Medicine. 2012;11(22):1353-8 1353

Coagulopatas congnitasJ.A. Pramo Fernndez, A. Fernndez del Carril y N. Martnez-CalleServicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLas coagulopatas congnitas se caracterizan por trastornos hemorrgicos que aparecen en la in-fancia y presentan una historia familiar conocida. Las ms frecuentes son la enfermedad de von Willebrand, caracterizada por la aparicin de hemorragias cutaneomucosas en sujetos de ambos sexos, y la hemofilia A (dficit de FVIII) que se presenta con hemorragias intraarticulares y muscu-lares en los varones. El diagnstico se realiza con pruebas funcionales, inmunolgicas y tests ge-nticos. El tratamiento es, generalmente, sustitutivo mediante la infusin del factor deficitario en las formas graves complementado con estrategias de profilaxis primaria. La principal complicacin del tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores. En los casos leves el tratamiento de eleccin es la desmopresina. En otras coagulopatas congnitas infrecuentes, el tratamiento con-siste en la administracin de plasma fresco congelado, concentrado de factores del complejo pro-trombnico o factor VII activado recombinante.

AbstractCongenital coagulopathies

Congenital coagulopathies are hemorrhagic diseases which show up during childhood and have a known familiar background. The most frequent ones are von Willenbrands disease, which presents with mucocutaneous hemorrhages in both sexes and hemophilia A (Factor VIII deficit), which shows up with hemorrhages in joints and muscles of male patients. Diagnosis is made by functional, immunological and genetic testing. Treatment in severe cases is usually substitutive by administration of the lacking factor along with primary prophylaxis strategies. The main complication in the treatment of hemophilia is the development of inhibitors. In mild cases the chosen treatment is desmopressin. As for other less frequent congenital coagulopathies, the treatment is based in administering fresh frozen plasma, prothrombin complex factor concentrate recombinant activated factor VII.

Palabras Clave:

- Hemofilia

- Enfermedad de von Willebrand

- Factor VIII

- Desmopresina

- Inhibidores

- Disfibrinogenemias

Keywords:

- Hemophilia

- Von Willebrand disease

- Factor VIII

- Desmopressin

- Inhibitors

- Dysfibrinogenemia

Alteraciones del sistema de coagulacin

Los trastornos hemorrgicos de la coagulacin pueden ser congnitos o adquiridos. En la tabla 1 se resumen las princi-pales patologas incluidas en uno y otro grupo.

Alteraciones congnitas de la coagulacin

La hemofilia y la enfermedad de von Willebrand (EvW) constituyen los casos ms destacados entre las alteraciones congnitas de la coagulacin, por su prevalencia y gravedad.

1354 Medicine. 2012;11(22):1353-8

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Hemofilia A y BLa hemofilia es un trastorno congnito de la coagulacin caracterizado por un cuadro clnico hemorrgico, debido a una deficiencia parcial o total de factor VIII (FVIII) en la hemofilia A y de FIX en la hemofilia B (tabla 2). La activa-cin del FX es fundamental para la generacin de trombina, por ello la deficiencia del complejo formado por FIXa-FVIIIa (Xasa intrnseca) ser clave para el desarrollo de la clnica hemorrgica1. Las hemofilias se han clasificado en funcin de los niveles circulantes de factor en:

1. Graves (< 1%): cursa con hemorragias importantes espontneas.

2. Moderadas (1-5%): hemorragia moderada espontnea y grave en trauma o ciruga

3. Leves (5-30%): hemorragia leve tras trauma o ciruga.

Epidemiologa y gentica de la hemofilia. La hemofilia A afecta a 1/5.000 varones y la B a 1/30.000 varones2. La he-rencia de la hemofilia es recesiva, ligada al cromosoma X, lo que explica que afecte de forma casi exclusiva a varones y convierte a las mujeres en portadoras de la enfermedad. El gen que sintetiza el FVIII se divide en 26 exones, no exis-tiendo uniformidad en la alteracin gentica que condiciona la hemofilia A, habindose descrito mutaciones sin sentido, pequeas inserciones o deleciones y codones de parada. Pero es, sin duda, la inversin del intrn 22 la que se encuentra con ms frecuencia en la hemofilia A grave, estando presen-te en el 50% de los casos. En la hemofilia B se han descrito hasta 800 mutaciones, pero no existe una comn como en el caso de la A.

