Citoquinas facil

7/25/2019 Citoquinas facil

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Fundamentos de InmunologaRed de Interleuquinas e Interferones.

Carlos A. Parra-Lpez MD. Ph. D

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Red de Interleuquinas e

ed de Interleuquinas e

Interferones

nterferones

visi

isi

n molecular)

molecular)

PARTE II


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Paracrino, autocrino y endocrino

Mediado por receptores especficos

Potente

Secrecin breve y autolimitada

Diverso

Citoquinas: sus Efectos

Citoquinas

Son molculas pequeas (30 kDa), que permitenla comunicacin intercelular.

La mayor parte de las clulas del organismo sonproductoras y a su vez son blanco de diferentescitoquinas.

Mediadoras de procesos de la inmunidad innata yadaptativa.

La unin de una citoquina a su receptor generauna cascada de seales intracelulares queconducen a la expresin de uno o varios genes enla clula que responde.

Las c itoquinas son protenas

multi funcionales que

participan en:

La hematopoyesis

Circulacin de las clulas

La inflamacin

Diferenciacin maduracin y activacin de diferentes

clulas del sistema inmune.

Produccin de anticuerpos de diferentes clases

Crecimiento de clulas normales y tumorales

Estructuracin y reparacin de los tejidos


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Propiedades generales de las Interleuquinas.

a- Pleiotropismo: una misma interleuquina puede producir efectos distintos endistintas clulas (Ej.: en respuesta a la IL-4: (i) los linfocitos B producen IgE; los

linfocitos T CD4+ se diferencian hacia el tipo Th2 y (iii) en el macrfago seinhibe su accin microbicida)

b- Sinergismo:distintas interleuquinas contribuyen a lograr un mismo efecto en laclula blanco (Ej.: El Interfern IFN y el Factor de Necrosis Tumoral- alfa(TNF-a) aumentan la expresin de molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad sobre las clulas presentadoras del antgeno.

c- Antagonismo: una Interleuquina contrarresta el efecto producido por otra enuna misma clula (Ej.: la IL-4 inhibe la activacin del macrfago inducida por elIFN

d- Redundancia:varias citoquinas distintas contribuyen a un mismo efecto en unamisma clula diana (Ej.: La IL-2; la IL-4 y la IL-5 contribuyen a que loslinfocitos B proliferen).

Figuras tomadas de Inmunologia de Abbas.


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RECEPTORES de las interleuquinas.

a- Atendiendo a sus caractersticas estructurales y numero de cadenas hay

CINCO tipos de receptores para las interleuquinas:

(i)

Tipo I (dos cadenas). Es el tipo de receptor utilizado por la mayorade las Interleuquinas conocidas.

IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-11IL-12

IL-13IL-15GM-CSFG-CSF

(ii) Tipo II (dos cadenas). IFN alfa IFN beta IFN gama IL-10

(iii)

Tipo TNF (una cadena). TNF alfa TNF beta Linfotoxina

(iv) Tipo Familia del Receptor de IL-1 (una cadena). IL-1 M-CSF

(v) Tipo receptor de quemoquina (cadena nica con 7 dominios

transmembranales).

b- Con excepcin de los receptores para quemoquinas, la sealizacin de los

receptores para la mayora de interleuquinas tiene tres pasos

fundamentales (i) en presencia de la Interleuquina ocurre el acercamiento de lassub-unidades que componen el receptor; (ii) fijacin de la molcula ligando(Interleuquina) al receptor y (iii) sealizacin al ncleo.

c- Eventos bioqumicas que se suceden en cada uno de los tres pasos

importantes de la activacin de estos receptores:(i) Una vez se une el ligandoal receptor, residuos de amino-cidos (tirosina, serinas) del tallo citosolico deestos receptores son fosforilados por protenas de la familia Janus Kinasa(JAK). (ii) Los residuos de tirosina fosforilados son lugares de anclaje de


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factores citosolicos de trascripcin de la familia STAT (Activadores deTrascripcin y Sealadores de Transduccin). (iii) La protena STATanclada sefosforila. (iv) la protena STAT fosforilada se dimeriza. (v) El dmero de

STAT transloca alncleo y se fija al

promotor de genesactivados en esa clulapor la accin de lainterleuquina (vi) Laclula diana respondetranscribiendo los genesactivados por estos

promotores (p. ej.,activacin de la

produccin del gene deIFN-gama en un

Linfocito Th-1 luegoque la IL-12 se une a sureceptor en esa clula).

d- La cadena gama comn: Se le llama as porque es una cadena compartida porreceptores de varias interleuquinas: La cadena gama comn hace parte de losreceptores para las siguientes interleuquinas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15. Mutaciones en esta cadena producen varios tipos de inmuno-deficiencias (p. ej.,XSCID, XCID, SCID).


