CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. … la Serna... · estructurales o funcionales identificables...

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006

251

CAPÍTULO 10 (2da. Parte)

CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. PRONÓSTICO

Estadios de Insuficiencia cardiaca. Una comunicación de la Fuerza de Tareas sobre Guías Prácticas del American College of

Cardiology y la American Heart Association, constituidos en Comité para revisar las Guías del año

1995 para la Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboración con

la International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure

Society of America, ha establecido una nueva modalidad de la clasificación de la IC que toma

énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[1].. Ver Tabla 10-IV

Tabla 10-IV. Evaluación de la IC, según AHA y ACC

Estadios. Descripción Ejemplos

A. Pacientes en alto riego de presentar IC dada la presencia de condiciones fuertemente asociadas con su desarrollo. Esos pacientes no tienen anormalidades estructurales o funcionales identificables del pericardio, miocardio o valvulares y nunca han tenido signos o síntomas de IC.

Hipertensión arterial; enfermedad coronaria; diabetes mellitas; historia de terapéutica con drogas cardiotóxicas o de abuso de alcohol; antecedentes de fiebre reumática: antecedentes familiares de miocardiopatía

B. Pacientes que han desarrollado enfermedad cardiaca estructural fuertemente asociada con la presencia de IC pero que nunca han mostrado signos o síntomas de IC

Hipertrofia ventricular izquierda o fibrosis; dilatación ventricular izquierda o menor contractilidad; valvulopatía asintomática; infarto de miocardio previo

C. Pacientes que presentan actualmente o han presentado previamente signos o síntomas de IC asociados con enfermedad estructural cardiaca subyacente

Disnea o fatiga por disfunción ventricular izquierda sistólica; pacientes asintomáticos que están bajo tratamiento por síntomas previos de IC

D. Pacientes con enfermedad cardiaca estructural avanzada y marcados síntomas en reposo de IC pese a terapia máxima y que requieren intervenciones especializadas

Pacientes que son frecuentemente hospitalizados por IC o que no pueden ser dados de alta de su internación con seguridad; pacientes internados a la espera de trasplante; pacientes en su domicilio recibiendo aporte continuo intravenoso para alivio sintomático o que están apoyados por un implemento mecánico de asistencia circulatoria; pacientes internados en un centro para enfermos con IC terminal.


252

De acuerdo a esta conceptuación, los que integran el Estadio B representan a la Disfunción

Ventricular Izquierda Asintomática. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA)

I-IV. Los del estadio D son evidentemente casos de IC pre-trasplante o de exclusivo riguroso

tratamiento durante hospitalización , generalmente en Unidades especiales.

Evaluación clínica y Pronóstico Cuando se realiza un diagnóstico, obviamente se están sentando las bases para establecer un

pronóstico, dado que el primero debe evaluar las condiciones de mayor o menor gravedad, para

poder establecer una conducta de acuerdo a la evolución que se supone se producirá a través del

tiempo.

Con frecuencia los datos clínicos

obtenidos con una adecuada

semiología y uso de adecuados

métodos complementarios, no

alcanzan a delimitar claramente el

grado de perturbación funcional

existente, por lo que se recurre a

“indicadores” o a pruebas de

capacidad o eficiencia.

A estos fines, Young[2] sugiere las

siguientes preguntas a realizar al

paciente con IC :¿Está actualmente con IC?. ¿Cuál es la etiología?¿Cuál ha sido la aparente

causa precipitante?¿Cuáles son las características del desempeño de la bomba cardiaca y del

sistema circulatorio?¿Cuán severo es el síndrome?¿Cuál es el pronóstico a corto y largo

plazo?¿Cuáles son las mejores estrategias de tratamiento?¿Se modificará el pronóstico con el

tratamiento?

Además debemos considerar la heterogeneidad de los factores que influyen sobre el

pronóstico. Los indicadores de pronóstico que pueden existir permiten al mismo tiempo evaluar el

estado evolutivo de la afección. Estos indicadores pueden agruparse en distintas categorías, a

saber: A) Datos clínicos y alteraciones funcionales cuya presencia puede indicar mayor gravedad;

B) Alteraciones neurohormonales y humorales; C) Arritmias.

A. Datos clínicos y alteraciones funcionales

Edad y mortalidad

Obviamente es importante la influencia de la edad sobre el pronóstico[4-6]. En el estudio

Framingham[4] y en un estudio en hospitales franceses[6] la edad promedio de iniciación de la

enfermedad fue 70 ±10,8 años y en el SOLVD 62 ±12 años (el 60% de los pacientes fue mayor de

0

5

10

15

20

25

30

35

45-54 55-64 65-74 75-84 85-94

MujerHombre

Incidencia de IC por edad y sexo, estudio Framingham

Figura 10-5. Incidencia según la edad y sexo (Framingham)


253

60 años)[7]. En el Framingham[4] se observó un aumento progresivo de la IC acompañando al

envejecimiento, duplicándose la incidencia de la enfermedad por cada década transcurrida; entre

los ancianos el riesgo de IC estuvo asociado a antecedentes de HTA, diabetes mellitus y signos

electrocardiográficos de HVI. En el hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a los 50-59 años, de

13/1.000 a los 70-79 años y de 27/1.000 a los 80-89 años[8]

.

O sea que la IC se presenta como una enfermedad que afecta predominantemente a los

ancianos.

Pulignano y col.[9], en el estudio IN-CHFO señalan que los pacientes ancianos presentan

estadios mas avanzados de IC,

muestran con más frecuencia función

sistólica preservada y tienen peor

pronóstico. En el estudio de Olmsted

County[10] Senni y col. encontraron

que el 88% de los pacientes con IC

recién diagnosticada fueron mayores

de 65 años, y el 49% eran => 80

años de edad. Prácticamente la

mitad de los pacientes estaban en

clase funcional III o IV. La

supervivencia fue de 86% a tres

meses, 76% al año y 35% a 5 años. Concluyeron con que la edad es un indicador independiente

de mayor mortalidad.

En las Fig. 10-5 los datos sobre incidencia y edad del estudio Framingham[4]. En la Fig. 10-6

datos sobre prevalencia y edad del estudio NHANES[11].

…..En el estudio Framingham la mortalidad de los pacientes con IC fue al año del 17%, a los 2

años del 30% y a los 10 años del 78%[4]. En el NHANES encontraron una mortalidad a 10 años en

pacientes con IC del 37,6%, y a 15 años del 56%. La mortalidad de la población en general en

EEUU es del 1-2 % anual.

Sexo

La IC es más frecuente en el hombre que en la mujer. La mayoría de los estudios indican que

la mujer tiene mayor supervivencia que el hombre, en caso de IC[11-14]. Adams y col.[15] señalan

que las mujeres con IC de origen no isquémico tiene mejor supervivencia que los hombres con IC

de etiología isquémica o no isquémica. En el estudio Framingham la supervivencia fue mejor en la

mujer que en el hombre, aun después de ajustar los datos según la edad. En clara contraposición

el registro SOLVD encontró mayor riesgo de mortalidad en la mujer que en el hombre, en

pacientes de raza blanca[16].

Vaccarino y col.[17] compararon la tasa de mortalidad, número de reinternaciones, uso de

tratamientos y procedimientos seleccionados, entre hombres y mujeres ancianos en una base de

datos de 2.245 pacientes con IC ingresados durante los años 1994 y 1995 (de los cuales 1.426

Prevalencia de la IC por sexo y edad(NHANES)

Prevalencia de la IC Prevalencia de la IC porpor sexosexo y y edadedad(NHANES)(NHANES)

0

1

2

3

4

5

6

Mujeres Varones

Pre

vale

ncia

%

25-54 años55-64 años65-74 años

Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301

Figura 10-6. Prevalencia según sexo y edad. (NHANES)


254

fueron mujeres). La edad de los pacientes, provenientes de 18 hospitales de Connecticut, fue = >

65 años. Encontraron que las mujeres fueron de mayor edad y más proclives a tener

antecedentes de HTA mientras que en los hombres el antecedente más frecuente fue la

enfermedad coronaria. La función sistólica preservada fue más habitual en las mujeres, que

además presentaron en la internación presión arterial sistólica más alta que los hombres. La

mortalidad a 30 días no difirió entre los sexos, mientras que la mortalidad a 6 y 12 meses fue

menor en las mujeres, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. La conclusión en ese

estudio fue que los pacientes de ambos sexos internados por IC tienen similares evoluciones

intrahospitalarias, así como patrones de tratamiento y frecuencia de reinternaciones, pero que las

mujeres viven mas tiempo que los hombres, aunque en definitiva el riesgo de mortalidad

prácticamente no difiere entre hombres y mujeres.

En una publicación reciente del Framingham Heart Study[18] se ha señalado que en los últimos

50 años ha disminuido la incidencia de IC entre las mujeres pero no entre los hombres, mientras

que la supervivencia a contar desde la iniciación de la IC ha mejorado en ambos sexos.

Probablemente esto se explique por que la causa más habitual en la mujer es la HTA, más fácil y

eficazmente tratable, mientras que en el hombre predomina la enfermedad coronaria, con alta

incidencia de IAM como cuadro inicial..

Etiología

Las causas mas comunes de IC en USA son[19] : a) Enfermedad aterosclerótica de las arterias

coronarias; b) Hipertensión arterial (HTA); c) Miocardiopatía dilatada idiopática; d) Valvulopatías y

e) Cardiopatías congénitas en el adulto.

La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste

habitualmente con la HTA [8,20]

. En el estudio Framingham la combinación de EC con HTA

representa el 40% de las causas de IC. En el 19% de los casos la causa es la EC.

Aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA. Hay

diferencias entre los sexos: en general la combinación de EC con HTA constituye la etiología de la

IC en el 40% de los casos tanto en la mujer como en el hombre; la HTA aislada el 30% en el

hombre y el 37% en la mujer; la EC aislada el 19% en el hombre y el 7% en la mujer; y otras

enfermedades el 11% en el hombre y 15% en la mujer[4]

. Hay mayor prevalencia de IC por HTA en

la mujer mientras que en el hombre prevalece como causa la EC. Puede decirse que el 75% de los casos de IC se asocian con HTA[11]. Dentro de las etiologías posibles de IC (Ver Capítulo: Epidemiología), en investigaciones

epidemiológicas y estudios sobre terapéutica en pacientes con el síndrome, se ha señalado que

los con etiología isquémica tienen peor pronóstico[19,20]. Cada una de las diferentes etiologías de la

IC tiene características distintas en su evolución clínica: las miocardiopatías Primarias Mixtas,

hasta hace poco tiempo conocidas como “no isquémicas” muestran sin embargo, como factor

fisiopatológico asociado - de cierta importancia - a la misma isquemia, sea por afectación


255

secundaria de las arterias coronarias, o por disminución de la reserva coronaria vinculada a la

hipertrofia ventricular, o por compromiso de la microvasculatura.

La nueva definición y clasificación de las miocardiopatías, hecha conocer a través de una

declaración de la American Heart Association[21], establece la existencia de dos categorías:

Primarias y Secundarias. Las Primarias están exclusiva o predominantemente limitadas al músculo

cardiaco y se dividen en Genéticas, Mixtas y Adquiridas, Las Secundarias expresan el

compromiso miocárdico como parte de un gran número de enfermedades generalizadas

multiorgánicas. En estas últimas se abandona la denominación de “específicas” usada en las

clasificaciones previas. Hay diversos procesos antiguamente considerados como “miocardiopatías”

que no han sido incluídos en la nueva clasificación, como los vinculados a valvulopatías,

hipertensión arterial, cardiopatías congénitas y enfermedad aterosclerótica coronaria. Queda

entonces fuera de la clasificación la comunmente llamada “miocardiopatía isquémica”.

Dries y col.[22] no encuentran diferencias en el riesgo de muerte entre quienes tienen

padecimientos isquémicos comparado con los no isquémicos, aunque si hay mayor riesgo de

mortalidad en los primeros cuando son a la vez diabéticos. Para Domanski y col.[23] la diabetes

empeora el pronóstico en los pacientes con IC, pero casi exclusivamente a aquellos con etiología

isquémica.

El estudio SOLVD[7,14,16]] no encontró diferencias en el pronóstico vinculadas a la etiología

isquémica versus no isquémica. Más adelante revisaremos el papel de la etiología en el caso de

arritmias ventriculares y muerte súbita (MS).

Los pacientes con IC de etiología hipertensiva muestran mejor estado funcional ventricular

izquierdo a través del tiempo comparados con aquellos de etiología isquémica. Sam y col.[24]

encontraron que la etiología hipertensiva predice una mejoría con tratamiento de la IC, mientras

que los con etiología isquémica, o

con procedimientos previos, o que

están usando aspirina y estatinas, y

padecen diabetes, no logran

mejoría.

Semiología.

En el examen físico se obtienen

datos semiológicos que aportan

información importante para el

diagnóstico, evaluación del estado

y el pronóstico. Para algunos, sin

embargo, hay pobre correlación

entre síntomas y pronóstico[25],

probablemente vinculada a la poca sensibilidad de algunos síntomas y signos[26]. Figura 10-7

Drazner y col.[27] han analizado retrospectivamente a los 2.569 pacientes del estudio SOLVD

Tratamiento, y han encontrado que la presencia de ingurgitación yugular y de tercer ruido están

Figura 10-7. Sensibilidad de síntomas de IC, según Fonseca[26], tomando datos de Stevenson, Sparrow, Fonseca, Harlan y Echeverría


256

cada uno independientemente asociados a mala evolución, incluyendo progresión de la IC. Ver

Tablas 10-VI y VII.

Los signos de congestión como ingurgitación yugular, edemas y estertores pulmonares

basales pueden estar ausentes[27,28]. Los estertores pulmonares bibasales no son frecuentes en la

IC crónica. Se ha dicho anteriormente que dentro de los signos de IC el de mayor valor predictivo

positivo (61%) es la presencia de tercer ruido, que tiene alta especificidad (95%) aunque su

sensibilidad (31%) es baja, o sea que puede estar ausente.

Otro síntoma/signo que

indica la presencia de

congestión circulatoria es la

ortopnea, muy característica de

la IC avanzada e importante

indicador de mal pronóstico.

Para Francis[29] el aumento

progresivo de la presión venosa

(a través de la observación de la

ingurgitaciön yugular) es un

signo de refractoriedad al

tratamiento.

Generalmente los síntomas

limitantes de los pacientes en

reposo o ante ejercicios mínimos

son aquellos vinculados con

presiones de llenado ventricular

elevadas..

Algunos enfermos padecen

edemas crecientes, que de los

miembros inferiores llegan al

abdomen, acompañados con

signos de hepatomegalia

dolorosa. Sin embargo en la

forma avanzada de IC se ven edemas importantes sólo en el 25% de los casos.

Es poco frecuente (hoy en día) que los pacientes con IC avanzada presenten grandes edemas

universales (anasarca); estos casos requieren habitualmente internación para tratamiento con

drogas intravenosas

En los casos de IC avanzada el antecedente de síncope o de hipotensión arterial sintomática

es de muy mal pronóstico, tanto es así que esas anormalidades son causales de internación[28].

La frecuente presencia de la Respiración de Cheyne-Stokes (apnea central), indica gravedad

del proceso.

TERCER RUIDO

NS3,1157(8)3,857(10)Muerte arrítmica

< 0,0015,9301(16)10,4157(26)Muerte: falla bomba

< 0,00121,4944(50)30,9366(61)Muerte o internac

< 0,00112,1531(28)20,9247(11)Internación por IC

< 0,00113,0685(35)17,5265(44)Muerte Toda causa

100/añoN° ev.%100/añoN° ev.%

Incidenciapor año Log-rankP =

AusentePresentePunto Final

Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001

Tablas 10-V y VI

INGURGITACION YUGULAR

NS3,2190(9)3,624(9)Muerte arrítmica

< 0,0016,3374(17)12,484(30)Muerte: falla bomba

< 0,00122,01.118(51)38,1192(69)Muerte o internac

< 0,00113,0658(30)23,8120(43)Internación por IC

< 0,00113,3796(36)20,3137(49)Muerte Toda causa

100/añoN° ev.%100/añoN° ev.%

Incidenciaporaño Log-rankP =

AusentePresentePunto Final

Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001


257

ACTUALIZACION 30/06/2007 Se ha dicho que la apnea central y obstructiva , común en pacientes con IC, implica peor pronóstico, por producir aumento de la actividad nerviosa simpática y de la presión arterial y favorecer la aparición de arritmias. Aparte de la activación simpática la apnea obstructiva aumenta la tensión de la pared ventricular izquierda y baja el VS, al generar presión intratorácica negativa. En un estudio de Wang y col., se observó una significativa mayor mortalidad en pacientes con IC y apnea obstructiva comparados con los sin apnea o con apnea leve. Entonces la apnea obstructiva del sueño es un factor independiente de riesgo. Los tratados con CPAP (durante por lo menos 3 meses), comparados con los no tratados, mostraron tendencia a menor mortalidad, aunque el resultado no fue estadísticamente significativo (p=0,070). Wang H, Parker JD, Newton GE, et al.: Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625-31) ----------------------------------- Javaheri y col. señalan que la presencia de apnea central del sueño se asocia con pobre bhipertensisupervivencia en pacientes con IC sistólica y que en algunos pacientes con IC el tratamiento con CPAP puede afectar negativamente el estado hemodinámico, dado que el aumento de presión intratorácica disminuye el retorno venoso, y el volumen sistólico de ventrículo derecho, causa hipotensión, disminuye el flujo coronario y produce isquemia miocárdica. Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, Wexler L.: Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diastolic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:2028-34 Debe tenerse en cuenta a los pacientes que tienen una lesión estructural pero que no presentan

síntomas de IC. Pertenecen al Estadio B de IC (ver más arriba) y constituyen la Disfunción

Ventricular asintomática. Harrington y col.[30] señalan haber observado un subgrupo de pacientes

asintomáticos con disfunción ventricular severa asi con una muy baja Fr.Ey., detectada por

ecocardiografía , que sin embargo mantenían una capacidad para ejercicio cercana a la normal y

no presentaban alteraciones periféricas. O sea que esa posibilidad debe ser tenida en cuenta.

Tamaño cardiaco

La disminución de la tolerancia al ejercicio es uno de los síntomas fundamentales de la IC, pero

no se correlaciona con los trastornos hemodinámicos presentes tales como reducción de la Fr.Ey.,

índice cardiaco (I.C.) e incremento de las presiones de llenado de VI[31]; pero si hay correlación

entre los cambios a través del tiempo en las sucesivas mediciones objetivas del tamaño y masa

del VI con la capacidad para ejercicio y la eficiencia respiratoria[32]. En la IC avanzada el tamaño de la cavidad ventricular es un indicador pronóstico. En un estudio de Lee y col.[32]

183 pacientes con dilatación masiva de VI con un índice de volumen >4cm/m² presentaron la misma gravedad de trastornos hemodinámicos que la que mostraron 199 pacientes que tenían una dilatación moderada (< 4cm/m²) , siendo para ambos grupos el Indice Cardiaco medio de 2 lt/min/m², y la PW media de 26 mms de Hg; pero la supervivencia a 2 años de los primeros, sin trasplante, fue mucho menor (49 vs 75%; p = 0,004). El índice de volumen ventricular predice la muerte cardiaca total y la súbita, independientemente de la etiología de la IC, de la Fr.Ey. y de otros indicadores de gravedad. La dilatación ventricular izquierda masiva contribuye independientemente a una pobre evolución en pacientes con IC avanzada. En el mismo orden de cosas la determinación del diámetro diastólico ventricular por ecocardiograma muestra que cuando es mayor de 72 mms la supervivencia a 2 años es del 36%, mientras que si es menor de 72 mms, la supervivencia es del 58%[27]. Es así como debe considerase como de importancia en el diagnóstico y pronóstico de la IC, la

estimación de la Relación Cardio-Torácica (RCT)


258

Clase funcional

La Clase funcional (NYHA) tiene importante valor pronóstico: Los pacientes de clase III o IV

presentan disnea a esfuerzos menores (III) y aún en reposo (IV) provocando en este último caso

ortopnea. Los síntomas de clase IV indican mal pronóstico, con una supervivencia al año de

aproximadamente el 50%. La diferencia entre las Clases III y IV de capacidad funcional estriba

fundamentalmente en la presencia de signos de congestión circulatoria en la clase IV, que se

correlacionan con elevadas presiones de llenado[28]. En una serie de Stevenson[27,28] el 60% de los

enfermos de clase IV, con signos persistentes de congestión circulatoria, requirieron trasplante o

fallecieron al cabo de 2 años. Lucas y col.[33] , han señalado que los enfermos de clase IV que se

mantienen libres de congestión tienen mejor pronóstico. La clase III tiene una mortalidad a 1-2

años del 20-30%.

