coagulacion pronostico

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PANORAMA DE LAS ROCAS Y MINERALES PANORAMA DE LAS ROCAS Y MINERALES INDUSTRIALES EN EL PERU INDUSTRIALES EN EL PERU ECON. ALEJANDRA D ECON. ALEJANDRA D Í Í AZ VALDIVIEZO AZ VALDIVIEZO [email protected] [email protected] Direcci Direcci ó ó n de Recursos Minerales y Energ n de Recursos Minerales y Energ é é ticos ticos DRME DRME

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Aunque poco numerosos, existen algunos es-tudios que analizan los diferentes parámetros dela coagulación, determinan el rango patológicode sus desviaciones y establecen con ellos valo-raciones pronósticas al incluirlos en escalas degravedad. Cuando revisamos las escalas de pun-tuación de disfunción-fallo orgánico encontramosque los parámetros hematológicos se considerancomo representativos de un sistema más, si bienno existe ninguna escala de puntuación que rela-cione el fallo de este sistema con un pronóstico demorbimortalidad.

Por otra parte, la situación de hemorragia acti-va y de shock hipovolémico hemorrágico no sonentidades ajenas al paciente crítico, son múlti-ples y diversas sus etiologías y se asocian conelevada mortalidad y morbilidad, sobre todo siafectan al pulmón o al sistema nervioso central.Sobre estas entidades nosológicas se debe inci-dir en que no están relacionadas obligatoriamen-te con alteraciones de la coagulación, y puedenpresentarse en pacientes con coagulación abso-lutamente normal. A pesar de que existen diver-sos trabajos que explican los mecanismos de lesión, las posibilidades terapéuticas son limi-tadas. Ello obliga a la transfusión de productosbiológicos y a las subsecuentes intervencionesquirúrgicas, endoscópicas y/o de radiología in-tervencionista.

El objetivo de esta segunda parte de la revi-sión es establecer criterios pronósticos basadosen las alteraciones de la coagulación y hacer es-pecial hincapié en efectuar una puesta al día so-bre los fármacos prohemostáticos.

PALABRAS CLAVE: coagulación, críticos, coagulación intra-vascular diseminada, índice pronóstico, hemorragia, prohemos-táticos.

COAGULATION AND HEMORRHAGE IN THECRITICALLY-ILL PATIENT. PART II.PROGNOSTIC FACTOR AND TREATMENT

Although scarce, a few studies have been pu-blished that analyze the various coagulation pa-rameters, determining the pathologic range oftheir deviations, and thus establishing prognos-tic values for inclusion in severity scales. Reviewof organ dysfunction-failure scales reveals thathematological parameters are considered repre-sentative of one among many systems, althoughnone of the scales measures hematological failu-re related to morbidity and mortality.

However, active hemorrhage and hemorrhagichypovolemic shock frequently occur in the criti-cally-ill patient. The causes of these processesare multiple and they are associated with highmorbidity and mortality, especially if the lung orcentral nervous system is involved. These nosolo-gical entities are not necessarily related to altera-tions in coagulation and can occur in patientswith completely normal coagulation. Despite se-veral studies explaining the mechanisms of le-sion, the therapeutic possibilities are limited.Consequently, transfusion of biological productsand subsequent surgical, endoscopic and/or in-terventionist radiological procedures are required.

Revisiones

Coagulación y hemorragia en el paciente crítico. Parte II.Factor pronóstico y tratamiento

M. QUINTANA DÍAZa, D. CABESTRERO ALONSOb Y A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOSc

aUnidad de Cuidados Intensivos. Hospital Ntra. Sra. del Prado. Talavera de la Reina. Toledo. bUnidad de CuidadosIntensivos. Hospital Provincial. Toledo. España. cServicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Departamento de Cirugía. Universidad Autónoma. Madrid. España.

Correspondencia: Dr. M. Quintana Díaz.Unidad de Cuidados Intensivos.Hospital Ntra. Sra. del Prado.Ctra. de Madrid, Km 114.45600 Talavera de la Reina. Toledo. España.Correo electrónico: [email protected]

Manuscrito aceptado el 11-IX-2003.

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The aim of the second part of this review is todefine prognostic criteria based on alterations incoagulation and to provide an update on pro-he-mostatic drugs.

KEY WORDS: coagulation, critically-ill patients, disseminatedintravascular coagulation, prognostic index, hemorrhage, pro-hemostatic drugs

INTRODUCCIÓN

En ocasiones, ya por la gravedad o duración de laagresión, ya por las específicas condiciones del pa-ciente, la respuesta inflamatoria no se limita al pun-to lesionado, y da lugar a una serie de síndromes sis-témicos. Una vez desencadenados éstos, la ulteriorevolución de los pacientes dependerá más de las ca-racterísticas de estas respuestas generales, que de laetiología de la agresión1. En los últimos años se hacentrado la atención en el papel de la hemostasia y,en particular, de los trastornos hemostáticos2.

