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CLINICA DE ANTIGOAGULACION EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES Dr. Jorge Solimano C.E.M.I.C.
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CLINICA DE ANTIGOAGULACION EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES
Dr. Jorge Solimano C.E.M.I.C.
El $empo según
Cronos y Kairos
Un an4coagulante ideal • Administración oral• Reducción efectiva de eventos tromboembólicos• Dosis respuesta/cinética predecible• Baja tasa de sangrado• Sin monitoreo de rutina• Amplia ventana terapeútica• Sin ajuste de dosis• Poca interacción con drogas/alimentos
Si4os de acción de los an4coagulantes
orales
Antithrombin!
Fibrinogen !
Factor II (Prothrombin) !
Fibrin !
Factor IIa (Thrombin) !
Factor X!Factor IX ! Factor VII!
Anti-FXa drugs • Apixaban • Betrixaban • Edoxaban • Rivaroxaban • LY 517717 • TAK 442 • YM 150 !
Anti-FIIa drugs • Dabigatran
• Ximelagatran • AZD 0837 !
Factor Xa !
VKA drugs • Tecarfarin • Warfarin!
FVIIa !FIXa !
Diagnós4cos que requieren an4coagulación con dicumarínicos • Fibrilación auricular según score de riesgo • Enfermedad valvular cardíaca • Válvulas cardíacas protésicas • TVP • TEP • Estados hipercoagulables de alto riesgo • Reemplazo de cadera y rodilla. Fractura de cadera. • Hipertensión pulmonar
Debbie L. Cardell, MD Div Gen Med UTHSCSA! 2/29/08!
• El an4coagulante más comunmente prescripto • >31 Million, 2004
• Es el medicamento más comun causante de eventos adversos serios o mortales • Una ventana terapeú4ca muy estrecha entre lo beneficioso y lo peligroso • Top 5 de las drogas en consulta de emergencias • Top 2 de las drogas que causan hospitalización
Por qué debemos tener cuidado con los dicumarínicos?
From Mol Interventions 6: 223-227!
Variabilidad de dosis The average warfarin dose is 5 mg. Loading doses do not help achieve a therapeutic INR more quickly given the need for a 5 day overlap!
Variables conocidas que influencian la dosis de Warfarin
Marsh (2006)!
1 !International normalized ratio (INR) !
Odd
s ra
tio!
2 !
15 !
8 !
10 !
5 !
0 !1 !
3 ! 4 ! 5 ! 6 ! 7 !
Intracranial bleed!
Therapeutic range!20 !
Stroke !
Desafios en la pequeña ventana terapeú4ca de los dicumarínicos
• Warfarina incrementa de 2 a 5 veces el riesgo de sangrado cerebral y duplica la mortalidad asociado al sangrado cerebral. ICH1,2 • 50% de los pacientes con sangrado cerebral asociado a warfarina mueren dentro de los 30 dias.1 • OR 4.6; 95% CI, 1.0 to 21.8 for 3-‐month mortality2
1. Aguilar MI, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82(1):82-92; 2. Flibotte JJ, et al. Neurology. 2004;63(6):1059-1064.! 6 !
Dicumarínicos y sangrado cerebral
0 ! 500 ! 1000 ! 1500 ! 2000 !Survival to stroke
(days)!
0.6!
0.7!
0.8!
0.9!
1.0!
Cum
ulat
ive
surv
ival!
71–100%!Warfarin group !
61–70%!51–60%!41–50%!31–40%!<30% !Non Warfarin!
Morgan CL et al. Thrombosis Research 2009;124:37–41 !
Por qué el TTR (4empo rango terapeú4co) importa
Qué es lo que pasa en realidad?