Los pacientes de clase IV presentan marcada inestabilidad con excerbaciones frecuentes de

los síntomas de IC pese al tratamiento convencional de inhibidores de la enzima de conversión de

la Ang II (IECA), diuréticos y digital, y en algunos casos bloqueantes beta-adrenérgicos. Tienen

disnea de reposo (ortopnea) y fatiga muy marcada. Es notoria la sensación de malestar general.

Hay perturbación cognitiva, con confusión mental en algunos casos; en otros se observa gran

intranquilidad y desasosiego. Es habitual la irritabilidad y la gran ansiedad de estos pacientes.

Pueden haber mareos con tendencia a lipotimias en el ortostatismo por descenso de la presión

arterial, que son importantes indicadores de mal pronóstico. La pérdida de apetito es marcada y

hay sensación nauseosa.

El Estadio D de la reciente clasificación de IC de la AHA y el ACC es el de los pacientes con IC

avanzada refractaria, que requieren internación en unidades especiales para tratamiento con

drogas intravenosas, y que representan un grupo de mucho mayor gravedad que los de la

habitualmente considerada clase IV (NYHA). Se ha propuesto clasificar a estos pacientes como

de Clase V[34]. Datos importantes sobre supervivencia de esos pacientes ha aportado el estudio

REMATCH (Randomized Evaluation of Mechanical Assistance in Treatment of Chronic Heart

Failure)[35] que comparó la supervivencia obtenible con Implementos de Asistencia Mecánica

Ventricular Izquierda con la del tratamiento óptimo con infusiones endovenosas de inotrópicos,

observando con los primeros una supervivencia a 6 meses del 60%, al año de 49% y a dos años

de 28%, mientras que con los segundos (inotrópicos) la supervivencia fue de 39% a los 6 meses,

de 24% al año y del 11% a dos años.

Insuficiencia mitral. Hipertensión pulmonar secundaria. Insuficiencia tricuspídea.

La presencia de insuficiencia mitral (InsM) en pacientes con IC complica grandemente la

evolución, y debe ser especialmente considerada y atendida. ¨También puede existir insuficiencia

tricuspídea (IT). Estas regurgitaciones ventrículo-atriales son fácilmente diagnosticables con el

Ecocardiograma Doppler-color.

Cuando la InsM es severa en reposo (orificio regurgitante efectivo >20 mm²) o cuando se

produce con ejercicio un aumento significativo de la regurgitación, el riesgo de mortalidad es

mayor. Un alto grado de InsM se asocia con síntomas mas severos, con hipertensión pulmonar,


259

aumento de las presiones de llenado de VI, sobrecarga de volumen y remodelación ventricular[36].

En lo referente a fisiopatología de la insuficiencia mitral en casos de IC, se ha visto en

animales de experimentación que existe una combinación de dilatación asimétrica del anillo

valvular, aplanamiento del anilllo (se pierde el perfil en silla de montar) y tironeamiento de las

valvas por ambos músculos papilares. Se dilata el anillo en su totalidad quedando de lado la

concepción clásica de que la dilatación del anillo se produce exclusivamente en la porción

posterior o mural y que solamente el músculo papilar posterior tironea las valvas. Asi significaría

que la anuloplastia completa es superior a la parcial. Pero el problema es que todos los anillos de

anuloplastia son aplanados y no respetan la forma original. El tironeamiento valvar estaría

causado por complejas alteraciones en el aparato subvalvular, que van mucho más allá de la

simple retracción del músculo papilar (con lo cual las técnicas quirúrgicas de reparación

subvalvular pueden ser inefectivas o perjudiciales). La reparación o reemplazo valvular requieren

habitualmente cirugía a cielo abierto y se asocian con mortalidad del 5 % en centros con

experiencia. Hasta ahora los estudios no indican beneficios en los que tienen revascularización y

reparación valvular al mismo tiempo comparados con los que tienen exclusivamente

revascularización. No hay dudas que la presencia de InsM es un signo pronóstico de mala

evolución y que niveles mayores de InsM se asocian con resultados estadísticos progresivamente

peores. Pero no hay datos estadísticos que demuestren que la reparación de la válvula mitral

aumente la longevidad en los pacientes con IC.

Vardarajan y col.[38] compararon la efectividad diagnóstica de la ausculltación cardiaca versus el

ecocardiograma en la insuficiencia mitral, en 370 pacientes con IC estable, revisados clínicamente

por cardiólogos experimentados. El soplo de InsM se graduó de 0 a 6 en el examen físico, y el

grado de InsM en la ecocardiografía de 0 a 4. La Fr.Ey. promedio fue 21±12% y la edad de los

pacientes 65±15 años. Por ecocardiografía hubo InsM en 345 pacientes (94%), calificados como

1+ en 162 (44%), 2+ en 80 (22%), 3+ en 54 (15%), y 4+ en 51 (14%). La frecuencia de presencia

de soplo en los grupos ecocardiograficos 1 a 4+, fue de 4, 11, 13 y 37%, respectivamente. La

conclusión es que un grado ecocardiográfico 3-4+ de InsM está presente en 1/3 de pacientes con

IC y Fr.Ey. reducida, y no es diagnosticable por auscultación en 3/4 de los casos. Es destacable

entonces el papel de la ecocardiografía en el diagnóstico en estos casos.

La InsM forma parte del proceso de remodelación luego de IAM, que lleva a la IC. Hay

perturbaciones en torsión y retracción elástica ventriculares, probablemente vinculadas a mayor

dilatación. La torsión y retracción alteradas contribuyen a la “enfermedad ventricular” de la InsM

crónica isquémica, la cual puede persistir aun después de solucionar quirúrgicamente la

insuficiencia valvular[39].

Hay una relación inversa entre la presión de la aurícula derecha(PAD) y la función del

ventrículo derecho(VD)[40,41]. La función del VD puede estar conservada pese a la presencia de

PAD elevada[42]. Cuando hay hipertensión pulmonar (HP) y disfunción del VD de cierta duración

las pruebas funcionales hepáticas se hacen positivas[43]. Puede observarse disfunción de VD sin

elevación de la PAD (en el 18% de los casos de Ghio y col.[42]), como ocurre cuando hay un


260

estado de bajo VM, o por un tratamiento diurético exagerado. Hay alta prevalencia de fibrilación

auricular en pacientes con PAD normal y baja Fr.Ey. de VD.

La HP puede llevar a la insuficiencia del VD, con aparición de galope derecho, y los signos

venosos y auscultatorios de IT. (Ha sido tratada anteriormente)

La simple estimación de la PAD puede guiar el tratamiento cuando hay aumento de la presión

de llenado de VI, en cerca del 80% de los pacientes con IC crónica (sin otra enfermedad no

cardiaca). En 1.000 pacientes con IC avanzada Drazner y col.[44] encontraron que la PAD está

ampliamente determinada por la presión de llenado de VI.

La presencia de InsM contribuye a la progresión de la remodelación y la IC y es un indicador de

evolución adversa[45,46].

La mayoría de los pacientes con IC – aún de tipo leve o moderada – tienen InsM

significativa. Esto no parece influir sobre la capacidad para ejercicio, pero al asociarse con mayores volúmenes de sístole y de diástole, identifica a un subgrupo de pacientes en el

cual el VS puede mejorar importantemente cuando se instaura tratamiento dirigido a reducir la regurgitación mitral[47].

Fr.Ey. disminuida. Datos hemodinámicos

Es importante la contribución de la ecocardiografía Doppler que permite la adquisición no

invasiva de información de las variables hemodinámicas, entre ellas la Fr.Ey. Igualmente pueden

estimarse las presiones medias de la aurícula derecha, de la arteria pulmonar y de la aurícula

izquierda. En casos de pacientes internados puede recurrirse a la investigación hemodinámica por

medio del catéter de Swan-Ganz. Debe recordarse que las mediciones hemodinámicas en reposo

no se correlacionan bien con la sintomatología o la capacidad para ejercicio, en pacientes con IC.

Clásicamente se considera IC cuando la Fracción de Eyección (Fr.EY.) es menor del 40%,

mientras que cuando es menor del 35%[7,48] se considera que la disfunción ventricular es severa.

En el caso de IC avanzada la Fr.Ey. es =<30%, y obviamente hay mayor riesgo de mortalidad[49,50].

Particularmente cuando la Fr.Ey. es menor del 20% se observa un sustancial incremento de la

mortalidad, habiéndose usado el límite de 20-25% como indicación de trasplante[51].

Opina Lynne W. Stevenson[28] que aunque ha sido sugerido que todos los pacientes con

Fr.Ey. <20 % deben ir a trasplante la mayoría de los pacientes referidos a centros de trasplante

tienen Fr.Ey. <25%, que no sería suficiente indicación para el procedimiento de injerto. Mucho más

importante que la Fr.Ey. es el grado de compensación que puede ser alcanzado.

La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronóstico en poblaciones tales como los

sobrevivientes de IAM, pero es menos útil cuando la IC ha llegado a clases III o IV. En estos

grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor supervivencia, pero en los por debajo del 30% hay poca

información pronostica adicional. Hay series que señalan que los pacientes con Fr.Ey =< 10-15%

tiene una especial mala evolución, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan

grandes dificultades técnicas como para el cardiólogo pueda estar seguro de su realidad o

exactitud[28].


261

La Fr.Ey., considerada aisladamente, es de relativo valor como método de evaluación del

paciente, debido en parte a errores en las determinaciones, sobre todo en presencia de InsM y

marcada cardiomegalia, y por ello no debe ser usada como una indicación para trasplante. Aporta

información sobre el comportamiento de la bomba cardiaca, pero no sobre la función ventricular

y/o la contractilidad. Aún uniendo síntomas de clase IV con una Fr-Ey. < 25%, el pronóstico a dos

años no es siempre funesto, como señala Stevenson, que ha observado casos de ellos con una

supervivencia del 45% sin haber recibido trasplante[28] . La presencia de Fr.Ey. de VD baja

predice eventos adversos en pacientes con IC; cuando es mayor del 35%, en pacientes de Clase

funcional III-IV, la supervivencia es mayor y la variable es más relevante que el estudio de VO2

pico[50].

Volveremos sobre Fr.Ey. al tratar las arritmias ventriculares, cuya presencia tiene importante

influencia sobre la evaluación clínica y el pronóstico.

Según Morley[51] no hay variable hemodinámica que sea indicador adecuado de supervivencia

en pacientes con indicación de trasplante. Examinaron 138 pacientes en lista de espera agrupados

según un puntaje de riesgo hemodinámico basado en anormalidades de la presión auricular

derecha (PAD), presión sistólica de la arteria pulmonar (PAPs), gradiente transpulmonar, VM,

índice cardiaco (Ix-C) y resistencia vascular pulmonar. La PAD fue el indicador más significativo de

supervivencia, presentando los pacientes con PAD >12 mms de Hg una supervivencia al año del

47% mientras que los con PAD < 12 mms de Hg la supervivencia en ese tiempo fue del 68%. En

ese grupo de pacientes las diferencias de supervivencia no pudieron ser explicadas por la Fr.Ey.,

el diámetro de fin de diástole del VI o por la clase funcional.

Sin embargo para Cohn y col.[52] las disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo sistólico, y de

la Fr.Ey. de ambos ventrículos, asi como el incremento del tamaño de la cavidad ventricular, se

correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes con IC. El aumento de la

resistencia vascular sistémica y el aumento de la PW también son indicadores de mayor

mortalidad, asi como el aumento de la FC. El pronóstico empeora cuando se combinan varias

anormalidades hemodinámicas

La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronóstico en poblaciones tales como los

sobrevivientes de IAM, pero es menos útil cuando la IC ha llegado a clases III o IV[17]. En estos

grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor supervivencia, pero en los por debajo del 30% hay poca

información pronostica adicional. Hay series que señalan que 10-15% tiene una especial mala

evolución, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan grandes dificultades técnicas

como para el cardiólogo pueda estar seguro de su realidad o exactitud[28].

En el estudio Dallas[53] se constató que el parámetro más bajo del porcentaje normal de Fr.Ey

es mayor en la mujer que en el hombre (55% versus 45%, debido a un mayor VS para un dado

VFD. Esto debe ser tenido en cuenta para el diagnóstico de IC con función sistólica preservada en

la mujer.

En el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)[54], que investigó el efecto

del epoprostenol en la IC, la PAP media elevada en pacientes ambulatorios fue la única variable

hemodinámica que se asoció a mal pronóstico.


262

En pacientes con Fr.Ey. =<45% y clase funcional II-III, la presencia de baja presión arterial

sistólica y diastólica se asocia con mayor mortalidad. Lee y col.[55] citan el estudio INVEST, en el

cual se encontró que disminuyendo la presión arterial diastólica a menos de 80 mms de Hg, se

incrementa el riego de IM.

Datos hemodinámicos

Haywood y col.[56], en una lista de trasplante de 548 pacientes, encontraron que ùnicamente el

VO2 pico y el VM fueron factores de riesgo de valor pronóstico. En los ultimos 141 pacientes

consecutivos admitidos para trasplante se analizaron el VO2 pico y el Indice Cardiaco (Ix-C): Las

muertes y el 88% de los empeoramientos al año de seguimiento se presentaron en pacientes con

ya sea un Ix-C. < 2,0 lt/min/m² o un VO2 pico < 12 ml/min/kg mientras que los que presentaron un

Ix-C. >= 2,0 lt/min/m² y un VO2 >= 12 ml/min/kg sobrevivieron durante el seguimiento.

La PW es un fuerte indicador pronóstico de riesgo para Campana y col[57], quienes evaluaron

388 pacientes en lista de trasplante desde 1985 hasta 1989. El 47,5% padecía miocardiopatía

dilatada, el 42,4% cardiopatía isquémica , el 8,8% valvulopatías y el 1,5% otros trastornos. Se

evaluaron 45 distintos parámetros en cada paciente. La supervivencia fue del 70% al año y del

59% a dos años. Encontraron 7 factores independientes y significativos de pronóstico de riesgo, a

saber: 1) etiología ( p < 0,05); 2) Clase funcional de la NYHA (p < 0,05); 3) 3er. Ruido (p < 0,05); 4)

presión diastólica de la arteria pulmonar (p < 0,05); 5) PW (p < 0,01); 6) presión arterial media ( p <

0,05) y 7) VM (p < 0,05). Ver Tabla 10-VII..

Aaronson y col.[58]

, en la evaluación inicial de 268

pacientes referidos para eventual trasplante

cardiaco, han comparado una estratificación de

riesgos obtenible por procedimientos no invasivos

(Etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey, presión

arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción

intraventricular, y Na+ sérico), versus las mismas

determinaciones, pero con el agregado invasivo de

la determinación de la PW. Llegaron a la conclusión

que la selección de candidatos para trasplante

cardiaco puede beneficiarse con el uso de un

modelo no invasivo de estratificación de riesgos

Según Stevenson[28] es más importante para el pronóstico la rápida respuesta de la presión de

llenado ventricular al tratamiento efectuado para normalizarla. Los pacientes tienen mejor

pronóstico si son capaces de alcanzar con tratamiento una PW por debajo de 16 mms de Hg. Para

la misma investigadora los hallazgos clínicos en combinación con determinaciones no invasivas

son por lo menos tan buenos para predecir evolución en IC como cuando se les añade información

hemodinámica

Algunos investigadores han propuesto al estudio hemodinámico durante ejercicio como

método para determinar pronóstico. Chomsky y col.[59] desarrollaron una ecuación para el cálculo

Tabla 10-VII. Indicadores, según Campana

INDICADOR P

Etiología <0,05

Clase funcional (NYHA) <0,05

Tercer ruido <0,05

P.A.d. de A.P <0,05

Presión wedge <0,01

P.A media <0,05

Volumen minuto <0,05 P:A.d= Presión arterial diastólica;

A.P.= Arteria pulmonar


263

del VM que les permitió dividir a sus pacientes en grupos de VM normal y VM disminuido. Por

análisis multivariado encontraron que la asociación de VO2 < 10 ml/kg/min con VM disminuido

predice una muy baja tasa de supervivencia al año.

Mancini[60] encontró que las únicas variables hemodinámicas durante ejercicio que permitieron

calcular supervivencia fueron el trabajo sistólico del VI y el índice de trabajo sistólico del VI. Ambas

son fuertemente influenciadas por el grado existente de insuficiencia mitral, perdiendo entonces

parte de su valor.

Anemia e Insuficiencia renal en IC

Hemos visto en el Cap. 1 que ciertas enfermedades ocasionan aumento de las demandas

metabòlicas perifèricas, concurriendo a desencadenar o agravar la IC. Entre ellas se destacan la

anemia y las infecciones.. La prevalencia de anemia – definida como Hb <12 gm/dl - llega al

55% (rango 9,9-55,6) y se ha visto que aumenta paralelamente con la severidad de la IC. En el

estudio allí citado de Silverberg el 79,1% de los pacientes con IC diagnosticados como anémicos

estaban en clase funcional IV (NYHA)[61].

Los pacientes con anemia tienden a ser más añosos, de sexo femenino y más fuertemente

sintomáticos. Muestran mayor incapacidad funcional y tienen tasas de internación más altas, y en

sus antecedentes es frecuente la presencia de diabetes, insuficiencia renal e hipertensión arterial.

Los factores asociados con anemia que incrementan porcentualmente el riesgo de mortalidad son:

la edad (1% de aumento de riesgo por año); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%);

insuficiencia renal crónica (riesgo 3 veces mayor) e hipertensión arterial (riesgo 30% mayor). No

está claro si el efecto perjudicial de la anemia sobre la evolución se vincula a la coexistencia con

insuficiencia renal, y más bien se piensa que son concomitancias independientes.

La enfermedad renal crónica (ERC) que evoluciona con una tasa de filtración glomerular (TFG)

<60 ml/min es una enfermedad concomitante común en la IC y es un fuerte premonitor de

anemia[227]. La ERC se asocia con disminución de la producción de eritropoyetina (EPO) y

disminución progresiva de los niveles de Hb. La anemia se asocia con disminución del índice de

masa corporal y presencia de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y las interleucinas 1 y

6, quienes entre otros efectos aumentan los niveles de hepcidina, hormona de origen hepático.

Esta hormona inhibe la absorción intestinal de hierro interfiriendo asi con la síntesis de Hb.

El aumento de angiotensina II observable en la IC origina alteraciones renales tales como

incremento de especies reactivas de oxígeno (siglas en inglés ROS) quienes activan el factor-1

inducido por isquemia (HIF-1) y la expresión del gen de EPO, de tal forma que en IC hay un

modesto aumento de EPO. Los IECA disminuyen la producción de EPO[61].

