CoenzimaDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a: navegación, búsqueda

Las coenzimas son cofactores orgánicos no proteicos, termoestables, que unidos a una apoenzima constituyen la holoenzima o forma catalíticamente activa de la enzima. Tienen en general baja masa molecular (al menos comparada con la apoenzima) y son claves en el mecanismo de catálisis, por ejemplo, aceptando o donando electrones o grupos funcionales, que transportan de un enzima a otro.

A diferencia de las enzimas, las coenzimas se modifican durante la reacción química; por ejemplo, el NAD+ se reduce a NADH cuando acepta dos electrones (y un protón) y por tanto se agota; cuando el NADH libera sus electrones se recupera el NAD+, que de nuevo puede actuar como coenzima.

Índice

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1 Mecanismo de acción de las coenzimas 2 Principales coenzimas 3 Coenzimas y vitaminas 4 Véase también 5 Enlaces externos

[editar] Mecanismo de acción de las coenzimas

El mecanismo de acción básico de las coenzimas es el siguiente:

1. La coenzima se une a una enzima.2. La enzima capta su sustrato específico.3. La enzima ataca a dicho sustrato, arrancándole algunos de sus átomos. En realidad

la unión de sustrato y enzima produce una nueva sustancia. Esta sustancia es inestable, lo que provoca su separación en diferentes partes: enzima, producto, y la forma gastada de la coenzima, que se quedó con algunos átomos por presentar mayor fuerza de atracción molecular.

4. La enzima cede a la coenzima dichos átomos provenientes del sustrato.5. La coenzima acepta dichos átomos y se desprende de la enzima.6. La coenzima transporta dichos átomos y acaba cediéndolos, recuperando así su

capacidad para aceptar nuevos átomos.

Este último paso es esencial para no agotar la dotación de coenzimas de una célula ya que las enzimas junto con las que actúa no pueden realizar la reacción química sin el concurso de su coenzima.

Algunas coenzimas están fuerte y permanentemente unidas a su enzima, constituyendo en la práctica un grupo prostético; tal es el caso del FMN a la enzima NADH deshidrogenasa o el FAD a la succinato deshidrogenasa.

Cada coenzima está especializada en aceptar y transportar un tipo de átomos determinado; unos aceptan hidrógenos, otros grupos acetilo, amino, etc. No obstante, las coenzimas no son nada específicas respecto a las enzimas a las que se unen, de modo que una misma coenzima puede unirse a un gran número de enzimas distintas y es por ello que el número de coenzimas diferentes es relativamente bajo.

[editar] Principales coenzimas

Coenzima A.

FAD (flavín-adenín dinucleótido): transferencia de electrones y protones. FMN (Flavín mononucleótido): transferencia de electrones y protones. NAD +

Coenzima A : transferencia de grupos acetilo (por ejemplo, en la descarboxilación del ácido pirúvico) y de grupos acilo en general.

[editar] Coenzimas y vitaminas

Muchas vitaminas, o sus derivados, actúan como coenzimas:

Vitamina B1 o tiamina: su derivado, el pirofosfato de tiamina es esencial para el metabolismo energético de los glúcidos.

Vitamina B2 o riboflavina: sus derivados son nucleótidos coenzimáticos con gran poder reductor como el FAD y el FMN.

Vitamina B3 o niacina: sus derivados son nucleótidos coenzimáticos con gran poder reductor como el NAD+ o el NADP+.

Vitamina B5 o ácido pantoténico: su principal derivado es la coenzima A (Co-A), con gran importancia en diveros procesos metabólicos.

Vitamina B6 o piridoxina. Sus principales derivados son las coenzimas PLP (fosfato de piridoxal) y PMP (fosfato de piridoxamina), esenciales en el metabolismo de los aminoácidos.

Vitamina B7 o biotina (vitamina H). Su derivado, la biocitina, es esencial para el funcionamiento de numerosas carboxilasas (enzimas).

Vitamina B9 o ácido fólico (vitamina M). Su derivado, el FH4 es esencial en la síntesis de purinas.

Una coenzima es una pequeña molécula orgánica que se une a una enzima y que es esencial para su actividad, pero que no sufre una alteración permanente en la reacción. La mayor parte de las coenzimas derivan de las vitaminas y cada tipo de coenzima tiene una función bioquímica concreta. Algunas son agentes de oxidorreducción, otras facilitan la transferencia de grupos, entre otras actividades bioquímicas. Por lo tanto, las coenzimas son la forma activa de las vitaminas, como por ejemplo, la forma activa o coenzimática de la tiamina es el pirofosfato de tiamina (PPT), siempre y cuando la célula produzca ATP (adenosina trifosfato, molécula energética) y pueda fosforilar a la vitamina para convertirla en coenzima (su forma activa). El PPT es una coenzima transferasa, isomerasa y liasa, que interviene en varias reacciones de transferencia de grupos C2-aldehído y en las descarboxilaciones, como por ejemplo, del ácido pirúvico y del ácido alfa-cetoglutárico.

Desde hace 17 años, en OB Center que forma parte del Instituto de Investigaciones Científicas Hans Selye, hemos ayudado al paciente diabetico a mejorar su calidad de vida, a corto y largo plazo con el uso de una coenzima : La Cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina estable en solución.

Algunas vitaminas y su conversión en coenzimas:La vitamina B1 o tiamina al fosforilarse (por medio de ATP) se convierte en su forma activa o coenzimática: cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina (PPT).La vitamina B2 o riboflavina al fosforilarse se convierte en su forma activa o coenzimática: dinucleótido de flavina y adenina (FAD), coenzima que transfiere átomos de hidrógeno; interviene en las oxidorreducciones, para la producción de energía. La vitamina B3 o nicotinamida al fosforilarse se convierte en su forma activa o coenzimática: dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD), coenzima que transfiere átomos de hidrógeno; interviene en las oxidorreducciones, para la producción de energía.La vitamina B6 o piridoxal al fosforilarse se convierte en fosfato de piridoxal, transfiere grupos alfa-amino e interviene en las carboxilaciones.

Las coenzimas

Las coenzimas son pequeñas moléculas orgánicas no proteicas que transportan grupos químicos entre enzimas. A veces se denominan cosustratos. Estas moléculas son sustratos de las enzimas y no forman parte permanente de la estructura enzimática. Esto distingue a las coenzimas de los grupos prostéticos, que son componentes no protéicos que se enlazan estrechamente a las enzimas, tales como los centros hierro-azufre, la flavina o los grupos hemo. Tanto coenzimas como grupos prostéticos pertenecen a un grupo más amplio, los cofactores, que son moléculas no protéicas (por lo general, moléculas orgánicas o iones metálicos) que requieren las enzimas para su actividad.

En el metabolismo, las coenzimas están involucradas en reacciones de transferencia de grupos (como la coenzima A y la adenosina trifosfato (ATP)), y las reacciones redox (como la coenzima Q10 y la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+)). Las coenzimas se consumen y se reciclan continuamente en el metabolismo; un conjunto de enzimas añade un grupo químico a la coenzima y otro conjunto de enzimas lo extrae. Por ejemplo, las enzimas como la ATP sintasa fosforilan continuamente la adenosina difosfato (ADP), convirtiéndola en ATP, mientras que enzimas como las quinasas desfosforilan el ATP y lo convierten de nuevo en ADP.

Las moléculas de coenzima son a menudo vitaminas o se hacen a partir de vitaminas. Muchas coenzimas contienen el nucleótido adenosina como parte de su estructura, como el ATP, la coenzima A y el NAD+. Esta estructura común puede reflejar un origen evolutivo como parte de los ribozimas en un antiguo mundo de ARN.

Adenosina trifosfato (ATP)

La adenosina trifosfato (abreviado ATP, y también llamada adenosín-5'-trifosfato o

Estructura 3D de la coenzima NAD+

Fórmula estructural del ATP

trifosfato de adenosina) es una molécula utilizada por todos los organismos vivos para proporcionar energía en las reacciones químicas. También es el precursor de una serie de coenzimas esenciales como el NAD+ o la coenzima A. El ATP es uno de los cuatro monómeros utilizados en la síntesis de ARN celular. Además, es una coenzima de transferencia de grupos fosfato que se enlaza de manera no-covalente a las enzimas quinasas (co-sustrato).

El ATP fue descubierto en 1929 por Karl Lohmann. En 1941, Fritz Albert Lipmann propuso el ATP como principal molécula de transferencia de energía en la célula.

PROPIEDADES Y ESTRUCTURA

El ATP es un nucleótido trifosfato que se compone de adenosina (adenina y ribosa, como β-D-ribofuranosa) y tres grupos fosfato. Su fórmula molecular es C10H16N5O13P3. La estructura de la molécula consiste en una base purina (adenina) enlazada al átomo de carbono 1' de un azúcar pentosa. Los tres grupos fosfato se enlazan al átomo de carbono 5' de la pentosa. Los grupos fosforilo, comenzando con el grupo más cercano a la ribosa, se conocen como fosfatos alfa (α), beta (β) y gamma (γ).

El ATP es altamente soluble en agua y muy estable en soluciones de pH entre 6.8 y 7.4, pero se hidroliza rápidamente a pH extremo. Por consiguiente, se almacena mejor como una sal anhidra.

La masa molecular del ATP es de 507,181 g/mol y su acidez es de 6.5. Es una molécula inestable y tiende a ser hidrolizada en el agua. Si el ATP y el ADP se encuentran en equilibrio químico, casi todos los ATP se convertirán a ADP. Las células mantienen la proporción de ATP a ADP en el punto de diez órdenes de magnitud del equilibrio, siendo las concentraciones de ATP miles de veces superior a la concentración de ADP. Este desplazamiento del equilibrio significa que la hidrólisis de ATP en la célula libera una gran cantidad de energía. Al ATP se le llama a veces "molécula de alta energía", aunque esto no es correcto, ya que una mezcla de ATP y ADP en equilibrio en el agua no puede hacer un trabajo útil. El ATP no contiene "enlaces de alta energía", y cualquier otra molécula inestable serviría como una forma de almacenar energía si la célula mantuviera su concentración lejos del

Estructura en 3D del ATP

equilibrio.

