CITOCROMO P450

PRESENTADO POR: Luis Ordoñez Muñoz

Sara Lorena Cárdenas

FARMACOCINETICA

ADMINISTACION

ABSORCION

DISTRIBUCION

METABOLISMO

EXCRECION

METABOLISMO

FASE I FASE II

FUNCIONALIZACION CONJUGACION

• Reacciones: oxidación, reducción, hidrolisis, descarboxilacion.

• Grupos funcionales: OH, COOH, SH , NH2 , O.

Inactiva el fármaco

Reacciones:Glucuronidacion, sulfacion.Acetilacióntransferasas

Aumenta el tamaño de la molécula con

ello en general

Incrementa su hidrosolubilid

ad

CITOCROMO P450

ENDOBIOTICOS

XENOBIOTICOS

XENOBIOTICOS

CONTAMINANTESTOXICOS

AGENTE BIOACTIVO

Se denomina xenobioticos a aquellos compuestos químicos sintetizados por el hombre que no existían previamente en la naturaleza

COMO SE BIOTRANSFORMAN LOS XENOBIOTICOS

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ENDOBIOTICOSESTEROLESVITAMINAS

LIPOSOLUBLESACIDOS GRASOS Y DERIVADOS

Inhalados

Ingeridos

Absorbido

Sintetizado

Hígado

Intestino

monooxigenasasEnzimas conjugadorastransportadores

• Endobióticos = químicos producidos por el cuerpo

CITOCROMO P450

El CYP450 es el principal responsable del metabolismo oxidativo de xenobióticos, comprende una gran familia de hemoproteínas presentes en numerosas especies, de las que ya se han identificado más de 2000 isoformas. Todos los CYP450 se nombran siguiendo un criterio común, en función de la similitud en su secuencia del ácido desoxirribonucleico

El nombre del citocromo P450 proviene del hecho que estás son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nanómetros

FUNCIONES DEL CITOCROMO P450

Funciones detoxificadoras, eliminando sustancias exógenas , es decir sustancias que no son sintetizadas en el propio organismo. Esto se logra agregando grupos funcionales, hidrosolubles a compuestos de carácter lipofilico.

En algunos organismos sirve como mecanismo de defensa ante el ataque de alcaloides tóxicos de plantas y les aporta, por lo tanto, un alimento abundante que no es apetecible por otros organismos.

El citocromo p450 da defensa a las sustancias químicas extrañas que, a través del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) se encarga de eliminar y neutralizar aquellos compuestos químicos que acceden al organismo y no forman parte de la composición habitual de éstos, conocidos como xenobióticos; algunos de ellos son de origen natural, destacando las micotoxinas y los alcaloides, pero la mayoría de éstos son compuestos sintéticos

CITOCROMO P450

GENERALIDADES Este sistema se encuentra presente en diferentes tejidos como el

riñón, pulmón, piel, intestino, corteza adrenal, testículos, placenta y otros, pero es particularmente activo en el hígado. Además de participar en el metabolismo de sustratos de naturaleza exógena como drogas, pesticidas, procarcinógenos, anestésicos, solventes orgánicos, entre muchos otros, el CYP participa en el metabolismo de sustratos endógenos de importancia biológica como colesterol, ácidos biliares, hormonas esteroidales y ácidos grasos. En los mamíferos, el CYP se encuentra presente en la mitocondria y en diversos tipos de membranas celulares, siendo particularmente abundante en el retículo endoplásmico liso (microsomas). La denominación citocromo P450 proviene de la característica de que esta hemoproteína en su forma reducida y unida a monóxido de carbono, presenta un máximo de absorbancia a los 450 nm6.

HISTORIA

1950 correlación entre la herencia y los efectos de los

fármacos.

1958-1964 OMURA Y SATO: naturaleza hemoproteica por su capacidad de unirse al CO. Con un pico de absorción a los

450nm

FAMILIA DEL CITOCROMO P450

450 enzimas

SE HAN ENCONTRADO EN:

ARROZ

SERES HUMANO

S

57 enzimas

84 enzimas

RATONES

NOMENCLATURA DEL CITOCROMO P450

Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviación CYP O CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen.

