SISTEMA DE SISTEMA DE COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

M.Sc. Ingrid R. Quezada M.Sc. Ingrid R. Quezada NepoNepo

Sistema de complementoSistema de complemento Aquello que complementa al anticuerpo. Sistema auxiliar Aquello que complementa al anticuerpo. Sistema auxiliar

de inmunidad. ES MUY IMPORTANTE.de inmunidad. ES MUY IMPORTANTE.

Sistema de enzimasSistema de enzimas plasmáticas que se activan en plasmáticas que se activan en

cadena sobre la superficie de patógenos y generan cadena sobre la superficie de patógenos y generan

componentes activos con distintas componentes activos con distintas funciones funciones efectoras.efectoras.

3 vías de activación, convergen en formación de C3 3 vías de activación, convergen en formación de C3

convertasa.convertasa.

Funciones: Lisis de bacterias, opsonización, inflamación y Funciones: Lisis de bacterias, opsonización, inflamación y

quimiotaxisquimiotaxis

Figure 2-20Figure 2-20

Vías de activación y Vías de activación y estímulosestímulos

Vía clásicaVía clásica complejos antígeno-anticuerpo.complejos antígeno-anticuerpo. Vía alternativaVía alternativa no requiere estimulo (ralentí)no requiere estimulo (ralentí)

amplifica la vía clásica.amplifica la vía clásica. Vía de las lectinasVía de las lectinas azucares (manosa) azucares (manosa)   

Efectos de la activación en Efectos de la activación en las proteínas del las proteínas del

complementocomplemento La activación por proteolisis de estas proteínas La activación por proteolisis de estas proteínas

produce fragmentos de distintos tamaños.produce fragmentos de distintos tamaños. Los de mayor tamaño se unen de modo Los de mayor tamaño se unen de modo covalente covalente

a la superficie activadoraa la superficie activadora Los fragmentos pequeños realizan una Los fragmentos pequeños realizan una función función

quimiotáctica.quimiotáctica. Los componentes de la fase final crean Los componentes de la fase final crean porosporos que que

dañan las superficies activadoras.dañan las superficies activadoras.  

Cn

Cnb

Cna

FuncionesFunciones 1. 1. Lisis de células infectadas.Lisis de células infectadas.

Destrucción de células infectadas por virus o bacterias Destrucción de células infectadas por virus o bacterias intracelulares.intracelulares.

2. 2. Lisis de bacterias extracelulares.Lisis de bacterias extracelulares. Susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes por Susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes por

bacterias piógenas.bacterias piógenas. 3. Promoción de la inflamación3. Promoción de la inflamación. .

3.1 3.1 Señalización de superficies extrañasSeñalización de superficies extrañas y y activación de celulas inmunocompetentes activación de celulas inmunocompetentes Activación Activación de células con receptores para C3 de células con receptores para C3

3.2 3.2 Quimiotaxis. Fragmentos C3a y C5aQuimiotaxis. Fragmentos C3a y C5a 4. 4. Aclaramiento de inmunocomplejosAclaramiento de inmunocomplejos..

Enfermedades por complejos inmunes y autoanticuerpos.Enfermedades por complejos inmunes y autoanticuerpos.

Vía Clásica: Etapas inicialesVía Clásica: Etapas iniciales Filogeneticamente la mas recienteFilogeneticamente la mas reciente Complejos antígeno anticuerpo de IgM o IgG. Complejos antígeno anticuerpo de IgM o IgG.

Retrovirus, Mycoplasmas, Moléculas polianiónicas, Retrovirus, Mycoplasmas, Moléculas polianiónicas, DNA, HeparinaDNA, Heparina

C1, C4, C2, C3, C1-INH, C4bp, CR1, FactorI, DAF, MCP.C1, C4, C2, C3, C1-INH, C4bp, CR1, FactorI, DAF, MCP.

- C1 formado por C1q, 2C1r y 2C1s.- C1 formado por C1q, 2C1r y 2C1s.- C1q tiene seis subunidades cada una - C1q tiene seis subunidades cada una con 3 cadenas. Cabezas globulares con 3 cadenas. Cabezas globulares unidas entre si a una raíz común. unidas entre si a una raíz común.

Vía alternativaVía alternativa

Filogeneticamente es la mas antiguaFilogeneticamente es la mas antigua C3, Factor B, D, P, FactorI, H, CR1, MCP y DAF.C3, Factor B, D, P, FactorI, H, CR1, MCP y DAF.