El ATP tiene múltiples grupos ionizables con diferentes constantes de disociación del ácido. En solución neutra, el ATP está ionizado y existe principalmente como ATP4-, con una pequeña proporción de ATP3-. Como tiene varios grupos cargados negativamente en solución neutra, puede quelar metales con una afinidad muy elevada. El ATP existe en la mayoría de las células en un complejo con Mg2+.

FUNCIONES

Fuente de energía

El ATP es la principal fuente de energía para la mayoría de las funciones celulares. Esto incluye la síntesis de macromoléculas como el ADN, el ARN y las proteínas. También desempeña un papel fundamental en el transporte de macromoléculas a través de las membranas celulares, es decir, en la exocitosis y endocitosis.

Debido a la presencia de enlaces ricos en energía (entre los grupos fosfato son los enlaces anhídrido del ácido), esta molécula se utiliza en los seres vivos para proporcionar la energía que se consume en las reacciones químicas. De hecho, la reacción de hidrólisis de la adenosina trifosfato en adenosina difosfato y fosfato es una reacción exergónica donde la variación de entalpía libre estándar es igual a -30,5 kJ/mol:

Por el contrario, la reacción de síntesis de la adenosina trifosfato a partir de adenosina difosfato y fosfato es una reacción endergónica donde la variación de entalpía libre estándar es igual a +30,5 kJ/mol:

La reacción de hidrólisis del ATP en adenosín monofosfato (y pirofosfato) es una reacción exergónica donde la variación de entalpía libre estándar es igual a -42 kJ/mol:

La energía se almacena en los enlaces entre los grupos fosfato.

Sin embargo, hay un nivel de entalpía a sobrepasar antes de liberar esta energía (estado de transición). Esto explica por qué la hidrólisis de los enlaces pirofosfato no sucede todo el tiempo. Las enzimas son capaces de reducir ese umbral de entalpía para utilizar la energía liberada.

Si la energía se almacena en los enlaces anhídridos, podríamos preguntarnos cuál es el interés de los seres vivos para sintetizar la molécula en su conjunto y no sólo el pirofosfato libre. La razón es, probablemente, la capacidad de las enzimas para reconocer el ATP, más fácil de hidrolizar específicamente que los pirofosfatos libres, que son muy similares a todos los grupos fosfatos presentes en las biomoléculas.

El ADP puede ser fosforilado por la cadena respiratoria de las mitocondrias y los procariotas, o por los cloroplastos de las plantas, para restaurar el ATP. La coenzima ATP/ADP es un proveedor de energía universal, y es la principal fuente de energía directamente utilizable por la célula. En los seres humanos, el ATP constituye la única energía utilizable por el músculo.

En la síntesis del ácido nucleico ARN, el ATP es uno de los cuatro nucleótidos incorporados directamente en las moléculas por las enzimas ARN polimerasas. La energía que conduce esta polimerización procede de la ruptura del pirofosfato (dos grupos de fosfato). El proceso es similar en la biosíntesis de ADN, salvo que el ATP se reduce al desoxirribonucleótido dATP, antes de su incorporación en el ADN.

El ATP está críticamente involucrado en el mantenimiento de la estructura celular, facilitando el montaje y desmontaje de elementos del citoesqueleto. En un proceso similar, el ATP es necesario para el acortamiento de los filamentos de actina y miosina necesarios para la contracción muscular. Este último proceso es una de las principales necesidades energéticas de los animales y es esencial para la locomoción y la respiración.

Señalización extracelular

El ATP, el ADP o la adenosina son reconocidos por los receptores purinérgicos. En los seres humanos, esta señalización tiene un importante papel tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. La liberación de ATP de las sinapsis, los axones y la neuroglía activa los receptores de membrana purinéricos conocidos como P2. Los receptores P2Y son metabotrópicos, es decir, modulan el calcio intracelular y, a veces, los niveles de AMP cíclico.

Señalización intracelular

Es utilizado por las quinasas como la fuente de grupos fosfato en sus reacciones de transferencia de fosfato. La actividad de las quinasas sobre los sustratos como las proteínas o los lípidos de la membrana son una forma común de transducción de señales. La fosforilación de una proteína por una quinasa puede activar esta cascada.

La adenilato ciclasa también usa el ATP y lo transforma en AMP cíclico (AMPc), una molécula segundo mensajero que está involucrada en el desencadenamiento de las señales de calcio mediante la liberación de calcio intracelular. Esta forma de transducción de señales es particularmente importante en la función cerebral, aunque está involucrada en la regulación de multitud de otros procesos celulares.

Síntesis de desoxirribonucleótidos

En todos los organismos conocidos, los desoxirribonucleótidos que componen el ADN se sintetizan por la acción de enzimas ribonucleótido reductasas (RNR). Estas enzimas reducen el grupo hidroxilo 2' en el azúcar ribosa, que pasa a ser desoxirribosa, formando un desoxirribonucleótido (dATP). Todas las enzimas ribonucleótido reductasas usan un radical sulfidrilo común en un mecanismo de reacción que depende de los residuos cisteína, que se oxidan para formar enlaces disulfuro en el curso de la reacción. Las enzimas RNR son recicladas mediante reacción con tiorredoxina o glutaredoxina.

ALMACENAMIENTO DE ATP

Las reservas de ATP en el organismo no exceden de unos pocos segundos de consumo. En principio, el ATP se produce de forma continua, pero cualquier proceso que bloquee su producción provoca la muerte rápida (como es el caso de determinados gases de combate diseñados para tal fin; o venenos como el cianuro, que bloquean la cadena respiratoria; o el arsénico, que sustituye el fósforo y hace que sean inutilizables las moléculas fosfóricas).

Las moléculas de creatina enlazan un fosfato mediante un enlace rico en energía como el ATP. El ADP puede convertirse en ATP por acoplamiento con la hidrólisis de fosfato de creatina. La creatina, por tanto, recicla el fosfato liberado por la hidrólisis de la molécula de ATP original. Esto ayuda a mantener la energía fácilmente movilizada sin agotar las reservas de ATP.

El ATP no se puede almacenar en su estado natural, sino sólo como intermediarios de la cadena de producción de ATP. Por ejemplo, el glucógeno puede ser convertido en glucosa y aportar combustible a la glucolisis si el organismo necesita más ATP. El equivalente vegetal del glucógeno es el almidón. La energía puede también ser almacenada como grasa, mediante neo-síntesis de ácidos grasos.

Coenzima A (CoA)

La coenzima A (CoA) es una coenzima de transferencia de grupos acilo que participa en diversas rutas metabólicas (ciclo de Krebs, síntesis y oxidación de ácidos grasos). Se deriva de una vitamina: el ácido pantoténico (vitamina B5), y es una coenzima libre. Su aislamiento se produjo en 1951 por el bioquímico alemán (y premio Nobel) Feodor Lynen, en forma de acetil-coenzima A a partir de células de levadura.

Su parte reactiva es la función tiol (-SH) de la tioetanolamina, que se simboliza a menudo como HS-CoA (o CoA-SH). Por lo tanto, la reacción con un ácido carboxílico forma un enlace aciltioéster rico en energía.

Fuentes alimenticias de esta coenzima son: despojos, setas, carne y yema de huevo.

Reacción: CoA-SH + R-COOH => S-CoA-CO-R (+ H2O)

BIOSÍNTESIS

La molécula de coenzima A consta de varios componentes: un nucleótido (adenosina difosfato, ADP), una vitamina (ácido pantoténico, vitamina B5) y un aminoácido (cisteína). Se sintetiza en un proceso de cinco etapas a partir del pantotenato:

Coenzima A

1. El pantotenato se fosforila a 4'-fosfopantotenato mediante la enzima pantotenato kinasa.2. Una cisteína es añadida al 4'-fosfopantotenato mediante la enzima fosfopantotenoilcisteína sintetasa, para formar 4'-fosfo-N-pantotenoilcisteína (PPC).3. La PPC se descarboxila a 4'-fosfo-panteteína mediante la fosfopantotenoilcisteína descarboxilasa.4. La 4'-fosfo-panteteína es adenililada para formar defosfo-CoA mediante la enzima fosfopanteteína adenilil transferasa. 5. Por último, la defosfo-CoA es fosforilada a CoA (coenzima A) utilizando ATP, mediante la enzima defosfo-CoA kinasa.

FUNCIÓN

Puesto que la coenzima A es químicamente un tiol, puede reaccionar con los ácidos carboxílicos para formar tioésteres, funcionando así como un transportador de grupos acilo. Asiste en la transferencia de ácidos grasos desde el citoplasma a las mitocondrias. Una molécula de coenzima A que transporta un grupo acetilo se conoce como acetil-CoA. Cuando no lleva grupo acilo generalmente se denomina CoASH o HSCoA.

Grupos acilo transportados por el Coenzima A

* Acetil-CoA* Propionil-CoA* Acetoacetil-CoA* Cumaril-CoA (utilizado en la biosíntesis de flavonoides)* Derivados acilo de ácidos dicarboxílicos:o Malonil-CoAo Succinil-CoAo Hidroximetilglutaril-CoA (utilizado en la biosíntesis de isoprenoides)o Pimelil-CoA (utilizado en la biosíntesis de biotina) * Butiril-CoA

Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs (conocido también como ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo del ácido cítrico) es un ciclo metabólico de importancia fundamental en todas las células que utilizan oxígeno durante el

proceso de respiración celular. En estos organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es el anillo de conjunción de las rutas metabólicas responsables de la degradación y desasimilación de los carbohidratos, las grasas y las proteínas en anhídrido carbónico y agua, con la formación de energía química.

El ciclo de Krebs es una ruta metabólica anfibólica, ya que participa tanto en procesos catabólicos como anabólicos. Este ciclo proporciona muchos precursores para la producción de algunos aminoácidos, como por ejemplo el cetoglutarato y el oxalacetato, así como otras moléculas fundamentales para la célula.

El ciclo toma su nombre en honor del científico anglo-alemán Hans Adolf Krebs, que propuso en 1937 los elementos clave de la ruta metabólica. Por este descubrimiento recibió en 1953 el Premio Nobel de Medicina.