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Clasificacin de las Interleuquinas.

a- Citoquinas tipo I: Ejemplos: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15b- Citoquinas tipo II o Interferonesc-

Citoquinas pro-inflamatorias

Citoquinas tipo I.

INTERFERONES (Citoquinas tipo II).

Descubiertos por su accin anti-viral.

Dos tipos de interferones Tipo 1 y Tipo 2.

Interferones de Tipo 1:

IFN-; IFN-; IFN-Producidos por LEUCOCITOS y FIBROBLASTOS.Comparten RECEPTOR.

FUNCIONES de los interferones Tipo I:

Inhibidores de la REPLICACION VIRAL Activadores de las Clulas Naturalmente Asesinas (clulas NK) Aumentan la expresin de MHC. Inhiben la proliferacin celular.

Crecimiento clulas madre, desarrollo y actividad

clulas NK, proliferacin linfocitos T

?Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides,

clulas B, clulas madre, timocitos fetales

Efectos antitumorales, factor de crecimiento de

timocitos y linfocitos T-CD8 de MEMORIA

Proliferacin linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresinMHC II, Fc RII IL-4R y IL-2R, diferenciacin hacia

Th2

Factor de Crecimiento Linfocitos T y B,Produccin Ig, expresin de la cadena J,

Induccin actividad LAK e infiltracin de tumores,? actividad NK, macrfagos y monocitos, efectosantitumorales

IL-2

IL-9

IL-7

IL-4

IL-2

Receptor

162aa

1415 KDa

MonocitosIL-15

h144aa

14 kDa

Linfocitos Th

activadosIL-9

177 aa

1725 kDa

Clulas

estromticasIL-7

153 aa

18 kDa

Linfocitos Tactivados,

Clulas CD4+,NK1.1+

IL-4

153 aa

15.5 kDa

Linfocitos TactivadosIL-2

AccinTamaoFuenteCitoquina

Crecimiento clulas madre, desarrollo y actividad

clulas NK, proliferacin linfocitos T

?Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides,

clulas B, clulas madre, timocitos fetales

Efectos antitumorales, factor de crecimiento de

timocitos y linfocitos T-CD8 de MEMORIA

Proliferacin linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresinMHC II, Fc RII IL-4R y IL-2R, diferenciacin hacia

Th2

Factor de Crecimiento Linfocitos T y B,Produccin Ig, expresin de la cadena J,

Induccin actividad LAK e infiltracin de tumores,? actividad NK, macrfagos y monocitos, efectosantitumorales

IL-2

IL-9

IL-7

IL-4

IL-2

Receptor

162aa

1415 KDa

MonocitosIL-15

h144aa

14 kDa

Linfocitos Th

activadosIL-9

177 aa

1725 kDa

Clulas

estromticasIL-7

153 aa

18 kDa

Linfocitos Tactivados,

Clulas CD4+,NK1.1+

IL-4

153 aa

15.5 kDa

Linfocitos TactivadosIL-2

AccinTamaoFuenteCitoquina


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Interferones tipo I

Descubiertos en 1957 por Isaacs yLedenmann.

Inducida por la infeccin viral, algunosantgenos bacterianos, mitogenos ypor citoquinas como: IL-1, IL-2, CSF-1

y TNF.

Mediadoras de procesos de lainmunidad innata y adaptativa.