Clnica. El cuadro clnico se caracteriza por hemorragias espontneas (epistaxis, gingivorragias, hematuria) o ante traumatismos mnimos y la presencia de hemorragias articu-lares (hemartrosis) y hematomas musculares, que son la ma-nifestacin clnica fundamental. El sangrado en tobillos es la manifestacin ms frecuente en nios, mientras que la afec-tacin en rodillas y codos es ms frecuente en adolescentes y pacientes adultos. La presencia de hemorragias va asociada a la gravedad de la enfermedad, apareciendo de forma es-pontnea en los pacientes con hemofilia A grave, o en res-

puesta a trauma o ciruga en pacientes con hemofilia A leve. La mayora de las complicaciones hemorrgicas aparecen en el primer ao de vida en los casos graves, coincidiendo con el inicio de la deambulacin, y en los leves asociadas a traumatismos o ciruga.

Como hemos sealado, la manifestacin ms comn de la hemofilia es la hemartrosis. Este sangrado intraarticular repe-tido conduce a una hipertrofia de la membrana sinovial y a cambios estructurales a nivel del cartlago articular, lo que conlleva una artropata hemoflica con importante limita-cin de la movilidad y dolor, cuya secuela ms grave es la destruccin de la articulacin, que requiere ciruga protsi-ca3,4 (fig. 1).

La manifestacin clnica en segundo orden de impor-tancia son las hemorragias musculares. Otros sntomas son epistaxis, hemorragias gastrointestinales y urinarias, y tras ciruga o extraccin dental.

Las consecuencias ms graves de la hemorragia en el pa-ciente hemoflico derivan del dao crnico como deformi-dades articulares, atrofia muscular y dao neurolgico, y problemas agudos, incluyendo sndrome compartimental, dificultad respiratoria, hipovolemia y hemorragia intra-craneal.

Tratamiento de la hemofilia. Parece evidente que la base del tratamiento de las hemorragias en los pacientes hemof-licos sea el sustitutivo, con concentrados de factor para ob-tener una hemostasia adecuada. La dosis, el modo de admi-nistracin y frecuencia depender del tipo de hemofilia, el lugar y la gravedad del sangrado, el peso del paciente y la existencia o no de un inhibidor frente al factor deficitario. En relacin con los niveles plasmticos necesarios para el control de los episodios hemorrgicos, el intervalo de tiem-po de administracin y la duracin del tratamiento depende-r de la gravedad y localizacin del sangrado (tabla 3).

En relacin con el tipo de concentrados de la coagula-cin existen actualmente dos clases: los de origen plasmtico y los de origen recombinante. Se observa una tendencia a nivel internacional hacia la utilizacin de productos de ori-gen recombinante, especialmente en pacientes no tratados previamente (por lo general nios)5-7.

El sangrado articular es la manifestacin clnica ms co-mn de los pacientes con hemofilia grave, que evoluciona a una artropata hemoflica. Por ello, el objetivo fundamental

TABLA 1Clasificacin de las alteraciones de la coagulacin

Congnitas

Hemofilia A y B

Enfermedad de von Willebrand

Alteraciones del fibringeno: disfibrinogenemias

Dficit de factores de coagulacin: V,VII, XI y XIII

Adquiridas

Coagulacin intravascular diseminada (CID)

Deficiencia de vitamina K

Alteraciones hemostticas en enfermedades hepticas

Inhibidores adquiridos de la coagulacin

Cncer

Ciruga mayor

Enfermedades renales

Frmacos antitrombticos

TABLA 2Similitudes y diferencias entre hemofilia A y B

Similitudes Diferencias

Prolongacin TTPA Farmacocintica factores VIII y IX

Tipo de hemorragia incluyendo hemartrosis

Prevalencia (hemofilia A > hemofilia B)

Artropata Mutaciones que causan la enfermedad (hemofilia B > hemofilia A)

Desarrollo de inhibidores

Gen en cromosoma X Desarrollo de inhibidores (hemofilia A > hemofilia B)

Proporcin de pacientes respecto al grado de severidad

TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

Medicine. 2012;11(22):1353-8 1355

COAGULOPATAS CONGNITAS

del tratamiento sustitutivo no es slo detener los episodios hemo-rrgicos, sino el de prevenir su apa-ricin. En consecuencia, el es-quema de profilaxis, es decir, la administracin regular y repetida de concentrados de factor, se ha preconizado como el nico trata-miento capaz de prevenir el desa-rrollo de la artropata hemoflica8,9 (tabla 4).