Coenzimas NAD+ y NADH

La nicotinamida adenina dinucleótido (abreviado NAD+, y también llamada difosfopiridina nucleótido y Coenzima I), es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas. El compuesto es un dinucleótido, ya que consta de dos nucleótidos unidos a través de sus grupos fosfato con un nucleótido que contiene un anillo adenosina y el otro que contiene nicotinamida.

En el metabolismo, el NAD+ participa en las reacciones redox (oxidorreducción), llevando los electrones de una reacción a otra. La coenzima, por tanto, se encuentra en dos formas en las células: NAD+ y NADH. El NAD+, que es un agente oxidante, acepta electrones de otras moléculas y pasa a ser reducido, formándose NADH, que puede ser utilizado entonces como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la principal función del NAD+. Sin embargo, también es utilizado en otros procesos celulares, en especial como sustrato de las enzimas que añaden o eliminan grupos químicos de las proteínas, en modificaciones post-traduccionales. Debido a la importancia de estas

Coenzima NAD

funciones, las enzimas que intervienen en el metabolismo del NAD+ son objetivos para el descubrimiento de medicamentos.

En los organismos, el NAD+ puede ser sintetizado desde cero (de novo) a partir de los aminoácidos triptófano o ácido aspártico. Alternativamente, los componentes de las coenzimas se obtienen a partir de los alimentos, como la vitamina llamada niacina. Compuestos similares son liberados por las reacciones que descomponen la estructura del NAD+. Estos componentes preformados pasan luego a través de una ruta que los recicla de vuelta a la forma activa. Algunos NAD+ también se convierten en nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+), cuya química es similar a la de la coenzima NAD+, aunque tiene diferentes funciones en el metabolismo.

PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS

La nicotinamida adenina dinucleótido tiene la fórmula molecular C21H27N7O14P2, su masa molar es de 663.425 y su punto de fusión es de 160ºC. Consta de dos nucleótidos unidos por un par de grupos fosfato puente. Los nucleótidos consisten de anillos de ribosa, uno con adenina adjunta al primer átomo de carbono (la posición 1') y el otro con nicotinamida en esta posición. El grupo nicotinamida puede estar conectado en dos orientaciones a este átomo de carbono anomérico; debido a estas dos posibles estructuras, el compuesto existe como dos diestereoisómeros. Es la β-nicotinamida diestereoisómero de NAD+ la que se encuentra en los organismos. Estos nucleótidos están unidos por un puente de dos grupos fosfato a través de los carbonos 5'.

En el metabolismo, el compuesto acepta o dona electrones en las reacciones redox. Estas reacciones (que se resumen en la fórmula mostrada a continuación) implican la eliminación de dos átomos de hidrógeno del reactivo (R), en forma de ion hidruro, y un protón (H+). El protón se libera en solución, mientras que el RH2 se oxida y el NAD+ se reduce a NADH mediante la transferencia del hidruro al anillo de nicotinamida.

RH2 + NAD+ → NADH + H+ + R

Del par de electrones del hidruro, un electrón es transferido al nitrógeno cargado positivamente del anillo nicotinamida del NAD+, y el segundo átomo de hidrógeno es transferido al átomo de carbono C4 opuesto a este nitrógeno. El punto medio potencial del para redox NAD+ / NADH es -0,32 voltios, lo que hace al NADH un fuerte agente reductor. La reacción es fácilmente reversible, cuando el NADH reduce otra molécula y es re-oxidado a NAD+. Esto significa que la coenzima puede ciclar de forma continua entre las formas NAD+ y NADH sin que se consuman.

En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos amorfos de color blanco, higroscópicos y muy solubles en agua. Los sólidos son estables si se conservan en seco y en la oscuridad. Las soluciones de NAD+

son incoloras y estables durante más o menos una semana a 4°C y pH neutro, pero se descomponen rápidamente en ácidos o álcalis. Cuando se descomponen, forman productos que son inhibidores de la enzima.

Tanto el NAD+ como el NADH absorben fuertemente en el ultravioleta, debido a la base adenina. Por ejemplo, el pico de absorción del NAD+ se encuentra en una longitud de onda de 259 nanómetros (nm), con un coeficiente de extinción de 16900 M-1 cm-1. El NADH también absorbe a longitudes de onda mayores, con un segundo pico de absorción ultravioleta a 339 nm, con un coeficiente de extinción de 6220 M-1 cm-1. Esta diferencia en el espectro de absorción ultravioleta entre las formas oxidadas y reducidas de las coenzimas, a mayores longitudes de onda, hace que sea simple medir la conversión de una a otra en ensayos enzimáticos, midiendo la cantidad de absorción UV a 340 nm mediante un espectrofotómetro.

El NAD+ y el NADH también difieren en su fluorescencia. El NADH en solución tiene un pico de emisión a 460 nm y una vida útil de fluorescencia de 0,4 nanosegundos, mientras que la forma oxidada de la coenzima no fluoresce. Las propiedades de la señal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las proteínas, por lo que estos cambios pueden ser utilizados para medir constantes de disociación, que son útiles en el estudio

Espectros de absorbancia del NAD+ y el NADH

de la cinética de enzimas. Estos cambios en la fluorescencia se utilizan también para medir variaciones en el estado redox de las células vivas, mediante microscopía de fluorescencia.

CONCENTRACIÓN Y ESTADO EN LAS CÉLULAS

En el hígado de la rata, la cantidad total de NAD+ y NADH es de aproximadamente 1 μmol por gramo de peso fresco, unas 10 veces la concentración de NADP+ y NADPH en las mismas células. La concentración de NAD+ en el citosol de la célula es más difícil de medir, con estimaciones recientes en células animales que están en torno a 0,3 mM, y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en la levadura. Sin embargo, más del 80% está enlazado a las proteínas, por lo que la concentración en solución es mucho más baja.

Los datos correspondientes a otros compartimentos de la célula son limitados, aunque en la mitocondria la concentración de NAD+ es similar al del citosol. Este NAD+ se transporta al interior de la mitocondria por una proteína de transporte específica de la membrana, ya que la coenzima no puede pasar a través de las membranas.

El equilibrio entre las formas oxidadas y reducidas de nicotinamida adenina dinucleótido se llama proporción NAD+/NADH. Esta proporción es un componente importante de lo que se llama estado redox de la célula, una medida que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células. Los efectos de la proporción NAD+/NADH son complejos, y controlan la actividad de varias enzimas, incluyendo la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamíferos, la proporción NAD+/NADH es aproximadamente 1, por lo que la concentración de NAD+ y NADH son comparables. En contraste, la proporción NADP+/NADPH es normalmente de 0,005, unas 200 veces menor que la proporción NAD+/NADH. Por tanto, el NADPH es la forma dominante de esta coenzima. Las distintas proporciones son fundamentales para las diferentes funciones metabólicas del NADH y el NADPH.

BIOSÍNTESIS

El NAD+ se sintetiza a través de dos rutas metabólicas: en una ruta de novo a partir de aminoácidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como nicotinamida convertida de nuevo a NAD+.

Producción de novo

La mayoría de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples. El conjunto específico de reacciones varía entre los organismos, pero una característica común es la generación de ácido quinolínico (QA) a partir de un aminoácido, ya sea triptófano (Trp) en los animales y algunas bacterias, o bien ácido aspártico en algunas bacterias y plantas. El ácido quinolínico se convierte en ácido nicotínico mononucleótido (NaMN) mediante transferencia de un grupo fosforibosa. Un grupo adenilato se transfiere entonces para formar ácido nicotínico adenina dinucleótido (NaAD). Por último, el grupo ácido nicotínico del NaAD es amidado a un grupo nicotinamida (Nam), formando nicotinamida adenina dinucleótido.

En un nuevo paso, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la NAD+

kinasa, que fosforila el NAD+. En la mayoría de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato, aunque en las bacterias tales como Mycobacterium tuberculosis y en las arqueas como Pyrococcus horikoshii, el polifosfato inorgánico es una alternativa como donante de fosfato.

Rutas de rescate

Además de formar NAD+ de novo a partir de aminoácidos precursores simples, las células también reciclan compuestos preformados que contengan nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo nicotinamida y usan las rutas de reciclaje son el ácido nicotínico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribosida (NR). Los precursores son reciclados a NAD(P)+ a través de reacciones de adenilación y fosforibosilación. Estos compuestos se pueden tomar a partir

Algunas rutas metabólicas que sintetizan y consumen NAD+

en los vertebrados. Las abreviaturas se definen en el texto.

Las rutas de rescate utilizan estos tres precursores del NAD+.

de la dieta, donde la mezcla de ácido nicotínico y nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos también son producidos en las células, cuando el grupo nicotinamida se libera a partir del NAD+ en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. De hecho, las enzimas que participan en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el núcleo de la célula, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgánulo. Las células también pueden tomar NAD+ extracelular a partir de su entorno.

A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos. Una carencia de niacina en la dieta provoca una enfermedad llamada pelagra. Esta elevada exigencia de NAD+

resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las formas oxidadas y reducidas en las reacciones redox no cambia los niveles generales de la coenzima.

Las rutas de rescate utilizadas por los microorganismos difieren de las de los mamíferos. Por ejemplo, algunos agentes patógenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae son auxótrofos de NAD+, es decir, no pueden sintetizar NAD+ y dependen de las rutas de rescate. Aún más sorprendente es el patógeno intracelular Chlamydia trachomatis, que carece de genes implicados en el rescate o en la biosíntesis de NAD+ y NADP+, y que en su lugar obtiene estas coenzimas de su anfitrión.

FUNCIONES

La nicotinamida adenina dinucleótido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo. Actúa como coenzima en las reacciones redox, como donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilación, como precursor del segundo mensajero de la molécula cíclica de ADP-ribosa, así como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas, que usan NAD+ para eliminar los grupos proteícos acetilo.

Oxidoreductasas

La principal función del NAD+ en el metabolismo es la transferencia de electrones de una reacción redox a otra. Este tipo de reacción es catalizada por un gran grupo de enzimas llamadas oxidoreductasas. Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de sus sustratos: por

ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidoreductasa cataliza la oxidación del NADH por la coenzima Q. Sin embargo, estas enzimas son también conocidas como deshidrogenasas o reductasas, por lo que la NADH-ubiquinona oxidoreductasa también suele ser llamada NADH deshidrogenasa o, a veces, coenzima Q reductasa.

