CITOTOXICIDAD.

ELABORACIÓN: MPSS. Antonioni de Jesús Ortega Luis.

LINFOCITOS CITOLÍTICOS NATURALES. Los linfocitos NK desempeñan funciones importantes ante patógenos intracelulares. Son citolíticos naturales debido a que no necesitan diferenciarse ni expandirse de forma clonal, como es el caso de un linfocito T CD8+. Los linfocitos NK representan un 15% de las células mononucleares y derivan de linfocitos grandes granulares. Los linfocitos NK expresan receptores codificados en línea germinal, distintos de los utilizados por los linfocitos T y B. Los linfocitos NK discriminan entre células infectadas o dañadas de las células sanas, debido a sus receptores de membrana. En general, un receptor activador reconocerá ligandos expresados en células infectadas o células estresadas, y los receptores inhibidores reconocerán moléculas que son expresadas normalmente en las células del anfitrión. La mayoría de los linfocitos NK expresan receptores inhibidores que reconocen moléculas del MHC clase I, que son proteínas expresadas por la mayoría de las células sanas del organismo. Los receptores inhibidores de las células NK poseen en su cola citoplasmática motivos ITIM que inhiben la activación, al reclutar fosfatasas que quitan fosfatos de varias proteínas que participan en las vías de transmisión de señales activadoras. Un grupo de receptores inhibidores importante son los KIR, miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas. Estos receptores inhibidores se unen a moléculas del MHC clase I, como HLA-C. Los receptores KIR también pueden ser inhibidores dependiendo de la longitud de su cola citoplasmática. Otro grupo importante de receptores inhibidores son lectinas de tipo C, que engloba a proteínas ligadoras de glúcidos. Un ejemplo es el CD94/NKG2A, que reconoce a la molécula HLA-E. Los linfocitos NK expresan en su membrana receptores activadores, los cuales poseen en su cola citoplasmática motivos ITAM, los cuales son fosforilados por cinasas y permite la cascada de señalización que conduce a la activación de la célula NK. Un ejemplo de receptor activador de la familia lectinas de tipo C, es el receptor NKG2D, el cual se asocia a una proteína transmisora de señales llamada DAP-10. Los ligandos de NKG2D son las proteínas MIC-A y MIC-B, expresadas en células bajo estrés y tumorales. Las células NK expresan las moléculas Fas-L (CD178), capaces de detectar la presencia de Fas (CD95) en la célula diana, y con ellos activan la vía extrínseca de la apoptosis. La ausencia de moléculas MHC clase I en la superficie de la célula diana, es consecuencia de una infección viral o desarrollo tumoral, y es un estímulo suficiente para activar a las células NK. Las células NK expresan CD16 ó FcγRIII, receptor activador bioquímico que se une a la porción Fc de la IgG, que han recubierto a células. Como resultado de ello, CD16 genera señales activadoras y los linfocitos NK pueden matar a las células infectadas que están cubiertas por anticuerpos. Este proceso se le conoce como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Durante las primeras horas de una infección viral, los linfocitos NK se expanden por la acción de IL-12 e IL-15, y destruyen a las células infectadas que han perdido la expresión de MHC-I. Además, los NK sintetizan IFN de tipo II (IFN-γ) que activa la oxidasa del fagocito y la iNOS del macrófago, aumentando los mecanismos microbicidas de los fagocitos. El IFN-γ producido por los linfocitos NK en los ganglios linfáticos también puede dirigir la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos Th1. Cuando la célula NK se activa, se induce la exocitosis de sus gránulos y se liberan perforinas que generan poros en las células infectadas, y secretan granzimas que inician vías de señalización que culminan en la apoptosis de la célula diana. LINFOCITO T γδ Los linfocitos T γδ son una línea de linfocitos distinta a los linfocitos que expresan el TCR αβ. El dímero γδ se asocia en estos linfocitos a proteínas CD3 y a cadenas ζ (CD247) de la misma forma que los dímeros αβ, y las señales enviadas por el TCR γδ son idénticas a las enviadas por el TCR αβ. Los T γδ se denominan linfocitos intraepiteliales, representan menos del 5% de los linfocitos totales, pero son abundantes en la mucosa del intestino. Los T γδ reconocen moléculas fosforiladas como hidroximetil butenil pirofosfato, alquilaminas o lípidos asociados a moléculas similares a la clase I del MHC “no clásicas” como CD1c. Los linfocitos T γδ desempeñan un papel importante en la inmunidad antimicrobiana, durante infecciones instaladas en las mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y genitourinario. Las T γδ reconocen moléculas cuya expresión se incrementa en células estresadas, al emplear el receptor NKG2D que reconoce MIC-A y MIC-B. La activación de los linfocitos T γδ conduce a dos tipos de respuestas: producción de citocinas y citotoxicidad.