Una complicacin del trata-miento de la hemofilia es el desa-rrollo de inhibidores que neutrali-zan el factor administrado, con una incidencia del 25-30% en la hemofilia A y un 5% en la B. Su presencia se asocia con un aumento de complicaciones he-morrgicas y su tratamiento es doble: por una parte, el con-trol de la hemorragia con dosis elevadas de FVIII humano o porcino, agentes bypass (FEIBA) o factor VIIa recombinante y, por otra, tratamiento erradicador del inhibidor mediante terapia inmunosupresora.

Desde hace unas dcadas, la desmopresina (1-deamino-8-D vasopresina, DDAVP) es uno de los frmacos ms utili-zados en el tratamiento de la hemofilia A leve. La adminis-tracin intravenosa de 0,3 g/kg produce un aumento de los niveles plasmticos de FVIII y factor von Willebrand (FvW). Su indicacin se limitara a pacientes con hemofilia A y nive-les de FVIII entre 15-20%, y para el tratamiento de episo-dios hemorrgicos leves o moderados10-12.

Enfermedad de von Willebrand La EvW es un trastorno congnito transmitido de manera autosmica que conduce a un dficit cuantitativo y/o cualita-tivo de FvW. Es la coagulopata hemorrgica ms frecuente, con una prevalencia de 1-3% y 125 casos graves por 1.000.000 de habitantes13.

El FvW es una glucoprotena adhesiva de alto peso mo-lecular con estructura multimrica, sintetizada por las clulas endoteliales (almacenado en los grnulos de Weibel-Palade) y los megacariocitos, que desempea un papel fundamental en la hemostasia primaria, y posee la capacidad de unirse al factor VIII coagulante. Se libera desde el endotelio en res-puesta a determinados estmulos (estrs, ejercicio fsico, des-mopresina, etc.). El gen del FvW est situado en el brazo corto del cromosoma 12. Las alteraciones genticas asocia-

das con la EvW son de varios tipos: deleciones, inserciones, generacin de codones de terminacin y, sobre todo, muta-ciones puntuales14.

Funciones del factor von Willebrand. Las principales fun-ciones del FvW son, por una parte, mediar la interaccin de las plaquetas con estructuras del subendotelio vascular y, por otra, estabilizar el factor VIII en la circulacin.

El FvW presente en el subendotelio es capaz de ligarse a la GpIb de la membrana plaquetar, provocando el contacto de las plaquetas con el subendotelio. De este modo se consi-gue que las plaquetas se extiendan sobre ste, formando una monocapa, de forma que, cohesionando entre s, formen agregados.

La unin del FvW al FVIII estabiliza la protena, la cual puede protegerse de la interaccin con inhibidores como la protena C activada.

Fig. 1. Complicaciones de la hemofilia. A. Hemartrosis. B y C. Destruccin del cartlago articular.

A B C

TABLA 3Tratamiento sustitutivo de la hemofilia

Lesin Niveles plasmticos Dosis inicial (UI/kg) Duracin del tratamiento

Hemartrosis moderada

Hematomas superficiales

Sangrado orofarngeo o dental

Epistaxis

FVIII: 50-100%

Factor IX: 40-70%

FVIII: 25-50%

FIX: 40-70%

Cada 12-24 horas hasta la resolucin de la inflamacin, hemartros o cese de la hemorragia

Hemorragia o traumatismo en SNC

Ciruga

Sangrado retroperitoneal

Sangrado digestivo grave

FVIII: 100%

FIX: 80-100%

FVIII: 50%

FIX: > 70%

Cada 8-12 horas al menos 10-14 das. Se recomienda infusin continua para mantener unos niveles plasmticos estables

TABLA 4Definiciones de profilaxis en la hemofilia

Profilaxis primaria A

Tratamiento continuo, regular, comenzando tras la primera hemorragia articular y antes de 2 aos de edad

Profilaxis primaria B

Tratamiento continuo, regular, antes de 2 aos sin hemorragia articular previa

Profilaxis secundaria A

Tratamiento regular, a largo plazo, comenzando tras 2 o ms hemorragias articulares o a una edad mayor de 2 aos

Profilaxis secundaria B

Tratamiento intermitente, a corto plazo, en relacin con hemorragias frecuentes

1356 Medicine. 2012;11(22):1353-8

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Clasificacin de la enfermedad de von Willebrand. La clasificacin actual se basa en la deficiente cantidad y cali-dad del FvW en el plasma y en las plaquetas (tabla 5). Se distinguen tres grandes tipos: deficiencia cuantitativa par-cial (tipo 1), deficiencia cualitativa (tipo 2) y deficiencia to-tal (tipo 3).