Tang y col.[61] señalan que la expansión de volumen contribuye a la anemia en la IC a través de

un proceso de hemodilución (estos pacientes hemodiluidos puebe empeorar con agentes que

estimulen la EPO). .Podría ser que diuréticos o acuaréticos puedan reducir en esos casos el

volumen plasmático mejorando asi la anemia.


264

Síndrome de caquexia

El término proviene del idioma griego: κακοσ = malo y ηεξισ = condición. La caquexia es

consecuencia de enfermedades consuntivas crónicas tales como cáncer, SIDA, hipertiroidismo y

artritis reumatoidea[62].La caquexia de origen cardiaco puede definirse como la pérdida progresiva

de masa corporal no explicable por perturbaciones dietéticas o enfermedades consuntivas otras

que la IC. Se habla de caquexia cuando la pérdida de peso corporal (descartando pérdida por

tratamiento de edemas) es mayor del 7,5% del peso anterior operada en un período no menor de

6 meses. La pérdida es de tejido graso, muscular y óseo (osteoporosis), explicando la marcada

astenia, debilidad y fatiga de estos pacientes.

Es un indicador de disminución de la supervivencia, independientemente de la edad, la Clase

Funcional, Fr.Ey y consumo de oxígeno (VO2) pico, siendo la mortalidad en quienes la padecen

del 50% a 18 meses. Los pacientes caquécticos presentan niveles plasmáticos elevados de

adrenalina, N-A y cortisol. Hay hiperactividad del SRA con aumento de aldosteronemia. Es

habitual la hiponatremia.

Fisiopatológicamente se relaciona a la caquexia con el aumento del TNF-α , que es una

citoquina proinflamatoria. Pero intervienen además múltiples factores metabólicos y

neurohormonales.

En estudios sobre IC los pacientes fueron clasificados como desnutridos cuando el contenido

de grasa corporal fue menor del 22% en la mujer y menor del 15% en el hombre, o cuando el

porcentaje del peso ideal fue menor del 90%[63]. Levine y col.[64] consideran que hay caquexia

cuando el contenido de grasa es menor del 29% en la mujer y 27% en el hombre, o cuando el

peso ideal fue menor del 85%.

En pacientes con IC de por lo menos 6 meses de duración sin signos de otras enfermedades

consuntivas , se diagnostica caquexia cuando hay una pérdida de peso mayor del 7,5% en un

periodo no menor de 6 meses (se exige que sea no menor de 6 meses para evitar la confusión con

otras enfermedades consuntivas concomitantes).

Anker y Coats[62] clasifican a la caquexia como severa cuando la pérdida de peso es mayor del

15% o mayor de 7,5% de pérdida de peso y peso menor de 85% del peso corporal ideal; y

moderada cuando la pérdida de peso es mayor del 7,5 al 15% , o pérdida de peso del 7,5% y

peso igual o mayor del 85% del peso corporal ideal.

La caquexia en el paciente con IC se acompaña de debilidad muscular y fatiga precoz. Los

caquécticos presentan manifiesta pérdida de grasa y de tejido magro. También tienen disminución

de la densidad ósea. La pérdida de masa muscular se traduce en debilidad muscular y en

reducción de fuerza por unidad de unidad muscular y se acompaña con frecuencia de alteración

del flujo sanguíneo hacia la periferia. Los caquécticos también presentan disminución de la

sensibilidad de los barorreceptores y de los quimiorreceptores y aumento de la pendiente

VE/VCO2 (de mal pronóstico)[65].

Se han encontrado niveles elevados de leptina en pacientes con IC que presentaban aumento

de la concentración plasmática de TNFα. La leptina podría explicar el desarrollo de caquexia.[66] .


265

En el síndrome existirían alteraciones en los sistemas endocrinos, como ser un disbalance

entre los sistemas anabólicos y catabólicos con aumento de la relación entre cortisol y

dihidroepiandrosterona; e incremento de niveles circulantes de catecolaminas. Se encuentran

varias citoquinas activadas, como la TNFα, IL-1β e IL-6 , y aumento de niveles plasmáticos de la

hormona del crecimiento combinados con disminución de niveles de la IGF-1 (Insuline-like Growth

Factor-1).[67]. Puede decirse entonces que la caquexia cardíaca es un trastorno multifactorial

neuroendocrino y metabólico[68].

La presencia de caquexia en la IC se asocia con mayor mortalidad. Los caquécticos no

solamente tienen pérdida de masa muscular magra sino también pérdida de masa de tejido graso

y disminución del contiendo mineral óseo (resulta en osteoporosis). Acompañando a la

fisiopatología de la IC (mecanismos neurohormonales) se presenta incremento de estrés oxidativo

por ineficiencia de las defensas antioxidantes. El estrés oxidativo favorece apoptosis y necrosis.

Las Guías AHA/ACC y de la European Society of Cardiology recomiendan estrategias de

tratamiento especiales en la caquexia cardiaca tales como internación hospitalaria, aporte de

macro y micronutrientes asistencia circulatoria mecánica, tratamiento inotrópico intravenoso

continuo, y trasplante cardiaco. Ha habido intentos de administración de hormona del crecimiento,

siendo necesarios mayores estudios para poder informar sobre su eficacia. El ghrelin (Growth-

hormone-secretagogue-receptor-agonist) estimula el apetito y ha mostrado efectos

cardiovasculares beneficiosos tales como inhibición de apoptosis y mejoría de la función

ventricular, además de aumento de peso (efectos logrados experimentalmente en ratas). La

terapia génica ofrece interesantes perspectivas, como el bloqueo del gen de miostatina, el aporte

de genes de IGF-1 y de hormona del crecimiento[69].

Incompetencia cronotrópica. Disregulación autonómica

Como hemos visto en la IC hay una gran desorganización del Sistema Nervioso Autónomo.

Hemos señalado también señalado la presencia de incompetencia cronotrópica en la IC. Diversos

investigadores han comprobado que el grado de alteración de la VFC se relaciona con la gravedad

de la IC[70-73].

Binder y col.[74] estudiaron la VFC en pacientes con IC en lista de espera para trasplante y los

correlacionaron con mortalidad. Para Binder el SDANN fue el parámetro con mayor sensibilidad

(90%) y especificidad (91%). Cuando el valor de SDANN fue menor de 55 mseg el riego de muerte fue 20 veces mayor. Estos resultados indican que la medición de la VFC supera a otros

indicadores tales como Fr.Ey., PW, Indice Cardiaco (I.C.), y niveles de natremia. En el CHF-

STAT[75] (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) se estudiaron

retrospectivamente los electrocardiogramas de 179 pacientes, buscando determinar si la VFC

(SDNN) es útil como indicador de mayor mortalidad y de Muerte Súbita (MS). Para identificar

pacientes de alto riesgo compararon pacientes con el cuartilo más bajo de VFC (<65,3 ms). El

SDNN <63,5 ms fue el único factor independiente que pudo predecir supervivencia en un modelo

multivariado. Se vió que cada aumento de 10 ms de SDNN disminuyó el riesgo de mortalidad en

un 20%. Los pacientes con SDNN <65,3 tuvieron un riesgo significativamente aumentado de MS.


266

Galinier y col[71] llegaron a la conclusión que la disminución de la VFC tiene valor pronóstico

independiente en pacientes con IC crónica, y que el análisis espectral identifica un riesgo

aumentado de MS en los pacientes. Entre los índices de tiempo un bajo SDNN es un premonitor

significativo e independiente de mortalidad por toda causa y de muerte por progresión de la IC

Szabo y col[76] estudiaron parámetros de VFC en 159 pacientes con IC crónica estable, y

encontraron que además de baja Fr.Ey., las mediciones de SDNN y pNN50 - que muestran

alteración del tono vagal - indican riesgo aumentado de MS y de muerte por falla de bomba

progresiva. Los pacientes que murieron o recibieron trasplante tuvieron un índice de VFC menor

que los sobrevivientes (21±10 vs 33±9, p <0,0001).

Wijbenga y col.[77] han propuesto el uso del Indice de VFC, el cual se calcula dividiendo el

número total de todos los intervalos RR por la altura del histograma, en registros

electrocardiográficos ambulatorios tipo Holter. Estudiaron 64 pacientes que fueron seguidos de 6

a 30 meses, siendo el punto final la muerte cardiaca o el trasplante. Se demostró que este índice

está significativamente relacionado con la Fr.Ey. y con el patrón de llenado de VI : cuando está

disminuido se asocia con riesgo aumentado de muerte cardiovascular o necesidad de trasplante

cardiaco.

Además de la disminución de la VFC y la incompetencia cronotrópica (según Clark y Coats

presente en el 30% de los pacientes con IC[78]), existe una respuesta exagerada de la ventilación

al ejercicio, que se traduce por intolerancia al mismo[79]. Como existe una fuerte correlación entre

disminución de la VFC y la hiperventilación del ejercicio, se ha pensado que ésta también es

consecuencia de la disfunción autonómica. Los pacientes con IC son incapaces de enlentecer la FC acelerada por ejercicio. Esta incapacidad se define como una disminución <=12 latidos/min durante el 1er. minuto, a continuación de un enfriamiento de 2 min luego de una prueba en banda sin fin a una velocidad de 2,2 Km/h y pendiente de 2,5°, o en los casos de eco-ejercicio donde el corte es <=18 latidos/min después de cese brusco de ejercicio. Según Chaitman[80] una recuperación anormal de la FC es premonitora de mayor mortalidad a largo plazo. La capacidad para ejercicio mejora precozmente luego de trasplante cardiaco, pero la respuesta fisiológica permanece anormal mostrando incompetencia cronotrópica[81]. Esta estaría causada por la denervación cardiaca consecutivo al procedimiento quirúrgico. Sin embargo Wilson y col.[82] han encontrado en sus estudios en 41 pacientes trasplantados que hay una reinervación del nódulo sinusal con restitución parcial de la respuesta normal al ejercicio.

Consumo de oxígeno. Pruebas

funcionales cardiorespiratorias

Como hemos visto en las

secciones precedentes la

intolerancia al ejercicio se vincula,

en distintas formas, a la disfunción

del ME, a la disfunción diastólica, a

factores neurohormonales, a anormalidades ventilatorias y a disbalances autonómicos; pero el

VO2 representa una medida segura de la función cardiopulmonar.

Severo<8<10D

Moderado-Severo8-1110-15C

Leve-Moderado11-1416-20B

Leve o ausente>14>20A

DeterioroCapac.funcional

Umbral anaer.

ml O2/kg/min

VO2 picoml/kg/mi

n

Clase(Weber)

Tabla 10-VIII. Clasificación de Weber de Consumo de oxígeno


267

El porcentaje alcanzado del predecido VO2 da informacion importante usable para estratificar riesgos en pacientes ambulatorios con IC de etiología isquémica o dilatada idiopática[83-86]. Los pacientes candidatos a trasplante que alcanzan más del 50% del VO2 max tienen un excelente pronóstico cuando reciben tratamiento médico, pudiendo diferirse el trasplante. Actualmente se prefiere determinar el VO2 pico en vez del máximo.

El VO2 máximo es el producto del VM por la diferencia arteriovenosa de oxígeno en ejercicio exhaustivo[87]. En la determinación se requiere que el máximo esfuerzo se mantenga durante =>1 minuto. Es tradicionalmente definido como la meseta de consumo máximo de oxígeno alcanzada durante ejercicio (no aumenta más allá mientras el trabajo externo se incrementa). Generalmente no es posible determinarlo en pacientes con IC crónica, muy limitados por los síntomas de disnea y fatiga. Dos razones explican la pobre correlación entre VO2max y los parámetros hemodinámicos medidos en reposo[86]: 1) ninguno de esos parámetros investiga las reservas de la función de bomba, que solamente pueden ser evaluadas durante ejercicio o estimulación inotrópica. De esta forma el VM máximo y la reserva cronotrópíca se correlacionan con el VO2pico. La PW durante ejercicio no se correlaciona con el VO2 pico , o sea que la congestión pulmonar no es el factor limitante. 2) Los parámetros hemodinámicos no tienen en cuenta los factores periféricos que tiene un papel en la limitación de la capacidad de realizar ejercicio en la IC. La reserva vasodilatadora periférica muscular está alterada en la IC. También se calcula el umbral ventilatorio (VT = Ventilatory Threshold) o anaeróbico, que es el nivel de ejercicio en el cual la ventilación comienza a incrementarse exponencialmente para un dado aumento en VO2, que se usa como índice de capacidad aeróbica. Usualmente el VT se presenta al 47-64% del VO2max en atletas jóvenes no entrenados pero en mas alto porcentaje en entrenados en resistencia[88]. Durante el ejercicio el VM máximo se correlaciona con el VO2 pico siendo la reserva cardiaca

inadecuada la principal determinante de la alteración de la capacidad aeróbica en pacientes

asintomáticos o levemente sintomáticos. La vasodilatación muscular disminuida - en pacientes

con IC de moderada a severa - en respuesta al ejercicio parece ser un importante determinante de

la disminución del VO2 pico[88]. El paciente con IC distribuye a los músculos en ejercicio solamente

el 50-60% del VM, mientras que los normales distribuyen el 90%. Probablemente interviene la

vasoconstricción neurohormonal y la disfunción endotelial.

De Marco y Goldman[89] estudiando la relevancia para el diagnóstico y el pronóstico del

VO2pico, encontraron que en pacientes con IC con VO2pico <14 ml/kg/m hubo un 48 % de

supervivencia libre de eventos a 2 años, mientras que la supervivencia fue del 84% cuando fue

mayor de esa cantidad.

Las mujeres con IC tienen mejor supervivencia que los hombres y además presentan un VO2

pico más bajo, siendo el pronóstico por medio de esa determinación menos seguro en la mujer.

Las mujeres en clases A, B y C de la clasificación de Weber no tienen diferencias significativas en

supervivencia. El límite indicativo de trasplante en la mujer sería entonces <10 ml/kgm/min[90].

También se ha detectado excesiva estimulación de los ergorreceptores, con respuestas

aumentadas circulatorias y ventilatorias que llevan a inapropiada hiperventilación/disnea y a

precoz fatigabilidad/astenia.

Wasserman[91]

clasifica en 3 grados la disfunción cardiaca: el grupo 1 tiene VO2 pico >16

ml/min/kg (menos severa); el grupo 2 VO2 pico de 12 a 16 ml/min/kg (moderadamente severa); y el

grupo 3 VO2 pico <12 ml/min/kg (más severa). Esta clasificación se asemeja a la propuesta por

Weber, quien estableció 4 clases (ver Tabla IX). Para Weber los pacientes en clase D, con un

VO2max <10 ml./min/kg pueden aumentar su VM sólo 2 veces, mientras que el normal puede

aumentarlo 5 veces

Florea y col.[31] en una población de 62 pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a

moderada (VO2 pico 18,2 ml/kg/min y Fr.Ey. 38,8%) encontraron que las variables hemodinámicas

durante ejercicio (duración del ejercicio, VO2 pico, pendiente VE/VCO2 , Fr. Ey. de VI) estuvieron


268

significativamente relacionadas con el pronóstico cuando el punto final era muerte o trasplante.

Hay consenso sobre que el VO2 pico[92-98] y la Fr.Ey. ventricular izquierda están entre los más

importantes indicadores de pronóstico. Estos datos coinciden con los de Stevenson y col. en que

el aumento del VO2 pico con el tiempo se asocia con mejor pronóstico en pacientes con IC

crónica[97].

Smith y col.[99]

, sin embargo, señalan que hay pobre correlación entre el VO2max y la clase

funcional (NYHA), y hemos citado anteriormente los aportes de Wilson[100]

quien dice que el nivel

de intolerancia al ejercicio no se relaciona con mediciones objetivas de disfunción circulatoria.

El VO2pico es el único de los factores pronósticos que se usa rutinariamente como criterio de

selección en los pacientes evaluados para trasplante [32,96,101-103]

. Hemos visto anteriormente que Aaronson[58] comparó en un grupo los indicadores detectables por

procedimientos no invasivos (Etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey, presión arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción intraventricular, y Na+ sérico), con otro en el usó los mismos indicadores pero agregando un procedimiento invasivo consistente en la determinación de la PW, llegando a la conclusión que el PW no añade nuevos datos para el pronóstico.

Osada, Chaitman y col.[104]

encuentran que aquellos pacientes con VO2pico <= 14 ml/m/kg que no son capaces de alcanzar en ejercicio una presión arterial sistólica pico de 120 mms de Hg. tienen una supervivencia a 3 años del 55%, mientras que los que alcanzan esa presión arterial sistólica tienen una supervivencia del 83% (p = 0.004); proponen entonces esa determinación para hacer una estratificación de riesgos en pacientes ambulatorios referidos para trasplante cardíaco.

Tabet y col.[105] estiman que la reducción del VO2 pico tiene escasa relación con los índices de función ventricular en reposo y es determinado fundamentalmente por anormalidades de la circulación periférica. Según esos autores el patrón restrictivo de llenado ventricular determinado por Doppler se asocia con mal pronóstico; siendo un fuerte indicador de la capacidad que habrá para ejercicio, y de la evolución, y es independiente de la fracción de eyección.

Para Stevenson y col.[35]

en pacientes en clase funcional avanzada sometidos a

ejercicio, el límite de corte de 10 ml/kg/min del VO2 pico identifica un grupo de alto

riesgo, y necesidad de trasplante. La mejoría del VO2 pico a más de 14 ml/kg/m con altas dosis de diuréticos y vasodilatadores, en candidatos a trasplante, indica que el

mismo puede ser diferido.

El valor pronóstico del VO2 puede explicarse por su alta dependencia del VM pico de tal forma

que es un índice de función cardiaca y también de la reserva cardiovascular del paciente; pero

puede ser influenciado por factores como la edad, el sexo, el área corporal, y las características

del músculo esquelético. Algunos pacientes, pese a bajo VO2 pico, pueden tener pronóstico

relativamente favorable. La evaluación directa de la hemodinamia en el ejercicio agrega importante

información pronóstica. El ITS (Indice de Trabajo Sistólico) es el premonitor independiente mas

importante , seguido de la natremia y la Fr.Ey., para mortalidad a un año y trasplante urgente,

mientras que para dos años lo son el VO2 y la natremia[93,95].

Otros indicadores que estudian las variables del intercambio gaseoso, tales como la pendiente

VE/VCO2, la dinámica de la captación de oxígeno en la recuperación y el umbral anaeróbico han

sido investigados en IC[97]. En pacientes con IC con capacidad para el ejercicio conservada, el aumento exagerado de la respuesta

ventilatoria al ejercicio es un marcador de una amplia perturbación del control reflejo cardiopulmonar, e indica mal pronóstico, en casos en que el VO2 pico no lo hace[106].

En un estudio de Ponikowski y col.[107] realizado en 344 pacientes con IC estudiados con pruebas funcionales cardiorrespiratorias y ejercicio, se seleccionaron 123 con IC que habían permanecido estables en los últimos treinta días, sin signos de retención de líquidos y con tolerancia al ejercicio preservada, con Fr.Ey promedio 28 ± 11% y VO2 pico => 18 ml/kg/m. El 89% de los pacientes estaba en clase funcional I-II y el 13% en clase funcional III.


