CITOQUINAS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología. Escuela

de medicina,

“Dr. José Ma Vargas”, UCV

Puntos Generales

1.- Características y propiedades de las citoquinas.

2.- Efectos generales de las citoquinas.

3.- Receptores de citoquinas. **

4.- Funciones de las citoquinas:

a) Mediadoras de la respuesta inmune

innata y adaptativa.

b) Mediadoras de la respuesta inflamatoria.

c) Regulan la respuesta inmunitaria.

d) Mediadoras de activación, proliferación y

diferenciación de células del sistema inmune.

5.- Quimiocinas: Estructura y funciones.

6.- Perfil de citoquinas tipo TH1 y TH2.

7.- Usos terapéuticos de las citoquinas.***

Puntos Generales

CITOQUINAS:

Moléculas de comunicación

intercelular

Características Generales de las

Citoquinas

1.- Son proteínas solubles, de bajo peso molecular (< 30 kD).

3.- Se producen de novo durante la activación celular:

- No se almacenan como moléculas pre-formadas

2.- Se sintetizan en respuesta a antígenos.

Cambios en la expresión génica, traduciéndose en

nuevas funciones.

Características Generales de las

Citoquinas

4.- Se unen a receptores específicos en la membrana de

las células blanco y producen:

Stat: Transductor de señales y

activador de la transcripción

JAK: Janus quinasas

1.- Quimicionas: Inducen una rápida migración

celular sin expresión de nuevos

genes.

2.- TNF: Inducen muerte celular sin necesidad

de síntesis de nuevas proteínas.

Características Generales de las

Citoquinas

Excepto:

Características Generales de las

Citoquinas

5.- Regulan e inducen mecanismos de ampliación de la

respuesta inmune.

6.-Tienen una vida media corta (ARN-mensajeros son de

vida media corta):

- Síntesis y liberación de forma breve y limitada

7.- Elevada afinidad citoquina/receptor (ejercen funciones

a concentraciones pico molares).

NOMENCLATURA

NOMBRE ABREVIATURA EJEMPLOS

Interleuquinas IL IL-1, IL-2, IL-4

Interferones IFNIFN-γ, IFN-α, IFN-β

Factor de Necrosis Tumoral TNFTNF- α, TNF- β

Factor de Crecimiento GFEGF, HGF

Factor Estimulador de

Colonias

CSFM-CSF, G-CSF,

Quimiocinas -------------RANTES, IL-8,

MIP-1

Acción Básica de las

Citoquinas

Estímulo inductor

Célula productora de

citoquinas

Célula blanco

Efectos biológicos

Propiedades de las Citoquinas

Las acciones pueden ser locales o sistémicas:

1.- Acción Autocrina

2.- Acción Paracrina

3.- Acción Endocrina

Acción Autocrina

Acción Paracrina

Acción Endocrina

Célula cercana

Célula distante

Autocrina:

cuando actúan sobre la misma

célula que las secretó.

Paracrina: La célula diana esta en la

proximidad de la célula

que la secretó, (IL-2).

Endocrina:

Cuando actúan

sobre células a

distancia, (IL-6)

Efectos de las Citoquinas

1.- Pleiotropismo

2.- Redundancia

3.- Sinérgicas

4.- Antagónicas

IL-4

PLEOTROPISMO

REDUNDANCIA

IL-4

IL-2

IL-5

SINERGIA

ANTAGONISMO

IL-4

Funciones

Biológicas de

las

Citoquinas

FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS

CITOQUINAS

1.- Diferenciación, proliferación y maduración de

células del sistema inmunitario y hematopoyético:

Stem Cell Factor (SCF) IL-3

GM-CSF IL-7 IL-9

IL-11 (Trombopoyetina)

IL-13

FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS

2.- Comunicación entre células del sistemainmunitario: Regulan la respuesta inmunitariaespecifica.

FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS

3.- Regulan la secreción de anticuerpos y de otras

citoquinas.

FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS

CITOQUINAS

• TNF- • IL-6 • IL-8 • IL-12

• IL-1 (IL1, IL-) • IL-17

• MIP-1 (Proteína inflamatoria de los macrófagos)

• Interferón Tipo I ( IFN-, INF-)

• RANTES

4.- Mediadoras y reguladoras de la respuesta

Inflamatoria

Mediadores de la Inflamación

Aumenta el flujo sanguíneo local

Fiebre.

aumenta la expresión de moléculas de adhesión.

Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.

Proliferación de fibroblastos

Inducción de quimiocinas (p.ej., IL-8)

Inducción de IL-6

Activación de T y B

Interleuquina- 1 (IL-1)

Es secretada por macrófagos,

monocitos y células dendríticas.

Actúa como factor de la activación de los

LT CD4+.