Tipo 1. Constituye la forma ms frecuente de presentacin de la enfermedad (70-75%) y se caracteriza por el descen- so de los niveles antignico y funcional del FvW en plasma.

Tipo 2. Se trata, en general, de una alteracin cualitativa del FvW, de la que se conocen diversos subtipos:

1. Subtipo 2A. Se caracteriza por una deficiencia de mul-tmeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas, con un defecto en la unin a la GpIb.

2. Subtipo 2B. Se incluye un grupo poco frecuente de pacientes que presentan FvW plaquetar normal, pero con ausencia de multmeros de alto peso molecular en el FvW plasmtico, como consecuencia de su consumo por una afi-nidad incrementada para unirse a la GpIb. Esta alteracin favorece una rpida eliminacin de plaquetas de la circula-cin, y su consecuencia es una afinidad incrementada por la GpIb.

3. Subtipo 2M. Se caracteriza porque el FvW es incapaz de fijarse al subendotelio y, en consecuencia, no se puede activar el lugar de unin a la GpIb.

4. Subtipo 2N. Se caracteriza por una deficiente forma-cin del complejo FvW/FVIII, que es necesaria para la esta-bilizacin del FVIII en la circulacin; los pacientes presentan dficit de FVIII con funcionalismo plaquetar normal y plan-tea diagnstico diferencial con la hemofilia A.

Tipo 3. Se caracteriza por ausencia de FvW en subendotelio, plasma y plaquetas, lo que conlleva un elevado riesgo hemo-rrgico, si bien su frecuencia es baja (1-5 casos/milln de habitantes). Se han hallado deleciones completas o parciales del gen que codifica la sntesis del FvW15-17.

Diagnstico biolgico. Se basa en las pruebas que se men-cionan a continuacin:

1. Tiempo de hemorragia prolongado.2. Agregacin plaquetar inducida por ristocetina de-

ficiente (con excepcin del subtipo 2B).

3. Dosificacin de FvW, descendidos tanto los niveles an-tignicos como la actividad funcional y cofactor de ristocetina.

4. Estructura multimrica de FvW alterada. En el tipo 1 todos los multmeros estn presentes, en el tipo 2 faltan los de alto e intermedio peso molecular13.

Manifestaciones clnicas. La variabilidad de las manifesta-ciones clnicas es una caracterstica destacable en la EvW. El cuadro clnico se caracteriza por hemorragias cutaneomu-cosas espontneas, y tras intervenciones quirrgicas y trauma-tismos. Merecen destacar las menorragias que con frecuencia son el signo revelador de formas leves y moderadas de la en-fermedad. Le siguen en frecuencia epistaxis, gingivorragias, hematurias, hematemesis y melenas. Las hemorragias mucosas de origen no espontneo suelen ser secundarias a determina-dos traumatismos u operaciones quirrgicas, en particular en el perodo postonsilectoma, postparto y despus de extraccio-nes dentarias. En los subtipos de EvW con descenso importan-te de FVIII son frecuentes los hematomas en partes blandas16.

Las hemorragias ms graves y de aparicin ms temprana se producen en los enfermos con el tipo 3 de la enfermedad. Tambin se consideran de alto riesgo los de tipo 2 con nive-les plasmticos muy disminuidos de FvW. En estos enfer-mos, las hemorragias por extracciones dentarias o ciruga menor pueden poner en peligro la vida del paciente, y los traumatismos craneales revisten especial relevancia por su importancia en cuanto al pronstico.

Tratamiento farmacolgico. Aparte del tratamiento sinto-mtico con antifibrinolticos, el tratamiento especfico de la EvW tiene como objetivo corregir los niveles plamticos de FvW, para conseguir una adecuada formacin de agregados plaquetares y mantener niveles adecuados de FVIII, para lo-grar as una suficiente formacin de fibrina.

Antifibrinolticos sintticos. Se emplean el cido epsilonami-noacaproico (EACA) y el cido tranexmico (AMCHA) por va oral o intravenosa. Estn especialmente indicados en ca-sos de extracciones dentarias, y son efectivos para el control de epistaxis, gingivorragias, hemorragias gastrointestinales y menorragias.