FuncionesFunciones Estímulos Estímulos - - Sistema sensor-efectorSistema sensor-efector Polisacáridos, Polisacáridos,

Lipopolisacáridos, Lipopolisacáridos, Inmunocomplejos de IgA Inmunocomplejos de IgA

- - Sistema de amplificaciónSistema de amplificación C3b C3b - - Sistema de discriminaciónSistema de discriminación Ninguno Ninguno

hidrólisis espontánea de C3 hidrólisis espontánea de C3

Vía de las lectinasVía de las lectinas

Filogeneticamente es la vía intermediaFilogeneticamente es la vía intermedia MBP, MASP1, MASP2, C1-INH.MBP, MASP1, MASP2, C1-INH. Se inicia por la unión de una lectina, la Se inicia por la unión de una lectina, la proteína proteína

sérica receptora de manosasérica receptora de manosa (MBP) a moléculas (MBP) a moléculas de contienen manosa que forman parte de virus o de contienen manosa que forman parte de virus o bacterias o glucoproteínas derivadas de aquellos.bacterias o glucoproteínas derivadas de aquellos.

La La serina esterasaserina esterasa asociada a MBP actúa sobre asociada a MBP actúa sobre C4 y da lugar a C4b, el resto de la vía es como la C4 y da lugar a C4b, el resto de la vía es como la clásicaclásica. . 

Similitudes entre las fases de Similitudes entre las fases de amplificación de las tres vías amplificación de las tres vías

1.- Formación de 1.- Formación de complejos bimolecularescomplejos bimoleculares dependientes de Mg para formar C3.dependientes de Mg para formar C3.

C4b-C2bC4b-C2bC3b-BbC3b-Bb

2.- Acción de una 2.- Acción de una serina-esterasaserina-esterasa para completar la para completar la activación total de la C3convertasa.activación total de la C3convertasa.

C1C1DD

Serina esterasaSerina esterasa asociada a MBP asociada a MBP 3.- La C3convertasa se deteriora al perder los 3.- La C3convertasa se deteriora al perder los

fragmentos C2a o Bb.fragmentos C2a o Bb.

Secuencia efectora: Secuencia efectora: Señalización de la superficie Señalización de la superficie

por C3a y C3bpor C3a y C3b C3 convertasa actúa sobre C3 y lo escinde en C3a y C3bC3 convertasa actúa sobre C3 y lo escinde en C3a y C3b C3a C3a induce vasodilatación, inflamación y quimiotáxis. induce vasodilatación, inflamación y quimiotáxis. C3b C3b se inactiva por reacción con el agua dando C3bi,se inactiva por reacción con el agua dando C3bi, o se uo se une a moléculas de membrana donde:ne a moléculas de membrana donde: 1.1. A Actúa como foco para la activación de más complemento.ctúa como foco para la activación de más complemento. 2. Facilita la fagocitosis mediante la unión a receptores de 2. Facilita la fagocitosis mediante la unión a receptores de

fagocitos.fagocitos. 3. Se une a C4b2b- o a -Bb para formar 3. Se une a C4b2b- o a -Bb para formar C4b2b3bC4b2b3b o o C3b2Bb C3b2Bb ((C5 C5

convertasasconvertasas))

4. La C5 convertasa fragmenta C5 en C5a y C5b.4. La C5 convertasa fragmenta C5 en C5a y C5b.

Formación del complejo de Formación del complejo de ataque a la membranaataque a la membrana

C5 convertasa actúa C5 convertasa actúa sobre C5 escindiéndolo sobre C5 escindiéndolo en C5a y C5b.en C5a y C5b.

C5aC5a Induce Induce

inflamacióninflamación Factor Factor

quimiotáctico de quimiotáctico de leucocitosleucocitos

C5b C5b se estabiliza se estabiliza uniéndose auniéndose a C6 C6 o se o se inactiva pasando a inactiva pasando a C5bi.C5bi.

Figure 2-37 part 3 of 4Figure 2-37 part 3 of 4

El complejo C5b-C6 se une a El complejo C5b-C6 se une a C7C7 y se une a membrana y se une a membrana C8C8 se une a los complejos de membrana en formación. e se une a los complejos de membrana en formación. e

induce la induce la polimerización de epolimerización de entre 9 y 14 cadenas de C9 ntre 9 y 14 cadenas de C9 completandose la formación del completandose la formación del poro transmembranaporo transmembrana de de 100 A (unos 10 nm).100 A (unos 10 nm).