CYP2D6*1aCITOCROM

O P450FAMILIA>40

%(secuencia)

SUBFAMILIA>55%

GEN >55%

ALELO VARIANTE

ISOENZIMAS CYP

CYP1A2CYP1A2

CYP2C9CYP2C9 CYP2D6CYP2D6

CYP2C19

CYP2C19

CYP2B6CYP2B6

CYP3A4CYP3A4

CYP2C8CYP2C8 CYP2E1CYP2E1

CYP2A6CYP2A6

CYP1A2

El CYP1A2 es miembro de la superfamilia del citocromo P450 de enzimas monooxigenasas que catalizan las reacciones metabólicas de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. El CYP1A2 se localiza en el retículo endoplasmático y su expresión es inducida por algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), algunos de los cuales se encuentran en el humo del cigarrillo

CYP1A2 FÁRMACOS

SUSTRATOS AcetaminofenAcetanilidaAminopirinaAminas aromáticasCafeínaImipraminaEstradiolEtoxiresorufinaFenacetinaTacrinaTeofilinaTrimetadonaWarfarina

INHIBIDORES CiprofloxacinaFluvoxaminaFurafilinaα-Naptoflavona

INDUCTORES Humo de cigarroVegetales crucíferosOmeprazol

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2D6

Citocromo P450 2D6 (CYP2D6), un miembro del sistema del citocromo P450oxidasa de función mixta, es una de las enzimas más importantes que intervienen en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo.

Además, muchas sustancias son bioactivados por el CYP2D6 para formar sus compuestos activos. 

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2D6 FÁRMACOS

SUSTRATOS AmiflaminaAmitriptilinaAprindinaBrofarominaBufurololCaptoprilClorpramacinaCinarizinaCitalopraminClonipraminaClozapinaCodeínaDebrisoquinaDesmetilcitalopramDespiraminaDetrometorfanDolasetronEncainida

FlecainidaFluoxetinaFluonarizinaGuanoxanHaloperidol (reducido)HidrocodonaImipraminaIndoraminaMetoxianfetaminaMetoprololMexiletenaMianserinaMiniaprinaNortriptilinaOndansetronParoxetinaPerexina

PerpenazinaPropafenonaPropanololN-PropilajmalinaRemoxipridaEsparteinaTamoxifenoTioridazinaTimololTomoxetinaTrifluperidolTropisetron

NHIBIDORES AjmalicinaCelecoxibCorinantina

FluoxetinaLobelinaPropidina

QuinidinaTrifluperidolYohimbina

INDUCTORES No se conocen

CYP2C9

El CYP2C9 es una enzima del citocromo P450 importante para la oxidación de los compuestos xenobióticos y endógenos. 

El CYP2C9 representa aproximadamente el 18% de la proteína citocromo P450 en los microsomas hepáticos. Alrededor de 100 fármacos terapéuticos son metabolizados por el CYP2C9, incluidos los medicamentos con un índice estrecho como la warfarina y la fenitoína y otros fármacos de uso habitual,

CYP2C9 FÁRMACOS

SUSTRATOS Ácido tietílicoCelecoxibDiclofenacoFenacetinaPentobarbitalFernitoína

PiroxicamTenoxicamTetrahidrocanabinolTolbutamidaTorsemidaS- Warfarina

INHIBIDORES SulfafenazolSulfinpirazon

INDUCTORES Rifampina

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2A6

El CYP2A6 es la única enzima en el cuerpo humano que  de forma apreciable cataliza la 7-hidroxilación de la cumarina, de manera que la formación del producto de esta reacción, de 7 hidroxicumarina, es utilizado como una sonda para la actividad de CYP2A6

CYP2A6 FÁRMACOS

SUSTRATOS CumarinaButadienNicotina

INHIBIDORES DietilditiocarbamatoLetrozol8-metoxipsoralenPilocarpinTranilcipromin

INDUCTORES Barbitúricos?

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

Citocromo P450 2B6 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CYP2B6. El CYP2B6 es un miembro del grupo del citocromo P450 de enzimas. Junto con CYP2A6, que participa con el metabolismo de la nicotina, junto con muchas otras sustancias.

Las proteínas del citocromo P450 monooxigenasas que catalizan las reacciones de muchos involucrados en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos

CYP2B6

CYP2B6 FÁRMACOS

SUSTRATOS Benzfetamina7-benzyloxyresorufinCiclofosfamida7-Etoxi-4-trifluorometilcoumarinaIfosfamidaS-Mefenitoína

INHIBIDORES 9-EtilnilfenatrinMetoxiclorOrfenadrin

INDUCTORES FenobarbitalFenitoínaRifampinTroglitazon

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2C19

Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático y se sabe que metabolizan xenobióticos, incluyendo la mephenytoin drogas anticonvulsivantes, omeprazol, diazepam y algunos barbitúricos. El polimorfismo eneste gen se asocia con la capacidad para metabolizar mephenytoin variable, conocida como metabolizador lento y fenotipos metabolizadores extensos

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2C19 FÁRMACOS

SUSTRATOS CitalopramDiazepamDifenilidantonaHexobarbitalPentobarbitalImipraminLansoprazol

S-MefenitoínaMefobarbitalOmeprazolPentamidinaProguanilPropranolol

INHIBIDORES FluconazolTeniposideTranilcipromina

INDUCTORES ArtemisinaRifampicina

CYP2C8 Funcionalmente, se ha probado que este

gen está asociado con enfermedades (la enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, neoplasias de colon, enfermedad coronaria, rabdomiólisis, cerivastatina inducida), propuesto como participante en las vías (el metabolismo del ácido araquidónico, el metabolismo de drogas - citocromo P450 , el metabolismo del ácido linoleico, vías metabólicas, metabolismo de xenobióticos por el citocromo P450, el metabolismo de retinol) y procesos (proceso de metabolismo de drogas, proceso catabólico de drogas exógenas, el proceso metabólico del ácido orgánico, la reducción de la oxidación, desmetilación oxidativa).