269

De esos pacientes el 33% mostró una anormal alta respuesta ventilatoria al ejercicio con una pendiente VE/VCO2 >34,0; un menor VO2 pico (21,8 versus 24,2 ml/kg/m; p=0,01) y una menor Fr.Ey (25% vs 30%) que el resto. Es importante señalar que el VO2 pico no fue útil para predecir la mala evolución de los pacientes que tuvieron un incremento de la pendiente VE/VCO2 . En pacientes con buena tolerancia al ejercicio, una respuesta ventilatoria exageradamente alta marca una profunda perturbación del control reflejo cardiovascular. Los pacientes representativos del 33% mostraron una inesperada alta mortalidad de ~ 50% a 3 años, pese al VO2 pico promedio de 22 ml/kg/m[79].

También Florea y col.[31] ha destacado el importante valor predictivo de la pendiente de la relación entre ventilación (VE) y la producción de anhídrido carbónico (VCO2). Este cociente se correlaciona fuertemente con la capacidad para ejercicio[106-110]. La pendiente VE/VCO2 es un marcador de la gravedad de la IC, indica la discordancia ventilación/perfusión y se asocia con otras perturbaciones tales como disbalance autonómico, inhibición de barorreflejos y patrones de respiración oscilatoria[103]. Para Ponikowski y col.[107] la pendiente empinada de la respuesta ventilatoria al ejercicio (VE/VCO2) predice un pobre pronóstico en la IC avanzada. Francis y col.[108], del mismo grupo de investigadores que Ponikowski, Anker, Coats, etc., consideran que el VO2 pico y el VE/VCO2 son comparables en valor pronóstico, y contribuyen a la información y evaluación de la evolución.

Cross e Higginbotham[109]

han medido el déficit de O2 durante ejercicio sub-máximo y lo correlacionaron con el umbral anaeróbico (medido por análisis de intercambio gaseoso), con la tasa pico de trabajo, y la capacidad de realizar ejercicio con tasa constante de trabajo en 10 pacientes con IC de Clase II y en un grupo control. Llegaron a la conclusión que el déficit de O2 observable en los pacientes durante trabajo constante es consecuencia de una captación de O2 anormalmente lenta, y que se correlaciona con la capacidad para ejercicio (medida por el umbral aneróbico) y la tolerancia máxima y submáxima al ejercicio. El déficit de O2 merece, según los autores, mayor ulterior evaluación como un índice submáximo de capacidad funcional en IC. La leptina, producto de los adipocitos, interviene en la regulación de la saciedad y del metabolismo lipídico, pero también es mediadora en la fisiopatología de la IC. Puede jugar un importante papel en la regulación de la respiración, sobre todo de las respuestas ventilatorias al anhídrido carbónico. Hay una asociación entre leptina y pendiente de VE/VCO2

[110], o sea una relación negativa entre grasa corporal y VE/VCO2.

Prueba de respuesta al ejercicio (Prueba de la caminata de 6 minutos)

Se ha estudiado la utilidad potencial de la pruebas de caminata de 6, 9 y 12 minutos como

indicador pronóstico en pacientes con IC, pretendiendo equiparar o suplantar a las pruebas

funcionales cardiorrespiratorias . La gran mayoría de los investigadores prefieren la prueba de 6

minutos. Cabe señalar que en la Guías actuales de la American Heart Association y el American

College of Cardiology para el tratamiento de IC, esta prueba no es recomendada[111].

En la prueba se deja libertad al paciente para que camine durante 6 minutos, sin interrupción,

en un corredor de 20 mts de largo con marcadores de distancia, y se observa la distancia

alcanzada en metros. Bittner y col. la emplearon en un subestudio del SOLVD [112]

. Reclutaron 898

pacientes del SOLVD Registry con evidencias de IC y Fr.Ey 45% o menor, los que fueron

investigados con la prueba. Luego se realizó un seguimiento de 242 días. Se observaron como

puntos finales mortalidad e internación. Durante el seguimiento el 6,2% falleció y el 30,3% requirió

internación, siendo el 9,4% por IC. Los pacientes con el nivel mas bajo de desempeño o sea

menos de 305 mts de distancia alcanzada, comparados con los que alcanzaron más de 443 mts,

tuvieron una significativa mayor posibilidad de fallecer (10,23% vs 2,99%; p = 0.01) o de ser

internados (40,91% vs 19,90%; p = 0.002) o de ser internados por IC (22,16% vs 1,99%; p =

0.0001) . La conclusión fue que la prueba de 6 minutos es un procedimiento simple y útil que

permite predecir morbimortalidad.


270

Cahalin y col.[113] encontraron una significativa correlación entre la distancia caminada en 6

minutos y el VO2 pico. Una distancia menor de 300 mts se acompañó de probabilidad aumentada

de muerte o ingreso hospitalario para terapia de ajuste intravenosa en vista a trasplante, o

asistencia circulatoria

mecánica, pero no predijo

supervivencia a largo plazo ;

mientras que el VO2 si lo hizo.

La conclusión fue que en

pacientes con IC avanzada

evaluados para trasplante la

distancia caminada en la

prueba predice el VO2 pico y

la supervivencia en el corto

plazo.

Roul y col.[117]

evaluaron la

prueba de la caminata

comparándola con la

determinación del VO2 pico en

121 pacientes con IC leve a

moderada, en función de valor

pronóstico. El punto final fue

muerte u hospitalización por

IC, con un seguimiento de

1.53±0.98 años. El grupo 1 no

presentó episodios y el Grupo

2 llegó a los de punto final. La

distancia recorrida no

estableció diferencias

significativas entre los grupos.

Pero los pacientes que caminaron una distancia de sólo 300 mts o menos tuvieron peor pronóstico

que quienes la sobrepasaron; en éste subgrupo hubo una correlación significativa entre distancia y

VO2. El nivel de actividad diaria de los pacientes más severamente afectados estaba

cercanamente relacionado con su capacidad máxima de ejercicio. La conclusión del estudio fue

que un distancia alcanzada de 300 mts o menos puede predecir evolución, y que en esos casos

se correlaciona con el VO2 pico.

En una Editorial de M. Schaufelberger y K. Swedberg[115], comentando el trabajo de Roul[114], se señala que la prueba de la caminata de 6 minutos puede ser útil para detectar pacientes con formas más avanzadas de IC cuando la información sobre la evolución futura es necesaria. Acotaron que sería importante la realización de un ensayo sobre IC con evaluación prospectiva de la prueba de la caminata, tomando como punto de corte la distancia de menos de 300 o 350 mts: aquellos que no la alcanzaren, deberían ser calificados como portadores de IC severa. Pero los pacientes con VO2 pico <12 ml/kg/min presentan un muy amplio rango de distancias caminadas en 6 minutos. Quiere decir que las dos pruebas no dan la misma clase de información sino que mas bien son

Tabla 10-IX. Estudio caminata 6 minutos

Características de los pacientes

Resultados

Bittner,(SOLVD), (1993)[112]

833 pac Clase 1,8 Fr.Ey. 37±14 Distancia 374±117 mts

El test predice con independencia morbimortalidad a largo plazo

Cahalin (1996)[113] 45 pacientes Clase 3,3 Fr.Ey. 20±6 VO2 pico 12,2±4 Distancia 310±100 mts

Distancia gran correlación con VO2 pico. Si menos 300 mts el 40% a Tx dentro de 6 meses, y si más sólo el 13%

Roul (1998)[114] 121 pacientes Clase 2.4 Fr.Ey. 30±13 VO2 pico 17,0±4,5 Distancia 433±108 mts

Test se correlaciona con VO2 pico, solo cuando distancia <300 mts.

Lucas (1999)[116] 307 pacientes Fr.Ey. 23±8 VO2 pico 14±5 Distancia 309±104 mts

Débil correlación entre distancia y VO2 pico. Prueba sin valor para pronóstico

Zugck (2000)[117] 113 pacientes Clase 2,2 Fr.Ey. 19±7 VO2 pico 15,4±5,4 Distancia 466±107 mts

Fuerte correlación entre distancia y VO2. Información similar a la de VO2

Shah, (FIRST)[118] (2001) 365 pacientes Clase IIIb-IV Fr.Ey. 17 (14-21)

Distancia 218±90 mts

Distancia altamente predictiva de supervivencia mejorada.. Prueba simple que aporta información mas allá de la obtenida en el interrogatorio y el examen físico

Demers, (RESOLVD) (2001)[120]

768 pacientes Clase 2,5 Fr.Ey. <40 Distancia 381±84

Prueba altamente confiable para evaluar tratamiento. Moderada correlacion negativa de distancia con Clase Funcional

Opasich[121] (2001) 315 pacientes Clase 2,4 Fr.Ey. 26±8 VO2 pico 14,6±4,4 Distancia 396±92 mts

Sin correlación. Test no predice supervivencia u otra información pronóstica


271

complementarias. El próximo paso en el uso de la prueba de caminata sería encontrar si el aumento de distancia caminada – luego de tratamiento - también significa aumento de supervivencia.

Lucas y col.[116] compararon los resultados de estudios en 307 pacientes (Fr.Ey. promedio 23±8%) realizados por medio de la caminata de 6 minutos y la ergometría (bicicleta) limitada por síntomas. Los enfermos alcanzaron una distancia promedio de 393±104 mts y un VO2 pico de 14±5 ml/kg/min. Cuando el VO2 pico estuvo entre 10 y 20 ml/kg/min la correlación con la prueba de 6 minutos fue débil (r = 0,28). La distancia en metros recorrida en 6 minutos no predice supervivencia. Por ello no debe considerarse un sustituto del VO2 para evaluar capacidad aeróbica o pronóstico en pacientes con IC avanzada.

Para Zugck y col.[117] la prueba de la caminata de 6 minutos se correlaciona con el VO2 pico cuando es realizada seriadamente en el trascurso de la enfermedad; arribaron a la conclusión que provee información pronóstica muy similar a la del VO2 pico en pacientes con IC por miocardiopatía dilatada.

En 365 pacientes con IC avanzada de la población estudiada en el multicéntrico FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial), Shah y col.[118] realizaron la prueba de la caminata de 6 minutos en pacientes de clase IIIb-IV, y llegaron a la conclusión que la distancia alcanzada es un fuerte e independiente indicador pronóstico de mortalidad y de internación. La distancia media alcanzada fue de 218 mts, y los que no la alcanzaron tuvieron 4,6 veces mayor riesgo de mortalidad y hospitalización. Consideran entonces que es un método simple y no invasivo que aporta importante información más allá de la obtenida con la anamnesis y el examen físico y que puede ayudar para seleccionar estrategias de tratamiento.

Curtis y col.[119], estudiando 541 pacientes, encontraron que aquellos que caminaron en el prueba menos de 200 mts mostraron tener un riesgo de muerte marcadamente mayor.

Demers y col. han estudiado en los 768 pacientes reclutados del estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)[120] los efectos de candesartan, enalapril y metoprolol sobre Fr.Ey., prueba de caminata de 6 minutos, neurohormonas y calidad de vida, llegando a la conclusión con respecto a la prueba de 6 minutos que es altamente reproducible y confiable y que se correlaciona con la clase funcional de la NYHA y con la calidad de vida.

Sin embargo en una reciente investigación de Opasich y col.[121] se llegó a la conclusión de que

la caminata de 6 minutos no se relaciona con la función cardiaca y sólo moderadamente con la

capacidad para ejercicio. Para estos autores el desempeño durante la caminata no da información

pronóstica que pueda complementar o sustituir al VO2 pico o a la Clase Funcional de la NYHA, o

sea que la prueba es de limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la práctica

clínica.

Hendrican y col.[122] proponen introducir el cálculo del trabajo realizado, dado que la distancia

alcanzada durante la caminata de 6 minutos no es un indicador consistente de la capacidad para

ejercicio, y que por otro lado la prueba de ejercicio no es un reflejo de la actividad diaria del

individuo; consideran que la medición del trabajo realizado durante la caminata de 6 minutos se

correlaciona significativamente mejor con el VO2 pico que la medición de la distancia caminada.

En un estudio sobre la caminata de 6 minutos en 488 pacientes con IC, se llegó a la conclusión

de que la principal indicación de la prueba es la evaluación de la respuesta a intervenciones

terapéuticas en pacientes con IC de moderada a severa. El aumento de la distancia caminada

después de una medicación específica se asocia independientemente con mayor

supervivencia[123]. Se observó que la supervivencia de los pacientes que incrementaron la

distancia caminada en mas de 70 mts fue significativamente mayor que la de aquellos que no

consiguieron aumentarla. La asociación entre cambio de la distancia caminada y supervivencia se

observó en los pacientes con mayor severidad, que fueron aquellos que no alcanzaron mas de

340 mts basalmente.

Para Faggiano y col.[124]

, investigando pacientes con IC, el VO2 durante la caminata de 6 minutos es un 15% menor que el consumo pico y está mantenido fundamentalmente por metabolismo anaeróbico. Consideran que aún no se sabe si la prueba es realmente útil para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronóstico. Investigaron el VO2 ambulatorio mediante un aparato portátil usado durante la caminata de 6 minutos: encontraron una significativa correlación entre el VO2 de la caminata y el ejercicio máximo, y también una fuerte correlación entre el VO2 durante ejercicio y el VO2 pico del ejercicio máximo, que fue mayor que aquel observado al fin de la distancia lograda. Por eso la prueba de caminata puede usarse para predecir la capacidad funcional de pacientes con IC. Aunque la reproducibilidad de la distancia alcanzada caminando en 6 minutos es pobre, la del VO2 durante ejercicio parece ser buena sugiriendo el uso de implementos portátiles para medir el intercambio gaseoso para estratificar funcionalmente a los pacientes con IC.


272

Delahaye y col.[125]

, usando el VEST (detector portátil de radionúclidos) compararon los cambios de volumen ventricular operados con distintas formas de ejercicio y encontraron que no había correlación entre la tolerancia al ejercicio submáximo y la Fr.Ey. en reposo o ejercicio y además : 1) que los cambios de la F.Ey. son inadecuados como indicador de cambios de volumen; 2) que las puebas de caminata de 6 minutos, subir escalera o bicicleta (máxima) inducen diferentes cambios de volumen; y 3) que la prueba de 6 minutos induce cambios significativos de volumen pero sin cambios de la F.Ey.

Diversos investigadores han estudiado las relaciones entre los resultados de la prueba de la caminata de 6 minutos con el VO2 de los pacientes, llegando a distintas conclusiones sobre las evidencias que avalan o no a esta prueba como indicador pronóstico. Un resumen de las mismas podemos ver en el cuadro propuesto pór Sharma y Anker[126], que hemos reproducido y modificado. Ver Cuadro.

Para Sharma y Anker[126], comentando en una Editorial el trabajo de Opasich[121], y haciendo

una revisión de la literatura sobre el tema, el clínico puede obviar la realización de la prueba de la

caminata cuando su propósito es el de ganar información pronóstica adicional en pacientes con IC

crónica.

B. Alteraciones neurohormonales Nor-adrenalina (N-A)

La estratificación pronóstica en la IC puede efectuarse a través de la combinación del estudio

del grado de activación neurohormonal con las pruebas de capacidad cardiopulmonar ante

ejercicio. La activación neurohormonal se estudia fundamentalmente a través de los niveles

plasmáticos de N-A, ANP (Atrial Natriuretic Peptide) y endotelina-1 (ET-1)[127,128].

En la IC se encuentran elevados los niveles plasmáticos de N-A, tanto en pacientes

asintomáticos como en severamente sintomáticos[52,127]. Esta elevación se vincula a la

hiperactividad simpática. Los pacientes con niveles iguales o superiores de 900 pg/ml tienen mal

pronóstico y acortada expectativa de vida. Pero el nivel de N-A no se correlaciona con la Fr.Ey o

con la capacidad para ejercicio.

Cohn y col.[52]

en los estudios V-HeFT I y II han determinado Fr.Ey. por radiocardiograma,

VO2pico obtenido durante ejercicio en bicicleta, relación cardiotorácica(R.C.T.) en Rx de tórax,

arritmias ventriculares evaluadas por monitoreo Holter, N-A y actividad de renina plasmática

(ARP), y encontraron que diversos datos de diagnóstico como Fr.Ey., VO2pico y Relación Cardio-

Torácica (Rct) fueron poderosos indicadores de mortalidad. La N-A tuvo valor pronóstico, pero no

asi la ARP. La evaluación óptima del riesgo de mortalidad en la IC usa mediciones de Fr.Ey. ,

VO2pico, Rct, N-A, y la presencia de arritmias ventriculares.

Péptidos natriuréticos en evaluación y pronóstico

Los Péptidos Natriuréticos (PN) (Ver capítulo 5) desempeñan un importante papel como

indicadores diagnósticos y pronósticos en la evaluación clínica de la IC. En un principio fueron

propuestos para la detección de IC en el paciente añoso[129,130], pero ahora se conoce que

aportan información muy útil para la prevención y tratamiento, aparte de su papel de marcadores

biológicos para el diagnóstico. Pareciera que los niveles de BNP (B-Type Natriuretic Peptide) pre-

alta son mejores premonitores de reinternación que los encontrados en el momento de la admisión


273

al hospital[131]. Pero no se conoce aún cuales son los niveles que puedan estratificar riesgos de

reinternación y otros eventos en la evolución.

Smith[132], por ejemplo, estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 años de edad, llegó a la

conclusión que la determinación de los niveles plasmáticos del BNP puede ser empleada en la

pesquisa de DVIA comunitaria en los ancianos; mas para establecer con firmeza el diagnóstico es

preferible la ecocardiografía. Señaló que la medición de la concentración plasmática de BNP

parece un test sensible y específico para identificar IC en los servicios de emergencia.

En un estudio de 264 pacientes con IC realizado por Isnard y col.[128] publicado en el año 2.000,

se encontró que solamente el ANP (A-type Natriuretic Peptide) plasmático (p = 0,0001), la Fr.Ey.

(p = 0,007) y la N-A plasmática (p = 0,035) fueron premonitores independientes de muerte o

necesidad urgente de trasplante, pero no así el VO2. Arribaron a la conclusión de que los

ascensos de ANP asociados a los de N-A y a la Fr.Ey. son marcadores pronósticos mas potentes

que el VO2 pico, en pacientes con IC moderada, y que la determinación de ANP y de N-A aporta

información muy importante y debe ser considerada rutinariamente en la identificación de

pacientes con alto riesgo en los grupos con IC Clase II.

En una comunicación más reciente[133], del año 2.003, eI mismo grupo de investigadores

investigó si el BNP (B-type Natriuretic peptide) aporta información pronóstica en pacientes con IC.

Para ello estudiaron 250 pacientes de clase funcional II-III, y determinaron los niveles plasmáticos

de ANP, proANP t-a (N-terminal pro-ANP), BNP, endotelina-1, N-A y VO2 pico. Estas

determinaciones juntamente con otras variables clínicas estudiadas, permitió concluir que el BNP

fue el premonitor independiente más poderoso, seguido por la natremia, la frecuencia cardiaca en

reposo, la ET-1 y el VO2 pico.

Podría decirse que en pacientes que se presentan con disnea los procedimientos diagnósticos

a realizar serían la determinación de niveles de BNP y radiografía de tórax, tal como lo ha sugerido

el estudio BNP (“Breathing Not Properly Multinacional Study ”)[134].

El estudio BNP mencionado fue realizado en 7 centros de EEUU, Francia y Noruega, y

publicado en el año 2.002, con el propósito de valorar la utilidad de las determinaciones de niveles

plasmáticos del BNP para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los

servicios de emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y

el 40% con historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni

algún traumatismo que pudiera causar disnea. Los médicos participantes ignoraban los resultados

del test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en

aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pg/ml), que de los que padecían disfunción

ventricular pero no IC (~ 200 pg/ml), mientras que los que tenían disnea no vinculada a IC

mostraron valores de ~ 40 pg/ml. Pero como muy importante , como se señala en el estudio, es

que un nivel de BNP de 100 pg/ml o más, mostró una sensibilidad del 90% y una especificidad del

76% en el diagnóstico diferencial entre disnea producida por IC con la de por otras causas.