Aunque poco numerosos, existen algunos estu-dios que analizan los diferentes parámetros de la coagulación, determinan el rango patológico de susdesviaciones y establecen con ellos valoracionespronósticas al incluirlos en escalas de gravedad.

De cualquier forma se está presentando, día a día,una creciente evidencia sobre la efectividad de pro-mocionar la eficacia hemostática en pacientes conhemorragia grave y que presentan coagulación nor-mal o con alteraciones inespecíficas3. Además, no de-bemos olvidar que en los pacientes con hemorragiagrave, aguda o shock hipovolémico hemorrágico, ladetención de la pérdida hemática y la estabilización he-modinámica del paciente son más importantes que lanormalización de los parámetros de laboratorio.

En el caso de prevención de la hemorragia, la prin-cipal finalidad de cualquier medida terapéutica nodebe ir dirigida a la reducción per se de las pérdidashemáticas, sino a prevenir y disminuir los requeri-mientos transfusionales, ya que éstos han demostradoestar relacionados con un aumento de la morbimortali-dad. En el mundo quirúrgico y en el paciente traumáti-co quirúrgico, este concepto se ha desarrollado bajo elepígrafe de cirugía de control de daños y presenta bue-nos resultados. Este enfoque es lógicamente aplicablea otras situaciones que concurren en el paciente críti-co, siendo asimismo la finalidad última evitar los fe-nómenos de isquemia-reperfusión que concurren en lasituación de hipotensión y shock hemorrágico inde-pendientemente de su etiología y que a posteriori vana repercutir sobre la evolución del paciente y sobre laincidencia de disfunción multiorgánica4.

¿SE PUEDE CONSIDERAR A LAALTERACIÓN DE LA COAGULACIÓNCOMO UN FACTOR PRONÓSTICO?

En la literatura científica, cuando revisamos lasescalas de puntuación de fallo orgánico, encontra-

mos que los parámetros hematológicos son conside-rados como representativos de un sistema más, sibien no existe ninguna escala de puntuación que re-lacione el fallo de este sistema con un pronóstico demorbimortalidad5-20.

Los parámetros hematológicos considerados son:cifras de plaquetas (el más empleado habitualmente),de leucocitos, caída de hematocrito, cifras de fibrinó-geno, de productos de degradación del fibrinógeno(PDF), de tiempo de protrombina (TP) y de tiempoparcial de tromboplastina activada (TTPa)5-20.

Asimismo, tampoco existe ninguna escala depuntuación de fallo orgánico que se base en paráme-tros de la coagulación, por lo que es un problemapara los diversos autores establecer unos criteriosdiagnósticos de coagulación intravascular disemina-da en la fase subclínica, y así es diferente el númerode parámetros de la coagulacón que utilizan para es-tablecer dicho diagnóstico, que va desde los queconsideran exclusivamente las cifras de fibrinógenoy PDF22, hasta los que además de estas cifras consi-deran las que determinan las actividades plasmáticasprocoagulantes (descenso de antitrombina III e in-cremento del fibrinopéptido A) y fibrinolíticas (des-censo de alfa 2 antiplasmina y ascenso de fibrino-péptido B)23.

Diversos autores24 han revisado el valor de lahemostasia como factor pronóstico independienteen los pacientes con traumatismo craneoencefálico(TCE), así como otros han utilizado el valor de losPDF como factor predictivo del grado de daño neu-rológico y desarrollo de síndrome de distrés respi-ratorio agudo (SDRA)25. Kumura et al realizaronun estudio amplio de parámetros de la coagulaciónen una muestra de 100 pacientes con TCE26. Eneste trabajo se analizaron de forma independientemediante técnicas de regresión múltiple el recuentode plaquetas, TP, TTPa, concentración plasmáticade fibrinógeno, PDF y test del sulfato de protami-na, respecto de la variable supervivencia. El 24%de los pacientes presentaron CID (con una mortali-dad entre éstos del 58%) y la mortalidad global fuedel 19%. Los parámetros de hemostasia que mejorpredijeron el pronóstico de vida fueron el TTPa yel valor de fibrinógeno.

Olson et al evaluaron mediante modelo de regre-sión logística diversos parámetros de la coagulaciónrespecto de la variable supervivencia23. En este estu-dio, además de los parámetros de la coagulación clá-sicos, se evaluó los valores de la escala de coma deGlasgow, valores de DD y una escala compleja deCID, en 269 pacientes con traumatismo craneal(TC). La conclusión fue que los parámetros de la co-agulación, fundamentalmente los valores de DD,pueden resultar de gran valor predictivo del pronós-tico de pacientes con valores más altos en la escalade coma de Glasgow, en los que posiblemente pue-dan aplicarse medidas terapéuticas más eficaces.