Interleuquina- 1 (IL-1)

Aumenta la expresión de moléculas de adhesión,

Fiebre,

Alteraciones metabólicas de caquexia.

Shock séptico,

Expresión de quimiocinas,

Síntesis de proteínas de fase aguda,

Aumenta la expresión de IL-1.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )

Es producido principalmente por

monocitos y macrófagos.

Tiene efectos citotóxicos e

induce la secreción de otras

citoquinas.

Puede activar células T y B.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )

Promueve diferenciación de monocitos.

Aumenta el número de plaquetas circulantes.

Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.

Pirógeno endógeno

Aumenta la permeabilidad vascular.

Activación de T y B

Interleuquina-6 (IL-6)

Es secretada por:

Linfocitos Th2, monocitos y

macrófagos, células endoteliales

vasculares, fibroblastos.

Se sintetiza en respuesta a los

PAMP, IL-1 y el TNF.

Interleuquina 6 (IL-6)

Proteínas de Fase Aguda

Citoquinas Quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4

• Aumento de expresión de moléculas de adhesión

Extravasación leucocitaria

• Aumento de la permeabilidad vascular

Incrementado ingreso de componentes del

complementos, Igs, proteínas de fase aguda

Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos

• Activación de células NK

• Reclutamiento de neutrófilos al foco

inflamatorio

Efectos locales

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y

quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18

Activación de células NK

MEDULA OSEA

HIGADO

HIPOTALAMO

Síntesis de Proteínas de Fase Aguda

Movilización de neutrófilos

Aumento de la temperatura corporal

Inducción de la

diferenciación de

células T CD4 al

fenotipo TH1

Respuesta de

fase aguda

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas

que también ejercen efectos sistémicos

Efectos sistémicos

Citoquinas

Anti-Inflamatorias

IL-4

IL-10

IL-3

IL-5

TGF ( Factor de Crecimiento y Transformación )

CITOQUINAS DE LA

INMUNIDAD INNATA

Citoquinas Origen celular Efectos biológicos

Factor de necrosis

tumoral (TNF- )

Macrófagos, linfocitos T Inflamación

IL-1 Macrófagos, células

endoteliales

Inflamación, coagulación,

Fiebre, síntesis de proteínas de

fase aguda

IL-12 Macrófagos, células

dendríticasDiferenciación de TH1.Síntesis de IFN-, aumento de

la actividad citotóxica

IFN de tipo 1

(IFN-, IFN-)

IFN- : macrófagos

IFN- : Fibroblastos

Estado antivírico, aumento de

la expresión del MHC I,

activación de NK

IL-6 Macrófagos, linfocitos T,

células endoteliales

Síntesis de proteínas de fase

aguda, proliferación de los

linfocitos B

Quimiocinas Macrófagos, linfocitos T,

plaquetas, células endoteliales

Inflamación: quimiotaxis de

leucocitos hacia los tejidos

Interferones α/β

Median la respuesta inmunitaria innata a las infecciones

víricas.

Activan a células NK.

Incrementan la expresión de moléculas MHC clase I.

Incrementan la presentación antigénica.

Interferones α/β

Son sintetizados en respuesta a la infección viral, por

diferentes tipos celulares: Epiteliales, fibroblastos,

células parenquimatosas, leucocitos.

Las acciones biológicas son mediadas a través de un

receptor común para los interferones α y β.

FIBROBLASTO

LEUCOCITOS

Célula infectada

por virus

Interleuquina 12 ( IL-12)

Es un heterodímero constituído

por dos subunidades la p35 y p40.

Es producida por células

presentadoras de Ags (CPAs)

Se conoce como factor

estimulador de células T.

Interleuquina 12 ( IL-12)

Participa en la diferenciación de la

célula Th0 hacia Th1.

Activa a las células NK (actividad

citotóxica)

Induce la producción de otras

citoquinas como: IFN-γ y TNF.

QUIMIOCINAS

Las Quimiocinas: Familias de citoquinas estructuralmente

homólogas (aprox. 40), quimioatrayentes de leucocitos.

Dos funciones

QUIMIOCINAS

1.- Actúan sobre el endotelio para promover la

adhesión de leucocitos.

2.- Proporcionar un gradiente de quimiocinas para la

migración leucocitaria al sitio de la infección.

3.- Se unen a receptores que tienen 7 regiones

transmembrana que están acoplados a proteínas G.

• Existen dos clases de familias de Quimiocinas:

1.- GRUPO I: C-X-C:

Tienen residuos de cisteina separados por un

aminoácido

2.- GRUPO II: C-C:

Quimiocinas que tienen residuos contiguos de

cisteinas cerca del extremo amino Terminal.

