RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORESFRENTE A TUMORES

Neoformación tisular caracterizada por

PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,

INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos

de control normal.

Muestra falta parcial o total de organización

estructural y coordinación funcional, careciendo de

cualquier finalidad.

Neoplasia o Tumor

Factores etiológicos

FISICOS • Radiaciones: - rayos UV

- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)

QUIMICOS:

• Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida

• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco

• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos

• Carcinógenos naturales: micotoxinas

• Nitrosaminas y amidas: conservantes

• Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo

VIRICOS: • Virus ADN: Papovavirus • Virus ARN: Retrovirus

GENÉTICOS: • Mutaciones espontáneas o heredadas • Aneuploidias

Apoptosis y proliferación tisularApoptosis y proliferación tisular

Proliferación =

Apoptosis

Proliferación

Apoptosis =

Neoplasia

Neoplasia

Proliferación =

Apoptosis =

Equilibrio

NeoplasiaProliferación

Apoptosis

Características de la célula tumoral

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento

Potencial replicativo ilimitado

Morfología nuclear anormal

Pérdida de la función específica

Pérdida de la polaridad

Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)

Ganancia de Ag

Capacidad de invadir y metastatizar

Proteínas anormales de superficie: producto de los

oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales

Ag relacionados con virus

Ag de diferenciación especíiicos del tipo

celular

Ag específicos del tejido propio

sobreexpresadas

Glicolípidos y glucoproteínas de

sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo

Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario)

Antígenos tumorales

Inmunovigilancia

Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y

consecuente desarrollo de neoplasia

Escape inmunológico

Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.

Inmunidad INNATA

Inmunidad ADQUIRIDA

Macrófagos: pueden

destruir tumores

mediante mecanismos

similares a los utilizados

para destruir microbios

- Ac que median reacciones de ADCC

- Ac que fijan C´

Inmunovigilancia

Células NK

LT CD8+

RIC RIH

Inmunovigilancia – Inmunidad Innata

Interacción de célula NK con célula sana

Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la

expresión moléculas MHC ClaseI

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+

citotóxicos

APOPTOSISAPOPTOSIS

FasL Fas

CMH clase ITCR

Perforina

Granzima

Receptor para Granzimas

Célula

tumoral

LT CD8+

citotóxico

Caspasa 8 activa

TRAIL R TRAIL

Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.

¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema

inmune?

Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC

Inhibición o defectos de la maquinaria de

procesamiento y transporte de péptidos

Ausencia de moléculas co-estimulatoriasProducción de

factores inmunosupresores

(TGF-β, IL-10)

Inducción de apoptosis de linfocitos T activados

Célula tumoralLT CD8+ citotóxico

Escape Inmunológico

Expresión de moléculas protectoras: HLA-G

Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por

moléculas del glucocáliz

Causa de neoplasia:

Factores qcos, virus

oncógenicos

Célula normal

Daño al ADN

Reparación del ADN adecuada

Fallo en la reparación del ADN

Mutaciones en el genoma de las células

somáticas

Proliferación celular no regulada

Apoptosis disminuida

Expansión clonal

Progresión del tumor

Invasión y metástasis

Escape Inmune Mutaciones adicionales

Esquema simplificado de la base molecular

del cancer

Activación de oncogenes promotores del crecimiento

Inactivación de genes supresores tumorales

Alteración de genes que regulan la apoptosis

Tumores linfoides

EtiologíaEtiología PatogeniaPatogenia

Enfermedad de Marek Enfermedad de Marek

Herpesvirus (ADN)Herpesvirus (ADN)

Afecta inicialmente a LB y Afecta inicialmente a LB y posteriormente a LT, produciendo posteriormente a LT, produciendo muerte de los mismos por apoptosis o muerte de los mismos por apoptosis o necrosis. En su última fase (21 días) necrosis. En su última fase (21 días) aparecen alteraciones neoplásicas de aparecen alteraciones neoplásicas de los LT con presencia de LT los LT con presencia de LT pleomórficos.pleomórficos.

Leucemia FelinaLeucemia FelinaRetrovirus (ARN) (Virus de la Retrovirus (ARN) (Virus de la

Leucemia Felina – VLFe)Leucemia Felina – VLFe)

Produce inmunosupresión por afectar Produce inmunosupresión por afectar a los LT. a los LT. En su última fase algunos En su última fase algunos animales pueden desarrollar linfomas animales pueden desarrollar linfomas y leucemia, anemia, infecciones y leucemia, anemia, infecciones oportunistas, además de diversos oportunistas, además de diversos trastornos.trastornos.

Leucosis BovinaLeucosis Bovina

Retrovirus (ARN) (Virus de la Retrovirus (ARN) (Virus de la leucemia bovina – VLB)leucemia bovina – VLB)

El virus afecta a células de la línea El virus afecta a células de la línea linfoide – LB. Se desarrolla una linfoide – LB. Se desarrolla una enfermedad linfoproliferativa en donde, enfermedad linfoproliferativa en donde, en algunos casos, se observa un en algunos casos, se observa un aumento abosoluto del número de aumento abosoluto del número de linfocitos (que corresponde al aumento linfocitos (que corresponde al aumento en el número de LB).en el número de LB).