Pieck et al, en un estudio retrospectivo, analiza-ron datos de 734 pacientes con TC archivados en elTraumatic Coma Data Bank27. Se evidenció de nue-vo, que las alteraciones de la coagulación en estos

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pacientes se dan fundamentalmente a los 2-4 díasdel traumatismo, y se concluyó que las complicacio-nes extracraneales significativas independientes parala supervivencia fueron las infecciones pulmonaresen primer lugar, la presencia de shock al ingreso ensegundo, la presencia de coagulopatía en tercero y elestado séptico en cuarto.

Suzuki et al28 estudiaron los valores de complejostrombina-antitrombina (TAT) y complejos plasmi-na-antiplasmina (PAP) en sangre de vena yugular ysangre venosa periférica en 27 pacientes con TCgrave, con la intención de evaluar en el tiempo (3,12, 24 y 72 h) la generación intracerebral local y es-pecífica de trombina y plasmina. Los investigadoresobservaron que los valores de TAT en vena periféri-ca aumentaban mucho a las 3 h postraumatismo,para disminuir seguidamente, mientras que en san-gre yugular presentaban un segundo incremento alas 72 h. Los valores de complejos PAP aumentabana las 3 h en ambas localizaciones para disminuirposteriormente. Los investigadores concluyeron queTAT y PAP traducen en una fase precoz la activa-ción sistémica de la coagulación y fibrinólisis que seda tras el shock traumático y la hipoxia, mientrasque los valores altos de TAT a las 72 h reflejan lageneración específica de trombina en el sistema ner-vioso central (SNC). Ello puede deberse a que es enese momento en que suele producirse el mayor dañode permeabilidad de la barrera hematoencefálica y,por tanto, un mayor contacto de los factores procoa-gulantes con el TF. La importante activación detrombina en tejido cerebral a las 72 h puede condi-cionar microtrombosis cerebral, isquemia y quizásel daño observado en las autopsias de los casos másgraves.

Touho et al29 estudiaron un grupo de 12 pacientescon traumatismo exclusivamente craneal y exentosde otras patologías, y al igual que Kaufman et al30

llegaron a la conclusión de que los parámetros de lacoagulación pueden mejorar la estimación del pro-nóstico en pacientes con valores altos de la escala decoma de Glasgow.

Lo que sí podemos considerar, a este respecto,como una buena aproximación del pronóstico es lautilización de la escala de puntuación de Bick deforma secuencial tras administración de tratamien-to, y así una mejora de 10 puntos a las 48 h de ini-ciar el tratamiento permite considerar una evo-lución favorable, cuando es menor de 9 puntos seconsidera una situación estacionaria y cuando hayun empeoramiento de 10 puntos, además de eviden-ciar un fallo de la terapéutica, es indicativo de pro-nóstico fatal31.

TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONESDE LA COAGULACIÓN Y DE LAHEMORRAGIA

Esta es una pregunta difícil de contestar, ya quepartimos de la base de la dificultad de establecer eldiagnóstico y el momento de activación de la coagu-lación en el paciente crítico, por lo que habitualmen-

te tratamos los cuadros que tienen una significativaexpresividad clínica. En cualquier caso, la estrategiadel tratamiento podría dividirse en tratamiento etio-lógico (de la causa desencadenante de la activaciónde la coagulación), fisiopatológico (de los mecanis-mos de producción) y sintomático (de los efectos so-bre la hemostasia).

Tratamiento etiológico

Lo esencial es revertir el proceso desencadenante,y no se deben corregir “valores de laboratorio”, laclínica será la que marcará las decisiones terapéuti-cas32.

Tratamiento fisiopatológico33

Se trata de neutralizar la actividad tromboplásticacirculante, que induce la generación de trombina apartir de la protrombina.

Heparina convencional

La administración de heparina en la CID siempreha sido motivo de controversia. Sin embargo, la ne-cesidad de frenar la actividad procoagulante a veceses imprescindible para detener la actividad generali-zada de las cascadas de la coagulación. La actividadaceleradora de la inhibición de la trombina de la heparina puede hacer cesar rápidamente esta activa-ción masiva y caótica que produce el depósito de fi-brina intravascular, particularmente cuando el trata-miento de la causa de la CID no es posible o no essuficiente para detener esta activación. La pauta deactuación puede oscilar entre la abstención terapéu-tica y el tratamiento exclusivamente de la causa, eltratamiento sustitutivo o la heparinoterapia con tra-tamiento sustitutivo, dado que en estudios experi-mentales se ha mostrado beneficiosa, no beneficiosae incluso dañina. La respuesta clínica está fuerte-mente correlacionada con los valores funcionales deantitrombina III (ATIII), generalmente descendidos.Además puede inducir trombocitopenia, con lo quepodríamos agravar la hemorragia e inducir trom-bosis34-38.

Heparina de bajo peso molecular

Aunque no existen estudios publicados sobre suempleo en el tratamiento de la CID11, desde el puntode vista teórico ofrece la ventaja de tener una mar-cada actividad antifactor Xa y una menor tendenciahemorragípara39,40.

Tratamiento sintomático

Reposición de sustratos

Tiene varios aspectos, dependiendo del tipo de dé-ficit a reponer.