Wieczorec y col.[135] en un estudio multicéntrico, prospectivo, recolectaron muestras de sangre

en 1.050 pacientes internados, ambulatorios y presumiblemente sanos. Los pacientes fueron

divididos en subgrupos para el análisis de BNP: sin IC; con hipertensión pero sin IC; clase I; clase


274

II; clase III; y clase IV de IC según la clasificación de la NYHA. Las diferencias en la determinación

de BNP sólo fueron significativas (p<0,001)entre los con IC versus los sin IC. Las medias de BNP

para las clases I, II, III y IV fueron, respectivamente: 83 pg/ml; 235 pg/ml; 459 pg/ml; y 1.119 pg/ml.

Usando un punto de corte de 100 pg/ml la determinación de BNP tuvo una sensibilidad del 82% y

una especificidad del 99%, en la distinción entre los controles y los pacientes con IC.

ACTUALIZACIÓN 30/06/2007 En el ensayo STARS-BNP, 220 pacientes con IC de clase funcional II-III de la NYHA, con óptimo tratamiento, feron divididos por sorteo en dos grupos: a) grupo clínico, con cuidado normal y sin mediciones de BNP ; y b) cuidado normal y mediciones de BNP, buscando como meta niveles plasmáticos del péptido menores de 100 pg/ml. Después de un seguimiento de 15 meses, los del grupo con mediciones del BNP tuvieron un número significativamente menor (24% vs 52%, p<0,001) de pacientes que alcanzaron el punto final combinado (muerte relacionada con IC o estadía hospitalaria), probablemente vinculado a aumento de la dosificación de IECAs y BBs. La conclusión fue que una estrategia de tratamiento guiada por BNP reduce la incidencia de muerte e internación relacionados con IC. Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al.: Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1733-39 Actualmente se considera que tanto el BNP como el proBNP t-a tienen mayor sensibilidad y

especificidad que otros PN para mostrar alteraciones ventriculares; además son más útiles que el

ANP para pronosticar mortalidad. Los niveles de BNP se correlacionan con la PFD y con la tensión

de la pared ventricular, y además con la clase funcional de la NYHA[136]. A fines de determinación

de laboratorio el proBNP t-a, que es biológicamente inactivo, se ofrece como más estable que el

BNP. A este respecto proBNP t-a tiene una vida media de 120 minutos mientras que el BNP 22

minutos, por lo cual se pueden detectar cambios significativos hemodinámicas con dosajes del

primero ~ cada 12 horas, mientras que determinaciones del BNP cada 2 horas pueden indicar

cambios de la Presión de Wedge[137].

La determinación del BNP plasmático se enfrenta con el problema que el péptido tiene muy

corta vida media y niveles rápidamente fluctuantes y falta de especificidad en pacientes con

insuficiencia renal. Por esa razón son preferidos el proBNP t-a y el proANP 31-67 (conocido como

vasodilatador). El proBNP t-a tiene vida media mas prolongada que el BNP y sus niveles son

menos variables entre pacientes, y se incrementan más gradualmente para un dado nivel de

disfunción cardiaca. Sería posible el uso de proBNP t-a urinario en el diagnóstico de IC[138].

Por lo expuesto, los niveles de BNP pueden identificar pacientes que presentan disnea por IC

diastólica: según Maisel[139] en pacientes con IC diastólica el nivel promedio de BNP fue de 413

pg/ml, mientras que fue de 34 pg/ml en pacientes con disnea no causada por IC. Los valores de

BNP tienden a ser mayores en los pacientes con IC con falla sistólica, y de allí con la clase

funcional[136,139].

Los niveles de BNP se correlacionan positivamente con la mortalidad. Harrison y col.[140]

señalan una posibilidad combinada de muerte, reinternación y consultas de emergencia del 51,6%

a 6 meses en aquellos con un valor inicial de BNP => 480 pg/ml. Los altos niveles de BNP

identificarían a un subgrupo de pacientes con IC que están con riesgo aumentado de muerte

súbita (MS)[141].


275

Cuando se intenta un diagnóstico diferencial es importante recordar que los pacientes añosos

sin IC manifiesta presentan con frecuencia niveles de PNs más altos que los normales [142]; esto se

explica por ciertos grados de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica

alterada sin evidencias de IC.

El BNP elevado indicaría mayor gravedad[143]

de la IC. El nivel plasmático de BNP da

importante información pronóstica que es independiente de las determinaciones hemodinámicas -

tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad. La presencia de niveles elevados

de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un fuerte indicador de pobre pronóstico[144,145]

. El

BNP tiene mayor potencial para ser usado en estratificación de riesgos, aunque el ANP parece

ser mejor indicador de disfunción ventricular. Por ejemplo en la evolución de un IAM, la

concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelamiento con mala adaptación[145].

En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron

ANP, BNP y proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma

continua por telemetría[146]. El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados

evaluando cambios de los PN y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular

izquierda (PAI) tuvo la más fuerte correlación con el BNP. Los PN se corrrelacionaron con la

presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado

comparado con ANP y proANP t-a.

ACTUALIZACIÓN 30/06/2007 En estudios poblacionales fueron identificados pacientes en el Estadio B de IC con DVIA (F.Ey 30-40%) usando la determinación del proBNP t-a, con una sensibilidad que varió del 75 al 98%, bajo valor predictivo positivo (7-21%), alto valor predictivo negativo mayor del 99%, usando puntos de corte de entre 36 y 86 pmol/L. La utilidad para diagnosticar IC incipiente sería comparable a la del antígeno prostático y de la mamografía. Pese a esos resultados es cuestionable la pesquisa generalizada de DVIA usando los PNs, sobre todo en casos de poca probabilidad pre-test. Perna ER.: Utlidad de los marcadores sexológicos en el diagnóstico y estratificación de riesgo de la insuficiencia cardiaca. Rev Insuf Cardiaca 2007;2:55-61

En el estudio comunitario Framingham Offspring Study[304] se incluyeron a 3.346 participantes,

que fueron seguidos durante 5,2 años (promedio) y controlados regularmente por la eventual

presentación de enfermedades cardiovasculares y muerte, y en los cuales se determinaron –

aparte de clásicos factores de riesgo - los niveles de BNP y proANP t-a. Los eventos mayores que

se presentaron durante el estudio fueron el infarto de miocardio, la insuficiencia coronaria, muerte

por enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca y stroke. También en el seguimiento se

controló el desarrollo de fibrilación auricular. Después de ajustar los datos en relación a factores

de riesgo clínicos, se vió que el aumento de los niveles de los PNs se asociaron con un elevado

riesgo de muerte (aumento del 27% con el BNP y del 41% con el proANP t-a para para cada

incremento de una desviación estándar de valores logarítimicos de los PNs) y de IC (77% y 94%

respectivamente para el BNP y el proANPcon el mismo cálculo de incremento). Para presentación

de IC, el aumento de riesgo cuando los PNs estuvieron por arriba del 80avo percentilo fue en un

factor de 3 y de 5 para el BNP y el proANP t-a respectivamente. O sea que los PNs aportan


276

importante información pronóstica que se suma a la obtenible por consideración de los factores de

riesgo.

En el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)[148] se reclutaron 5.010 pacientes con IC cardiaca

estable, sintomática, con Fr.Ey. <40% e Indice de diámetro interno diastólico de =>2,9 cm/m². Se

midieron BNP y N-A en aproximadamente 4.300 pacientes antes de la asignación por sorteo y en

el seguimiento (controles a los 4,12 y 24 meses). Se vió que los pacientes con valores de BNP

mayores que la media (97 pg/ml) presentaron un riesgo relativo (RR) de mortalidad de 2,1 y de

2,2 de morbilidad comparados con pacientes con valores por debajo de la media. A través de este

estudio se pudo inferir: 1) aproximadamente el 50% de los pacientes ambulatorios con IC bien

tratados tiene valor de BNP por debajo de 100 pg/ml, 2) Aquellos con valores <50 pg/ml (cuartilo

más bajo) tienen la menor mortalidad por toda causa; 3) los con valores >238 pg/ml (cuartilo más

alto) tiene la más alta mortalidad (~32% a 30 meses). La más alta mortalidad se presentó cuando

más alto fue el incremento porcentual del BNP y la más baja cuando más pronunciado fue el

descenso del BNP

Fruhwald y col.[149] han encontrado buena correlación entre niveles elevados de PNs y signos

en el Doppler de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y

disfunción diastólica. Señalan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronóstico,

habiendo una significativa diferencia entre niveles de PN y parámetros Doppler de disfunción

diastólica según ésta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacionó con el diámetro auricular

izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral.

Como importante dentro de los estudios iniciales acerca del valor de los PNs para el pronóstico,

está el de Tsutamoto y col.[142] , quienes midieron los niveles plasmáticos de ANP, BNP, N-A, Ang

II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos en 290 pacientes con DVIA o IC

mínimamente sintomática (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%), haciendo un seguimiento de 812

días. Evaluaron la asociación de

variables con mortalidad y

morbilidad. 24 pacientes murieron y

25 fueron hospitalizados por

agravación de su IC. Dentro de 21

variables tales como carácterísticas

clínicas, tipos de tratamiento,

alteraciones hemodinámicas y

presencia de factores

neurohumorales, los altos niveles de

BNP (p<0,0001), N-A (p=0,042),

índice de VFD (p=0,0035), y PFD

(p=0,033) mostraron ser predictores

independientes de mortalidad y morbilidad. Entre todas las determinaciones únicamente el alto nivel de BNP se mostró como premonitor independiente de mortalidad en esos pacientes (p<0,0001). Los resultados indicaron que la presencia de altos niveles de BNP aporta información

Landray MJ, BMJ; 2000

PNMC (BNP) como diagnósticoPNMC (BNP) como diagnóstico

0102030405060708090

100

sensibil especific

>17,9 pg/ml10 pg/ml76 pg/ml

1 de cada 7 pacientes diagnóstico falso

Figura 10-7. Sensibilidad y especificidad de distintos niveles de concentración del BNP, para el diagnóstico de IC.


277

importante sobre mortalidad y morbilidad en pacientes con DVI asintomática o mínimamente

sintomática.

En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su

utilidad para la estratificación de riesgos[150].

Selvais y col.[151] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-a y BNP – con respecto a

mortalidad cardíaca a largo plazo - en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las

concentraciones plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase funcional

II (n° 65) o III a IV (n° 44), con un seguimiento a 3 años. El resultado fue que las elevaciones de

las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clínicos a un

grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos terapéuticos.

En pacientes con IC y función sistólica preservada Andersson y Hall[153] evaluaron el valor

pronóstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban función sistólica

preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del

estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor

mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con función sistólica preservada.

O’Neill y Taylor[154] citan los resultados del estudio BASEL (BNP for Acute Shortness of Breath

EvaLuation) realizado en 452 pacientes ingresados con disnea en la Sala de Guardia, que fueron

asignados en forma aleatoria a únicamente evaluación clínica o a evaluación clínica con

determinación de BNP, con la idea de que el diagnóstico precoz y más seguro lleva a un alta más

temprana y por ende produce menores costos de hospitalización. El tiempo para el diagnóstico y

los costos de internación se redujeron en un 23% y un 26%, respectivamente. Aproximadamente

el 30% de los pacientes presentaron valores de BNP que se ubicaron entre 100 y 500 pg/ml, zona

gris donde el diagnóstico de IC pierde certeza.

El estudio REDHOT[155] (Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial) se realizó

para examinar las relaciones entre los niveles de BNP con el rango de diagnóstico, percepción de

severidad de la IC, toma de decisión, y evolución de los pacientes ingresados en el Departamento

de Emergencias (DE). Se reclutaron 464 pacientes siendo hospitalizado el 90%. Criterio de

inclusión incluía un nivel de BNP >100 pg/ml. Se constató una discrepancia entre la severidad del

proceso percibida por los médicos del DE y la determinada por los niveles de BNP. La tasa de

eventos combinados en los siguientes 90 días (consultas por IC, o internación, o mortalidad) en el

grupo de pacientes admitidos con un BNP <200 pg/ml fue del 9%, mientras que si el BNP fue >200

pg/ml, la tasa fue del 29% (p=0,006). La conclusión fue es que el DE hay una desconexión entre la

gravedad de la IC dictaminada por los médicos del DE y la gravedad indicada por los niveles de

BNP. Los niveles de BNP pueden predecir evolución futura, y ayudar a los médicos sea para

admitir como dar de alta a pacientes.

En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP[156].

La fibrilación auricular[157,158] es un determinante independiente de aumento de niveles de

proANP t-a, y hace confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen

los PN. Es además una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos


278

dicho muestran gran prevalencia de IC. Los niveles de BNP no son afectados por la presencia de

fibrilación auricular.

Una complicación o eventualidad clínica de la IC es la presencia del llamado síndrome

cardiorrenal, que es la coexistencia de IC aguda con insuficiencia renal (IR), sobre todo cuando

ambos cuadros se producen al mismo tiempo,

implicando que la descompensación cardiaca es

causa o se acompaña de una caída de la función

renal. En este caso la combinación de la

determinación de niveles de proBNP t-a (NT-

proBNP) con estudios de la función renal permite

predecir la evolución a corto plazo de la IC, mejor

que cuando se investiga cada componente de la

combinación por separado. En el estudio ICON

(International Collaborative on NT-proBNP)[159] se

estudiaron 720 individuos con IC aguda, de 1256

consultantes por disnea en Servios de

Emergencia. En los pacientes con IC la

concentración (promedio) de proBNP t-a fue de

4.647 pg/ml, la creatininemia promedio fue

1,3±0,68 mg/dl y la Filtración Glomerular (FGL) promedio 60,5±26 ml/min/1,73 m². El 51,8% de

esos pacientes presentaba una FGL por debajo de 60 ml/min/1,73 m². El proBNP t-a se mostró

relacionado negativamente con la FGL (r = -0,34; p<0,001), o sea que cuando menor FGL mayor

fue el nivel sérico del péptido.

ACTUALIZACIÓN 20/06/06 Se ha sugerido que la IC puede ser un estado de deficiencia de la forma activa del BNP y de resistencia a una hormona endógena. En la la IC severa (clase IV) hay retención de sodio y de agua juntamente con aumento de la resistencia periférica y altas presiones de llenado pese a una elevada concentración de BNP inmunoreactivo (iBNP). Hay dos formas moleculares de BNP: de bajo peso molecular (bpm) y de alto peso molecular (apm). La forma apm sería la hormona pro-BNP y la bpm el BNP 1-32 activo. La IC sería un estado de deficiencia de BNP 1-32 activo. Habría además una resistencia a los PNs en la IC grave. Habría también un aumento en la actividad de la fosfodiesterasa V en la IC, y su inhibición (sildenafil) ejercería efectos beneficiosos.Chen HH.: Heart failure. A state of brain natriuretic peptide deficiency or resistance or both. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1089-91

En el caso de insuficiencia cardiaca aguda (ICA) su desencadenamiento puede ser provocado

por distintos factores, siendo importantes aquellos que puedan ocasionar daño miocárdico que se

agregue a la perturbación hemodinámica inicial. La determinación de laboratorio de las troponinas

T (TnT) e I (TnI) permiten atestiguar el daño miocárdico existente. Perna y col.[160,161] encontraron

una incidencia de 55% de TnT >0,1 ng/ml en pacientes con edema agudo de pulmón, que

tuvieron una supervivencia del 29% a 3 años, comparada con la de 76% a 3 años de aquellos con

nivel <0,1 ng/ml. que laLas troponinas están elevadas en mas del 50% de los pacientes admitidos

Tabla 10-X . Marcadores de IC

Activación neurohormonal

BNP ANP proBNP t-a proANP 31-67 (vasodilatador) Urotensina

Injuria miocítica Troponina T cardiaca (cTnT) Troponina I cardiaca (cTNI) H-FABP* Miosina cadena liviana (MLC-1)

Remodel. Matriz extracelular

Métalo-proteinasas (MMPs) Inhibidor tisular MMPs (TIMP)

Inflamación IL-6 IL-1 y receptor ST2. TNF-a ICAM-1 y P-selectina

Estrés oxidativo Biopirrinas urinarias Isoprostanos urinarios Malondialdehido (MDA)

Actividad bomba de Na+

Esteroides cardiotónicos: Factores inmunoreactivos: tipo digoxina (DLIF) tipo ouabaína (OLF)

Miscelánea CA 125 Urocortina Adrenomedulina Cardiotropina


279

en los servicios de emergencias por ICA, y se asocian con mayor frecuencia de cuadros

refractarios al tratamiento y muerte, asi como mala evolución a largo plazo. La combinación con la

determinación de BNP da pautas sobre riesgos evolutivos.

Otros marcadores propuestos o en investigación figuran en la Tabla 10-X, tomada y modificada

de una amplia revisión de Buvat de Virginy[162].

Adrenomedulina (AdrM) como indicador pronóstico

La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes con IC[163-167]

, y se ha

comprobado la presencia del péptido en el corazón humano, habiendo sido detectado también en

otros órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro[164]

. En

la IC se relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberación de

ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, de catecolaminas por las suprarrenales, es

vasodilatador y diurético-natriurético. Ver Capítulo 5 de este Libro

Pousset y col.[168] estudiaron por medio de radio- inmuno-ensayo los niveles de adrenomedulina

en 117 pacientes con IC crónica, cuya Fr.Ey. promedio fue de 28±10%. Los valores del péptido

encontrados en los pacientes (618± 293 pg/ml) estuvieron significativamente aumentados con

respecto a los valores de controles (480±135 pg/ml), y se relacionaron independientemente de

otros factores con un pronóstico desfavorable.

Endotelina (ET-1)

La endotelina-1 (ET-1) y la Big ET-1 presentan niveles plasmáticos elevados en la IC,

correlacionados con los síntomas y las alteraciones hemodinámicas, y son fuertes premonitores de

mayor mortalidad[169]; además vaticinarían en forma independiente el deterioro clínico o la

necesidad de trasplante[170-172].

En análisis univariado tanto ET-1 como Big ET fueron mas poderosos vaticinadores de muerte

que la Clase Funcional, ANP y mediciones de función ventricular izquierda[173,174].

Las concentraciones plasmáticas de ET-1 se correlacionan positivamente con la gravedad de la

hipertensión pulmonar existente[174-177].

Tsutamoto y col.[178] han demostrado que el ET-1 es extraido en la circulación periférica en la IC

severa y que la extracción se correlaciona con la resistencia vascular sistémica en estos

pacientes. También se encontró correlacion entre extracción o clearance y Clase Funcional

(NYHA). Es probable que la ET-1 contribuya a la intolerancia al ejercicio, al limitar la vasodilatación

periférica..

Los pacientes en clase funcional II (NYHA) tienen aumento de la formación de ET-1 renal, pero

con niveles plasmáticos normales[179]. La ET-1 urinaria es premonitor independiente de

empeoramiento de la clase funcional cuando se la estima combinada con parámetros

hemodinámicos como Fr.Ey., Indice Cardiaco e Indice de VFD.


280

La concentración de la ET-1 plasmática es mayor cuanto más severa es la disfunción

ventricular. Su elevación da información pronóstica en el infarto de miocardio. Es mejor indicador

de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales como la

fracción de eyección y niveles de ANP); además permite evaluar la respuesta terapéutica al

carvedilol [180].

C. Arritmias

Arritmias ventriculares

En la IC el 75% de los hombres y el 62% de las mujeres mueren dentro de los cinco años de

presentación de la IC[181]; siendo súbita la mitad de esas muertes, vinculada con seguridad a

arritmias.