Desmopresina. Al igual que en la hemofilia A leve, se emplea DDAVP, un anlogo sinttico de la vasopresina, en las formas

TABLA 5Caractersticas de los diferentes subtipos de la enfermedad de von Willebrand

EvW FVIII FvW: Ag FvW: rico RIPA Estructura multimrica

Tipo 1 Disminuido Disminuido Disminuido Disminuido Normal en plasma y plaquetas

Tipo 2A Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido Disminuido Ausencia multmeros altos e intermedios en plasma

Tipo 2B Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido o normal Aumentado Ausencia de multmeros altos e intermedios en plasma

Tipo 2M Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido Disminuido Presencia de multmeros altos e intermedios en plasma y plaquetas

Tipo 2N Moderada disminucin Normal Normal Normal Normal en plasma y plaquetas

Tipo 3 Disminuido Ausente Ausente Ausente Ausente o trazas

EvW: enfermedad de von Willebrand; FvW Ag: factor Willebrand antgeno; FvW: RiCo; FvW cofactor ristocetina; RIPA: agregacin plaquetar inducida por ristocetina.

Medicine. 2012;11(22):1353-8 1357

COAGULOPATAS CONGNITAS

leves o moderadas de EvW por su capacidad de promover la liberacin de FvW desde los lugares de almacenamiento. Se administra, generalmente, por va intravenosa en dosis de 0,3

g/kg.

Teraputica sustitutiva. Si bien clsicamente se emplearon crioprecipitados por su alto contenido en FVIII y FvW, en la actualidad se utilizan concentrados, denominados de FVIII de pureza intermedia, sometidos a inactivacin vrica, que han mostrado una efectividad aceptable. Tras su infusin se produce un incremento importante e instantneo de los ni-veles plasmticos de FvW, con descenso a las 12 horas a va-lores inferiores al 50%. La mayor disponibilidad de FvW recombinante hace que en los prximos aos sea el trata-miento con mayor indicacin en los pacientes con las formas ms graves de EvW.

En pacientes del tipo 3 con hemorragia grave puede estar indicado el empleo de transfusin de concentrado de plaque-tas, ya que existe un dficit de FvW plaquetar18,19.

Otros dficits congnitos de la coagulacinAunque con menor frecuencia, tambin se pueden producir hemorragias por alteraciones de otros factores de coagula-cin: fibringeno, factor XIII, protrombina, factores V, X y XI (tabla 6). No es fcil conocer la incidencia real de estos trastornos y las manifestaciones clnicas ms importantes aparecen en homozigotos, pero existe un nmero importante de individuos heterozigotos asintomticos que pueden pre-sentar hemorragias en caso de intervenciones quirrgicas y, en las mujeres, pueden aparecer menstruaciones abundantes que provocan anemia ferropnica crnica20.

El diagnstico se sospecha ante una historia familiar de ditesis hemorrgica, y se orienta mediante la realizacin de pruebas globales de hemostasia y dosificacin de facto-res.

Para su tratamiento no se dispone en todos los casos de concentrado del factor deficitario, y hay que recurrir a con-centrado de complejo protrombnico y plasma fresco conge-lado (tabla 6).

Alteraciones del fibringeno. La afibrinogenemia es una alteracin infrecuente que se transmite de forma autosmica recesiva, presentando los homozigotos clnica hemorrgica, no siendo infrecuentes las hemorragias desde el nacimiento a nivel del cordn umbilical, epistaxis y menorragias. Los niveles plasmticos de fibringeno son indetectables. El tra-tamiento consiste en la administracin de concentrados de fibringeno o crioprecipitado. Ms frecuentes son las hipo y disfibrinogenemias con dficit parcial de protena o altera-cin funcional, algunas de las cuales pueden manifestarse con complicaciones trombticas.

Dficit de factor II. Se distinguen dos tipos: hipoprotrom-binemia (alteracin cuantitativa) y disprotrombinemia (alte-racin funcional). La mayora son heterozigotos y cursa con hemorragias leves.

Dficit de factor V. Casi todas las hemorragias se producen en homozigotos con niveles inferiores al 1%, en forma de hemorragias umbilicales, epistaxis, gingivorragias y meno-rragias.