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Plasma fresco congelado

Una unidad de plasma fresco congelado incre-menta los valores de todos los factores de la coagu-lación en un 2-3%. Se consideran normales los valores superiores a un 80% de actividad, aunqueel riesgo de hemorragia sólo es evidente cuando es-tos valores descienden a menos de la mitad de estas cifras. Las dosis aconsejadas son de 10-15 mlde plasma por kg de peso41. En el caso de un déficitselectivo o predominante de uno de los factores se deberá considerar la administración de un con-centrado de este factor. Es importante considerarque sólo la detección de un valor disminuido de unfactor no es motivo de tratamiento sustitutivo, ex-cepto en casos de descenso muy marcado en losque deba practicarse algún procedimiento invasivoal paciente, o cuando éste presente ya una hemo-rragia42. No podemos olvidar los riesgos de sobre-carga de volumen y de transmisión de enferme-dades.

Transfusión de plaquetas

Una unidad de plaquetas incrementa el recuen-to de plaquetas en alrededor de 5.000-10.000 ele-mentos, por lo que se recomienda una unidad deconcentrado por cada 10 kg de peso. Existe gran controversia respecto a en qué momento deben ad-ministrarse, pudiendo ser la cifra clave por debajode 10.00043-45. Su indicación principal es en las si-tuaciones de alteración de la producción o aumentodel consumo asociado a hemorragia46. Se objetivapeor respuesta en pacientes con fiebre, coagulopa-tía de consumo, esplenomegalia o aloinmuniza-ción.

Fibrinógeno

En algunos casos en los que predomine una fibri-nólisis importante, es posible reponer fibrinógenoexclusivamente, disponible en frascos de Ig comer-cial. La dosis aproximada es de un frasco por litrode volemia. No obstante el PFC aporta fibrinógeno(aproximadamente, 2 g).

Antitrombina III

La ATIII es el anticoagulante endógeno más im-portante, capaz de inhibir todas las enzimas de la coagulación ya que existe un lugar de unión comúna todas las enzimas de la coagulación y a la molé-cula de ATIII. Después de la activación de la coa-gulación aumenta el consumo de ATIII y, por tanto,la administración de concentrados de ATIII restau-rará el sistema de anticoagulación endógeno.Además, la ATIII estimula la liberación de PGF2,que además de sus efectos antiagregantes y vasodi-latadores, también posee efectos inhibitorios en di-versas fases del proceso inflamatorio (es decir, ade-más de efectos profilácticos, antitrombóticos y de

antipermeabilidad sobre los vasos, tiene efecto an-tiinflamatorio). Algunos autores recomiendan lautilización profiláctica de concentrados de ATIII entodo paciente crítico con objeto de evitar la apari-ción de una coagulación intravascular clínica dise-minada y sus complicaciones47. Otros autores noson partidarios de esta práctica48,49, pues creen queno existe evidencia científica de que la administra-ción profiláctica de concentrados de ATIII en indi-viduos no deficientes pueda evitar la aparición deCID. Quizás una solución intermedia esté en la ad-ministración de estos concentrados en pacientes concifras de ATIII inferiores al 70%, siendo necesariollegar a cifras entre 100-150% del valor normal,aunque para justificar los costes de este tratamientoserían necesarios extensos ensayos clínicos en quese resaltara la disminución de muertes y estudioscon una metodología estadística rigurosa para co-rroborarlo50-54. No obstante, sí parece demostradoque el tratamiento con dosis suprafisiológicas, tantode éste como de los otros inhibidores endógenos(PC y PS), puede mejorar la evolución de la coagu-lopatía, probablemente a través de una reacción an-tiinflamatoria que module la respuesta del sujeto ala endotoxina54.

Crioprecipitados concentrados de complejos de protrombina y concentrados purificadosespecíficos

El empleo de crioprecipitados ricos en factorVIII, y fibrinógeno, puede ser útil en los casos enlos que el fibrinógeno sea muy bajo. Se preparan apartir de la precipitación del plasma fresco al des-congelarlo, contienen menor cantidad de fibrinóge-no (250 mg por unidad), pero al poseer menor vo-lumen son de elección en pacientes que no admitensobrecarga hídrica. La dosis recomendada es deuna a 2 unidades por cada 10 kg de peso, para re-tornar al fibrinógeno a valores hemostáticos (igua-les o superiores a 100 mg/dl). También pueden es-tar indicados los concentrados de complejos deprotrombina (PCC) que son factores de la coagula-ción dependientes de la vitamina K (FII, FBI, FIXy FX) y los concentrados purificados específicos(FBI en la hemofilia tipo A)46.

Fármacos prohemostáticos

Tal como indican Levi et al, la mayor parte de laexperiencia con fármacos prohemostáticos ha sidoobtenida en la prevención y tratamiento de la hemo-rragia secundaria a alteraciones de la coagulacióncongénitas o adquiridas, esta terapia es de una altaeficacia en esas situaciones46.