Formación del complejo de ataque a la membrana (II)

Figure 2-37 part 4 of 4Figure 2-37 part 4 of 4

Regulación de la activación del Regulación de la activación del complementocomplemento

Vía ClásicaVía Clásica C1-INH: C1r, C1sC1-INH: C1r, C1s Factor I: C4bFactor I: C4b C4bp: C4b solubleC4bp: C4b soluble DAF, CR1: C3 convertasa, C5 convertasaDAF, CR1: C3 convertasa, C5 convertasa

Vía LectinasVía Lectinas C1-INH: MASP1, MASp2C1-INH: MASP1, MASp2

Vía AlternativaVía Alternativa DAF, CR1: C3bBbDAF, CR1: C3bBb Factor H: C3bBbFactor H: C3bBb Factor I: C3bFactor I: C3b

Los receptores para componentes activados Los receptores para componentes activados

del complemento orientan la quimiotaxis y del complemento orientan la quimiotaxis y

activan a los leucocitos a los que fijan los activan a los leucocitos a los que fijan los

patógenos e inmunocomplejos patógenos e inmunocomplejos

Receptores celulares para Receptores celulares para complementocomplemento

Receptores celulares para complemento

CR1, (CD35) CR1, (CD35) Une C3b y C4b con alta Une C3b y C4b con alta afinidad.afinidad.

Se expresa en eritrocitos, neutrófilos, Se expresa en eritrocitos, neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, células eosinófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y B, células dendríticas, linfocitos T y B, células epiteliales del glomérulo.epiteliales del glomérulo.

FuncionesFunciones: : Aclaramiento de complejos Aclaramiento de complejos inmunesinmunes circulantes. Es expresado en circulantes. Es expresado en hematíes que primero unen los hematíes que primero unen los inmunocomplejos y después en el hígado los inmunocomplejos y después en el hígado los macrófagos retiran estos complejos sin macrófagos retiran estos complejos sin dañar a los hematíesdañar a los hematíes

CR1

CRI como factor de CRI como factor de opsonizaciónopsonización

CRI permite a los CRI permite a los

linfocitos y fagocitos linfocitos y fagocitos

fagocitar partículas fagocitar partículas

recubiertas de C3b o C4b.recubiertas de C3b o C4b.

Para estimular la Para estimular la

fagocitosis CRI requiere fagocitosis CRI requiere

de de coestimulación por coestimulación por

C5aC5a o o receptores Fcreceptores Fc..

OtrasOtras Regula complemento Regula complemento

inhibiendo la formación inhibiendo la formación de C3 convertasas.de C3 convertasas.

CR2 (CD21)CR2 (CD21) 2 isoformas. SRCs.2 isoformas. SRCs.

Une iC3b, C3dg y C3dUne iC3b, C3dg y C3d

Se expresa en linfocitos B, células T activadas, células Se expresa en linfocitos B, células T activadas, células

epiteliales y células dendriticas foliculares.epiteliales y células dendriticas foliculares.

Es el receptor para el virus de Ebstein -BarrEs el receptor para el virus de Ebstein -Barr

Es un coreceptor de activación de los linfocitos B, disminuye Es un coreceptor de activación de los linfocitos B, disminuye

100 veces el umbral de activación por el antígeno (timo 100 veces el umbral de activación por el antígeno (timo

independiente). Rescata a las células B de la apoptosisindependiente). Rescata a las células B de la apoptosis

  

CR3, Mac 1, CD11b/CD18CR3, Mac 1, CD11b/CD18

Es una integrina. Heterodímero.Es una integrina. Heterodímero. Une iC3bUne iC3b Se expresa en células mononucleares, neutrofilos, células T Se expresa en células mononucleares, neutrofilos, células T

citotóxicas, células dendríticas foliculares y células epiteliales. citotóxicas, células dendríticas foliculares y células epiteliales. Función: Estimula fagocitosis por si mismo.Función: Estimula fagocitosis por si mismo. AdhesiónAdhesión

CR4, CD11c/CD18, p150,95CR4, CD11c/CD18, p150,95

Distribución y funciones similares al anterior. Se expresa también Distribución y funciones similares al anterior. Se expresa también en macrófagos y células dendríticas foliculares.en macrófagos y células dendríticas foliculares.

SINTESISSINTESISFunciones y efectos biológicosFunciones y efectos biológicos

del Complementodel Complemento

Lisis celular a través del complejo C5b-Lisis celular a través del complejo C5b-6-7-8-9.6-7-8-9.

AnafilaxisAnafilaxis Reacciones de adherenciaReacciones de adherencia Solubilización y retirada de complejos Solubilización y retirada de complejos

inmunesinmunes Relación inmunidad natural-adquiridaRelación inmunidad natural-adquirida

I Lisis celularI Lisis celular a través del complejo a través del complejo

C5b-6-7-8-9C5b-6-7-8-9

Las células infectadas pierden su homeostasis Las células infectadas pierden su homeostasis

captan de agua y sufren lisis osmótica. captan de agua y sufren lisis osmótica.

Se destruye el gradiente de protones de la Se destruye el gradiente de protones de la

membrana bacteriana.membrana bacteriana.

II AnafilaxisII Anafilaxis Inducción de inflamación: C5a Inducción de inflamación: C5a

100 veces más eficaz que C3a y 100 veces más eficaz que C3a y 1000 veces más eficaz que C4a1000 veces más eficaz que C4a

Respuestas vasculares contracción Respuestas vasculares contracción músculo lisomúsculo liso

Activación y degranulación de Activación y degranulación de mastocitos y basófilos.mastocitos y basófilos.