Dficit de factor VII. La predisposicin hemorrgica se pro-duce, sobre todo, en homozigotos y es muy variable; en gene-ral es poco importante, aunque con niveles inferiores al 1% pueden aparecer hemorragias graves similares a la hemofilia, que pueden controlarse con FVII activado recombinante.

Dficit de factor X. La tendencia hemorrgica es variable, y la gravedad suele ser proporcional al grado del dficit. Los homozigotos pueden presentar episodios hemorrgicos pa-recidos a los hemoflicos.

Dficit de factor XI. Tambin conocido como hemofilia C, se hereda de forma autosmica recesiva. Es ms prevalente en la comunidad juda asquenazi y est considerado el cuarto defecto congnito ms frecuente tras las hemofilias y la EvW. Las manifestaciones hemorrgicas tienden a ser moderadas y las ms frecuentes se producen en las mucosas; ms del 50%

TABLA 6Defectos congnitos raros de factores de coagulacin

Deficiencia Prevalencia Clnica Pruebas de coagulacin Tratamiento

Fibringeno (factor I) 1/1000.000 Hemorragia umbilical, mucosas y craneal

TT, TP y TTPA prolongados Crioprecipitado, concentrado de fibringeno

Protrombina (factor II) 1/2000.000 Hemorragia mucosas, hemartrosis TP y TTPA prolongados CCP

Factor V 1/1000.000 Hemorragia mucosa moderada, hemartrosis y hematomas musculares

TP y TTPA prolongados PFC

Deficiencia V y VIII 1/1000.000 Epistaxis y hemorragia postoperatoria

TP prolongado y desproporcin en TTPA

PFC, concentrado FVIII y factor V

Factor VII 1/500.000 Espectro variable, hemorragia mucosa a intracraneal

TP y TTPA prolongados Concentrado FVII, PFC

Factor X 1/1000.000 Hemorragia mucosa TP y TTPA prolongados PFC, CCP, cido tranexmico

Factores dependientes de vitamina K < 20 familias Fenotipo variable, intracraneal, hemartrosis, gastrointestinal

TP y TTPA prolongados Vitamina K, PFC, CCP

Factor XI 1/1000.000; en asquenazi 8% Hemorragia moderada, dependiendo nivel de factor

TTPA prolongado cido tranexmico, concentrado FXI

Factor XIII 1/1000.000 Hemorragia umbilical, intracraneal, hematomas, hemartrosis, alteracin en la cicatrizacin

TP y TTPA normales, anomala en la solubilidad del cogulo

Concentrado de FXIII, crioprecipitado

CCP: concentrado de complejo protrombnico; PFC: plasma fresco congelado; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

1358 Medicine. 2012;11(22):1353-8

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

de las mujeres con este dficit presentan menorragias. Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmtico de factor XI combinado con antifibrinolticos.

Dficit de factor XIII. Es un trastorno muy infrecuente, observndose con frecuencia consanguinidad entre los que lo padecen. Se han descrito diversas variantes dependiendo de las alteraciones en las subunidades A o B de la molcula. Las manifestaciones hemorrgicas suelen aparecer en individuos homozigotos con menos del 1% de factor y pueden ser gra-ves. Se pueden manifestar desde el nacimiento por hemorra-gia del cordn umbilical, postcircuncisin y tampoco es in-frecuente la hemorragia intracraneal espontnea. Tambin se ha observado una mala cicatrizacin de las heridas, abortos de repeticin y mayor incidencia de esterilidad masculina. Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmtico de fac-tor XIII y una alternativa es la administracin de plasma fres-co congelado. Tanto en nios como en adultos cualquier traumatismo craneal debe ser tratado de forma intensiva, teniendo en cuenta la frecuencia de hemorragias intracra-neales de aparicin tarda.

Dficits combinados. Se ha observado una gran variedad de defectos combinados, sobre todo de los factores II, VII, IX y X. Adems de manifestaciones hemorrgicas graves ante trau-matismos, hay un elevado porcentaje de casos que sufren di-tesis hemorrgicas leves o moderadas (epistaxis, menorragias y hemorragias dentales), que pueden controlarse con desmo-presina, pero las hemorragias graves requieren la administra-cin de concentrado de factores del complejo protrombnico.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. White GC 2nd, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, In-gerslev J. Definitions in hemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standar-dization committee of the International Society on Thrombosis and Hae-mostasis. Thromb Haemost. 2001;85:560.