• Discharge Audits at UHW, Cardiff
INR in range on discharge Appointment made for INR check Completed yellow book Indica4on specified Recent INR/dosing informa4on
200141%71%59%87%49%
200243%79%53%82%58%
200867%74%65%no info52%
Cambios de RIN durante el mantenimiento
• Agravamiento de insuficiencia cardíaca • Nueva medicación • Suspensión de medicamentos • Inicio o dejar de fumar • Aumento o disminución de ac4vidad jsica • Infecciones
This is why an experienced clinician performs as well as a nomogram or calculator
Debbie L. Cardell, MD Div Gen Med UTHSCSA!
2/29/08!
Daily Vitamin K Supplementa0on Improves An0coagulant Stability
Rombouts EK, Rosendaal FR, van der Meer JM. J Thromb Haemost 2007;5:2043-‐8
Results
• Time in range was 89.5% for the vit K group and 85.5% for the placebo group 4% difference (-‐0.3 -‐ 8.0).
• 43% of the vit K group vs. 24% of the placebo group had maximal stability, RR= 1.8 (1.1-‐2.7).
Algunos nuevos an$coagulantes
Anti-FXa– Rivaroxaban (o) – Apixaban (o) – Edoxaban (o) – Otamixaban (p) – LY-517717 (o) – DX-9065a (p) – Betrixiban (o) – TK-442 (o)
Anti-Flla (anti-thrombin)– Dabigatran (o) – Odiparcil (o) – Flovagatran (p) – Pegmusirudin (p) – Peg-hirudin (p) – Desirudin (p)
O:Oral, P:Parenteral!
Los nuevos an4coagulantes orales: Similares pero diferentes
• Inhibidores de trombina: 1. Dabigatran: pro-droga, renal clearance - 2 veces al dia
• Inhibidores de FXa:
1. Rivaroxaban: renal clearance – 1 vez al dia 2. Apixaban: hepatic clearance – 2 veces al dia 3. Edoxaban: hepatic clearance – 1 vez al dia
Circulation 2010;121:1523-1532!
Features Warfarin New Agents
Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No !
Comparación de los nuevos an4coagulantes orales con WARFARINA
• Interacción con drogas: – Potenciales efectos adversos
• Alteran la farmacocinética de los NOAC • Incremento o disminución en la exposición con NOAC • Incremento del riesgo hemorrágico
- Precaución con Drogas conocidas - Inhibidores de bomba de protones • Inhibidores o inductores de la CYP3A4 o PGP trasportadores • Anti inflamatorios no esteroidos, aspirina y drogas anti plaquetarias
– Pacientes en riesgo • Enfermedad cardiovascular • Depresión • Dolor • Epilepsia • Antibióticos, antifúngicos y antimaláricos
Nuevos an4coagulantes orales en la vida real.
Nuevos an4coagulantes orales en la vida real.
• Poblaciones no estudiadas en los trials clínicos: – Ancianos, niños y embarazadas – Reacciones secundarias a heparina (HIT) – Aguda vs. crónica (TVP) – Pacientes con enfermedad crónica
• Características comunes de pacientes que influencian en la farmacocinética y en la seguridad y eficacia de los NOAC: – Enfermedades co mórbidas – Reducción de función renal – Reducción de función hepática – Metabolismo alterado, PH gástrico, motilidad intestinal y
unión a proteínas – Peso corporal extremo – Drogas y suplementos y hierbas co administradas
Dabigatran: Manejo del sangrado • Vida media corta • Mantener diuresis adecuada • Medidas de soporte usuales: compresión y hemostasia
quirúrgica • Dialisis (baja unión a proteínas)1
• Carbón activado, tratamiento quelante1 • Hemoderivados
– Pueden no ser efectivos para sobrepasar el inhibidor • Concentrado de plasma no efectivos, solo para rivaroxaban2
• rFVIIa
1vanRyn J, et al. Thromb Haemost 2010;103(6):1116-27 2 Eerenberg ES, et al. Circulation 2011;124:Sept 6!