Cuando están enlazados a una proteína, el NAD+ y el NADH suelen mantenerse en un motivo estructural conocido como pliegue Rossmann. El nombre proviene de Michael Rossmann, que fue el primer científico en darse cuenta de lo común que es esta estructura dentro de las proteínas enlazadas a nucleótidos. Este pliegue contiene tres o más hebras beta paralelas enlazadas mediante dos hélices alfa en el orden beta-alfa-beta-alfa-beta. Esto forma una hoja beta flanqueada por una capa de hélices alfa a cada lado. Debido a que cada pliegue Rossmann enlaza un nucleótido, los dominios de enlace para el dinucleótido NAD+ consisten de dos pares de pliegues Rossmann, con cada pliegue enlazando un nucleótido dentro del cofactor. Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD, ya que se ha descubierto recientemente que una clase de enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los aminoácidos se enlazan a la coenzima pero carecen de esta forma de pliegue.

Cuando se enlaza al sitio activo de una oxidoreductasa, el anillo nicotinamida de la coenzima se coloca de modo que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Ya que el carbono C4 que acepta el hidrógeno es proquiral, esto puede ser explotado en la cinética de enzimas para dar información sobre el mecanismo enzimático. Esto se hace mediante la mezcla de una enzima con un sustrato que tiene átomos de deuterio sustituidos por los hidrógenos, de tal forma que la enzima reducirá el NAD+

mediante la transferencia de un deuterio en lugar de un átomo de hidrógeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoisómeros de NADH. En algunas enzimas, el hidrógeno se transfiere desde el plano superior del anillo de nicotinamida (las oxidoreductasas

El pliegue de Rossmann en la zona de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum,

con el NAD+ en rojo, las láminas beta en amarilloy las hélices alfa en púrpura.

clase A), mientras que en otras enzimas (las oxidoreductasas de clase B) la transferencia se produce desde abajo.

A pesar de esta similitud en la forma en que las proteínas se unen a las coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad, ya sea por el NAD+ o el NADP+. Esta especificidad refleja las distintas funciones metabólicas de las dos coenzimas, y es el resultado de diferentes clases de residuos de aminoácidos en los dos tipos de sitios de unión al coenzima. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de ADP, se forma un enlace

iónico entre una cadena lateral de aminoácidos básico y el grupo fosfato ácido del NADP+. Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD, la carga en este bolsillo se invierte, impidiendo el enlace del NADP+. Sin embargo, hay algunas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies.

Papel en el metabolismo redox

Las reacciones redox catalizadas por oxidoreductasas son vitales en todo el metabolismo, pero una esfera particularmente importante es la liberación de energía de los nutrientes. Los compuestos reducidos, como la glucosa, se oxidan, liberando así la energía. Esta energía se transfiere al NAD+ mediante reducción a NADH, como parte de la glucolisis y el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs). En eucariotas, los electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma mediante glucolisis son transferidos al interior de la mitocondria por lanzaderas mitocondriales, como la lanzadera malato-aspartato. El NADH es oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a través de la membrana y genera ATP a través de la fosforilación oxidativa. Estos sistemas de lanzadera también

Aspecto del NAD en 3D.

Esquema del metabolismo redox

tienen la misma función de transporte en los cloroplastos.

Dado que tanto las formas oxidadas como reducidas de nicotinamida adenina dinucleótido se utilizan en estos conjuntos de reacciones enlazadas, la célula mantiene aproximadamente concentraciones iguales de NAD+ y NADH. Una proporción alta de NAD+/NADH permite a este coenzima actuar como agente oxidante y como reductor. En contraste, la función principal del NADP+ es como agente reductor en el anabolismo, estando la coenzima implicada en rutas como la síntesis de ácidos grasos y la fotosíntesis. Dado que el NADPH es necesario para conducir las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la proporción NADP+/NADPH se mantiene muy baja.

Aunque es importante en el catabolismo, el NADH se utiliza también en las reacciones anabólicas, como la gluconeogénesis. Esta necesidad de NADH en el anabolismo plantea un problema creciente para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan sólo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera energía suficiente para bombear los protones y generar ATP, pero no la suficiente como para producir NADH directamente. Como el NADH sigue siendo necesario para las reacciones anabólicas, estas bacterias utilizan una nitrito oxidoreductasa para producir la suficiente fuerza motriz de protones como para ejecutar parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH.

Funciones no redox

La coenzima NAD+ se consume también en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas añaden la fracción ADP-ribosa de esta molécula a las proteínas, en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación. Esta reacción implica la adición de un solo grupo ADP-ribosa (mono-ADP-ribosilación), o la transferencia de ADP-ribosa a las proteínas en cadenas largas ramificadas (poli-ADP-ribosilación). La mono-ADP-ribosilación se identificó por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas, en particular la toxina del cólera, pero también participan en la señalización celular normal. La poli-ADP-ribosilación es llevada a cabo por las polimerasas poli-(ADP-ribosa). La estructura de poli-(ADP-ribosa) está implicada en la regulación de varios eventos celulares, y es más importante en el núcleo celular, en procesos como la reparación del ADN o el mantenimiento del telómero mantenimiento. Además de estas funciones dentro de la célula, se

ha descubierto recientemente un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones aún no están claras.

Otra función de esta coenzima en la señalización celular es como precursor de la ADP-ribosa cíclica, que se produce a partir de NAD+ por ADP-ribosil ciclasas, como parte de un sistema de segundo mensajero. Esta molécula actúa en la señalización de calcio mediante la liberación de calcio de las reservas intracelulares. Esto lo hace mediante el enlace y apertura de una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina, que se encuentran en las membranas de los orgánulos como el retículo endoplasmático.

El NAD+ también es consumido por las sirtuinas, que son deacetilasas dependientes de NAD, como la Sir2. Estas enzimas actúan mediante la transferencia de un grupo acetilo de sus proteínas sustrato a la fracción ADP-ribosa del NAD+; esto rompe la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas parecen estar implicadas en la regulación de la transcripción a través de histonas deacetilantes y alteración de la estructura del nucleosoma. Aunque las proteínas no histonas pueden ser desacetilizadas también por las sirtuinas. Esta actividad de las sirtuinas es especialmente interesante debido a su importancia en la regulación del envejecimiento.

Otras enzimas dependientes de NAD son las ADN ligasas bacterianas, que unen dos extremos de ADN mediante el uso de NAD+ como sustrato para donar un grupo adenosina monofosfato (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es atacado luego por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodiéster. Esto contrasta con las ADN ligasas eucarióticas, que utilizan el ATP para formar intermediarios ADN-AMP.

FARMACOLOGÍA

Las enzimas que fabrican y usan NAD+ y NADH son importantes tanto en la farmacología actual como en la investigación de futuros tratamientos para las enfermedades. Las drogas de diseño y el desarrollo de medicamentos explotan el NAD+ de tres maneras:

Estructura de la ADP-ribosa cíclica

a) como blanco directo de medicamentos; b) mediante el diseño de inhibidores o activadores de la enzima basados en su estructura, que cambia la actividad de las enzimas dependientes de NAD+; c) tratando de inhibir la biosíntesis de NAD+.

Actualmente, la coenzima NAD+ no se utiliza en sí misma como tratamiento para ninguna enfermedad. Sin embargo, es potencialmente útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La evidencia de estas aplicaciones es mixta; los estudios en ratones son prometedores, mientras que un ensayo clínico controlado por placebo no demostró ningún efecto. El NAD+ es también un objetivo directo del medicamento isoniacida, que se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis, una infección causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. La isoniacida es un promedicamento, y una vez que ha entrado en la bacteria, se activa mediante una peroxidasa, que oxida el compuesto en forma de radical libre. Este radical reacciona entonces con el NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas reductasas transportadoras de enoil-acil, y de la dihidrofolato reductasa.

Dado que un gran número de oxidoreductasas usan NAD+ y NADH como sustratos, y se enlazan a ellos mediante una forma estructural muy conservada, podría ser que los inhibidores basados en NAD+ sean específicos para cada enzima, algo que resulta sorprendente. Por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos de ácido micofenólico y tiazofurin inhiben la IMP deshidrogenasa en el sitio de unión del NAD+. Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas, estos compuestos pueden ser útiles como anticancerígenos, antivirales o fármacos inmunosupresores. Otros fármacos no son inhibidores de la enzima, sino que activan las enzimas que participan en el metabolismo del NAD+. Las enzimas sirtuinas son un objetivo particularmente interesante para tales medicamentos, ya que la activación de estas deacetilasas dependientes de NAD+ extienden su vida útil. Los compuestos como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, lo que puede ser importante en cuanto a su capacidad para retrasar el envejecimiento, tanto en vertebrados como en invertebrados.

Debido a las diferencias en las rutas metabólicas de la biosíntesis de NAD+

entre diferentes organismos, como las bacterias y los seres humanos, este área del metabolismo es un sector prometedor para el desarrollo de nuevos antibióticos. Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa, que convierte la

nicotinamida en ácido nicotínico, es un objetivo en el diseño de medicamentos, ya que esta enzima no se da en los seres humanos pero está presente en levaduras y bacterias.

HISTORIA

La coenzima NAD+ fue descubierta por los bioquímicos británicos Arthur Harden y William Youndin en 1906, al observar que la adición de un extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Al factor no identificado responsable de este efecto le llamaron cofermento. Hans von Euler-Chelpin, a través de una purificación prolongada y compleja de extractos de levadura, identificó este factor como un nucleótido azúcar fosfato. En 1936, el científico alemán Otto Heinrich Warburg demostró la función coenzimática del nucleótido en la transferencia de hidruro e identificó la porción nicotinamida como el lugar de las reacciones redox.