2. Luca JF, Aznar JA, Abad-Franch L, Escuin RR, Jimnez-Yuste V, Prez R, et al. Spanish Haemophilia Epidemiological Study Working Group. Prophylaxis therapy in haemophilia A: current situation in Spain. Haemophilia. 2011;17:75-80.

3. Roosendaal G, Lafeber FP. Blood-induced joint damage in hemophilia Semin Thromb Hemost. 2003;29:37-42.

4. Rodrguez-Merchan EC, Jimnez-Yuste V, Aznar JA, Hedner U, Knobe K, Lee CA, et al. Joint protection in haemophilia. Haemophilia. 2011;17Suppl2:1-23.

5. rr Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. Lancet. 2012;379:1447-56.

6. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias from royal genes to gene therapy. N Engl J Med, 2001;344:1773-9.

7. Feldman BM, Pai M, Rivard GE, Israels S, Poon MC, Demers C, et al. Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study. J Thromb Haemost. 2006;4:1228-36.

8. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Shapiro AD, Riske B, Hac-ker MR, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint di-sease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357:535-44.

9. Gringeri A, Lundin B, von Mackensen S, Mantovani L, Mannucci PM. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost. 2011;9:700-10.

10. Mannucci PM, Vicente V, Alberca I, Sacchi E, Longo G, Harris AS, et al. Intravenous and subcutaneous administration of desmopressin (DDAVP) to hemophiliacs: pharmacokinetics and factor VIII responses. Thromb Haemost. 1987;58:1037-9.

11. Lethagen S. Desmopressin in mild hemophilia A: indications, limitations, efficacy, and safety. Semin Thromb Hemost. 2003;29:101-6.

12. Castaman G, Mancuso ME, Giacomelli SH, Tosetto A, Santagostino E, Mannucci PM, et al. Molecular and phenotypic determinants of the res-ponse to desmopressin in adult patients with mild hemophilia A. J Thromb Haemost. 2009;7:1824-31.

13. rr Batlle J, Prez-Rodrguez A, Pinto JC, Fraga EL, Trillo AR, Lopez-Fernndez MF. Diagnosis and management of von Wille-brand disease in Spain. Semin Thromb Hemost. 2011;37:503-10.

14. Pruthi RK. A practical approach to genetic testing for von Willebrand disease. Mayo Clin Proc. 2006;81:679-91.

15. Castaman G, Rodeghiero F. Advances in the diagnosis and management of type 1 von Willebrand disease. Expert Rev Hematol. 2011;4:95-106.

16. Castaman G, Federici AB, Tosetto A, La Marca S, Stufano F, Mannucci PM, et al. Different bleeding risk in type 2A and 2M von Willebrand di-sease: a 2-year prospective study in 107 patients. J Thromb Haemost. 2012;10:632-8.

17. Schneppenheim R. The pathophysiology of von Willebrand disease: the-rapeutic implications. Thromb Res. 2011;128Suppl1:S3-7.

18. Batlle J, Lpez-Fernndez MF, Fraga EL, Trillo AR, Prez-Rodrguez MA. Von Willebrand factor/factor VIII concentrates in the treatment of von Willebrand disease. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009;20:89-100.

19. r Berntorp E, Astermark J, Baghaei F, Bergqvist D, Holmstrm M, Ljungberg B, et al. Treatment of haemophilia A and B and von Willebrands disease: summary and conclusions of a systematic re-view as part of a Swedish health-technology assessment. Haemophi-lia. 2012;18:158-65.

20. Monteagudo J, Sedano C, Prez Montes R. Coagulopatas plasmticas congnitas. En: Sans Sabrafen J, editors. Hematologa clnica. Barcelona: Elsevier; 2006. p. 725-44.

Coagulopatas congnitasAlteraciones del sistema de coagulacinAlteraciones congnitas de la coagulacinHemofilia A y BEpidemiologa y gentica de la hemofiliaClnicaTratamiento de la hemofilia

Enfermedad de von WillebrandFunciones del factor von WillebrandClasificacin de la enfermedad de von WillebrandTipo 1Tipo 2Tipo 3

Diagnstico biolgicoManifestaciones clnicasTratamiento farmacolgicoAntifibrinolticos sintticosDesmopresinaTeraputica sustitutiva

Otros dficits congnitos de la coagulacinAlteraciones del fibringenoDficit de factor IIDficit de factor VDficit de factor VIIDficit de factor XDficit de factor XIDficit de factor XIIIDficits combinados

Conflicto de intereses