Fisiopatologia

FisiopatologiaMiriam M. Norea LuchoMdico GeriatraUn organismo vivo es un milagro de armona: sus componentes individuales tienen divididas las funciones entre ellos y, a la vez interaccionan entre s de una forma compleja, pero precisa. Sin embargo, este conjunto de interacciones delicadas puede ser fcilmente alterado por agentes que amenazan su integridad como la existencia de parsitos, los daos a rganos y tejidos (heridas...) o la aparicin de procesos tumorales. Para defenderse, los organismos han desarrollado una gran variedad de mecanismos, algunos tan visibles como: la huida del peligro, la lucha fsica o la ocultacin, y otros, no tan obvios, que transcurren en su medio interno.

En estas reacciones de defensa hay tres fases: el reconocimiento, el procesamiento y la respuesta. En el reconocimiento media una interaccin no covalente entre dos molculas, antgeno y receptor, y permite distinguir lo propio de lo extrao. En este sentido, un antgeno sera la unidad ms pequea de algn elemento extrao capaz de generar una reaccin de defensa. Al reconocimiento sigue el procesamiento, que es la transmisin de la seal desde el receptor a otra molcula. Finalmente, durante la respuesta el organismo acta para eliminar la amenaza. Este mecanismo puede tener lugar con la participacin de clulas (inmunidad celular) y/o molculas solubles (inmunidad humoral). Algunos participantes en la defensa son innatos, estn presentes desde el nacimiento y no dependen de la presencia de antgenos. Otros son adquiridos y se encuentran en pequeas cantidades antes de un estmulo antignico.

Linfocito TLa variedad es tan grande que el cuerpo tiene linfocitos T que pueden reaccionar contra virtualmente cualquier antgeno. Los linfocitos T tambin varan con respecto a su funcin. Hay :1) linfocitos T destructores ("killer" o "effector")2) linfocitos T de ayuda ("helper")3) linfocitos T supresores ("suppressor").Cada uno juega distintas partes en el Sistema Inmunolgico.Linfocito T destructoresLos linfocitos T destructores son los linfocitos que destruyen al microorganismo invasor. Estos linfocitos T protegen al cuerpo de bacterias especificas y virus que tienen la habilidad de sobrevivir y reproducirse en las clulas del cuerpo. Los linfocitos T destructores tambin responden a tejidos extraos en el cuerpo, como por ejemplo un hgado transplantado. Los linfocitos T destructores migran al sitio de la infeccin o al tejido transplantado. Cuando llegan, los linfocitos T destructores se fijan a su blanco y lo destruyen.Linfocito T ayudaLos linfocitos T de ayuda, ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y ayudan a los linfocitos T destructores en el ataque a sustancias extraas. Los linfocitos T de ayuda hacen mas efectiva la funcin de los linfocitos B, provocando una mejor y mas rpida produccin de anticuerpos. Los linfocitos T de ayuda tambin hacen mas efectiva la funcin de destruccin de los linfocitos T destructores.

Linfocito T supresoresPor otra parte los linfocitos T supresores, suprimen o apagan a los linfocitos T de ayuda. Sin esta supresin, el Sistema Inmunolgico seguira trabajando despus de la infeccin. Juntos los linfocitos T de ayuda y supresores actan como el termostato de todo el sistema de linfocitos y los dejan prendidos el tiempo suficiente ni mucho ni poco tiempo.

Th1/Th2 Modelo de linfocitos T colaboradores. Un antgeno es ingerido y procesado por unaCPA. sta presenta fragmentos del antgeno a los linfocitos T. El linaje de la clula Th0 de arriba , es de linfocitos T colaboradores. El tipo de respuesta promovido se representa en los dos grandes conjuntos en azul:inmunidad celulareinmunidad humoral. El fragmento se presenta medianteMHC II.1IFN-,interfern ; TGF-,factor de crecimiento transformante ; m,macrfago; IL-2,interleucina-2; IL-4,interleucina-4.