Dabigatran: Test de Laboratorio • Monitoreo vs. test anticoagulante
– PT y aPTT • Diferentes sensibilidades de reactivos • No correspondencia lineal entre valores de laboratorio y niveles de droga • No validados para correlacionarlos con sangrado • aPTT puede ser aplicable para tests cualitativos
– INR: no sensible, no validado – TT: Super-sensible puede identificar pacientes que no toman la droga – Tiempo de coagulación Ecarina: los resultados pueden variar
dependiendo de los factores plasmáticos, solo uso para investigación – PiCT: RUO – Cromogénico anti FIIa – Hemoclot: calibrador cuantitativo del uso de Dabigatran, aprobación de
FDA
Consideraciones NOA 1. NOAC están disponibles clínicamente y drogas
adicionales en desarrollo.
2. Los NOAC rivaroxavan, dabigatran y apixaban, aunque costosos, proveen mas opciones para el manejo de la TVP y TEP aunque estas drogas no son superiores al standard of care.
3. Para prevención de TVP y TEP, heparinas y warfarinas siguen siendo el standard of care en pacientes clínicos y oncológicos.
Consideraciones NOA 4. Para Fibrilación auricular no valvular, los NOA
aparentan ser superiores en seguridad y eficacia a los dicumarínicos.
5. Trials clínicos adicionales son necesarios para determinar el mérito de estas drogas más allá de la población de trials clinicos, y contestar cuestiones no resueltas.
6. Warfarina es una droga de bajo costo y con historial de uso de larga data. Su uso disminuirá pero continuará vigente por muchos años.
Nuevos an4coagulantes orales. Puntos a considerar. Caso Dabigatrán.
1. No hay efecto anticoagulante si se pierde una toma • 2%de tasa de suspensión por síntomas GI • Costo de la droga ($240/mo vs $4/mo para warfarina)
2. No hay test que asegure anticoagulación 3. Dificultad para modelar dosis 4. Sangrado en ancianos y en falla renal 5. “Real world‘ población no testeada 6. Interacción con drogas 7. Datos limitados para el bridging entre anticoagulantes 8. Sin antidoto especifico 9. 0.2% de aumento de infarto de miocardio 10. Off-label uso
Precaución de NOA • La indicación para pacientes (licencias actuales para
los NOAC son TEV prevención post cirugía de cadera y rodilla/FA/TVP, TEP nuevo). No hay evidencia de eficacia de enfermedad valvular cardíaca o pacientes con trombosis recurrente.• Pacientes con falla renal o hepática• COSTO?• Trombo recurrente durante el tratamiento con NOAC,
qué hacer?• Cómo revertir estos nuevos agentes (Betrixaban-
antidoto)• Falta de experiencia clínica en el bridging• Como asegurarte la adherencia y el monitoreo de la
droga• Futuras interacciones con drogas/post marketing
efectos adversos/tasa de sangrado en otros paises.
El futuro de Warfarina
1. Eficacia excelente
2. Bajo costo (o,75 por dia)
3. Años de uso (desde 1954)
4. Clinicas de anticoagulación centralizadas que mantengan TTRs > 60%
5. Pruebas de protombina disponibles TAT rápido y barato
6. INR validado para warfarina asociado a riesgo hemorrágico
7. POC testing
8. Rapido desarrollo de test genético
Los beneficios de las guias de procedimiento sin conocimiento
Funcionan las clínicas de an4coagulación? • En general hay un incremento en el 4empo en rango terapeú4co: • TTR– standard: 50-‐55% • TTR – clinic: 60-‐65% • Reducción del 4empo en niveles de alerta (INR > 4.0 or < 1.4).1
• Aun con automonitoreo es mejor que el seguimiento usual.2
• En estudios de AC clinic: • 39% menos de complicaciones relacionadas a la an4coagulación.3
• Pt INR en rango terapeú4co 20% mas frecuente. 3 • Reducción en hospitalización.4
1 Personal communication, University of Utah, Chronic Anticoagulation Clinic. 2 Connock M, et al, Health Technol Assess, 2007. 3 Witt, et al, Chest, 2005. 4 Locke, et al, Pharmacotherapy, 2005.!