Una fuente de nicotinamida fue identificada en 1938, cuando Conrad Elvehjem purificó niacina a partir de muestras de hígado y demostró que esta vitamina contenía ácido nicotínico y nicotinamida. Luego, en 1939, Elvehjem proporcionó la primera evidencia sólida de que la niacina era utilizada para sintetizar NAD+. A principios de 1940, Arthur Kornberg hizo otra contribución importante para la comprensión del metabolismo del NAD+, siendo el primer científico en detectar una enzima en la ruta biosintética. Posteriormente, en 1949, los bioquímicos americanos Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NADH estaba vinculado a rutas metabólicas como el ciclo del ácido cítrico con la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa. Por último, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas que intervienen en la biosíntesis de NAD+; en consecuencia, la síntesis de NAD+ de novo a menudo se denomina ruta de Preiss-Handler en su honor.

Las funciones no-redox del NAD(P) son un descubrimiento reciente. La primera de estas funciones en ser identificada fue el uso del NAD+ como donante de ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilación observadas al comienzo de los 60. Más tarde, los estudios de los años 80 y 90 pusieron de manifiesto las actividades de los metabolitos NAD+ y NADP+ en la señalización celular, como por ejemplo la acción de la ADP-ribosa cíclica, que fue descubierta en 1987. El metabolismo del NAD+ sigue siendo un área de intensa investigación en el siglo 21, con un interés mayor después del descubrimiento en el año 2000 de unas enzimas deacetilasas dependientes de NAD+ llamadas sirtuinas, que fue llevado a cabo por Shin-

Ichiro Imai y sus colaboradores en el Instituto de Tecnología de Massachusetts.

NADP+ y NADPH

El NADP+ (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) se utiliza en las reacciones anabólicas, como la síntesis de lípidos y ácidos nucleicos, que requieren NADPH como agente reductor. El NADPH es la forma reducida de NADP+.

En las plantas

En los cloroplastos, el NADP se reduce mediante la enzima ferredoxina-NADP+

reductasa, en el último paso de la cadena de electrones durante las reacciones luminosas de la fotosíntesis. El NADPH producido se utiliza como poder de reducción para las reacciones de biosíntesis en el ciclo de Calvin de la fotosíntesis.

Los iones NADP en la fotosíntesis pueden considerarse como iones de hidrógeno 'arrastrados' (en los ciclos dependientes de luz), que se utilizan en los ciclos independientes de la luz (ciclo de Calvin) para producir carbohidratos.

En los animales

La fase oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato es la principal fuente de NADPH en las células.

El NADPH proporciona los equivalentes reductores para las reacciones biosintéticas y de oxidación-reducción involucradas en la protección contra la toxicidad de las especies de oxígeno reactivas.

El NADPH se utiliza también en las rutas anabólicas, como la síntesis de lípidos, síntesis de colesterol y elongación de la cadena de ácidos grasos. Asimismo, es la fuente de equivalentes reductores en la hidroxilación de compuestos aromáticos, esteroides, alcoholes y otras sustancias.

NADP

Coenzima Q10 (Ubiquinona)

La coenzima Q10 (también conocida como ubiquinona, ubidecarenona, coenzima Q, y, a veces, abreviada como CoQ10, CoQ, Q10, o Q) es una benzoquinona liposoluble presente en la mayoría de las células eucarióticas, principalmente en las mitocondrias. La Q se refiere al grupo químico quinona, y el 10 al número de subunidades isoprenoides que tiene. La porción benzoquinona de la coenzima Q10 se sintetiza a partir de tirosina, mientras que la cadena isoprenoide se sintetiza a partir de acetil-CoA a través de la ruta del mevalonato (esta ruta también se utiliza en los primeros pasos de la biosíntesis de colesterol).

Este compuesto fue descubierto en 1957 por el profesor Fred L. Crane y sus colegas del Instituto Enzimátrico de la Universidad de Wisconsin-Madison. En 1958, el profesor Karl Folkers y sus compañeros de trabajo en Merck obtuvieron su estructura química.

La coenzima Q es un componente de la cadena de transporte de electrones y participa en la respiración celular aeróbica, generando energía en forma de ATP. El noventa y cinco por ciento de la energía del cuerpo humano se genera de esta manera. Por lo tanto, los órganos con un requerimiento más alto de

energía (como el corazón y el hígado) son los que tienen concentraciones más elevadas de coenzima Q10.

PROPIEDADES QUÍMICAS

Los diversos tipos de coenzima Q pueden distinguirse por el número de

Fórmula estructural de la coenzima Q10

Cadena de transporte de electrones (click para ampliar)

cadenas isoprenoides que tienen. La coenzima Q más común en las mitocondrias humanas es la Q10. En la siguiente imagen se ven tres unidades isoprenoides, por lo que se llamaría coenzima Q3.

Si la coenzima Q es reducida por un equivalente se obtiene una ubisemiquinona (imagen siguiente), que se denota como QH. Observe el radical libre en uno de los anillos de oxígeno (cualquier oxígeno puede convertirse en un radical libre, en este caso es el oxígeno de arriba).

Si la coenzima Q es reducida por dos equivalentes, el compuesto se convierte en ubiquinol, que se denota como QH2:

La CoQ se encuentra en las membranas de muchos orgánulos. Ya que su función primordial en las células es la generación de energía, la mayor concentración se encuentra en el interior de la membrana mitocondrial. Algunos otros orgánulos que contienen CoQ10 son el retículo endoplasmático, los peroxisomas, los lisosomas y las vesículas.

COENZIMA Q COMO SUPLEMENTO DIETÉTICO

Debido a su capacidad de transferencia de electrones y, por tanto, para actuar como un antioxidante, la coenzima Q también se utiliza como suplemento dietético. Cuando se es joven, el cuerpo puede sintetizar CoQ10

a partir de uniquinonas de numeración inferior como la CoQ6 o la CoQ8. Las personas mayores y los enfermos pueden no ser capaces de generar la suficiente cantidad de esta coenzima, por lo que la CoQ10 pasa a ser una vitamina en una etapa posterior de la vida y cuando se está enfermo.

La CoQ10 comparte una ruta común con la biosíntesis de colesterol. La síntesis de un intermediario precursor de la CoQ10, el mevalonato, se inhibe con algunos betabloqueantes (medicamentos para bajar la presión arterial) y con las estatinas (una clase de medicamentos para bajar el colesterol). Las estatinas pueden reducir los niveles séricos de CoQ10 hasta en un 40%. Algunas investigaciones sugieren administrar suplementos de CoQ10 como una rutina adjunta a cualquier tratamiento que pueda reducir su producción endógena.

Trastornos mitocondriales

La administración de suplementos de coenzima Q10 es un tratamiento para algunos trastornos mitocondriales raros y muy graves, y también para otros trastornos metabólicos donde los pacientes no son capaces de producir suficiente CoQ10. La coenzima Q10 es prescrita por el médico.

Dolores de cabeza tipo migraña

La ingesta de suplementos de CoQ10 tiene un efecto beneficioso sobre el estado de algunos enfermos que padecen migrañas. Hasta la fecha, se han realizado tres estudios, de los cuales dos eran pequeños, donde las dosis beneficiosas fueron de 150 a 300 mg/día.

Cáncer

La CoQ10 también está siendo investigada como tratamiento para el cáncer, y como apoyo en los efectos secundarios que provoca esta enfermedad.

Salud cerebral y enfermedades neurodegenerativas

Estudios recientes han demostrado que las propiedades antioxidantes de la coenzima Q10 benefician al cuerpo y al cerebro en modelos animales. Algunos de estos estudios indican que la CoQ10 protege el cerebro de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, aunque no alivia los síntomas. La dosis es de 300 mg por día.

Arritmias cardíacas

Otro estudio reciente muestra un beneficio para la supervivencia después de un paro cardíaco si se administra CoQ10 además de un enfriamiento activo (a 32-34 grados Celsius).

Presión arterial

Hay varios informes sobre el efecto de la CoQ10 en la presión arterial. Una investigación reciente llegó a la conclusión de que, en pacientes hipertensos, la CoQ10 tiene un potencial para bajar la presión arterial sistólica de hasta 17 mm Hg y la presión arterial diastólica de hasta 10 mm Hg sin efectos secundarios importantes.

Longevidad

Varios estudios han demostrado que dosis bajas de coenzima Q10 reducen la oxidación y las rupturas de la doble hélice de ADN. Una combinación de dieta rica en ácidos grasos poli-insaturados y suplementos de CoQ10

conduce a una vida útil más larga en las ratas.

COENZIMA Q EN LA DIETA

La CoQ10 se encuentra en el tejido del corazón de la caballa y el arenque frescos, en concentraciones de 105-148 μg/g. En el "tejido blanco y rojo" de la caballa fresca, las concentraciones de CoQ10 son de 67 y 15 μg/g, respectivamente. En el tejido de arenque fresco se encuentra en una cantidad de 15-24 μg/g.

Al freír los alimentos se reduce el contenido CoQ10 en un 14-32%.

Contenido de CoQ10 en diversos alimentos

ALIMENTOCoQ10

(μg/g)

PORCIÓN DE ALIMENTO

(g)

CANTIDAD DE CoQ10 EN PORCIÓN

(mg)

Corazón de cerdo 203 120 24

Aceite de soja 100 9.2

Aceite de canola 100 7.3

Aceite de cacahuete 100 5.2

Muslo de pollo 17 120 2.0

Corazón de vaca 41 120 4.8

Aceite de semillas de sésamo 100 3.2

NiacinaDe AdelgazarSaltar a navegación, búsqueda

La niacina (también llamada ácido nicotínico o vitamina B3) es una vitamina soluble en agua cuyos derivados tienen un papel esencial en el metabolismo energético, la reparación del ADN, la producción de hormonas sexuales y relacionadas con el estrés, y la eliminación de tóxicos del cuerpo. La niacina está presente en muchos alimentos. La cantidad diaria recomendada de niacina es de 2 a 12 miligramos para niños, 14 mg para mujeres, 16 mg para hombres y 18 mg para embarazadas o mujeres que están amamantando.

La carencia moderada de niacina produce una menor tolerancia al frío, y si la carencia es severa produce una enfermedad llamada pelagra. En dietas donde el alimento básico es el maíz tienden a producirse deficiencias de niacina, ya que es el único grano con poco ácido nicotínico. El exceso de niacina también es nocivo; si se consumen más de 20 miligramos al día se puede producir enrojecimiento de la piel y picores, así como dolor de cabeza o náuseas (ya que se libera histamina, una sustancia que produce vasodilatación). Además, las altas dosis de niacina pueden provocar problemas de hígado, elevar el azúcar en sangre y empeorar la gota.