. .Los pacientes con IC tienen alta incidencia de arritmias ventriculares: entre el 70 y el 95%

presentan extrasístoles ventriculares frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de taquicardia

ventricular (TV) no sostenida. En las miocardiopatías mas del 40% de las muertes son súbitas

(MS), generalmente causada por TV sostenida[182].

El Sistema Nervioso Autónomo (SNA) desempeña un papel preponderante en la fisiopatología

de la MS; ya se ha visto[70-77,183,184] que la hipertonía simpática o una disminución del tono vagal

pueden ser la causa del episodio fatal. Es por ello que la variabilidad de la frecuencia cardiaca

(VFC) anormal y la alteración de los barorreflejos son fuertes indicadores de mal pronóstico.

En el estudio ATRAMI[185] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), realizado

en 1.284 pacientes, se evaluaron como indicadores de mayor mortalidad a la disminución de la

VFC y a la menor sensibilidad de los baroreflejos. La mortalidad aumentó sustancialmente con la

presencia de ambas perturbaciones de regulación autonómica. Estas alteraciones tuvieron

proyección pronóstica mas poderosa de mayor mortalidad cuando se asociaron a Fr.Ey <35%.

La mayor parte de los estudios conciden en que hay una asociación entre TV no sostenida

(TVNS) y mayor riesgo de MS[185]

. Hay alteraciones lesionales o estructurales generadoras de

diferencias de potencial entre zonas vecinas que facilitan la producción y espontaneidad de ciertas

arritmias[186,187]

. Son expresión clínica de estas arritmias asociadas a IC el síncope y la MS.

En 491 pacientes con IC severa estudiados por Middlekauff y col.[188]

, seguidos durante un año,

69 (14%) tuvieron MS, y 66 (13%) murieron por progresión de la enfermedad. La incidencia de MS

fue sustancialmente mayor en pacientes con síncope (p <0.00001). El síncope predijo MS

independientemente de la presencia de fibrilación auricular, natremia, Indice Cardíaco, medicación

con IECA, y mayor edad. En ese grupo de pacientes la etiología fue enfermedad coronaria (EC) en

el 48% y miocardiopatía dilatada en el 51%. La conclusión fue que los pacientes con IC avanzada

tienen un riesgo particularmente alto de MS cualquiera sea la etiología del síncope.

Hace algunos años Stevenson y col.[189] comunicaron los resultados de sus investigaciones en

152 pacientes en lista de trasplante: el 37% tenía etiología isquémica y su tasa de supervivencia al

año fue del 63%, y las muertes en un 84% fueron súbitas. Con esos resultados concluyeron con


281

que la presencia de enfermedad coronaria y variables hemodinámicas son factores de riesgo

independientes de mortalidad y MS, tal como también lo había señalado Cleland[190], quien en su

momento destacó la asociación de la EC con mayor mortalidad en casos de IC avanzada.

Puede decirse que no hay consenso sobre la influencia de la etiología en el pronóstico. Ya

hemos señalado en la discusión sobre la influencia de la etiología en el pronóstico las

investigaciones de Dries y col.[22], del mismo grupo de investigadores liderado por Stevenson,

quienes consideran poco relevante a la etiología isquémica como factor pronóstico, salvo en el

caso de diabetes concomitante,

En el estudio PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)[191], 1.080

pacientes de Clase funcional III-IV fueron estudiados por medio de ECG ambulatorio, para analizar

y cuantificar las arritmias ventriculares existentes. Los pacientes tenían una Fr.Ey. =<35%. Hubo

290 muertes de las cuales 139 fueron súbitas (47,9%). La presencia de taquicardia ventricular no

sostenida (TVn-s) asintomática en el ECG ambulatorio de pacientes con IC clase III-IV (NYHA), no

fue específicamente premonitoria de MS. Por ello los autores concluyeron diciendo que la

presencia de TVn-s en el ECG ambulatorio no identifica específicamente a candidatos para

tratamiento con antiarrítmicos o implementos electrónicos tales como marcapaso antitaquicardia o

cardio-desfibrilador implantable (CDI).

Se encuentra en el ECG ambulatorio TVn-s en el 19-48% de casos de miocardiopatía dilatada.

Pero el valor pronóstico de esa arritmia es aún motivo de controversia. Algunos estudios han

encontrado asociación entre arritmias ventriculares complejas y mal pronóstico, mientras que otros

no han podido demostrar correlación entre TV de base y MS[192].

Solamente se ha encontrado correlación entre TVn-s y MS en el estudio GESICA-GEMA[193]

(Grupo de Estudio de la Supervivencia en Argentina-GEMA). Este estudio fue realizado en 516

pacientes con IC severa, y la conclusión de los autores fue que la TVn-s es un marcador

independiente que presagia MS, y que su ausencia señala poca probabilidad de la misma.

Por el contrario el estudio CHF-STAT (Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic

Therapy), en una población de 674 pacientes con IC con Fr.Ey. =<40%, no encontró asociación

entre TVn-s y MS[194].

En el estudio MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial)[195] se demostró

que los pacientes con EC en los cuales fue posible inducir TV sostenida (TVs), y que presentaban

TVn-s asociada a funcion ventricular disminuida, tienen un alto riesgo de MS.

Para Santini y col.[196] la Fr.Ey. disminuida es el indicador mas poderoso de mortalidad total y de

MS. En los ensayos sobre Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que

fundamentalmente los pacientes con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que se benefician con el CDI.

La VFC y la sensibilidad de los barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la

identificación fehaciente del grupo de alto riesgo solo es posible determinando la Fr.Ey. El estudio

electrofisiológico positivo, sumado a la Fr.Ey disminuida y presencia de TVn-s permitió seleccionar

a los pacientes de alto riesgo en los ensayos MADIT[195] y MUSTT[197] (Multicenter Unsustained

Tachycardia Trial). Pero se sabe que aún en los grupos de pacientes considerados de bajo riesgo

por los métodos mencionados, la frecuencia de MS es elevada.


282

En el MUSTT se demostró que en los pacientes estratificados como de alto riesgo por

presentar TVn-s y TV inducible, y una Fr.Ey =< 40% el riesgo de muerte por arritmia se redujo en

76% luego de la colocación de un CDI[197].

Con respecto a estados sincopales o a MS hay que recordar que la bradicardia severa, y la

asistolia son causa del 25% de los episodios de MS, y en los casos de IC avanzada el porcentaje

puede sobrepasar el 60%[198].

Hohnloser y col.[199] investigaron 95 pacientes con historia de arritmias ventriculares (el 75% de

los pacientes habían padecido IAM), que recibieron un CDI. Compararon la alternancia de la onda

T en ejercicio submáximo con el examen electrofisiológico y otros marcadores de riesgo (VFC,

Sensibilidad de BR, ECG señal promediada, Fr.Ey. de VI, y dispersión del QT). De ellos las que

tuvieron significación estadística para identificar pacientes con riesgo de recurrencia de las

arritmias fueron la alternancia de la onda T y la Fr.Ey.

La presencia de extrasistolia ventricular severa durante la fase de recuperación de un esfuerzo

es indicadora de mayor mortalidad en pacientes con IC grave[200].

Son frecuentes las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con EPOC y/o Corazón

pulmonar crónico, y entre ellas o principalmente las arritmias[201].

Fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es la más común de las arritmias cardiacas y se acompaña con

significativa mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en su historia natural[202]. Su prevalencia

se duplica con cada década de aumento de edad, siendo del 0,5% a los 50-59 años para alcanzar

a casi el 9% a los 80-89 años. De acuerdo al estudio Framingham los hombres tienen un riesgo

1,5 a 1,9 veces mayor de desarrollar FA que las mujeres[203].

La presencia de IC implica un riesgo mayor en 4,5 y 5,9 veces en hombres y mujeres

respectivamente de padecer la arritmia; mientras que las valvulopatías aumentan el riesgo 1,8 y

3,4 veces para hombres y mujeres. El haber padecido un infarto de miocardio incrementa el riesgo

de FA en un 40%, exclusivamente en los hombres[204].

La complicación principal de la FA crónica es la embolia cerebral, cuya frecuencia se

incrementa grandemente con la mayor edad. La mortalidad se incrementaría 1,5 a 1,9 veces por la

FA, considerando las condiciones cardiovasculares existentes.

La fibrilación auricular (FA) exacerba la IC y la IC promueve la aparición de FA. Esta arritmia

no debe ser considerada como un simple espectador del síndrome, siendo probable su

participación activa en el desarrollo del mismo. Asi lo comprueban Cowie y col.[205] quienes

encontraron en su estudio de 220 pacientes con IC una incidencia de FA del 31%, siendo que en

el 5% de los casos la arritmia se presentó como única etiología. La IC y la FA son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.

Cuando la FA se acompaña de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor

morbimortalidad. La FA se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC[206]

. La prevalencia de

la FA en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40% en pacientes de


283

clase IV. La incidencia de F.A. en la IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad

del paciente, variando entre el 10% en el ensayo SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60

años) a 30 % en el estudio ELITE II (leve a moderada, promedio 73 años); y a 50% en el estudio

CONSENSUS (clase IV, edad promedio 70 años).

La disminución del llenado ventricular a consecuencia de la FA es de aproximadamente el 25%,

por pérdida de la contracción auricular. Si a ello se le une alta frecuencia cardíaca se produce una

caída importante del VM, motivando una descompensación grave. Además se crean las

condiciones para la formación de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo

sistémico[207]. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-

HeFT I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de FA[208]

. Stevenson y

col.[206] no encuentran diferencias en el pronóstico entre pacientes con FA o con ritmo sinusal.

Contrariamente a lo dicho en el párrafo anterior, en un estudio retrospectivo del SOLVD se ha

llegado a la conclusión de que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de mortalidad por

toda causa, principalmente por falla cardíaca. En este estudio se obtuvieron datos que sugieren

que la F.A. contribuye a la progresión de la IC[209].

Crijns y col.[202] estiman que la presencia de FA en pacientes con IC avanzada no es un

indicador de evolución adversa en el seguimiento a largo plazo. La mayor mortalidad observable

en pacientes con FA estaría relacionada con otros factores vinculados a la arritmia. Hay que

destacar que la presentación de FA en un paciente puede causar causa descompensación de la

IC[210,211].

D. Otros indicadores para el pronóstico Koglin y col.[212] han propuesto un puntaje de supervivencia de insuficiencia cardiaca (Heart

Failure Survival Score=HFSS) que incluye: a) presencia o ausencia de cardiopatía isquémica; b)

FC; c) Fr.Ey.; d) presión arterial media; e) presencia o ausencia de retardo de conducción >120

ms; f) VO2 máximo; y g) sodio sérico. Han comparado los resultados con la determinación de BNP

encontrando que los resultados son equivalentes, y concluyen con que bajos niveles de BNP

evitan la necesidad de otra estratificación de riesgos.

Es importante considerar la influencia sobre el pronóstico de la presencia de insuficiencia renal

crónica. En un estudio de Philbin, Santella y Rocco[213], en un población geriátrica, se constató que

existe disfunción renal moderada o severa en el 17% de los pacientes hospitalizados por IC y que

las tasas de muerte y reinternación son mayores cuando existe insuficiencia renal. Hallazgos

similares han comunicado Dries y col.[214].

En una cohorte de 754 pacientes con IC (estudio prospectivo), McAlister y col.[215] encontraron

que el 16% tuvo depuración (clearance) de creatinina =<30ml/min y el 40% depuraciones entre 30

y 59 ml/min. La insuficiencia renal se acompaña de cambios vasculares que pueden empeorar la

evolución incluyendo anormalidades del sistema de coagulación, aumento de calcificaciones

vasculares, disfunción endotelial, mayor estrés oxidativo, resistencia a la insulina,


284

hiperhomocistinemia, activación del SNS y del SRA. Puede considerarse al clearance de

creatinina como un indicador de la capacidad funcional cardiaca.

En otro orden de cosas se ha visto que hay una relación inversa entre niveles de acido úrico y

medidas de capacidad funcional en pacientes con IC, probablemente por alteración del

mecanismo oxidativo[216,217]

. La presencia de ácido úrico elevado está fuertemente asociada a

indicadores circulantes de inflamación (IL-6, TNF alfa) y probablemente se vincula con la

presencia aumentada de xantino-oxidasa [217]

.

Se han presentado distintas hipótesis sobre los factores causantes de elevación del ácido úrico

en las enfermedades vasculares. Existe por ejemplo elevación del ácido úrico en la HTA. Se ha

propuesto que la hiperuricemia es consecuencia de estrés oxidativo[217]. Todo lo que aumenta el

ácido úrico provoca disminución del ON.

El acido úrico se encuentra elevado en pacientes con la forma caquéctica de IC, siendo esta

elevación independiente de los diuréticos o de la suficiencia renal[218,219]. En el estudio

Framingham no se ha encontrado relación causal entre el ácido úrico y el desarrollo de

enfermedad coronaria, muerte por enfermedad cardiovascular o por toda causa. Señálase que

cualquier aparente asociación entre estas evoluciones es probablemente debida a la vinculación

del ácido úrico con otros factores de riesgo.

Cuando hay disfunción renal el riesgo de mortalidad aumentada es más evidente cuando la

cifra de creatinina supera 1,3 mg/ml y el valor del clearance de creatinina es inferior a 60/70

ml/min. Es indicativo un ascenso de 0,3 mg/dl en pacientes internados, hecho que ocurre en el 25-

45% de los mismos.. Un aumento de creatinina de tal magnitud tiene una sensibilidad del 65% y

una especificidad del 81% para predecir mayor mortalidad intrahospitalaria. Los pacientes

clínicamente se presentan con una combinación de función renal empeorando, sobrecarga de

volumen y refractariedad a los diuréticos[220].

Según Rauchhaus y col.[221] el sTNF-R1 (receptor soluble 1 del TNF) aumentado es el más

fuerte y seguro premonitor de evolución adversa y riesgo de muerte, independientemente de

marcadores ya establecidos de gravedad de la IC (como la Fr.Ey y el VO2).

Combinación de indicadores

Como se ha visto han habido gran variedad de investigaciones sobre indicadores de mala

evolución y de aumento de mortalidad. En algunos casos se han usado criterios pronóstico

combinados. Para Cohn y col.[52] las disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo sistólico, y de la

Fr.Ey. de ambos ventrículos, asi como el incremento del tamaño de la cavidad ventricular, se

correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes con IC. Agrega además el

aumento de la resistencia periférica, de la PW, y de la FC. Según Cohn la evaluación óptima del

riesgo de mortalidad en la IC se hace usando mediciones de Fr.Ey. , VO2pico, RCT, N-A, y por la

presencia de arritmias ventriculares


285

Haywood [56] ha sugerido combinar la determinación del VO2 pico con la del Ix-C. Campana

y col[57], señalaron 7 factores de riesgo: 1) etiología; 2) Clase funcional de la NYHA; 3) 3er. Ruido;

4) presión diastólica de la arteria pulmonar; 5) PW ; 6) presión arterial media y 7) VM .

Aaronson y col. [58]

han propuesto estratificar riesgos por hallazgos clínicos y procedimientos

no invasivos : Antecedentes en el interrogatorio de etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey,

presión arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción intraventricular, y Na+ sérico, a los

que agregan o no la determinación invasiva de la PW. Ponikowski[107] y también Florea y col.[31]

han destacado el importante valor predictivo de la pendiente de VE/VCO2. Este cociente se

correlaciona fuertemente con la capacidad para ejercicio

Fruhwald y col [149], y Maisel y col.[134,155] ha señalado que el aumento de proANP t-a y de BNP,

asociados a parámetros Doppler de disfunción diastólica, indican mal pronóstico,. El proANP t-a

se correlacionó con el diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo

transmitral. En el acápite sobre Péptidos natriuréticos, se ha puesto de manifiesto la gran importancia de la determinación de BNP, pro-BNP y Pro-ANP para el diagnóstico y pronóstico

Resumen sobre pronóstico Una vez hecho el diagnóstico de IC se establece un pronóstico de mortalidad francamente

aumentada. La mitad de los pacientes con IC muere a los 4 años del diagnóstico y cuando la

forma clínica es la avanzada aproximadamente el 50% muere al año de establecerse el cuadro.

Se han propuesto numerosos indicadores de mayor riesgo de mortalidad. En la discusión han

aparecido como destacados para el pronóstico la Fr.Ey., el VO2 y el VE/VCO2, y las perturbaciones

del Sistema Nervioso Autónomo. En la evaluación de la enfermedad son importantes algunos

hallazgos semiológicos, la ecocardiografía e importantemente la presencia de incrementos de los

PNs. En el acápite estudiado más arriba sobre arritmias, se ha enfatizado sobre el valor pronóstico

importante de la Fr.Ey, en la predicción de MS. Hay indicadores independientes de mayor riesgo;

y la combinación de los mismos fortalece el valor pronóstico.

Bibliografía 1. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2001;104:2996-3007 2. Young JB : Prognosis in heart failure. In Congestive Heart Failure, Edited by Jeffrey D. Hosenpud and Barry H.

Greenberg, Lippincott,Williams & Wilkins, 2000 Philadelphia, USA 3. Hermann DD, Greenberg BH: Prognostic factors. In Heart Failure. Edited by P.Poole-Wilson, WS Colucci, BM

Massie, K Chatterjee, AJS Coats. Churchill Livingstone Inc., New York, 1997 4. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Lavy D : The epidemiology of heart failure. The Framingham study. J Am Coll

Cardiol 1993;22:6A 5. Sharpe N, Doughty R. Epidemiology of heart failure and ventricular dysfunction. Lancet 1998;352(I Suppl):3-7. 6. Cohen-Solal A, Desnos M, Delahaye F, et al. A National survey of heart failure in French hospitals. Eur Heart J

2000;21:763-9. 7. The Studies of Left Ventricular Dysfunction Investigators(SOLVD) : Effect of enalapril on survival in patients with

reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-202. 8. McCall D. : Epidemiology, Etiology and Natural History. In Heart Failure, edited by David McCall and Shabuddin H.