–Los fármacos prohemostáticos actualmente dis-ponibles se pueden dividir en 3 grupos:

Antifibrinolíticos: aprotonina y análogos de la li-sina.

–Desmopresina.–Factor VII recombinante activado.

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Otros agentes prohemostáticos como las prepara-ciones de estrógenos conjugados sólo parecen tenerclara indicación en la trombocitopatía urémica, mien-tras que la fibrina tópica (combinación de fibrinóge-no humano con trombina bovina) no ha demostrado,de forma fehaciente, reducción en las pérdidas he-máticas intra o perioperatorias. Debemos efectuarun comentario sobre la seguridad global de las me-dicaciones prohemostáticas. La interferencia entrelos mecanismos coagulantes y anticoagulantes pue-de, teóricamente, condicionar efectos adversos y enel caso de la medicación procoagulante estos efectosserán eminentemente trombóticos. La incidencia deestas complicaciones, afortunadamente raras, debede ser valorada en estudios amplios y multicéntricosque recojan las particularidades específicas de cadagrupo de medicamentos en relación a entidades no-sológicas específicas.

Antifibrinolíticos

Los fármacos que presentan un efecto antifibri-nolítico son la aprotonina y el grupo de los análo-gos de la lisina55. Su acción prohemostática provie-ne de 2 circunstancias: inhibición de la fibrinólisis,decantando el equilibrio entre pro y anticoagulaciónhacia una situación más procoagulante y a un efectoprotector sobre las plaquetas, demostrado al menosen la aprotonina X. El mecanismo de este últimoefecto se centra en una potencial prevención de pér-dida de los receptores plaquetares mediada por laplasmina.

Aprotonina. Es un polipéptido de 58 aminoácidos deorigen bovino (pulmón, parótida o páncreas). Su mo-do de acción es inespecífico y actúa inhibiendo di-rectamente la actividad de las proteasas de la serina(incluida la plasmina), de los factores e inhibidores dela coagulación y de los constituyentes de los sistemasquinina-calicreína y angiotensina (fig. 1).

Numerosos trabajos se han centrado en el estudio delos beneficios potenciales de este fármaco en la pre-vención del sangrado excesivo, aunque sólo en pacien-tes sometidos a cirugía cardíaca y ocasionalmente entrasplante hepático ortotópico. Sus resultados muestranuna reducción en las pérdidas sanguíneas perioperato-rias, menor drenaje hemático postoperatorio por eltubo de tórax y reducción, tanto en el número detransfusiones como en el número de pacientes que re-ciben transfusión. Los metaanálisis efectuados sobrelos estudios placebo-aprotonina55-60 indican una re-ducción media en la pérdida sanguínea de unos 400ml así como una disminución en la precisión de trans-fusión. Los resultados de Leviet al56 y de Muñoz etal57 también observan reducción en el número de re-exploraciones y en la mortalidad. Las dosis altas sehan demostrado más efectivas: 280 mg como dosis decarga seguidos de 70 mg/h durante la intervenciónquirúrgica y, ocasionalmente, otra dosis de 280 mg enlos fluidos del circuito de bypass. Como efecto clíni-co adverso infrecuente pero grave, puede presentar

reacciones alérgicas o anafilácticas. Se contraindicaen la CID y en los pacientes con fracaso renal.También se ha descrito una cierta incidencia de oclu-siones tardías del injerto (20,5 frente a 12,7%) pos-tangiografía coronaria, así como la presencia de infar-to agudo de miocardio61.

Análogos de lisina. El épsilon-aminocaproico y elácido tranexámico, han sido estudiados como poten-ciales fármacos prohemostáticos al actuar como poten-tes inhibidores de la fibrinólisis. Su acción biológica sebasa en su unión competitiva a los lugares de unión dela lisina en el coágulo de fibrina, compitiendo de estaforma con el ligando del plasminógeno (fig. 1). Laalteración de la unión del plasminógeno a la fibrinaretrasa la conversión del plasminógeno a plasmina y lasubsecuente fibrinólisis mediada por ésta. Debido aque la potencia biológica del segundo es superior enunas 10 veces a la del épsilon-aminocaproico, la ma-yor parte de los trabajos se han centrado en el ácidotranexámico.

Los resultados obtenidos con su aporte a altas do-sis (más de 10 g en el período perioperatorio, tam-bién en el contexto de la cirugía cardíaca y del tras-plante), son superponibles a los referidos para laaprotonina56,57.

Los metaanálisis dirigidos a la comparación delos estudios realizados con ácido tranexámico (másde 10 g en el perioperatorio) o con aprotonina pare-cen indicar mayor eficacia de ésta, aunque no se hanpresentado diferencias estadísticamente significati-vas en lo referente a mortalidad o a retoracotomía.