La niacina en dosis elevadas bloquea la ruptura de las grasas en el tejido adiposo, disminuyendo así la liberación de ácidos grasos en la sangre. Por eso se usa en la hiperlipidemia (excesiva grasa en sangre) y en pacientes en riesgo de ataque cardíaco. Además, la niacina disminuye el popularmente llamado "colesterol malo" (lipoproteína de densidad baja) y aumenta el "colesterol bueno" (lipoproteína de densidad alta).

Algunas personas utilizan la niacina para engañar a los médicos cuando les hacen pruebas, en particular para controles de drogas solubles en lípidos como la marihuana. Sin embargo, los estudios científicos han demostrado que esto no afecta a las pruebas médicas y puede plantear problemas serios de salud.

MetabolismoDe AdelgazarSaltar a navegación, búsqueda

El metabolismo es el conjunto de reacciones químicas que se producen en nuestras células para que nuestro cuerpo crezca, se reproduzca, mantenga su estructura y se proteja del entorno. Es un proceso ordenado, donde intervienen procesos de degradación (catabolismo) y de síntesis orgánica (anabolismo). Podemos distinguir el metabolismo basal (en reposo) y el metabolismo en actividad.

El anabolismo es el conjunto de procesos metabólicos que permiten a la célula sintetizar las sustancias indispensables para su vida y para su función. Esta síntesis se efectúa a partir de los materiales que la célula absorbió del medio exterior y de la energía liberada por el catabolismo o proviniente del exterior (caso de la fotosíntesis).

El estudio del metabolismo (metabonómica) mide el impacto de las perturbaciones bioquímicas causadas por enfermedades, medicinas o productos tóxicos. La particularidad de esta técnica es el análisis simultáneo de un número muy grande de metabolitos (pequeñas moléculas surgidas del metabolismo) en medios biológicos tales como la orina, el plasma, etc.

Las reacciones químicas del metabolismo se organizan en rutas donde una sustancia se transforma en otra mediante las enzimas.

Nicotinamida adenina dinucleótidoDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a: navegación, búsqueda

Para otros usos de este término, véase NAD.

Dinucleótido de nicotinamida y adenina

Fórmula química.

Nombre (IUPAC) sistemático

NAD+

General

Otros nombres Difosfopiridina nucleótido

(DPN+), Coenzima I.

Fórmula

semidesarrollada

C21H27N7O14P2

Identificadores

Número CAS 53-84-9

58-68-4 (NADH)1

Número RTECS UU3450000

PubChem 925

Propiedades físicas

Apariencia Polvo blanco

Masa molar 663.43 g/mol g/mol

Punto de fusión 333 K (60 °C)

Peligrosidad

NFPA 704

110

Valores en el SI y en condiciones normales

(0 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El dinucleótido de nicotinamida y adenina más conocido como nicotinamida adenín dinucleótido; abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida, es una coenzima encontrada en células vivas y compuesta por un dinucleótido, ya que está formado por dos nucleótidos unidos a través sus grupos fosfatos, siendo uno de ellos una base de adenina y el otro de nicotinamida. Su función principal es el intercambio de electrones e hidrogeniones en la producción de energía de todas las células.

En el metabolismo, el NAD+ está implicado en reacciones de reducción-oxidación, llevando los electrones de una reacción a otra. Debido a esto, la coenzima se encuentra en dos formas: como un agente oxidante, que acepta electrones de otras moléculas. Actuando de ese modo da como resultado la segunda forma de la coenzima, el NADH, la especie reducida del NAD+ y puede ser usado como agente reductor para donar electrones. Las reacciones de transferencia de electrones son la principal función del NAD+, que también se emplea en otros procesos celulares, siendo el más notable su actuación como sustrato de enzimas que adicionan o eliminan grupos químicos de las proteínas en las modificaciones

postraduccionales. Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas involucradas en el metabolismo del NAD+ son objetivos para el descubrimiento de fármacos.

En los organismos, el NAD+ puede ser sintetizado a partir de biomoléculas sencillas como los aminoácidos de triptófano o ácido aspártico. Como alternativa, se pueden obtener componentes más completos de la coenzima a partir de los alimentos, como la vitamina llamada niacina. Asimismo se conocen compuestos similares que provienen de las reacciones que descomponen la estructura del NAD+. Estos componentes preformados pasan entonces a través de un camino de rescate que los recicla de nuevo a la forma activa. Parte del NAD+ se convierte también en nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+); la química de estas coenzimas relacionadas es similar a la del NAD+, pero tiene diferentes papeles en el metabolismo.

Índice

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1 Historia 2 Propiedades físicas y químicas 3 Concentración y estado en las células 4 Biosíntesis

o 4.1 Producción de novo o 4.2 Rutas de rescate

5 Funciones o 5.1 Oxidorreductasas o 5.2 Papel en el metabolismo redox o 5.3 Funciones no redox

6 Farmacología 7 Referencias 8 Enlaces externos

[editar] Historia

De izquierda a derecha: estructura de las coenzimas NAD+ y NADH, representadas según el modelo de bolas y varillas.

Arthur Harden, co-descubridor de la NAD.

La coenzima NAD+ fue descubierta por los bioquímicos británicos Arthur Harden y William Youndin en 1906.2 Notificaron que al adherir extracto de levadura hervido y filtrado, se aceleraba en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Cofermento fue como ellos llamaron al factor no identificado responsable de este efecto. A través de una larga y dificultosa purificación a partir de extractos de levadura, el sueco Hans von Euler-Chelpin identificó a este factor termoestable como un nucleótido de azúcar fosfato.3 En 1936, el científico alemán Otto Heinrich Warburg demostró la función de la coenzima nucleótida en la transferencia de hidruro e identificó la porción de nicotinamida como el sitio de las reacciones redox.4

En 1938, fue identificada una fuente de nicotinamida cuando Conrad Elvehjem purificó niacina procedente del hígado y demostró que esta vitamina contenía ácido nicotínico y nicotinamida,5 y luego, en 1939, proporcionó la primera evidencia sólida de que la niacina era usada para sintetizar NAD+.6 A principios de la década de 1940, Arthur Kornberg realizó otra importante contribución para el avance hacia la comprensión del metabolismo del NAD+, pues fue el primer científico en detectar una enzima en la ruta biosintética.7 Subsecuentemente, en 1949, los bioquímicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger descubrieron que el NADH se encontraba enlazado a rutas metabólicas como el ciclo del ácido cítrico con la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa.8

Finalmente, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas involucrados en la biosíntesis de NAD+;9 10 debido a lo cual, la síntesis de novo es frecuente llamada «ruta de Preiss-Handler» en su honor.

Las funciones no redox del NAD y el NADP son un reciente descubrimiento.11 La primera de estas funciones en ser identificada fue el uso del NAD+ como donante de ADP-ribosa en

las reacciones de ADP-ribosilación observadas comienzos de la década de 1960.12 Estudios posteriores en los años 80 y 90, revelaros las actividades de los metabolitos de NAD+ y NADP+ en la comunicación celular; tales como la acción de ADP-ribosa cíclica, que fue descubierta en 1987.13 El metabolismo del NAD+ sigue siendo hoy en día un área de intensa investigación, con un mayor interés después de que en el año 2000 Shinichiro Imai y unos colaboradores, descubriesen en el Instituto Tecnológico de Massachusetts las llamadas sirtuinas; proteínas deacetilasas dependientes de la NAD+.14

[editar] Propiedades físicas y químicas

El dinucleótido de nicotinamida adenina, al igual que todos los dinucleótidos, está formado por dos nucleótidos unidos por un par de grupos fosfato que actúan como puente. Dichos nucleótidos consisten en dos anillos de ribosa: uno con adenina unida al primer átomo de carbono (en la posición 1') y otro con nicotinamida en la misma posición. La porción de nicotinamida se puede unir con dos orientaciones distintas a su átomo de carbono anomérico. Debido a estas dos posibles estructuras, el compuesto existe como dos diastereoisómeros, de los cuales el diastereoisómero β-nicotinamida de NAD+ es la forma que se encuentra en los organismos. Estos nucleótidos se unen juntos por un puente de dos grupos fosfato a través de los carbonos de la posición 5'.11

En el metabolismo, el compuesto acepta o cede electrones en reacciones redox.15 Tales reacciones (resumidas en la fórmula de abajo) implican la extracción de dos átomos de hidrógeno desde el reactivo (R), en la forma de un ion hidruro (H-), y un protón (H+). El protón se libera en la solución, mientras el reductor RH2 se oxida y el NAD+ se reduce a NADH debido a la transferencia del hidruro a los anillos de nicotinamida.

RH2 + NAD+ → NADH + H+ + R

Desde el par de electrones de hidruro se transfiere un electrón al nitrógeno con carga positiva del anillo de nicotinamida del NAD+, y el segundo átomo de hidrógeno se transfiere al átomo de carbono C4 opuesto a dicho nitrógeno. El potencial del punto medio del par de reacciones redox entre el NAD+ y el NADH es -0.32 voltios, lo cual hace al NADH un fuerte agente reductor.16 La reacción es fácilmente reversible cuando el NADH reduce otra molécula y es re-oxidada a NAD+. Esto significa que esta coenzima puede permanecer continuamente en un ciclo entre sus formas de NAD+ y NADH sin ser consumida.11

Reacciones redox de dinucleótido de nicotinamida adenina.

En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos blancos amorfos que son higroscópicos y altamente solubles en agua.17 La forma sólida es estable si se conserva seca y en la oscuridad. Las soluciones de NAD+ son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4 °C y un pH neutro (igual a 7), pero se descomponen rápidamente en ácidos o alcalinos. Tras su descomposición forman productos que son inhibidores enzimáticos.18

Tanto la NAD+ como el NADH absorben fuertemente en la banda ultravioleta debido a la base de adenina. Por ejemplo, el pico de absorción del NAD+ se sitúa en una longitud de onda de 259 nanómetros (nm), con un coeficiente molar de absorción de 16.900 M−1cm−1. Mientras que el NADH tiene una absorción de ultravioleta de 339 nm con un coeficiente molar de absorción de 6.220 M−1cm.19 Esta diferencia en la absorción de espectros ultravioleta entre la forma oxidada y la reducida de la coenzima a más altas longitudes de onda hace que sea simple el medir la conversión de una a otra forma mediante ensayos enzimáticos, midiendo la cantidad de absorción de rayos UV a 340 nm a través de un espectrómetro.19

Espectro de absorción de UV de la NAD+ y la NADH.