Ramitoola, Chapman & Hall, New York, 1995, Chapter 1, page 1 9. Pulignano G, Del Sindaco D, Tavazzi L, Lucci D, et al, on behalf of IN-CHF Investigators : Clinical features and

outcomes of elderly outpatients with heart failure followed up in hospital cardiology units: Data from a large nationwide cardiology database (IN-CHF Registry). Am Heart J 2002; 143:45-55


286

10. Senni M; Tribouilloy CM; Rodeheffer RJ; Jacobsen SJ; Evans JM; Bailey KR; Redfield MM : Congestive heart failure in the community: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991. Circulation 1998;98:2282-89

11. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE, Ross EA. Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States. J Am Coll Cardiol 1992;20:301-6

12. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA et al: Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with lef ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial(SAVE). N Engl J Med 1992;327:669-77

13. Kannel WB : Epidemiology of heart failure in the united States. . In Heart Failure. Edited by P.Poole-Wilson, WS Colucci, BM Massie, K Chatterjee, AJS Coats. Churchill Livingstone Inc., New York, 1997

14. Bourassa MG; Gurne O; Bangdiwala SI; Ghali JK; Young JB; Rousseau M; Johnstone DE; Yusuf S: Natural history and patterns of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators. J Am Coll Cardiol 1993;22( Suppl A):14A-19A

15. Adams KF; Dunlap SH; Sueta CA; Clarke SW; Patterson JH; Blauwet MB; Jensen LR; Tomasko L; Koch G: Relation between gender, etiology and survival in patients with symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996;28:1781-8

16. Bangdiwala SI, Weiner DH, Bourassa MG et al. : Studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) Registry : rationale, design, methods and description of baseline characteristics. Am J Cardiol 1992;70:347-53

17. Vaccarino V; Chen YT; Wang Y; Radford MJ; Krumholz HM Sex differences in the clinical care and outcomes of congestive heart failure in the elderly. Am Heart J 1999;138:835-42

18. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, Beiser A, D'Agostino RB, Kannel WB, Murabito JM, Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D; Framingham Heart Study. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation 2002;106:3068-72

19. Follath F; Cleland JG; Klein W; Murphy R : Etiology and response to drug treatment in heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;32:1167-72

20. Follath F: Nonischemic heart failure: epidemiology, pathophysiology, and progression of disease. J Cardiovas Pharmacol 1999;33(Suppl)3:S31-5

21. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, Antzelevitch C, Corrado D, Arnett D, Moss AJ, Seidman CE, Young JB.: Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. An American Heart Association Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translation Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006,113:1807-16

22. Dries DL, Switzer NK, Drazner MH, Stevenson LW, Gersh BJ : Prognostic impact of diabetes mellitus in patients with heart failure acording to the etiology of left ventricular systolic dysfunction. J Am, Coll Cardiol 2001;38:421-28

23. Domanski M, Krause-Steinrauf H, Deedwania P, et al., for the BEST Investigators.The effect of diabetes on outcomes of patients with advanced heart failure in the BEST trial. J Am Coll Cardiol 2003;42:914-22

24. Sam F, Halickman I, Vita JA, Levitzky Y, Cupples LA, Loscalzo J, Allensworth-Davies D: Predictors of improved left ventricular systolic function in an urban cardiomyopathy program. Am J Cardiol 2006; 98: 1622-1626

25. van den Broek SA, van Veldhuisen DJ, de Graeff PA, Landsman ML, Hillege H, Lie KI. Comparison between New York Heart Association classification and peak oxygen consumption in the assessment of functional status and prognosis in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy . Am J Cardiol 1992; 70: 359-63.

26. Fonseca C.: Diagnosis of heart failure in primary care. Heart Failure Rev 2006;11:95-108 27. Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Fries DL : Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a

third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med 2001;345:574-81 28. Stevenson LW : Candidates for heart transplantation: Selection and Management. In Heart Failure. Edited by

P.Poole-Wilson, WS Colucci, BM Massie, K Chatterjee, AJS Coats. Churchill Livingstone Inc., New York, 1997 29. Francis GS : Approach to the patient with severe heart failure. In Management of end-stage heart disease, edited

by Eric A. Rose and Lynne W. Stevenson. Lippinccot Raven Publ, Philadelphia 1998, p39 30. Harrington D, Anker SD, Coats AJS : Preservation of exercise capacity and lack of peripheral changes in

asymptomatic patients with severely impaired left ventricular function. Eur Heart J 2001;22:392-99 31. Florea VG, Henein MY, Anker SD, Francis DP, Gibson DG, Coats AJS. Relation of changes over time in ventricular

size and function to those in exercise capacity in patients with chronic heart failure. Am Heart J 2000;139:913-17 32. Lee TH, Hamilton MA, Stevenson LW, et al: Impact of left ventricular cavity size on survival in advanced heart

failure. Am J Cardiol 1993;72:672 33. Lucas C, Johnson W, Hamilton MA, Fonarow GC, Woo MA, Flavell CM, Creaser JA, Stevenson LW : Freedom from

congestion predicts good survival despite previous class IV symptoms of heart failure. Am Heart J 2000;140:840-47

34. Lobo Márquez LL, de la Serna F. Uso del BB en CF IV: real o virtual?. Rev Fed Arg Cardiol (en prensa) 35. Stevenson LW, Millar LW, Devigne-Nickens P, et al., on Behalf of the REMATCH Investigators. Left ventricular

assist device as destination of patients undergoing intravenous inotropic therapy. Circulation 2004;110:975-81 36. Lancellotti P, Troisfontaines P, Toussaint AC, Pierard LA : Prognostic importance of exercise-induced changes in

mitral regurgitation in patients with chronic ischemic left ventricular dysfunction. Circulation 2003;108:1713-17 37. Gorman III JH, Ryan LP, Gorman RC.: Pathophysiology of ischemic mitral insufficiency: does repair make a

difference. Heart Fail Rev 2006;11:219-229 38. Varadarajan P, Sharma S, Heywood JT, Pai RG.: High prevalence of clinically silent severe mitral regurgitation in

patients with heart failure: role for echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2006;19:1458-61. 39. Tibayan FA, Rodriguez F, Langer F, et al: Alterations in left ventricular torsión and diastolic recoil alter myocardial

infarction with and without chronic ischemic mitral regurgitation. Circulation 2004;110:II-109—II-114 40. Oldershaw P: Assessment of right ventricular function and its role in clinical practice. Br Heart J 1992;68:12-5 41. Juilliere Y; Buffet P; Marie PY; Berder V; Danchin N; Cherrier F : Comparison of right ventricular systolic function in

idiopathic dilated cardiomyopathy and healed anterior wall myocardial infarction associated with atherosclerotic coronary artery disease. Am J Cardiol 1994;73:588-90


287

42. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C et al: Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic fuinction and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:183-88

43. Batin P; Wickens M; McEntegart D; Fullwood L; Cowley AJ : The importance of abnormalities of liver function tests in predicting mortality in chronic heart failure. Eur Heart J 1995;16:1613-18

44. Drazner MH; Hamilton MA; Fonarow G; Creaser J; Flavell C; Stevenson LW : Relationship between right and left-sided filling pressures in 1000 patients with advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 1999;18:1126-32

45. Conti JB, Mills RM: Mitral regurgitation and death while awaiting cardiac transplantation. Am J Cardiol 1993;71:617-18

46. Rosario LB, Stevenson LW, Solomon SD, Lee RT, Reimold SC : The mechanism of decrease in dynamic mitral regurgitation during heart failure treatment: importance of reduction in the regurgitant orifice size. J Am Coll Cardiol 1998;32:1819-24

47. Dedwania PC : Prevalence and pathophysiologic consequences of mitral regurgitation in patients with mild-to-moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37(Supll A): (abstract)

48. Packer M; Carver JR; Rodeheffer RJ; Ivanhoe RJ; Di Bianco R; Zeldis SM; Hendrix GH; Bommer WJ; Elkayam U; Kukin ML; et al : Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991;325:1468-75

49. Adams KF, Zannad F.: Clinical definition and epidemiology of advanced heart failure. Am Heart J 1998;135:S204-S215

50. Di Salvo TG, Mathier M, Semigran MJ, Dec WG : Preserved right ventricular ejection fraction predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;25:1143-51

51. Morley D, Brozena SC: Assessing risk by hemodynamic profile in patients awaiting cardiac transplantation. Am J Cardiol 1994;73:379-83

52. Cohn JN; Johnson GR; Shabetai R; Loeb H; Tristani F; Rector T; Smith R; Fletcher R Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and plasma norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation 1993;87(Suppl VI):VI5-VI16

53. Chung AK, Das SR, Leonard D, et al.:: Women have higher left ventricular ejection fraction than men independent of differences in left ventricular volume. The Dallas Heart Study Circulation 2006;113:1597-604

54. Sueta CA, Gheorghiade M, Adams KF, Bourge RC, Murali S, Uretsky BF; Pritzker MR; McGoon MD; Butman SM, Grossman SH, et al : Safety and efficacy of epoprostenol in patients with severe congestive heart failure. Epoprostenol Multicenter Research Group. Am J Cardiol 1995;75:34A-43A

55. Lee TT, Chen J, Cohen DJ, Tsao L.: The association between blood pressure and mortality in patients with heart failure. Am Heart J 2006;151:76-83

56. Haywood GA, Rickenbacher PR, Trindade PT, Gullestad L, Jiang JP, Schroeder JS, Vagelos R, Oyer P, Fowler MB : Analysis of deaths in patients awaiting heart transplantation: impact on patient selection criteria. Heart 1996;75:455-62

57. Campana C, Gavazzi A, Berzuini C, Larizza C, Marioni R, D’Armini A, Pederzoli N, Martinelli L, Vigano M.: Predictors of prognosis in patients awaiting heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1993;12:756-65

58. Aaronson KD, Schwartz JS, Chen T-M, Wong K-L, Goin JE, Mancini DM.: Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997;95:2660-67

59. Chomsky DB; Lang CC; Rayos GH; Shyr Y; Yeoh TK; Pierson RN; Davis SF; Wilson JR : Hemodynamic exercise testing. A valuable tool in the selection of cardiac transplantation candidates. Circulation 1996;94:3176-83

60. Mancini D; Katz S; Donchez L; Aaronson K : Coupling of hemodynamic measurements with oxygen consumption during exercise does not improve risk stratification in patients with heart failure. Circulation 1996;94:2492-96

61. Tang Y-D, Katz SD.: Anemia in chronic heart failure. Circulation 2006;113:2454-61 62. Anker SD, Coats AJS : Cardiac cachexia. A syndrome with impaired survival and immune and neuroendocrine

activation. Chest 1999;115:836-47 63. Carr JG, Stevenson LW, Walden JA, Heber D. Prevalence and hemodynamic correlates of malnutrition in severe

congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1989; 63:709-713

64. Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323:236-241

65. Akashi YJ, Springer J, Anker SD.: Cachexia in chronic heart failure: prognostic implications and novel therapeutics approaches. Curr Heart Fail Rep 2005;2:198-203

66. Schulze PC, Kratzsch J, Linke A, Schoene N, Adams V, Gielen S, Erbs S, Moebius-Winkler S, Schuler G. Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2003;5:33-40

67. Schulze PC, Gielen S, Schuler G, Hambrecht R. Chronic heart failure and skeletal muscle catabolism: effects of exercise training. Int J Cardiol 2002;85(1):141-9

68. Anker SD, Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia. Int J Cardiol 2002;85:51-66 69. Strassburg S, Ander SD.: Metabolic and immunologic derangements in cardiac cachexia: where to from here?.

Heart Fail Rev 2006;11:57-64 70. Kienzle MG, Ferguson DW, Birkett CL, Myers GA, Berg WJ, Mariano DJ : Clinical, hemodynamic and sympathetic

neural correlates of heart rate variability in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;69:761-67 71. Galinier M, Pathak A, Fourcade J, Androdias C. et al : Depressed low frequency power of heart rate variability as

an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur Heart J 2000;21:475-82 72. Jiang W; Hathaway WR; McNulty S; Larsen RL; Hansley KL; Zhang Y; O'Connor CM: Ability of heart rate variability

to predict prognosis in patients with advanced congestive heart failure. Am J Cardiol 1997;80:808-11 73. Yi G; Goldman JH; Keeling PJ; Reardon M; McKenna WJ; Malik M : Heart rate variability in idiopathic dilated

cardiomyopathy: relation to disease severity and prognosis. Heart 1997;77:108-14


288

74. Binder T; Frey B; Porenta G; Heinz G; Wutte M; Kreiner G; Gossinger H; Schmidinger H; Pacher R; Weber H : Prognostic value of heart rate variability in patients awaiting cardiac transplantation. Pacing Clin Electrophysiol 1992;15:2215-20

75. Bilchick KC, Fetics B, Djoukeng R, Gross Fisher S; Fletcher RD, Singh SN, Nevo E, Berger RD: Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs- Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). Am J Cardiol 2002;90:24-28

76. Szabo BM; van Veldhuisen DJ; van der Veer N; Brouwer J; De Graeff PA; Crijns HJ : Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure secondary to idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997;79:978-80

77. Wijbenga JA; Balk AH; Meij SH; Simoons ML; Malik M : Heart rate variability index in congestive heart failure: relation to clinical variables and prognosis. Eur Heart J 1998;19:1719-24

78. Clark AL; Coats AJ.: Chronotropic incompetence in chronic heart failure. Int J Cardiol 1995; 49:225-31 79. Robbins M, Francis G, Pashkow FJ, Snader CE, Hoercher K, Young JB, Lauer MS : Ventilatory and heart rate

responses to exercise : better predictors of heart failure mortality than peak oxygen consumption. Circulation 1999;100:2411-7

80. Chaitman BR: Abnormal heart rate responses to exercise predict increased long-term mortality regardless of coronary disease extent. J Am Coll Cardiol 2003;42:838-41

81. Givertz MM, Hartley LH, Colucci WS : Long-term sequential changes in exercise capacity and chronotropic responsiveness after cardiac transplantation. Circulation 1997;96:232-37

82. Wilson RF, Johnson TH, Haidet GC, Kubo SH, Mianuelli M : Sympathetic reinnervation of the sinus node and exercise hemodynamics after cardiac transplantation. Circulation 2000;101:2727-33

83. Opasich C, Pinna GD, Bobbio M, Sisto M. et al. Peak Oxygen consumption in chronic heart failure: toward efficient use in the individual patient. J Am Coll Cardiol 1998;31:766-75

84. Myers J, Gullestad L, Vagelos R, Do D, Bellin D, Ross H, Fowler : Cardiopulmonary exercise testing and prognosis in severe heart failure. Am Heart J 2000;139:78-84

85. Cohen-Solal A, Logeart D, Guiti C, Dahan M, Gourgon R : Cardiac and peripheral responses to exercise in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1999;20:931-45

86. Lauer MS; Snader CE : Using exercise testing to prognosticate patients with heart failure. Wich parameter should we measure?. Cardiology Clinics 2001;19, 4. MDconsult (Internet)

87. Fleg JL, Piña IL, Balady GJ, Chaitman BR, et al. : Assessment of functional capacity in clinical and research applications. An Advisory from the Committee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention, Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 2000;102:1591-97

88. Working Group on Cardiac Rehabilitation & Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:37-45

89. De Marco T, Goldman L : Predicting outcomes in severe heart failure. Circulation 1997;95:2597-99 90. Elmariah S, Goldberg LR, Allen MT, Kao A.: Effects of gender on peak oxygen consumption and the timing of

cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-42 91. Wasserman K, Zhang Y-Y, Gitt A, Belardinelli R, Koike A, Lubarsky L, Agostoni PG.: Lung function and exercise

gas exchange in chronic heart failure. Circulation 1997;96:2221-27 92. Parameshwar J, Keegan J, Sparrow J, Sutton G, Poole-Wilson PA. Predictors of prognosis in severe chronic heart

failure . Am Heart J 1992; 123: 421-6. 93. Piepoli M :Diagnostic and prognostic indicators in chronic heart failure. Eur Heart J 1999;20:1367-69 94. Griffin BP, Shah PK, Ferguson J, Rubin S. Incremental prognostic value of exercise hemodynamic variables in

chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease or to dilated cardiomyopathy . Am J Cardiol 1991; 67: 848-53.

95. Cintron G, Johnson G, Francis G, Cobb F, Cohn JN for the V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Prognostic significance of serial changes in left ventricular ejection fraction in patients with congestive heart failure . Circulation 1993; 87 (Suppl VI): VI-17-VI-23

96. Keogh AM, Baron DW, Hickie JB. Prognostic guides in patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy assessed for cardiac transplantation . Am J Cardiol 1990; 65: 903-8.

97. Stevenson LW, Steimle AE, Fonarow G, Kermani M; Kermani D; Hamilton MA; Moriguchi JD; Walden J; Tillisch JH; Drinkwater DC; et al. Improvement in exercise capacity of candidates awaiting heart transplantation . J Am Coll Cardiol 1995; 25: 163-70

98. Chua TP, Ponikowski P, Harrington D et al. Clinical correlates and prognostic significance of the ventilatory response to exercise in chronic heart failure . J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1585-90

99. Smith RF, Johnson G, Ziesche S, Bhat G, Blakenship K, Cohn JN.: Functional capacity in heart failure. Circulation 1993;87(suppl VI):VI.88-VI.93

100. Wilson JR, Rayos G, Gothard P, Bak K.: Dissociation between exertional symptoms and circulatory function in patients with heart failure. Circulation 1995;92:47-53

101. Gullestad L, Myers J, Ross H, Rickenbacher P, Slauson P, Bellin D, Do D, Vagelos R, Fowler M.: Serial exercise testing and prognosis in selected patients considered for cardiac transplantation. Am Heart J 1998;135:221-29.

102. Clark AL, Harrington D, Chua TP, Coats AJS.: Exercise capacity in chronic heart failure is related to the aetiology of heart disease. Heart 1997;78:569-71

103. Myers J, Madhavan R : Exercise testing with gas exchange analysis. Cardiology Clinics 2001;19,(3)August. 104. Osada N, Chaitman BR, Miller LW, Yip D, Cishek MB, Wolford TL, Donohue TJ : Cardiopulmonary exercise

testing identifies low risk patients with heart failure and severely impaired exercise capacity considered for heart transplantation. J Am Coll Cardiol 1998;31:577-82

105. Tabet J-Y, Logeart D, Geyer C, Guiti C, Ennezat PV, Dahan M, Cohen-Solal A : Comparison of the prognostic value of left ventricular filling and peak oxygen uptake in patients with systolic heat failure. Eur Heart J 2000;21:1864-71

106. Kleber FX; Vietzke G; Wernecke KD; Bauer U; Opitz C; Wensel R; Sperfeld A; Glaser S: Impairment of ventilatory efficiency in heart failure: prognostic impact. Circulation 2000;101:2803-9


289

107. Ponikowski P, Francis DP, Piepoli MF, Davies LC, et al: Enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic heart failure and preserved exercise tolerance. Circulation 2001;103:967-72

108. Francis DP; Shamim W; Davies LC; Piepoli MF; Ponikowski P; Anker SD; Coats AJ: Cardiopulmonary exercise testing for prognosis in chronic heart failure: continuous and independent prognostic value from VE/VCO(2)slope and peak VO(2). Eur Heart J 2000 ;21:154-61

109. Cross AM Jr; Higginbotham MB.: Oxygen deficit during exercise testing in heart failure. Relation to submaximal exercise tolerance. Chest 1995;107:904-8.