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2C8 FÁRMACOS

SUSTRATOS Ácido araquidónicoCarbamazepinaPaclitaxel (Taxol)

INHIBIDORES EtopsideNicardipinaQuercetinaTamoxifenR-Verapamil

INDUCTORES Se desconoce

CYP2E1 Citocromo P450 2E1 (CYP2E1 abreviado), un

miembro del sistema oxidasa de citocromo P450 de función mixta, está involucrado en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo. En los seres humanos, la enzima CYP2E1 es codificada por el gen CYP2E1. A pesar de que está involucrada en el metabolismo oxidativo de una pequeña gama de sustratos (moléculas polares en su mayoría pequeños), hay muchas interacciones medicamentosas importantes mediadas por el CYP2E1. La mayoría de los medicamentos sometidos a la desactivación por CYP2E1, ya sea directamente o por excreción facilitado por el cuerpo

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES

CYP2E1 FARMACOS

SUSTRATOS AcetaminofenAlcoholAnilinaBencenoCafeínaClorzoxazonaDapsonaEnflurano

Alcanos halogenadosIsofluranoMetilformamida4-nitrofenolNitrosaminasEstirenoTeofilina

INHIBIDORES 3-amino-1,2,4-triazolDietilditiocarbamatoDihidrocapsaicinaDimetil sulfóxidoDisulfiram4-metilpirasolFenetilisotiocianato

INDUCTORES EtanolIsoniazida

CYP3A4

 CYP3A4 está implicado en la oxidación de la más amplia gama de sustratos de CYPs. Como resultado, CYP3A4 está presente en la mayor cantidad de todas las CYPs en el hígado. En los seres humanos, es codificada por el gen CYP3A4, el cual es parte de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 7q21.1

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORESCYP3A4 FÁRMACOS

SUSTRATOS AcetominofenAldrinAlfentanilAmiodaronaAminopirinaAmprenavirAntipirinaAstemizolBenzfetaminaBudesonidaCarbamazepinaCelecoxibCisapridaCiclofosfamidaCiclosporinaDapsonaDelavirdinaDigotixinDiltiazemaDiazepam

EritromicinaEtinilestradiolEtoposidaFlotamidaHidroxiargininaIfosfamidaImipraminaIndinavirLansoprazolLidocaínaLoratadinaLosartalLovastatinaMidazolamNelfinavirNicardipinaNifedipinaOmeprazol QuinidinaRapamicina

Retinoico (Ácido)SaquinavirEsteroidesTacrolimosTamoxifenTaxolTeniposidaTefenadinaTetrahidrocannabinolTeofilinaTorenifenTriazolamTrimetadonaTroleandomicinaVerapamilWarfarinaZatocetronZonisamida

INHIBIDORES AmprenavirClotrimazolDelavirdinaEtinilestradiolFluoxetinaGestoden

IndinavirItraconazolKetoconazolMiconazolNelfinavirNicardipina

RitonavirSaquinavirTroleandomicinaVerapamil

INDUCTORES CarbamazepinaDexametasonaGlutetimidaNevirapinaPentobarbital

FenitoínaRifabutinaRifampinaRitonavir?San John’s Wort

SulfadimidinaSulfinpirazonaTrolitazonaTroleandomicina

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACION

CONTROL GENETICO

TEMPERATURA EDAD

SEXO ENFERMEDADES

FARMACOS

PORQUE PREOCUPARSE POR LOS CYP450

El principal efecto bioquímico de las isoenzimas CYP es catalizar la oxidación, que generalmente aumenta la hidrosolubilidad del sustrato y, por lo tanto, facilita su excreción renal.

FACTORES QUE AFECTAN EL CYP:

• Factores genéticos• Interacción medicamentosa• Interacción de las hierbas con los medicamentos• Efectos de la alimentación• Efectos del alcohol• Efectos del tabaquismo

CONCLUSIONESLas enzimas citocromo P450 tienen variados roles en la naturaleza. En organismos son importantes intermediarios en procesos biológicos, actúan como:

reguladores hormonales Regula el metabolismo de sustancias liposolubles Indispensables en la eliminación de contaminantes ambientales Eliminación de excesos de vitaminas liposolubles como vitamina A y D

BIBLIOGRAFIA chrome://newtabhttp//www.google.com.co/url?sa

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