El NAD+ y el NADH también difieren en su fluorescencia, ya que el primero, tiene en solución un pico de emisión a 460 nm y un tiempo de vida de fluorescencia de 0,4 nanosegundos (ns), mientras que la forma oxidada de la coenzima (NADH) no fluoresce.20 Las propiedades de la señal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las proteínas, por lo que estos cambios pueden ser utilizados para medir las constantes de disociación, las cuales son útiles en el estudio de la cinética enzimática.20 21 Tales cambios son utilizados también para medir los cambios en el estado redox de células vivas, a través del microscopio de fluorescencia.22

[editar] Concentración y estado en las células

En un hígado de rata la cantidad total de NAD+ y NADH es aproximadamente de 1 μmol por gramo de peso fresco, unas 10 veces la concentración de NADP+ y NADPH en las

mismas células.23 La concentración real de NAD+ en el citosol de la célula es más difícil de medir, con estimaciones recientes en células animales que están en torno a un rango de 0,3 mM,24 25 y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levaduras.15 Sin embargo, más del 80% está unido a proteínas, así que la concentración en solución es mucho más baja.26

NADH, según el modelo de espacio lleno.

Los datos sobre otros compartimentos celulares son limitados, aunque en la mitocondria la concentración de NAD+ es similar a la del citosol.25 Este NAD+ es transportado al interior de la mitocondria por una proteína específica dentro de la membrana, ya que la coenzima no puede pasar a través de las membranas mediante difusión.27

El balance entre la forma oxidada y reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido se llama proporción NAD+/NADH. Esta proporción es un componente de lo que se llama estado redox de una célula, una medición que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células.28 Los efectos de la proporción NAD+/NADH son complejos, pues controlan la actividad de varias enzimas claves, incluyendo la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamíferos la estimación de la proporción entre la NAD+ libre y la NADH en el citoplasma se encuentra típicamente alrededor de 700; por lo cual la proporción es favorable para reacciones de oxidación.29 30 La proporción de NAD+/NADH total es mucha más bajo, con rangos estimados de 0,05 a 4.31 Por contra, la proporción de NADP + /NADPH está normalmente alrededor de 0,005, así que el NADPH es la forma dominante de esta coenzima.32 Estas distintas proporciones son la clave para los diferentes roles metabólicos del NADH y el NADPH.

[editar] Biosíntesis

El NAD+ se sintetiza a través de dos rutas metabólicas: ya sea una ruta de novo a partir de aminoácidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como la nicotinamida convertida de nuevo en NAD+.

[editar] Producción de novo

Algunas rutas metabólicas que sintetizan y consumen NAD+ en los vertebrados. Las abreviaciones están definidas en el texto.

La mayoría de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples.15 El sitio específico de la reacción es diferente entre los organismos, pero un rasgo común es la generación de ácido quinolínico (QA) a partir de un aminoácido; ya sea el triptófano (Trp) en animales y algunas bacterias, o el ácido aspártico en algunas bacterias y plantas.33 34 El ácido quinolínico se convierte en ácido nicotínico mononucleótido (NaMN) mediante la transferencia del grupo fosforibosa. Un grupo adenina es transferido entonces para formar dinucleótido de ácido adenina (NaAD). Finalmente, el grupo de ácido nicotínico en NaAD es amidado a grupo nicotinamida (Nam), formando así nicotinamida de adenina dinucleótido.15

Tras esto, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la enzima NAD + quinasa —que está especializada en ello—, mediante la fosforilación del NAD+.35 En la mayoría de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato, aunque en algunas bacterias, como la Mycobacterium tuberculosis y algunas arqueobacterias hipertermofílas como la Pyrococcus horikoshii del género Pyrococcus, usan polifosfatos inorgánicos como un donante alternativo de fosforilo.36 37

Las rutas de rescate usan tres precursores para la NAD+.

[editar] Rutas de rescate

Además de ensamblar el NAD+ de novo a partir de aminoácidos precursores simples, las células también rescatan compuestos preformados que contienen nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo de nicotinamida y son usados en estas rutas metabólicas de rescate son el ácido nicotínico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribósido (NR).38 Los precursores se introducen en la ruta biosintética de NAD(P)+ (mostrada abajo) a través de reacciones de

adenilación y fosforibosilación.15 Estos compuestos se pueden tomar a partir de la dieta, donde la mezcla de ácido nicotínico y nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos también son producidos en el interior de las células, cuando el grupo nicotinamida es liberado del NAD+ en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. De hecho, las enzimas involucradas en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el núcleo celular, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgánulo.39 Las células pueden también tomar NAD+ extracelular a partir de sus alrededores.40

A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; una carencia de niacina en la dieta provoca la enfermedad de déficit vitamínico conocida como pelagra.41 Esta elevada exigencia de NAD+ resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones tales como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las forma oxidada y reducida en las reacciones redox no cambia en nada los niveles generales de la coenzima.15

Las rutas de rescate utilizadas en microorganismos difieren de las usadas en mamíferos.42 Por ejemplo, algunos agentes patógenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae son auxótrofos de NAD+, es decir, no pueden sintetizar NAD+, pero poseen rutas de rescate y por ende son dependientes de fuentes externas de NAD+ o de sus precursores.43 44

Aún más sorprendente es el patógeno intracelular Chlamydia trachomatis, que carece de candidatos reconocibles para cualquiera de los genes implicados en la biosíntesis o el rescate tanto del NAD+ como del NADP+, por lo cual debe adquirir estas coenzimas a partir su hospedante.45

[editar] Funciones

Plegamiento de Rossmann en parte de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum, mostrando el NAD+ en rojo, las beta-láminas en amarillo, y las hélices alfa en morado.46

La nicotinamida adenina dinucleótido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo. Actúa como coenzima en las reacciones redox, como donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilación, como precursor del segundo mensajero de la molécula cíclica ADP-ribosa, así como también actúa como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas, que usan NAD+ para eliminar los grupos acetilo de las proteínas acetiladas.

[editar] Oxidorreductasas

El papel principal del NAD+ en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molécula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas. Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de sus dos sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la oxidación del NADH por la coenzima Q.47 Sin embargo, estas enzimas son también conocidas como deshidrogenasas o reductasas, con lo que la NADH-ubiquinona oxidorreductasa es comúnmente llamada NADH deshidrogenasa o coenzima Q reductasa.48

Cuando el NAD+ y el NADH están unidos a una proteína se mantienen habitualmente dentro de un motivo estructural conocido como pliegue o plegamiento de Rossmann.49 Este motivo recibe su nombre del científico Michael Rossmann, que fue el primero en observar lo común que es esta estructura dentro de las proteínas que se unen a nucleótidos.50 Este plegamiento contiene tres o más láminas beta paralelas unidas por dos hélices alfa en orden beta-alfa-beta-alfa-beta. Esto forma una hoja beta flanqueada por una capa de hélices alfa a cada lado. Debido a que cada pliegue de Rossmann se une a un nucleótido, los dominios de unión para el dinucleótido NAD+ están formados por dos pares de pliegues de Rossmann, con cada pliegue uniendo un nucleótido del cofactor.50 Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD, ya que se ha descubierto recientemente que una clase de enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los aminoácidos se une a la coenzima, pero carecen de este motivo.51

Conformación tridimensional del NAD+.

Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se coloca de modo que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Debido a que el carbono C4 que acepta el hidrógeno es proquiral, esto puede ser aprovechado en la cinética enzimática para dar información sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mediante la mezcla de una enzima con un sustrato que tiene átomos de deuterio que sustituyen sus hidrógenos, por lo que la enzima reducirá el NAD+ transfiriendo deuterio en lugar de hidrógeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoisómeros de NADH. En algunas enzimas, el hidrógeno se transfiere desde arriba del plano superior del anillo de nicotinamida; estas son llamadas oxidorreductasas de clase A, mientras que las enzimas de clase B transfieren el átomo desde abajo.52

A pesar de esta similitud en la forma en que las proteínas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad, ya sea por el NAD+ o el NADP+.53 Esta especificidad refleja las distintas funciones metabólicas de las respectivas coenzimas, y es el resultado de diferentes series de residuos de aminoácidos en los dos tipos de sitio de unión a la coenzima. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de ADP, se forma un enlace iónico entre la cadena lateral de un aminoácido básico y el grupo fosfato ácido del NADP+. Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD+, la carga en este hueco se invierte, evitando que se una el NADP+. Sin embargo, hay algunas pocas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa, Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies.54

[editar] Papel en el metabolismo redox

Esquema simplificado del metabolismo redox, mostrando como el NAD+ y el NADH enlazan el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa.