EtiologíaEtiología PatogeniaPatogenia

Retrovirus (ARN)Retrovirus (ARN)

La leucosis pLa leucosis puede ser de tipouede ser de tipo::

LinfoideLinfoide: S: Se observan linfoblastos y e observan linfoblastos y

linfocitos grandes, difusos o linfocitos grandes, difusos o

formando nódulos en los tejidos formando nódulos en los tejidos

afectados. Las células neoplásicas afectados. Las células neoplásicas

corresponden a corresponden a LLB.B.

Mieloide: Se Mieloide: Se observan mielocitos observan mielocitos

inmaduros con escasos gránulos inmaduros con escasos gránulos

citoplasmáticoscitoplasmáticos

Leucosis caninaLeucosis caninaAunque la etiología exacta se Aunque la etiología exacta se desconoce, se ha encontrado desconoce, se ha encontrado

actividad transcriptasa inversa actividad transcriptasa inversa (Retrovirus) en algunos linfomas (Retrovirus) en algunos linfomas

caninos.caninos.

Proceso neoplásico de células Proceso neoplásico de células

sanguíneas o sus precursores sanguíneas o sus precursores

(linfoide, mieloide, eritroide).(linfoide, mieloide, eritroide).

Leucosis aviar

DESCANSO

INMUNOLOGÍA DEL INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTETRASPLANTE

Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo individuo

Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos idénticos

Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma especie

Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre individuos de diferentes especies

Tipos de injertos

Moléculas reconocidas como extrañas por el receptor

Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag

de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad)

Glicoproteínas del grupo sanguíneo principal

Ag codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos)

- H-2 (en ratón)

- DLA (en perros)

Una de las características sobresalientes de las moléculas

codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional

F1(AxB)

Rechazo

No rechazoEndocría A Endocría B

No rechazo

Injerto de piel entre ratones singénicos

No rechazo

Rechazo

• ESPECIFICIDAD

• MEMORIA

RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA

Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos

HIPERAGUDO ACELERADO AGUDO CRÓNICO

RIH

horas días semanas meses

RIC

Tipo de rechazo

Mediadores de la RI

Tiempo de aparición del rechazo

Reversibilidad (con tratamiento)

Ac-C’LT memoria

Ac no fijadores de C´

LT CD4-LT CD8Cla NK

Macrófagos

Ac

LT CD4-LTCD8

Macrófagos

Min. a hs. 5 ds. 2-8 sem. 6 m. / +

NO SÍ SÍ NO

Huésped InjertoRI

Ac preformados (huésped) contra Ag del grupo sanguíneo y moléculas HLA

del donante

TROMBOSIS

Mecanismo de rechazo hiperagudo

Ej: trasplante renal

Riego sanguíneo Hemorragia

Rechazo Hiperagudo

Muerte del injerto

• Inmunes

•Mecanismos de rechazo crónico

• No inmunes•- injuria por isquemia/ reperfusión •- edad del donante•- nefrotoxicidad por drogas

•Células musculares lisas

•Endotelio

•Lámina elástica interna

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•Ac•LT

•MФ

•Vaso sanguíneo del injerto

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•LT

•MФ

•Ac

Enfermedad Injerto vs Huésped

Injerto HuéspedRI

Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor

3 posibilidades

+ + += MHC I = MHC II = MHC I y MHC II

Generación de LT citotóxicos. Ataque células

nucleadas huésped

Proliferación de LTMuerte

Enfermedad crónica

Manifestaciones muco-cutáneas

Compromiso sistémico (hígado/ ojo/ ap. gastrointestinal)

Síntesis de auto AcDestrucción

médula ósea

Tolerancia al injerto

La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida

a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual

el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante,

pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag

Regulación extrínseca de la RI

Terapia inmunosupresora:

• Ciclosporina, FK506, Rapamune

• Corticoides

• Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28

Apoptosis de LT activados

Generación de LT reguladores

Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos

SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo. córnea cámara anterior del ojo retina testículos cerebro

EL FETO ES UN

INJERTO ALOGENEICO

QUE NO ES RECHAZADO

MADRE FETOSistema Inmune Antígenos

MATERNOSPATERNOSReconocimiento y destrucción+FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO

Placen

ta

ÚTERO MATERNO

Anticuerpos bloqueantes

Células reguladoras

PLACENTA

FETO PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC

POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína

fosfolípidos

I NMUNOSUPRESIÓN

¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno?

Ausencia de expresión de moléculas MCH I

Expresa moléculas protectoras HLA-G

Se cree que “secuetra” los LT maternos

Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10

Progesterona y gonadotrofina coriónica