LINFOCITOS NKT Estos linfocitos presentan marcadores típicos de células NK, como CD56, y así mismo, expresan un TCR αβ con poca o nula diversidad en la unión. Todos los TCR de los linfocitos NKT reconocen lípidos que se unen a moléculas similares a la clase I del MHC “no clásicas” como las moléculas CD1. Los linfocitos NKT producen citocinas como IL-4 o IFN-γ después de su activación tras reconocer el antígeno lipídico, y ayudan a los linfocitos B de la zona marginal del bazo a producir anticuerpos contra antígenos lipídicos. Este tipo de linfocitos poseen actividad citotóxica. LINFOCITOS T CD8+ CITOTÓXICOS Durante una infección por un virus o un microorganismo intracelular, los antígenos que ingresan al citosol de la célula infectada, son procesados por la vía citosólica y presentados por moléculas MHC clase I. Un linfocito T CD8+ virgen que entre en contacto con el antígeno presentado en moléculas MHC clase I, se activa solo si existen señales coestimuladoras. Cuando una célula presentadora de antígeno inmadura capta, procesa y presenta antígenos exógenos, estos serán presentados en un contexto de moléculas MHC clase II. La presentación cruzada de antígenos mediada por la célula dendrítica convencional, sirve para activar linfocitos T CD8+ vírgenes que entren en contacto con el antígeno y que reciban además, señales coestimuladoras. La activación de los linfocitos T vírgenes ocurre en los órganos linfoides secundarios y de aquí, proliferan y se diferencian en linfocitos T efectores y de memoria. -EFECTORES Los linfocitos CTL matan células que expresan antígenos asociados a moléculas del MHC clase I, durante infecciones por virus y otros patógenos intracelulares. Los CTL fueron activados previamente por una célula dendrítica convencional. La sinapsis inmunológica se presente cuando el CTL reconoce péptidos asociados al MHC con su TCR, y también cuando el correceptor CD8 se une al dominio α3 de la molécula MHC clase I. En la periferia se encontrarían moléculas de adhesión, como LFA-1 (CD11aCD18). Al reconocer el péptido, se inician cascadas de activación en el CD8+ similares a la de los linfocitos T cooperadores. Las moléculas coestimuladoras para activar a un linfocito T CD8+ virgen ya no son necesarias para activar la función efectora del CTL. Los CTL también expresan NKG2D, molécula que se une a MIC-A y MIC-B y se promueve la actividad citotóxica del CTL. Cuando la célula CTL se activa, se induce la exocitosis de sus gránulos y se liberan perforinas que generan poros en las células infectadas, y secretan granzimas que inician vías de señalización que culminan en la apoptosis de la célula diana. Cuando el CTL se activa también expresa Fas-L (CD178) que se une al receptor Fas (CD95) expresado en varios tipos celulares. Esta interacción promueve la activación de caspasas que conducen a la apoptosis de la célula diana. -MEMORIA Otra parte de linfocitos CD8+ se convertirán en células de memoria, capaces de responder con mayor eficacia a los antígenos que previamente reconocieron. Las propiedades que definen a las células de memoria son su capacidad para sobrevivir en un estado de reposo tras la eliminación del antígeno y de montar respuestas más rápidas ante un nuevo reto antigénico. Las células de memoria expresan mayores cantidades de proteínas antiapoptósicas de la familia Bcl-2, lo que prolonga la vida de estas células de memoria. El mantenimiento de las células de memoria depende de IL-7 debido a su alta expresión de IL-7R (CD127). Los CD8+ también expresan el receptor para IL-15 que promueve la supervivencia de estas células CD8+ de memoria BIBLIOGRAFÍA. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012. Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.