son altamente conservados entre los CYP conocidos,[13] queriendo decir queexiste poca variedad entre un CYP y otro en su sitio de unión con el hierro. Debido a la gran variedad de reaccionescatalizadas por los CYP, sus actividades y propiedades varían entre un miembro y el otro en muchos aspectos. Lasprincipales propiedades de una enzima P450 incluyen:1. El estado en reposo de la proteína contiene un grupo Fe3+ (oxidado).2.2. La unión de un sustrato inicia el transporte de electrones y los enlaces al oxígeno.3. Los electrones son donados al CYP por otra proteína, bien sea un citocromo P450 reductasa, ferredoxina o

citocromo b5, con el fin de reducir el hierro del hemo.4.4. El oxígeno molecular se une con y es reducido por el hierro del hemo.5. Un oxidante unido al hierro, oxida el sustrato bien sea a un alcohol o a un epóxido, regenerando es estado de

reposo del CYP.

Referencias[1] http:/ / pfam. sanger. ac. uk/ family?acc=PF00067[2] http:/ / www. ebi. ac. uk/ interpro/ DisplayIproEntry?ac=IPR001128[3] http:/ / www. expasy. org/ cgi-bin/ prosite-search-ac?PDOC00081[4] http:/ / scop. mrc-lmb. cam. ac. uk/ scop/ search. cgi?tlev=fa;& amp;pdb=2cpp[5] http:/ / opm. phar. umich. edu/ families. php?superfamily=41[6] http:/ / opm. phar. umich. edu/ protein. php?search=1w0f[7] International Union of Pure and Applied Chemistry. " cytochrome P450 (http:/ / goldbook. iupac. org/ CT06821. html)". «Compendium of

Chemical Terminology» Internet edition (en inglés). Danielson P (2002). «The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution anddrug metabolism in humans». Curr Drug Metab 3 (6):  pp. 561-97. PMID 12369887 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 12369887).

[8][8] Klingerberg M. Arch Biochem Biophys 1958;75:376-86.[9][9] Garfinkel D. Arch Biochem Biophys 1958;77:493-509.[10][10] Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2370-8.[11][11] Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2379-85.[12] « NCBI sequence viewer (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ viewer. fcgi?db=protein& id=73975753)». Consultado el 19-11-2007.[13] Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans (http:/ / drnelson. utmem. edu/ P450lect. html). Retrieved May 9, 2005.[14] « "P450 Table" (http:/ / drnelson. utmem. edu/ human. P450. table. html)».

Fuentes y contribuyentes del artículo 6

Fuentes y contribuyentes del artículoCitocromo P450  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=60401557  Contribuyentes: Gcatalan, GermanX, Gonn, Humbefa, Jorge c2010, Miguel A. Ortiz Arjona, MindZiper,Rjgalindo, Xvazquez, 3 ediciones anónimas

Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentesArchivo:CytP450Oxidase-1OG2.png  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:CytP450Oxidase-1OG2.png  Licencia: GNU Free Documentation License  Contribuyentes:Oxygenic, TimVickersArchivo:Mitochondria, mammalian lung - TEM.jpg  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Mitochondria,_mammalian_lung_-_TEM.jpg  Licencia: Public Domain Contribuyentes: Louisa HowardArchivo:Sterol synthesis.svg  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Sterol_synthesis.svg  Licencia: Public Domain  Contribuyentes: , original by Tim Vickers

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