Los estudios efectuados indican que mientras laaprotonina puede presentar anafilaxia grave, el áci-do tranexámico está prácticamente desprovisto deefectos negativos. Por otra parte, la aprotonina esmás cara que los análogos de la lisina. El uso clínicode análogos de lisina está contraindicado en las si-tuaciones de activación de la coagulación (CID) yen la hematuria macroscópica debido a que al inhi-bir la fibrinólisis urinaria (alta concentración) pue-den causar insuficiencia renal obstructiva.

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Fibrina

Plasmina

Plasminógeno

Activadores delplasminógeno– t-Pa– u-Pa

Producto dedegradación de la

fibrina

Aprotonina

Análogode lisina

Figura 1. Activadores del plasminógeno.

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Desmopresina (vasopresina D-amino D-arginina)

Es un análogo de la vasopresina que conserva suefecto antidiurético y alguno de sus efectos vasoac-tivos, lo que ocasionalmente se ha asociado a infartoagudo de miocardio y hace que no esté indicada enlos pacientes de riesgo. Induce la liberación del con-tenido de las células endoteliales asociadas a loscuerpos de Weibel Palade, incluyendo al factor devon Willebrand y al factor VIII y, por mecanismosno explicados, potencia la hemostasia primaria.Aunque su forma de administración puede ser intra-venosa, subcutánea o intranasal, es la primera de ellasla que se demuestra como más efectiva. Se empleacomo prevención y tratamiento de la hemorragia enpacientes con enfermedad de von Willebrand o conhemofilia tipo A, así como en pacientes con altera-ción funcional de la hemostasia primaria (uremia, ci-rrosis hepática o hemorragia asociada a aspirina)62.

En pacientes sometidos a cirugía de bypass coro-nario ha demostrado reducción (15-40%) en las pér-didas hemáticas perioperatorias63. Los metaanálisisconfirman este punto pero no encuentran diferenciasen lo que respecta al porcentaje de pacientes queprecisan transfusión, incidencia de reexploracioneso mortalidad. Hay que destacar que aunque su efec-tividad parece ser menor que la de la aprotonina o ladel ácido tranexámico, puede ser de especial efica-cia en el subgrupo de pacientes que han tomado as-pirina en el preoperatorio56.

Factor VII recombinante activado (rFVIIa)

Basándose en la premisa de que la activación dela coagulación in vivo procede predominantementede la vía factor tisular/factor VII (fig. 2) se ha desa-rrollado, recientemente, un potente fármaco prohe-mostático64. El rFVIIa forma un complejo con elfactor tisular (localizado en la media subendotelial ysólo expuesto cuando hay lesión tisular) activandoal FIX y al FX lo que provoca una explosión o libe-ración de trombina que a su vez produce un coágulode fibrina sobre la lesión vascular. Por otra parte,también tiene efectos independientes de los factorestisulares (superficie plaquetar). Básicamente circun-vala toda la vía intrínseca de la coagulación y acortael tiempo requerido para completar la formación se-cundaria del coágulo. Su modo de acción es local, yno condiciona la activación sistémica de la coagula-ción ni trombogenicidad.

Con este fármaco se dispone de variada experien-cia clínica, tanto en pacientes con problemas de coagulación como sin ellos, incluyendo entre estosúltimos a los testigos de Jehová, que demuestra ex-celentes resultados. Entre los problemas de la coa-gulación destacan los estudios realizados en pacien-tes con anticuerpos a los factores de coagulación ysangrado excesivo, trombocitopenia grave o altera-ciones de la hemostasia primaria que no responden atratamiento convencional. En todas estas situacionesha mostrado gran eficacia en el control de la hemo-rragia65,66.

Ahora bien, en el mundo de la patología críticaquizás sean de más relevancia clínica los trabajos realizados en el control de la hemorragia en pacien-tes politraumatizados o quirúrgicos de alto riesgo.Entre estos últimos cabe destacar los resultados deFriederich et al67,68 en pacientes prostatectomizados,en los que reduce las pérdidas hemáticas y así evitala necesidad de transfusión, los objetivados en pa-cientes cirróticos sangrantes (cese de la hemorragia,mortalidad) y los referidos tanto en pacientes some-tidos a hepatectomía parcial como a trasplante de hí-gado (disminución de las necesidades de transfu-sión)69.

Entre los pacientes politraumatizados destacan lasseries de Martinowitz et al70, Kenet et al71 y O’Neil etal72, a dosis de 60 a 212 µg/kg. La velocidad de accióndel fármaco fue ultracorta (5-15 min) y se redujeronde forma significativa tanto los requerimientos hemá-ticos como los parámetros de coagulación.

Finalmente, podemos indicar que en las recientesrevisiones de Lynn et al73 y de Erhardtsen69 se pue-den encontrar, respectivamente, resultados experi-mentales que amplían los conceptos fisiopatológicossobre este tema y una excelente puesta al día sobrela situación actual, los resultados de los estudios clí-nicos en marcha con rFVIIa y la muy baja inciden-cia de complicaciones (17 complicaciones de diver-so tipo, sin clara relación causal en todas ellas, enmás de 480.000 dosis estándar).