Interferones de Tipo I

IFN- (DCs, LB y NKs)

IFN-, IFN- fibroblastos clulasepiteliales y macrfagos)

Comparten receptor


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Efectos de los IFN de Tipo I

(Resumen)

Inhibicin de la replicacin viral

Activacin de NK

Efecto anti-tumoral: modulacin de la expresin

de MHC clase I

Inhibicin de la proliferacin de clulas

hematopoyeticas, fibroblastos, monocitos y LB

Bloquea la produccin de anticuerpos por LB


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Interfern-

Producido por Linfocitos T CD4+, CD8+

y NK estimulados por IL-12

Principal factor activador de los

macrfagos

Su produccin es inhibida porCiclosporina A y la Vitamina D3

Interferones de Tipo II

Funciones del Interfern-

Activador de fagocitosis

Expresin MHC

Diferenciacin de linfocitos Th1

Acs opsonizantes (IgG1 y IgG3)

Inhibe produccin de IgE

Activador de Neutrfilos

Activador NK

Aplicaciones teraputicas de los IFN

IFN-

Intranasal usado en el resfriado comn

Leucemias (clulas velludas y LMC)

Mieloma mltiple

Condiloma acuminado

IFN-

Efecto anti-tumoral

IFN-

Manejo de infecciones: toxoplasma, leishmania,

rickettsias y micobacterias.


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INTERFERON-gama (INTERFERN-) (Interfern de Tipo II o

interfern inmune).

Producido por:

Linfocitos T-CD4+Linfocitos T-CD8+Clulas NK

FUNCIONES: Activa fagocitosis y funciones microbicidas del Macrfago. Aumentan la expresin de MHC. Estimulan la diferenciacin de linfocitos T CD4+ hacia el

fenotipo Th-1. En el humano, aumenta la produccin de anticuerpos

opsonizantes por los linfocitos B (IgG1, IgG3). Activa las funciones microbicidas de Neutrfilo. Activa la funcin citoltica de Clulas NK. Aumenta la accin citoltica de linfocitos T-CD8+.


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Citoquinas Pro-Inflamatorias

a- Familia del TNF alfab- Interleuquina-1c- Quimioquinas

a- Familia del TNF alfaTNF alfaTNF betaLinfotoxina

Dos tipos de RECEPTORES TNFR-I TNFR-II

FUNCIONES del TNF alfa:Dosis bajas: Aumenta la expresin de molculas de adhesin celular. Estimula la secrecin de quimioquinas Activacin de Macrfagos. Activacin de Neutrfilos. Activacin de Eosinfilos.

Dosis altas: Pirgeno.

Aumenta la produccin de IL-1 Aumenta la produccin de IL-6 Coagulacin intravascular diseminada. Shock sptico

Familia del Factor de

Necrosis Tumoral

TNF)

TNF(), LT- (TNF-), LT-,CD40L, FasL

Dos tipos de receptores:

TNF-RI (DD), TNF-RII


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b- Interleuquina-1.

Dos tipos: IL-1 alfa, IL-1 beta (comparten el mismo receptor y actividadbiolgica).

Dos tipos de RECEPTORES:RECEPTOR SOLUBLE: funciona como inhibidor natural.Mediador de respuesta inflamatoria.Producida por Macrfagos activados.

c- Quimioquinas.

Receptor con 7 dominios transmembranales. Producidas principalmente por leucocitos. No regulan la produccin de otras citoquinas SEALIZACIN DISTINTA a los dems receptores:

Receptor asociado a protenas G. Sealizacion va MAP kinasa y Protein Kinasa C. Participacin de segundos mensajeros (p. ej. PI3 y DAG).

Efectos de la activacin por quimioquinas en la clula: Polimerizacin de actina. Expresin de molculas de adhesin celular (protein as de las familias de

las INTEGRINAS Y SELECTINAS) Cambios en la morfologa que le permiten a la clula blanco emisin de

peseudopodos y migracin durante la quimiotaxis y la fagocitosis. Liberacin de grnulos.

Funciones de las quimioquinas: Inducen migracin direccional y activacin de diversos tipos celulares. Participan en procesos inflamatorios. Desarrollo de rganos linfoides. Trafico de linfocitos (trafico linfoide). Procesos de reparacin tisular (curacin de heridas). Interfieren en la diferenciacin de linfocitos T CD4 en uno los dos

subtipos Th-1 y Th-2.

Angiogenisis y angiostasis. Algunas quimioquinas favorecen las metastsis de algunos tumores.


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Citoquinas Anti-Inflamatorias

TGF-

(Factor Transformador del Crecimiento -1)

Citoquinas Anti-Inflamatorias

IL-10

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