Activación de leucocitos Activación de leucocitos polimorfonucleares.polimorfonucleares.

Aumento de la permeabilidad de los Aumento de la permeabilidad de los vasosvasos

Quimiotaxis induce infiltración de Quimiotaxis induce infiltración de neutrófilos y monocitos.neutrófilos y monocitos.

Induce producción de radicales Induce producción de radicales oxidantes y exocitosis de gránulos oxidantes y exocitosis de gránulos con enzimas proteoliticas en con enzimas proteoliticas en monocitos/macrófagos y monocitos/macrófagos y neutrófilos.neutrófilos.

Distribución receptoresDistribución receptores Receptor de C3a y C4aReceptor de C3a y C4a en mastocitos, en mastocitos,

células musculares lisas y linfocitos.células musculares lisas y linfocitos. Receptor de C5aReceptor de C5a en mastocitos, en mastocitos,

basófilos, neutrófilos, monocitos basófilos, neutrófilos, monocitos macrófagos.macrófagos.

III Reacciones de adherenciaIII Reacciones de adherencia

Opsonización fagocitosis por células con Opsonización fagocitosis por células con receptores para C3b y C3bi.receptores para C3b y C3bi.

Favorece la localización y fagocitosis de Favorece la localización y fagocitosis de antígenos por las células presentadoras de antígenos por las células presentadoras de antígeno y por tanto la presentación antígeno y por tanto la presentación antigénica a los linfocitos T.antigénica a los linfocitos T.

Las células dendríticas foliculares tienen Las células dendríticas foliculares tienen receptores CR1, CR2 y CR3. Los linfocitos receptores CR1, CR2 y CR3. Los linfocitos B expresan receptores CR1 y CR2.B expresan receptores CR1 y CR2.

IV Solubilización y retirada de IV Solubilización y retirada de complejos inmunescomplejos inmunes

CR1 de los eritrocitos CR1 de los eritrocitos une C3b y C4b de los une C3b y C4b de los inmunocomplejos y los inmunocomplejos y los transporta a hígado o transporta a hígado o bazo.bazo.

Los macrófagos retiran Los macrófagos retiran los complejos inmunes los complejos inmunes sin destruir los sin destruir los eritrocitos.eritrocitos.

Fallos en este sistema Fallos en este sistema produce deposito de produce deposito de inmunocomplejos en inmunocomplejos en glomérulo renal.glomérulo renal.

V Complemento como unión entre V Complemento como unión entre inmunidad natural y adquiridainmunidad natural y adquirida

C3d unido a antígeno facilita activación de C3d unido a antígeno facilita activación de células B portadoras de CR2.células B portadoras de CR2.

CR1 y CR2 en FDC son esenciales para CR1 y CR2 en FDC son esenciales para localización de inmuno-complejos en centros localización de inmuno-complejos en centros germinales y mantenimiento de células B germinales y mantenimiento de células B memoriamemoria

Anafilotoxinas reclutan células inflamatorias Anafilotoxinas reclutan células inflamatorias Procesamiento de inmunocomplejosProcesamiento de inmunocomplejos Lisis de bacterias y células infectadasLisis de bacterias y células infectadas

Deficiencias en Deficiencias en componentes del componentes del

complementocomplemento Paroxismal nocturnal hemoglobinuria Paroxismal nocturnal hemoglobinuria

(PNH)(PNH) Hereditary angiedema (HAE).Hereditary angiedema (HAE). C1-INH C1-INH Sistemic lupus eritrematosus.Sistemic lupus eritrematosus. Fases Fases

tempranastempranas Enfermedades producidas por bacterias Enfermedades producidas por bacterias

encapsuladas.encapsuladas. C3 C3 Gromerulonefritis.Gromerulonefritis.Factor H, IFactor H, I Infecciones meningococias.Infecciones meningococias. Fase Fase

terminal.terminal.

Interpretación de los Interpretación de los cambios del complementocambios del complemento

NIVELES SERICOSNIVELES SERICOS VIAS DE VIAS DE ACTIVACIÓNACTIVACIÓN

CH5CH500

C4C4 C3C3 Factor Factor BB

NN ClásicaClásica

NN AlternativaAlternativa

Ambas VíasAmbas Vías

InflamaciónInflamación

LA BUENA LA BUENA SUERTE NO ES SUERTE NO ES MÁS QUE EL MÁS QUE EL

RESULTADO DE RESULTADO DE COMBINAR LA COMBINAR LA OPORTUNIDAD OPORTUNIDAD CON LA BUENA CON LA BUENA PREPARACIÓN PREPARACIÓN

……GRACIAS …