• Automonitoreo potencial – Ptes de alto riesgo – Ptes que viajan frecuentemente – Ptes en cuidado domiciliario – Ptes en areas rurales o alejados de clínicas
• Mejora los seguimientos a través de tests más frecuentes
Clínicas de An4coagulación
• Resultados disponibles con el paciente presente – Mejora el manejo de an4coagulación – Mejora el standard of care – Mejora la eficiencia del staff
Retest inmediato si es necesario – Muestra por pinchazo de dedo El mismo sistema para clinica y cuidado domiciliario. -‐ ISI estandarizado / PT normal » Test System Specific
Clínicas de An4coagulación
• Mejor seguimiento clínico • Reduce el 4empo de espera • Mejora el manejo del 4empo del
paciente
Por qué insis4r con POC coag?
• Eficacia en el circuito flujo de pacientes
– -‐Definido por los clínicos y no por el laboratorio
– -‐ Cuando el flujo de pacientes es importante
• Emergencia • * ICU/CCU ajuste de dosis » Sala de operaciones, hemodinamia
– -‐ STAT Tes4ng
Por qué insis4r con POC coag?
• Método de validación – Comparado con el standard
• asesoramiento de resultados lineales – “calibra4on/ verifica4on” – este ensayo es apropiado para las necesidades clínicas? – Este rango lineal expande el rango clínico?
• Training – Evaluación de competencia, intervalos predeterminados
Requisitos para el desarrollo de POC coag
• quirófano – Cirugía cardíaca – Cardiologia y radiologia intervencionista
• Cuidados crí4cos • Si4os satélites – Dialisis – ECMO – Sala de emergencias – Clinicas de An4coagulación
Aplicaciones clínicas
Pruebas comunes de coagulación
• Laboratorio Standard – Plasma pobre en plaquetas – An4coagulante citrato de sodio – 1:9 Dilución – Retraso variable preanalí4co
• Point of care – Sangre entera – No an4coagulate
agregado – No Dilución – No retraso preanalí4co
• Test metodología – Tamaño de muestra y aplicación
– Medición de la muestra – Método de detección de coagulo Método enzimá4co
– Composición de reac4vos – Resultados
POC analizadores de coagulación, diferencias
• HEMOCHRON 401 / 801 / Response • HEMOCHRON Jr. Signature • ProTime • Medtronic HMS / HemoTec ACT II • CoaguChek / CoaguChek Pro DM • Bayer RapidPoint • i-‐STAT • Otros
POC analizadores de coagulación
1 !
C.E.M.I.C.: Flujo actual de pacientes TIEMPO ESTIMADO 3 horas
Registraciónmanual!
Extracción !
Paciente !
Recepción de
muestras!Laboratorio
dehemostasia!
LIS ó..! Validaciónde
Resultados!
Hematólogorevisa
resultados!Consulta y dosificacion !
Flujo diagnostico!
30’ ! T= !INR !
Dosis!t = 30’ !
Flujo clinico!
Emisión de INR y
trasnferenciaal consultorio!
t =30 !́
El médico otorga turno para extracción y consulta. laboratorio y médico!Laboratorio de 6:30 a 9:30 hs (dias anteriores domicilio) Extracción !
90’ !
60/90 pts
2 !
C.E.M.I.C.: Flujo de pacientes post implementación Coagucheck TIEMPO ESTIMADO 1 h !
Registración!
Extracción !
Paciente !
Emisión De
resultado!Planilla deresultados!
LIS System!
Entrega de Resultadosal médico!
Hematólogorevisa
resultados!Consulta y dosificación !
Flujo diagnostico!
t = 10’ !
Dosis!t = 30’ !
Flujo clinico!
Emisión de INR y
trasnferenciaal consultorio
INR !
t = 20’ !
60/90 pts
Gracias