Otras terapéuticas

Regulación de los mecanismos fisiopatológicos

Su filosofía es disminuir la respuesta sistémicaactuando sobre el mecanismo inflamatorio o sobrealguno de los procesos implicados. El desarrollo deanticuerpos monoclonales frente al factor tisular y elfactor VIIa podría ser útil para inhibir la activaciónde la coagulación sanguínea y tratar los grados másavanzados de coagulación intravascular diseminada,ya que inhiben la generación de trombina y la con-versión de fibrinógeno en fibrina. Estudios experi-

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A

Factor tisular +factor VIIa

Factor Xa(+ factor Va)

Factor Xa(+ factor VIIIa)

Factor XIaFactor IIa(trombina)

Fibrinógeno Fibrina

B

C

Figura 2. Factor tisular y factor VIIa.

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mentales con animales a los que se les ha inducidouna sepsis con Escherichia coli sugieren su efectobeneficioso sobre los trastornos hemostáticos74.Alternativamente, anticuerpos monoclonales frente alas citocinas que producen la liberación del TF (comoanti-TNF, y anti-IL1) pueden inhibir la trombosis.Actualmente, se está estudiando la utilización de lapentoxifilina75, inhibidor de la síntesis de FNT alfa enla pretranscripción, que es un mediador de la respues-ta inflamatoria que aumenta tras la estimulación pro-ducida por la endotoxina y genera una activación dela coagulación que no se produce en animales de ex-perimentación cuando se administra este producto.

También hay estudios con anticuerpos monoclo-nales tipo FTPI, inhibidor del complejo FT-FVIIa,ya que se conoce que la deplección del inhibidor delFT plasmático favorece el desarrollo de CID, perosu administración bloquea la respuesta inflamatoria,previene el consumo de factores de la coagulación,reduce los depósitos de fibrina en varios órganos ydisminuye la mortalidad. El problema es que esto noestá tan demostrado en la especie humana donde síse inhibe la activación de la coagulación, pero noafecta la fibrinólisis ni la respuesta inflamatoria76.La utilización combinada de inhibidores de la libe-ración y función del factor tisular puede ser más efi-caz; sin embargo, serán necesarios futuros estudiospara comprobar esta hipótesis.

Proteína C activada

La proteína C purificada y activada (PCA) ha de-mostrado ser eficaz en el tratamiento de un modeloexperimental de shock séptico en monos77, y en hu-manos en púrpura fulminans78,79, aunque no está cla-ro cuál es el mecanismo fisiopatológico que se creeque está más en relación con sus propiedades antiin-flamatorias. Y tiene un valor pronóstico innegable,por cuanto su déficit es proporcional a la gravedaddel cuadro clínico79,80. La capacidad de la proteína Cactivada y de la antitrombina III de inhibir la forma-ción de trombina y aumentar la fibrinólisis puedeproporcionarnos en el futuro una nueva modalidadterapéutica de la coagulopatía del paciente críti-co81,82, y esto se basa en que el sistema de la PC seactiva en la medida que se activa la coagulación, detal modo que la capacidad anticoagulante es propor-cional al grado de generación de trombina76.

Los estudios actuales83,84, concluyen que la admi-nistración de concentrados de proteína C en pacientescon sepsis grave y, por tanto, mayor riesgo de hemo-rragia, reducen significativamente la mortalidad.

Proteína S

Aparte de su papel como anticoagulante endóge-no, se sabe muy poco de su papel fisiopatológico, yaque tradicionalmente se le ha concedido un papel se-cundario, si bien los estudios experimentales de-muestran que su ausencia da lugar a una respuestaantiinflamatoria descompensada76,82.

Mutante alfa1-antitripsina

Recientemente se ha descubierto que una muta-ción del centro activo metionina de la alfa1-antitrip-sina por arginina (alfa1-antitripsina Pittsburgh), con-vierte la molécula de un inhibidor de la elastasa enun inhibidor de la trombina85. Este mutante es un in-hibidor eficaz del sistema contacto y es el inhibidormás activo conocido de la calicreína, sin necesidadde la heparina para ser activo. Este mutante podríaser útil en el tratamiento de la CID, sustituyendo a laATIII e inhibiendo las proteínas comprometidas enla actividad del sistema contacto de la coagulaciónsanguínea. Estudios experimentales han demostradosu eficacia en el tratamiento de la sepsis por bacilosgramnegativos en cerdos51.

Hirudina recombinante

La hirudina es un potente inhibidor de la trombina,que forma complejos de alta afinidad con la trombi-na; es decir, tiene un efecto similar a la heparina,aunque a diferencia de ésta no precisa de ATIII parasu efecto anticoagulante. Los estudios realizados envoluntarios sanos y en pacientes con una CID indi-can su posible utilidad como agente antitrombótico.Estudios en animales han demostrado que la hirudi-na recombinante tiene un potente efecto antitrombó-tico con un limitado potencial hemorrágico86. Bajoel punto de vista de la utilización de la hirudina enla práctica clínica, cabe destacar que debido a sucorta vida media y a su escasa biodisponibilidad(por vía subcutánea), no parece probable su uso enla profilaxis de la activación de la coagulación en elpaciente crítico.