Tipo 1/ Th1

Tipo 2/ Th2Tipo de clula con la que colabora principalmenteMacrfagoLinfocito BCitoquinas producidasinterfern gammayfactor de necrosis tumoral-beta. (Lainterleucina-2se asociaba clsicamente con los linfocitos Th1, pero esta asociacin puede no ser correcta; la IL-2 es producida tempranamente por todos los linfocitos T colaboradores durante su activacin).interleucina-4,interleucina-5,interleucina-6,interleucina-10,interleucina-13.Estimulacin inmune promovidaSistema inmunitario celular. Maximiza la eficacia destructora de losmacrfagosy la proliferacin de linfocitos T citotxicosCD8+.Sistema inmunitario humoral. Estimula la proliferacin delinfocitos Bpara luego inducir la produccin deanticuerpos.Otras funcionesLa citoquina de tipo 1, elinterfern gamma, aumenta la produccin deinterleucina-12por las clulas dendrticas y macrfagos mediante una retroalimentacin positiva. IL-12 estimula la produccin de IFN-gamma en los linfocitos T colaboradores, y a su vez promoviendo el perfil Th1. El IFN-gamma tambin inhibe la produccin de citoquinas como lainterleucina-4, citoquina importante asociada con la respuesta de Tipo 2, y por ende tambin acta para preservar su propia respuesta.La respuesta Tipo 2 promueve su propio perfil usando dos citoquinas distintas. LaInterleucina-4acta en los linfocitos T colaboradores para promover la produccin de citoquinas Th2 (incluyendo la suya propia; es auto-regulatoria), mientras que lainterleucina-10(IL-10) inhibe una variedad de citoquinas incluyendo lainterleucina-2y elinterfern gammaen linfocitos T y la IL-12 en clulas dendrticas y macrfagos. La accin combinada de estas dos citoquinas sugiere que una vez la clula T ha decidido producir estas citoquinas, se preserva la decisin (y tambin promueve a otras clulas T a hacer lo mismo).Linfocitos T colaboradores y reacciones de hipersensibilidadEl sistema inmunitario debe lograr un balance de sensibilidad para poder responder a antgenos externos y evitar la respuesta con antgenos del propio organismo. Cuando el sistema inmunitario responde ante niveles muy bajos de antgenos con los que usualmente no debera responder, ocurre una respuesta de hipersensibilidad. Se conoce que la hipersensibilidad es la causa de alergiasy algunasenfermedades autoinmunes.Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser divididas en cuatro tipos:Lahipersensibilidad de tipo 1incluye desrdenes comunes como elasma,rinitis alrgica(fiebre del heno),eccema,urticariayanafilaxis. Todas estas reacciones incluyenanticuerposIgE, los cuales necesitan de una respuesta Th2 durante el desarrollo de las clulas T colaboradoras. Los tratamientos preventivos, como aquellos que usan frmacoscorticosteroidesymontelukast, se enfocan en suprimir los mastocitos u otras clulas promotoras de la alergia; los linfocitos T no hacen ninguna funcin primaria en la respuesta inflamatoria como tal. Es importante notar que la categorizacin numrica de los "tipos" de hipersensibilidad, no se correlaciona (y no tiene nada que ver) con la "respuesta" en el modelo Th.Las reacciones de hipersensibilidad de Tipos 2 y 3 involucran complicaciones debidas a anticuerpos de baja afinidad o autoinmunes. En ambos tipos de reaccin, los linfocitos T juegan un papel 'cmplice' en la generacin de estos anticuerpos auto-especficos, aunque algunas de estas reacciones de hipersensibilidad del Tipo 2 pueden ser consideradas como normales en un sistema inmunitario saludable (por ejemplo,reacciones de factor Rhesuscontra los antgenos del beb por la diferencia de grupos sanguneos madre-hijo durante el parto). Nuestra comprensin del papel de los linfocitos T colaboradores en estas respuestas es limitado, pero se cree que las citoquinas producidas por Th2 podran promover tales desrdenes. Por ejemplo, algunos estudios han sugerido que ellupus(LES) y otras enfermedades autoinmunes de naturaleza similar pueden ser vinculadas a la produccin de citoquinas Th2.La hipersensibilidad de Tipo 4, tambin conocida como hipersensibilidad tardia, son causadas mediante la sobreestimulacin de las clulas inmunitarias, comnmente linfocitos ymacrofagos, lo que resulta en unainflamacioncrnica y liberacin de citoquinas. Otros tipos de hipersensibilidad celular incluyen laenfermedad autoinmunemediada porlinfocitos T citotxicos, adems de un fenmeno similar;rechazo de transplantes. Los linfocitos T colaboradores son necesarios para el desarrollo de estas enfermedades. Para lograr crear suficientes clulas T asesinasauto-reactivas, debe producirseinterleucina-2, y esta es suministrada por los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T CD4+pueden estimular a su vez a clulas tales comolinfocitos asesinos naturalesy macrfagos mediante citoquinas como elinterfern gamma, provocando a estas clulas citotxicas a destruir clulas del organismo hospedador en ciertas circunstancias.El mecanismo que usan las clulas T asesinas durante la autoinmunidad es casi idntico a su respuesta contravirus, y algunos virus han sido acusados de causar enfermedades autoinmunes como laDiabetes mellitus tipo 1.Este tipo de enfermedades ocurre debido a que los sistemas de reconocimiento del antgeno en el organismo hospedador fallan, y elsistema inmunitariocree, por error, que un antgeno propio es exgeno o desconocido. Como resultado, los linfocitos T CD8+tratan a la clula como si estuviese infectada, y entonces provocan la destruccin total(o en el caso de transplantes, el rechazo del rgano) de las clulas que expresan ese antgeno.VIHQuiz el mejor ejemplo de la importancia de los linfocitos TCD4+es demostrada con la infeccin por elvirus de inmunodeficiencia humana(VIH). El VIH hace blanco en las clulas que expresan CD4, y por ende pueden infectarmacrfagos,clulas dendrticas(ambos grupos expresan CD4 en bajos niveles) y por supuesto, los linfocitos T CD4+.Se ha propuesto que durante la fase asintomtica de la infeccin por VIH, el virus tiene una afinidad relativamente baja hacia las clulas T (y tiene una ms alta afinidad por los macrfagos), resultando en una baja tasa de eliminacin de linfocitos T CD4+por el sistema inmunitario. Esto se compensa inicialmente mediante la produccin de nuevos linfocitos T colaboradores desde eltimo(originalmente de lamdula sea). Sin embargo, una vez el virus se vuelve 'linfotrpico' (o T-trpico), comienza a infectar linfocitos T CD4+de una manera tan eficiente (probablemente debido a cambios en losco-receptoresa los que se enlaza durante la infeccin), que el sistema inmunitario es abrumado y vencido.En ese momento, los niveles de linfocitos T CD4+funcionales comienzan a disminuir, hasta el punto en el que la poblacin de clulas T CD4+es muy pequea como para reconocer el rango total deantgenosque pueden ser potencialmente detectados. La falta de cubrimiento antignico total comienza a producir los sntomas principales del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La eliminacin de los linfocitos T CD4 durante el sida, permite que variospatgenosescapen al reconocimiento, permitiendo entonces unainfeccin oportunista. Muchas de las infecciones aumentan en severidad y/o duracin debido a que la disminucin de linfocitos provoca una contribucin ms dbil en el sistema inmunitario para responder ante ellas.