QUIMIOCINAS

1.- Receptores para quimiocinas C-C:

- CCR1 (10)

2.- Receptores para quimiocinas CXC:

- CXCR1 (6)

QUIMIOCINAS

PREGUNTA DE

EXAMEN…….!!!!!!!

Papel de las citoquinas en el Trafico Leucocitario

CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD

ADAPTATIVA

Citoquinas Origen celular Efectos biológicos

IL-2

Linfocitos T Proliferación, diferenciación de

LT, síntesis de anticuerpos.

IL-4

Linfocitos T CD4+ (TH2),

mastocitos

Cambio de isotipo a IgE,

diferenciación de TH2,

inhibición de la activación

mediada por IFN-

IL-5 Linfocitos T CD4+ (TH2) Proliferación de linfocitos B,

síntesis de IgA, activación de

eosinófilos

(IFN- )

Linfocitos T (TH1), linfocitos T

CD8+, NK

Activación de macrófagos,

cambios de isotipos a IgG,

diferenciación a TH1.

Linfotoxina

(LT)

Linfocitos T Activación de neutrófilos

(TGF- ) Linfocitos T, macrófagos Inhibición de la proliferación de

linfocitos T y B, síntesis de IgA,

inhibición de macrófagos

Interleuquina 2 (IL-2)

Actúa en las células de T (de forma autocrina) y sobre

las células de NK vecinas (paracrina).

Inicialmente fue descrita como

“Factor del crecimiento de la

célula T”.

Es secretada, principalmente

por LT CD4+ .

Interferón Gamma (IFN-)

Pertenece al interferón Tipo II.

Es producido por: células NK,

células TH1 y LT CD8+.

La sintesis es reforzada por:

IL-12 y IL-2.

Principales funciones:

1.- Activan macrófagos.

2.- Incrementan la expresión de

moléculas del MHC Clase II.

3.- Inducen la diferenciación de

LT CD4+ al perfil TH1.

Interferón Gamma (IFN-)

Funciones biológicas de la IL-4

Producido por:

Plaquetas, Macrófagos, linfocitos T, linfocitos

B, células de la placenta.

Funciones:

1.- Induce proliferación in vitro de

células de tejido conectivo.

2.- Inhibe la proliferación de células T

CD4+ Th1 y Th2

3.- Importante en el mantenimiento

de la tolerancia frente a los

antígenos que llegan al lumen

gastrointestinal.

4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2

y TNF

DIFERENCIACIÓN DE LOS

LINTOCITOS T CD4+

El perfil de citoquinas de las células T CD4+

Th0

Th1

Th2

Respuesta predominante

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

- Patógenos Intracelulares

- Virus, Protozoarios

- Bacterias intraceluares

-Patógenos Extracelulares

- Parásitos

- Alergénos

IL-12

IL-4

IL-2

IFN-

TNF-

RESUMEN….

INF- IL-4

IL-5

IL-10

Selección del mecanismo efector por subpoblaciones de

linfocitos T CD4+

Th1

Th2

Trgs

IL-2, IFN-

TNF-

IL-4, IL-5,

IL-6

IL-10, IL-13

TGF-

Inmunidad celular

Inmunidad humoral

Regulación

Perfiles de Citoquinas

Características Inmunidad Innata Inmunidad

Adaptativa

TNF, IL-1, IL-12 IL-2, IL-4, IL-5, IFN-*

Origen celular macrófagos, NK , células

dendríticas

Linfocitos T

Funciones

fisiológicas

Mediadores de la

inflamación (local y

sistémica)

Regulan el crecimiento

y diferenciación de

linfocitos, activación de

células efectoras

(macrófagos,

mastocitos)

Estímulos LPS (endotoxina), ARN

vírico, citoquinas

derivadas de linfocitos T

(IFN-).

Antígenos proteínicos

Efectos locales

o sistémicos

Ambos Generalmente local

RECEPTORES

DE

CITOQUINAS

Receptores de membrana para

Citoquinas

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Familia de receptores de hematopoyesis

Familia de receptores de Interferones

Familia de receptores de TNF

Familia de receptores de quimiocinas

I:

II:

III:

IV:

V:

Hematopoietin

receptor

IFN

receptors

(Trp-Ser-X)

RECEPTOR DE CITOQUINA IL-2 (IL-2R)

Usos Terapéuticos de las

Citoquinas

Tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas

(anti-inlamatorias)

Tratamiento contra las alergias (Se trata de

neutralizar citoquinas tipo Th2).

Tratamiento de inmunodeficiencias para aumentar la

activación de los linfocitos T.

Tratamiento de pacientes transplantados.

HOY DÍA..

Clonadas

Caracterizadas (PM, secuencias ADN y aa)

Genes localizados (en humano y ratón)

Se producen en forma recombinante