Bloqueo de selectinas

Aunque son necesarios más estudios en este cam-po, los realizados hasta ahora permiten suponer queinterferir en los mecanismos de adhesión podría ofre-cer nuevas estrategias terapéuticas para reducir la le-sión tisular provocada por la activación de la coagu-lación en el paciente crítico. Se ha demostrado la participación de varias de las moléculas de adhesión,entre las que se incluyen CD11b/CD18 e ICAM-1,como mediadoras de la lesión tisular postisquémica endiversos experimentos en los que el bloqueo de esasmoléculas producía una reducción significativa de lalesión celular y una mejoría de la función orgánica yde la supervivencia87,88. Estudios in vivo han demos-trado que el bloqueo de selectinas, CD11b/CD18 eICAM-1 reduce significativamente la adhesión leu-cocitaria y evita la lesión microvascular y tisular89,90.Otros inhibidores de la proteasa que se basan en laduplicidad de propiedades al producir inhibición deplasmina y calicreina como el gabexate, que es uninhibidor sintético de la serinproteasa que ha demos-trado en coagulopatías graves (de origen neoplásicoe infeccioso) tener un efecto mayor que la heparinaal disminuir los efectos de coagulopatía severa y de

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las proteasas fibrinolíticas, incluidas plasmina ytrombina, aunque son estudios no aleatorizados ypreliminares. También hay estudios experimentalesen ratas comunes con el inhibidor sintético del fac-tor Xa (DX-9065a) que están pendientes de valorarsus efectos.

CONCLUSIONES

Los trastornos del sistema de la coagulación sonconsecuencia de la causa desencadenante del proce-so crítico, pero también ellos pueden desempeñar unpapel fundamental en el curso del cuadro clínico enlos pacientes críticos. Cuando no se reconocen ni setratan en una fase precoz, estos trastornos puedentransformarse en procesos irreversibles. A este fin,sería aconsejable incluir en las pruebas rutinarias dela coagulación realizadas en los pacientes críticosaquellas que permitan un diagnóstico precoz. La re-visión de la bibliografía, permite un acercamientoexploratorio aunque con evidentes limitaciones a losmecanismos patogénicos de los trastornos de la coa-gulación en los pacientes críticos y sugiere algunassoluciones, aunque de momento con escasa expresi-vidad práctica.

En resumen, la activación masiva de la coagula-ción que se produce en mayor o menor grado conlle-va 3 consecuencias: 1) la oclusión trombótica de lamicrocirculación por depósitos de fibrina (aunqueen animales de experimentación se inhiben los de-pósitos de fibrina pero no se reduce la mortalidad;2) la generación de enzimas proteolíticas de la coa-gulación (fundamentalmente la trombina, el factorXa y el factor VIIa) que pueden tener efectos proin-flamatorios, y 3) el consumo de plaquetas y factoresde la coagulación que pueden ser responsables de laaparición de hemorragias.

Así, se ha destacado el papel de las citocinasproinflamatorias en la génesis de la CID y de la he-mofagocitosis, pero la utilización de anticuerpos anticitocinas no ha proporcionado resultados exce-lentes, al menos hasta el momento, aunque podríaresultar útil en el control de las coagulopatías indu-cidas por la sepsis. También parece claro la utiliza-ción profiláctica de las heparinas fraccionadas frentea las no fraccionadas, ya que a una mayor eficaciasuman una disminución en la aparición de la trom-bopenia inducida por la heparina y en la apariciónde “resistencia” a la heparina (ausencia de efectosanticoagulantes después de la administración de he-parina) como consecuencia de una menor unión aproteínas plasmáticas, que está muy aumentada cuan-do la inflamación está en su fase activa, como es elcaso de los pacientes críticos, especialmente los sép-ticos.

En cualquier caso, parece claro que se van enten-diendo mejor los acontecimientos celulares y humo-rales de la inflamación y de la respuesta inflamatoriasistémica, aunque los conocimientos globales en estecampo son todavía muy limitados, y se evidencia lanecesidad de realizar análisis retrospectivos queidentifiquen subpoblaciones de pacientes y amplios

ensayos clínicos con agentes antiinflamatorios denueva generación que permitan modular la respuestainflamatoria, considerando que ésta es en principio ya largo plazo beneficiosa para el paciente.

En lo que respecta a la hemorragia activa, con osin alteraciones de la coagulación, debemos contem-plar el abanico de fármacos prohemostáticos, desta-cando entre ellos los resultados recientemente con-seguidos con el factor VII recombinante activado,no sólo en pacientes quirúrgicos cardíacos, sino tam-bién en el traumatismo agudo y grave, en otros mode-los de cirugía y en situaciones que cursan con mayorpotencialidad hemorrágica.

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