Infeccin por VIHParticularmente, dos componentes del sistema inmunitario son afectados debido a su dependencia en los linfocitos T CD4+:Los linfocitos TCD8+no son estimulados tan efectivamente durante la fase sintomtica de la infeccin por VIH, haciendo a los pacientes con sida muy susceptibles a muchos virus, incluyendo el propio VIH. Este decremento en la eliminacin de los linfocitos T CD4+afectados, provoca que el virus se produzca ms (los linfocitos T CD4+no mueren lo suficientemente rpido), aumentando la proliferacin del virus, y acelerando el desarrollo de la enfermedad.Laconmutacin de clase de inmunoglobulinadisminuye significativamente una vez que fallan las funciones de los linfocitos T colaboradores. El sistema inmunitario pierde su habilidad para mejorar la afinidad de sus anticuerpos, y se vuelve incapaz de generarlinfocitos Bque produzcan grupos de anticuerpos comoIgGeIgA. Estos efectos se producen principalmente debido a la prdida del nmero de linfocitos T colaboradores que pueden interaccionar correctamente con los linfocitos B. Otro sntoma del sida es la reduccin en los niveles de anticuerpos debido a la disminucin de las citoquinas Th2 (y menores interacciones por los linfocitos T colaboradores). Todas esas complicaciones acaban en una susceptibilidad aumentada ante infecciones bacterianas, especialmente en reas del cuerpo no accesibles por anticuerposIgM.Si el paciente no responde al (o no recibe)tratamiento contra el VIH, eventualmente sucumbir a cncer o infecciones; finalmente, el sistema inmunitario llega a un nivel en el que ya no est coordinado o estimulado lo suficiente como para afrontar la enfermedad.

inmunoglubulinasLas inmunoglobulinas son glicoprotenas que, segn ya indic Porter en 1959, estn formadas por cadenas polipeptdicas agrupadas, dependiendo del tipo de inmunoglobulina, en una o varias unidades estructurales bsicas.Unidad estructural bsicaCada unidad est compuesta por cuatro cadenas polipeptdicas unidas entre s por puentes disulfuro y otras uniones de tipo no covalente.Para su estudio se han empleado diferentes procedimientos. Por ejemplo, tras la rotura de los puentes disulfuro por sustancias de carcter reductor, como el mercaptoetanol, se individualizan las cuatro cadenas polipeptdicas y stos atendiendo a su tamao, son de dos tipos: de bajo peso molecular (aproximadadamente 22 KD) cadenas ligeras o cadenas L (Light), de alto peso molecular (50-70 KD, dependiendo del tipo de Ig), cadenas pesadas o cadenas H (Heavy)