110. Wolf R, Johnson BD, Somers VK: Leptin and the ventilatory response to exercise in heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1645-49

111. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al: ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2001;38:2101-13

112. Bittner V; Weiner DH; Yusuf S; Rogers WJ; McIntyre KM; Bangdiwala SI; Kronenberg MW; Kostis JB; Kohn RM; Guillotte M; et al.: Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators. JAMA 1993;270:1702-7

113. Cahalin LP; Mathier MA; Semigran MJ; Dec GW; Di Salvo TG : The six-minute walk test predicts peak oxygen uptake and survival in patients with advanced heart failure. Chest 1996;110:325-32

114. Roul G, Germain P, Bareiss P : Does the 6-minute walk test predict the prognosis in patients with NYHA class II or III chronic heart failure?. Am Heart J 1998;136:449-57

115. Schaufelberger M, Swedberg K : Is 6-minute walk test of value in congestive heart failure. Am Heart J 1998;136:371-2

116. Lucas C; Stevenson LW; Johnson W; Hartley H; Hamilton MA; Walden J; Lem V; Eagen-Bengsten: The 6-min walk and peak oxygen consumption in advanced heart failure: aerobic capacity and survival. Am Heart J 1999;138:618-24

117. Zugck C, Krüger C, Dürr S, Gerber SH, Haunstetter A, Hornig K, Kubler W, Haass M : Is the 6-minute walk test a reliable substitute for peak oxygen uptake in patients with dilated cardiomyopathy? Eur Heart J 2000;21:540-49

118. Shah MR, Hasselblas V, Gheorghiade M, Adams KF, Swedberg K, Califf RM, O’Connor CM.: Prognostic usefulness of the six-minute walk test in patients with advanced congestive heart failure secondary to ischemic or nonischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2001;88:987-93

119. Curtis JP, Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM.: The association of 6-minute walk performance and outcomes in stable outpatients with heart failure. J Card Fail 2004;10:9-14

120. Demers C, McKelvie RS, Negassa A, Yusuf S. Reliability, validity, and responsiveness of the six-minute walk test in patients with heart failure. Am Heart J 2001;142:698-703

121. Opasich C, Pinna GD, Mazza A, Febo O, Riccardi R, et al : Six-minute walking performance in patients with moderate-to-severe heart failure. Is it a useful indicator in clinical practice?. Eur Heart J 2001;22:488-96

122. Hendrican MC, McKelvie RS, Smith T, McCartney N, Pogue J, Teo KK, Yusuf S : Functional capacity in patients with congestive heart failure. J Card Failure 2000;6:214-19

123. Passantino A, Lagioia R, Mastropasqua F, Scrutinio D.: Short-term change in distance walked in 6 min is an indicator of outcome in patients with chronic heart failure in clinical practice. J Am Coll Cardiol 2006;48:99-105

124. Faggiano P, D'Aloia A, Gualeni A, Lavatelli A, Giordano A.: Assessment of oxygen uptake during the 6-minute walking test in patients with heart failure: Preliminary experience with a portable device. Am Heart J 1997;134:203-06

125. Delahaye N, Cohen-Solal A, Faraggi M, Czitrom D, Foult JM, Daou D, Peker C, Gourgon R, Le Guludec D.: Comparison of left ventricular responses to the six-minute walk test, stair climbing, and maximal upright bycicle exercise in patients with congestive heart failure due to idiophatic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997;80:65-7

126. Sharma R, Anker SD :The 6-minute walk test and prognosis in chroniv heart failure – the avalible evidence. Eur Heart J 2001;22:445-48

127. Cohn JN.: Plasma norepinephrine and mortality. Clin Cardiol 1995;18(suppl I):I9-I12 128. Isnard R; Pousset F; Trochu J; Chavirovskaia O; Carayon A; Golmard J; Lechat P; Thomas D; Bouhour J;

Komajda M : Prognostic value of neurohormonal activation and cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2000;86:417-21

129. Davis KM; Fish LC; Elahi D; Clark BA; Minaker KL : Atrial natriuretic peptide levels in the prediction of congestive heart failure risk in frail elderly. JAMA 1992;267:2625-29

130. Wallen T; Landahl S; Hedner T; Saito Y; Masuda I; Nakao K : Brain natriuretic peptide in an elderly population. J Intern Med 1997, 242:307-11

131. Hamada Y, Tanaka N, Murata K, Takaki A, Wada Y, Oyama R, Liu J, Harada N, Okuda S, Hadano Y, Matsuzaki M: Significance of prediascharge BNP on one year outcome in decompensated heart failure- comparative study with echo-Doppler indexes.. J Card Fail 2005;11:43-9

132. Smith H; Pickering RM; Struthers A; Simpson I; Mant D : Biochemical diagnosis of ventricular dysfunction in elderly patients in general practice: observational study. BMJ 2000 ;320 :906-08

133. Isnard R, Pousset F, Chafirovskaia O, Carayon A, Hulot JS, Thomas D, Komajda M.: Cobination of B-type natriuretic peptide and peak oxygen consumption improves risk stratification in outpatients with chronic heart failure. Am Heart J 2003;146:739-35

134. Maisel A. S., Krishnaswamy P., Nowak R. M., McCord J., Hollander J. E., Duc P., Omland T., Storrow A. B., Abraham W. T., Wu A. H.B., Clopton P., Steg P. G., Westheim A., Knudsen C. W., Perez A., Kazanegra R., Herrmann H. C., McCullough P. A., the Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347:161-167

135. Wieczorek SJ, Wu AH, Christenson R, Krishnaswamy P, et al.: A rapid B-type natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failuer: a multicenter evaluation. Am Hear J 2002;144:834-39

136. Gallagher MJ, McCullough PA.: The emerging role of natriuretic peptides in the diagnosis and treatment of decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep 2004;1:129-35


290

137. McCullough PA, Omland T, Maisel AS.: B-type natriuretic peptides:a diagnostic breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med 2003;4:72-80

138. Buvat de Virginy, DR.: Novel and potential future biomarkers for assessment of the severity and prognosis of chronic heart failure. Heart Fail Rev 2006;11:333-44

139. Maisel AS, McCord J, Nowak RM, et al.: Bedside B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2003;41:2010-17

140. Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Dao Q, Hlavin P, Maisel AS. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med. 2002;39:131-8.

141. Sayama H; Nakamura Y; Saito N; Kinoshita M: Why is the concentration of plasma brain natriuretic peptide in elderly inpatients greater than normal? Coron Artery Dis 1999;10:537-40

142. Tsutamoto T; Wada A; Maeda K; Hisanaga T; Mabuchi N, et al: Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1. Eur Heart J 1999;20:1799-807

143. Arakawa N; Nakamura M; Aoki H; Hiramori K : Plasma brain natriuretic peptide concentrations predict survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996;27:1656-61

144. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS et al. : Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996;93:1963-69

145. Hirayama A, Yamamoto H, Sakata Y, Asakura M, et al : Usefulness of plasma brain natriuretic peptide after acute myocardial infarction in predicting left ventricular dilatation six months later. Am J Cardiol 2001;88:890-92

146. Qi W; Kjekshus H; Klinge R; Kjekshus JK; Hall C:Cardiac natriuretic peptides and continuously monitored atrial pressures during chronic rapid pacing in pigs. Acta Physiol Scand 2000;169:95-102

147. Wang TJ, Larson MG, Levy D.: Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004;350:655-63

148. Anand IS, Fisher LD, Chiang Y-T, et al.: for the Val-HeFT Investigators.: Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality in the Valsartan Heart Failure Trial. Circulation 2003;107:1278-83

149. Fruhwald FM; Fahrleitner A; Watzinger N; Dobnig H, Schumacher M, Maier R, et al.: N-terminal proatrial natriuretic peptide correlates with systolic dysfunction and left ventricular filling pattern in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Heart 1999;82:630-3

150. Yu CM, Sanderson JE : Plasma brain natriuretic peptide- an independent predictor of cardiovascular mortality in acute heart failure. Eur J Heart Fail 1999;1:59-65

151. Selvais PL, Robert A, Ahn S, van Linden F, Ketelslegers J-M, Pouleur H, Rousseau MF : Direct comparison between endothelin-1, N-terminal proatrial natriuretic factor, and brain natriuretic peptide as prognostic markers of survival in congestive heart failure. J Card Failure 2000;6:201-07

152. Yamamoto K, Burnett JC Jr, Bermudez EA, Jougasaki M, Bailey KR, Redfield MM : Clinical criteria and biochemical markers for the detection of systolic dysfunction. J Card Failure 2000;6:194-200

153. Andersson B, Hall C : N-terminal proatrial natriuretic peptide and prognosis in patients with heart failure and preserved systolic function. J Card Failure 2000;6:208-13

154. O’Neill JO, Taylor DO.: Recent advances in the diagnosis of heart failure. Curr Cardiol Rep 2004;6:205-10 155. Maisel A, Hollander JE, Guss D, McCullough P, et al.: Primary results of the Rapid Emergency Department

Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). J Am Coll Cardiol 2004;44:1328-33 156. Yamamoto K, Masuyama T, Sakata Y, Doi R, et al.: Local neurohumoral regulation in the transition to isolated

diastolic heart failure in hypertensive heart disease: absence of AT.1 receptor downregulation and ‘overdrive’ of the endothelin system. Cardiovasc Res 2000;46:421-32

157. Rossi A, Enriquez-Sarano M, Burnett JC, Lerman A, Abel MD, Seward JB : Natriuretic peptide levels in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2000;35:1256-62

158. Tuinenburg AE; Brundel BJ; Van Gelder IC; Henning RH; Van Den Berg MP; Driessen C; Grandjean JG; Van Gilst WH; Crijns HJ : Gene expression of the natriuretic peptide system in atrial tissue of patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:827-35

159. Van Kimmenade RRJ, Januzzi JL, Baggish AL, et al.: Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, renal function, and outcomes in acute heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;48:1621-27

160. Perna ER, Macin SM, Parras Jl, et al.: Minor myocardial damage detected by troponin T is a powerful predictorof longterm prognosis in patients with acute cardiogeneic pulmonary edema. Am Heart J 2002;143:814-20

161. Perna ER, Cìmbaro Canella JP, Macìn SM: Importance of myocardial damage in acute decompensated heart failure: changing the paradigm from a passive to an active process. Minerva Cardioangiol. 2005 Dec;53(6):523-35.

162. Buvat de Virginy DR.: Novel and potential future biomarkers for assessment of the severity and prognosis of chronic heart failure. Heart Fail Rev 2006;11:333-44

163. Jougasaki M, Wei CH-M, McKinley LJ, Burnett JC.: Elevation of circulating and ventricular adrenomedullin in human congestive heart failure. Circulation 1995;92:286-89

164. Nishikimi T, Horio T, Sasaki T, Yoshihara F et al. Cardiac production and secretion of adrenomedullin are increased in heart failure. Hypertension 1997;30:1369-75

165. Rademaker MT, Charles CJ, Lewis LK, Yandle TG, Cooper GJS, Coy DH, Richards AM, Nicholls MG.: Beneficial hemodynamic and renal effects of adrenomedullin in a ovine model of heart failure. Circulation 1997;96:1983-90

166. Jougasaki M, Rodeheffer RJ, Redfield MM, Yamamoto K, Wei C-M, McKinley LJ, Burnett JC.: Cardiac secretion of adrenomedullin in human heart failure. J Clin Invest 1996;97:2370-76

167. Nishikimi T; Saito Y; Kitamura K; Ishimitsu T; Eto T; Kangawa K; Matsuo H; Omae T; Matsuoka H : Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;26:1424-31

168. Pousset F, Masson F, Chavirovskaia O, Isnard R, Carayon A, Golmard JL, Lechat P, Thomas D, Komajda M : Plasma adrenomedullin, a new independent predictor of prognosis in patients with chronic heart failiure. Eur Heart J 2000;21:1009-14

169. Spieker LE, Noll GA, Ruschitzka FT, Lüscher TF: Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new therapeutic principle for the future?. J Am Coll Cardiol 2001;37:1493-505


291

170. Wei CM; Lerman A; Rodeheffer RJ; McGregor CG; Brandt RR; Wright S; Heublein DM; Kao PC; Edwards WD; Burnett JC: Endothelin in human congestive heart failure. Circulation 1994;89:1580-86

171. Tsutamoto T; Hisanaga T; Fukai D; Wada A; Maeda Y; Maeda K; Kinoshita M: Prognostic value of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1995;76:803-8

172. Pacher R; Stanek B; Hulsmann M; Koller-Strametz J; Berger R; Schuller M; Hartter E; Ogris E; Frey B; Heinz G; Maurer G : Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1996;27:633-41

173. Pousset F; Isnard R; Lechat P; Kalotka H; Carayon A; Maistre G; Escolano S; Thomas D; Komajda M: Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1997;18:254-58

174. Cacoub P; Dorent R; Nataf P; Carayon A; Maistre G; Piette JC; Godeau P; Cabrol C; Gandjbakhch I: Plasma endothelin and pulmonary pressures in patients with congestive heart failure. Am Heart J 1993;126:1484-88

175. Cody RJ; Haas GJ; Binkley PF; Capers Q; Kelley R: Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. Circulation 1992;85:504-9

176. Tsutamoto T; Wada A; Maeda Y; Adachi T; Kinoshita M : Relation between endothelin-1 spillover in the lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1994;23:1427-33

177. Kiowski W; Sutsch G; Hunziker P; Muller P; Kim J; Oechslin E; Schmitt R; Jones R; Bertel O: Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995 ;346 :732-36

178. Tsutamoto T; Wada A; Hisanaga T; Maeda K; Ohnishi M; Mabuchi N; Sawaki M; Hayashi M; Fujii M; Kinoshita M: Relationship between endothelin-1 extraction in the peripheral circulation and systemic vascular resistance in patients with severe congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1999;33:530-37

179. Modesti PA, Cecioni I, Costoli A, Poggesi L, Galanti G, Neri Serneri GG : Renal endothelin in heart failure and its relation to sodium excretion. Am Heart J 2000;140:617-23

180. Krum H; Gu A; Wilshire-Clement M; Sackner-Bernstein J; Goldsmith R; Medina N; Yushak M; Miller M; Packer M : Changes in plasma endothelin-1 levels reflect clinical response to beta-blockade in chronic heart failure. Am Heart J 1996;131:337-41

181. Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am Heart J. 1991;121(Pt 1):951-7 182. Packer M. Lack of relation between ventricular arrhythmias and sudden death in patients with chronic heart

failure. Circulation 1992; 85:I50-6. 183. Buxton AE, Duc J, Berger EE, Torres V : Nonsustained ventricular tachycardia. Cardiology Clinics 2000, May 184. Huikuri H, Valkama J, Airaksinen K: Frequency domain measures of heart rate variability before the onset of

nonsustained and sustained ventricular tachycardia in patients with coronary artery desease. Circulation 87:1220-1228, 1993

185. La Rovere M, Bigger J, Marcus F, et al: Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction: ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet 351:478-484, 1998

186. Podrid PJ, Fogel R, Fuchs TT. Ventricular arrhythmia in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;69:82G-95G 187. Podrid PJ, Kowey PR. Handbook of Cardiac Arrhythmia. Williams & Wilkins, Baltimore, 1996 188. Middlekauff HR, Stevenson WG, Stevenson LW, Saxon LA : Syncope in advanced heart failure: high risk of

sudden death regardless of origin of syncope. J Am Coll Cardiol 1993;21:110-16 189. Stevenson LW, Tillisch JH, Hamilton M, et al. Importance of hemodynamic response to therapy in predicting

survival with ejection fraction =<20% secondary to ischemic or nonischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990;66:1348-54.

190. Cleland JGF, Dargie HJ, Ford I. Mortality in heart failure: clinical variables of prognostic value. Br Heart J 1987;58:572-82.-

191. Teerlink JR, Jalaluddin M, Anderson S, Kukin ML, Eichhorn EJ, Francis GS, Packer M, Massie BM, on Behalf of the PROMISE: Ambulatory ventricular arrhythmias in patients with heart failure do not specifically predict an increased risk of sudden death. Circulation 2000;101:40-7

192. Grimm W, Hoffmann J, Menz V, et al: Programmed ventricular stimulation for arrhythmia risk prediction in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and nonsustained ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 1998;32:739-45

193. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Varini SD,Soifer S, Corrado G, Dubner S,; Scapin O, Perrone SV: Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure. Independent marker of increased mortality due to sudden death. GESICA-GEMA Investigators. Circulation (United States), Dec 15 1996, 94(12) p3198-203

194. Singh SN, Fisher SG, Carson PE, et al: Prevalence and significance of nonsustained ventricular tachycardia in patients with premature ventricular contractions and heart failure treated with vasodilator therapy. J Am Coll Cardiol 32:942, 1998

195. Moss A: Background, outcome, and clinical implications of the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT). Am J Cardiol 80(5B):28F-32F, 1997

196. Santini M, Pignalberi C, Ricci R : et al: Controversies in the prevention of sudden death. J Clin Basic Cardiol 2001;4:275-78

197. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, et al for the Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators: A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1999; 341:1882-1890

198. Luu M, Stevenson WG, Stevenson LW, Baron K, Walden J. Diverse mechanisms of unexpected cardiac arrest in advanced heart failure . Circulation 1989; 80: 1675-80.

199. Hohnloser S, Klingenheben T, Li Y, et al: T wave alternans as a predictor of recurrent ventricular tachyarrhythmias in ICD recipients: Prospective comparison with conventional risk markers. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9:1258-68

200. O'Neill JO, Young JB, Pothier CE, Lauer MS. Severe frequent ventricular ectopy after exercise as a predictor of death in patients with heart failure. Am Coll Cardiol. 2004;44:820-6

201. Scarduelli C, Ambrosino N, Confalonieri M, Gorini M, Sturani C, Mollica C, Bellone A, Magni G, Corrado A; Scientific Group on Respiratory Intensive Care of the Italian Association of Hospital Pneumologists. Prevalence


292

and prognostic role of cardiovascular complications in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease admitted to Italian respiratory intensive care units. Ital Heart J. 2004;5:932-8

202. Crijns HJGM, Tjeerdsma G, de Kam PJ, van Gelder IC, van der Berg MP, van Veldhuisen DJ: Prognostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patients with advanced heart failure. Eur Heart J 2000;21:1238-45

203. Kannel WB; Wolf PA; Benjamin EJ; Levy D: Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol 1998;82(8A):2N-9N

204. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H; Kannel WB, Levy D Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98:946-52

205. Cowie MR, Wood DA, Coats AJS, Thompson SG, Poole-Wilson PA, Suresh V, Sutton GC: Incidence and etiology of heart failure. Eur Heart J 1999;20:421-28

206. Stevenson WG, Stevenson LW, Middlekauff HR, Fonarow GC, Hamilton MA, Woo MA, Saxon LA, Natterson PD, Steimle A, Walden JA, Tillisch JH : Improving survival for patients with atrial fibrillation and advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 1996;28:1458-63.

207. Isnard R, Komajda M : Thromboembolism in heart failure, old ideas and new challenges. Eur J Heart Fail 2001;3:265-69

208. Carson PE, Johnson GR, Dunkman WB, Fletcher RD, Farrell L, Cohn JN : The influence of atrial fibrillation on prognosis in mild to moderate heart failure. The V-HeFT Studies. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation 1993;87(Suppl VI):VI-102-10.

209. Dries DL, Exner DV, Gersh BJ, Domanski MJ, Waclawiw MA, Stevenson LW : Atrial fibrillation is associated with an increased ratio for mortality and heart failure progression in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: A retrospective analysis of the SOLVD trials. J Am Coll Cardiol 1998;32:695-703.

210. Opasich C, Febo O, Riccardi PG et al. Concomitant factors of decompensation in chronic heart failure . Am J Cardiol 1996; 78 (3): 354-7

211. Grogan M, Smith HC, Gersh BJ, Wood DL. Left ventricular dysfunction due to atrial fibrillation in patients initially believed to have idiopathic dilated cardiomyopathy . Am J Cardiol 1992; 69: 1570-3

212. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M, Vogeser M, Cremer P, von Scheidt W : Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934-41

213. Philbin EF, Santella RN, Rocco Jr. TA : Angiotensin-converting enzyme inhibitor use in older patients with heart failure and renal dysfunction. J Am Geriatrics Soc 1999;47:302-08

214. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ, Greenberg B, Stevenson LW : The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000;35:681-89

215. McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, Armstrong PW,: Renal insufficiency and heart failure. Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2004;109:1004-09

216. Leyva F, Anker S, Swan JW, Godsland IF, Wingrove CS, Chua T-P, Stevenson JC, Coats AJS : Serum uric acid as an index of impaired oxidative metabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 1997;18:855-65

217. Leyva F, Anker SD, Godsland IF, Teixeira M, Helelwell PG, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJS. : Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation. Eur Heart J 1998;19:1814-22

218. Fang J; Alderman MH: Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000;283:2404-10

219. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D : Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;131:7-13

220. Shlipak MG, Massie BM.: The clinical challenge of cardiorenal syndrome. Circulation 2004;110:1514-17 221. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP, Davos C, et al. : Plasma cytokine parameters and mortality in patients

with chronic heart failure. Circulation 2000;102:3060-6

CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. … la Serna... · estructurales o funcionales identificables...

Documents

Transcript of CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. … la Serna... · estructurales o funcionales identificables...