Unidad estructural bsicaDos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas se agrupan de tal manera que existe una proximidad espacial entre los cuatro extremos amnicos de las cadenas ligeras y pesadas por una parte, y entre los dos extremos carboxlicos de las cadenas pesadas por otra.Esta estructura bsica de las inmunoglobulinas puede ser fraccionada mediante la utilizacin de enzimas (papana, pepsina, etc.), Unidad estructural bsicaLa papana produce la ruptura especfica de las cadenas H, en el espacio comprendido entre el puente disulfuro que las une entre s y los que las unen a las cadenas ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que determina la actividad biolgica, contiene el alotipo y determina la clase y subclase de cadena pesada y dos denominados cada uno de ellos Fab, que contienen el idiotipo y es por donde la molcula se une al antgeno.TABLA 3.3Propiedades de las inmunoglobulinasClaseFijaCTransferencia placentaPresenciaLCRSensibilizacincutneaSecrecinmucosaSntesisfetoOpsoni-zacinIgGIgAIgMIgDIgE+-+--+----++---+---+-+-----+--+----El sistema del complementoes un mecanismo de defensa cuya misin principal es eliminar patgenos de la circulacin. Existen tres vas de activacin: clsica, alternativa y de las lectinas. La importancia de este sistema se manifiesta porque la ausencia o anomalas en algn componente pueden causar enfermedades graves e incluso letales.

El sistema del complementoforma parte de esta inmunidad innata y es uno de los sistemas de defensa ms antiguos, habindose detectado su presencia en vertebrados como la lamprea y en algunos invertebrados. En mamferos este sistema funciona como uno de los principales mecanismos de defensa y su principal misin es la eliminacin de patgenos. Es tambin un arma de doble filo, pues su ausencia puede ocasionar una susceptibilidad importante a infecciones, pero su activacin en exceso tambin puede resultar daina. Estos sistemas se activan gradualmente, en cascada, y sus diversos integrantes interaccionan entre si.El sistema del complementoEn condiciones normales, las protenas estn en forma inactiva, pero una seal especfica, hace que se active la primera de ellas, quien a su vez activa a la segunda, y as sucesivamente. Los ltimos miembros del equipo son los que realizan las funciones efectoras, como formar un cogulo, deshacerlo, ampliar la luz de los vasos e incrementar la permeabilidad capilar, y en el caso del complemento que nos ocupa eliminar patgenos y clulas infectadas.Se han descrito tres vas de activacin del sistema del complemento: la va clsica, la alternativa, y la de las lectinas , que se diferencian tanto en el mecanismo desencadenante de la activacin como en sus componentes iniciales. En general, los integrantes de este sistema se nombran con una C seguida de un nmero que indica el orden de participacin en la cascada (del 1 al 9). Las tres vas tienen un acontecimiento comn que consiste en la formacin de la C3 convertasa, enzima capaz de convertir C3 en C3b y C3a.

El sistema del complementoLa va clsica se activa fundamentalmente por complejos antgeno-anticuerpo. Es un proceso espontneo, que ocurre continuamente en la circulacin y es controlado por el principal regulador de esta va, el inhibidor de C1, una protena altamente glicosilada que acta como un inhibidor de distintas proteasas que pertenecen a los diferentes sistemas de activacin. La va de las lectinas se activa por la presencia de ciertos azcares (mananos) que aparecen en la superficie de las bacterias. La va alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo innato de defensa muy importante en los estadios iniciales de una infeccin.El sistema del complementoCuando la activacin llega hasta el final tiene lugar la lisis celular (destruccin de la clula), proceso en el que intervienen los componentes de C5 hasta C9. Esta fase final de la cascada tiene como resultado la formacin de grandes poros en la membrana, alterndose el equilibrio osmtico y destruyendo el agente patgeno o la clula afectada.Toda la activacin del sistema del complemento est regulada de forma muy precisa. La va alternativa ha adquirido un remarcado protagonismo en los diez ltimos aos, por el hecho de que enfermedades como el sndrome hemoltico urmico, o algunas glomerulonefritis, estn asociadas a alteraciones en componentes de esta va. La ausencia total de alguno de los componentes C5 a C9 puede causar meningitis fulminantes que pueden llegar a ser mortales.Gracias