Las reacciones redox catalizadas por oxidorreductasas son vitales en todo el metabolismo, pero dentro del proceso de estas reacciones es de particular importancia la liberación de energía a partir de los nutrientes, donde los compuestos reducidos, como la glucosa, se oxidan, liberando de este modo energía, que es transferida al NAD+ mediante la reducción hacia el NADH, como parte de la glucolisis y el ciclo de Krebs. En células eucariotas, los

electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma por glucolisis, son transferidos al interior de la mitocondria (para reducir el NAD+ mitocondrial) por lanzaderas mitocondriales, como la lanzadera malato-aspartato.55 El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a través de fosforilación oxidativa.56 Estos sistemas de lanzadera también tienen la misma función de transporte en los cloroplastos.57

Dado que las formas oxidada como reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido son usadas en estos conjuntos enlazados de reacciones, la célula mantiene concentraciones significativas tanto de NAD+ como de NADH, con una alta proporción de NAD+/NADH que permite a esta coenzima actuar como agente oxidante y agente reductor. En contraste, la función principal del NAD+ es la de agente reductor en el anabolismo, estando la coenzima implicada en rutas como la biosíntesis de ácidos grasos y la fotosíntesis. Puesto que el NADPH es necesario para conducir las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la proporción NADP+/NADPH se mantiene muy baja.58

Aunque es importante en el catabolismo, el NADH se utiliza también en reacciones anabólicas como la gluconeogénesis.59 Esta necesidad de NADH en el anabolismo presenta un problema para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan sólo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera energía suficiente para bombear los protones y generar ATP, pero no para producir NADH directamente.60 Como el NADH sigue siendo necesario para las reacciones anabólicas, estas bacterias usan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protones y dirigir parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH.61

[editar] Funciones no redox

La coenzima NAD+ se consume también en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas añaden el grupo ADP-ribosa de esta molécula a las proteínas, en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación.62 La NAD+ puede ser también adherida dentro del ARN celular como una modificación de base.63 La ADP-ribosilación implica ya sea la adición de un solo grupo ADP-ribosa; en mono-ADP-ribosilación, o la transferencia de ADP-ribosa a las proteínas en cadenas largas ramificadas, que es llamada poli(ADP-ribosil)ación.64 La mono-ADP-ribosilación se identificó por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas, particularmente la toxina colérica, pero también se involucra en la comunicación celular normal.65 66 La Poli(ADP-ribosil)ación es llevada a cabo por las poli(ADP-ribosa) polimerasas.64 67 La estructura de la poli-(ADP-ribosa) está implicada en la regulación de varios eventos celulares, y es la más importante en el núcleo celular, actuando en procesos como la reparación del ADN y el mantenimiento del telómero.67 En adición a estas funciones dentro de la célula, se ha descubierto recientemente un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones permanecen en duda.68

Estructura de la ADP-ribosa cíclica.

Esta coenzima actúa también dentro de la comunicación celular como precursora de la ADP-ribosa cíclica; que se produce a partir de NAD+ por ADP-ribosil ciclasas, siendo la coenzima un segundo mensajero.69 Esta molécula actúa en la señalización de calcio liberando calcio de las reservas intracelulares.70 Esto lo realiza abriendo y enlazando a una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina, que se encuentran localizadas en las membranas de los orgánulos como el retículo endoplasmático.71

El NAD+ también es consumido por las sirtuinas, que son deacetilasas dependientes de NAD, como la Sir2.72 Estas enzimas actúan transfiriendo un grupo acetilo de sus proteínas sustrato al frupo ADP-ribosa del NAD+; esto rompe la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas más que todo parecen estar implicadas en la regulación de transcripción genética a través de histonas desacetilantes y la alteración de la estructura del nucleosoma.73 Sin embargo las proteínas no histonas pueden ser así mismo desacetilizadas por las sirtuinas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes debido a su importancia en la regulación del envejecimiento.74

Otras enzimas dependientes de la NAD incluyen las ADN ligasas bacterianas, que unen dos extremos del ADN usando NAD+ como un sustrato para donar un grupo de adenosín monofosfato (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es entonces atacado por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodiéster.75 Esto contrasta con las ADN ligasas eucariontes, que utilizan ATP para formar el intermediario ADN-AMP.76

[editar] Farmacología

Las enzimas que generan y utilizan NAD+ y NADH son importantes tanto para la farmacología actual como en la investigación para tratamientos de enfermedades.77 El diseño y desarrollo de fármacos utiliza NAD+ de tres formas: como blanco directo de fármacos, mediante el diseño de inhibidores enzimáticos u otros activadores basados en su estructura que cambia la actividad de enzimas NAD dependientes, y también tratando de inhibir la biosíntesis de NAD+.78

La coenzima NAD+ no se usa actualmente como tratamiento de ninguna enfermedad. No obstante, es potencialmente útil como agente terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.15 Las

pruebas que existen sobre el uso de NAD + para evitar la degeneración neuronal son ambivalentes: en ratones son prometedoras,79 mientras que un ensayo clínico en el que se incluían controles a los que se les administraba placebo no pudieron demostrar efectos apreciables.80 La NAD+ también es un blanco directo del fármaco isoniazida, el cual se usa en el tratamiento de la tuberculosis, una infección producida por Mycobacterium tuberculosis. La Isoniazida es un profármaco y una vez que ha entrado en la bacteria, es activada por una peroxidasa, la cual oxida el compuesto en su forma de radical libre.81 Este radical subsiguientemente reacciona con la NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas enoil-ACP reductasas,82 y dihidrofolato reductasa.83

Puesto que un gran número de oxidorreductasas utilizan NAD+ y NADH como sustratos, y se unen a ellas utilizando un motivo estructural altamente conservado, la idea de que inhibidores basados en NAD+ podrían ser específicos de una enzima es sorprendente.84 No obstante, esto podría ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos ácido micofenólico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el lugar de unión de la NAD+. Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas, estos compuestos podrían ser útiles como fármacos anticancerígenos, antivirales o inmunosupresores.84 85 Otros fármacos no son enzimas inhibidoras, sino que en lugar de ello activan enzimas implicadas en el metabolismo de la NAD+. Las sirtuinas son un blanco particularmente interesante para estos fármacos, puesto que la activación de estas desacetilasas dependientes de NAD aumentan la longevidad.86 Los compuestos tales como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, que pueden ser importantes dada su capacidad de retrasar el envejecimiento tanto en organismos modelo de vertebrados como de invertebrados.87 88 89

Debido a las diferencias en las rutas metabólicas de la biosíntesis de NAD+ entre organismos tan distintos como bacterias y humanos, esta área del metabolismo resulta prometedora para el desarrollo de nuevos antibióticos.90 91 Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa, que convierte la nicotinamida en ácido nicotínico, es un blanco para el diseño de fármacos, puesto que esta enzima está ausente en humanos, pero presente en hongos unicelulares y en bacterias.

Nicotinamida adenina dinucleótidoDe Wikipedia, la enciclopedia libre(Redirigido desde «NADH»)Saltar a: navegación, búsqueda

Para otros usos de este término, véase NAD.

Dinucleótido de nicotinamida y adenina

Fórmula química.

Nombre (IUPAC) sistemático

NAD+

General

Otros nombres Difosfopiridina nucleótido

(DPN+), Coenzima I.

Fórmula

semidesarrollada

C21H27N7O14P2

Identificadores

Número CAS 53-84-9

58-68-4 (NADH)1

Número RTECS UU3450000

PubChem 925

Propiedades físicas

Apariencia Polvo blanco

Masa molar 663.43 g/mol g/mol

Punto de fusión 333 K (60 °C)

Peligrosidad

NFPA 704

110

Valores en el SI y en condiciones normales

(0 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El dinucleótido de nicotinamida y adenina más conocido como nicotinamida adenín dinucleótido; abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida, es una coenzima encontrada en células vivas y compuesta por un dinucleótido, ya que está formado por dos nucleótidos unidos a través sus grupos fosfatos, siendo uno de ellos una base de adenina y el otro de nicotinamida. Su función principal es el intercambio de electrones e hidrogeniones en la producción de energía de todas las células.

En el metabolismo, el NAD+ está implicado en reacciones de reducción-oxidación, llevando los electrones de una reacción a otra. Debido a esto, la coenzima se encuentra en dos formas: como un agente oxidante, que acepta electrones de otras moléculas. Actuando de ese modo da como resultado la segunda forma de la coenzima, el NADH, la especie reducida del NAD+ y puede ser usado como agente reductor para donar electrones. Las reacciones de transferencia de electrones son la principal función del NAD+, que también se emplea en otros procesos celulares, siendo el más notable su actuación como sustrato de enzimas que adicionan o eliminan grupos químicos de las proteínas en las modificaciones

postraduccionales. Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas involucradas en el metabolismo del NAD+ son objetivos para el descubrimiento de fármacos.

En los organismos, el NAD+ puede ser sintetizado a partir de biomoléculas sencillas como los aminoácidos de triptófano o ácido aspártico. Como alternativa, se pueden obtener componentes más completos de la coenzima a partir de los alimentos, como la vitamina llamada niacina. Asimismo se conocen compuestos similares que provienen de las reacciones que descomponen la estructura del NAD+. Estos componentes preformados pasan entonces a través de un camino de rescate que los recicla de nuevo a la forma activa. Parte del NAD+ se convierte también en nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+); la química de estas coenzimas relacionadas es similar a la del NAD+, pero tiene diferentes papeles en el metabolismo.

Índice

[ocultar]

1 Historia 2 Propiedades físicas y químicas 3 Concentración y estado en las células 4 Biosíntesis

o 4.1 Producción de novo o 4.2 Rutas de rescate

5 Funciones o 5.1 Oxidorreductasas o 5.2 Papel en el metabolismo redox o 5.3 Funciones no redox

6 Farmacología 7 Referencias 8 Enlaces externos

[editar] Historia

De izquierda a derecha: estructura de las coenzimas NAD+ y NADH, representadas según el modelo de bolas y varillas.

Arthur Harden, co-descubridor de la NAD.

La coenzima NAD+ fue descubierta por los bioquímicos británicos Arthur Harden y William Youndin en 1906.2 Notificaron que al adherir extracto de levadura hervido y filtrado, se aceleraba en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Cofermento fue como ellos llamaron al factor no identificado responsable de este efecto. A través de una larga y dificultosa purificación a partir de extractos de levadura, el sueco Hans von Euler-Chelpin identificó a este factor termoestable como un nucleótido de azúcar fosfato.3 En 1936, el científico alemán Otto Heinrich Warburg demostró la función de la coenzima nucleótida en la transferencia de hidruro e identificó la porción de nicotinamida como el sitio de las reacciones redox.4

En 1938, fue identificada una fuente de nicotinamida cuando Conrad Elvehjem purificó niacina procedente del hígado y demostró que esta vitamina contenía ácido nicotínico y nicotinamida,5 y luego, en 1939, proporcionó la primera evidencia sólida de que la niacina era usada para sintetizar NAD+.6 A principios de la década de 1940, Arthur Kornberg realizó otra importante contribución para el avance hacia la comprensión del metabolismo del NAD+, pues fue el primer científico en detectar una enzima en la ruta biosintética.7 Subsecuentemente, en 1949, los bioquímicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger descubrieron que el NADH se encontraba enlazado a rutas metabólicas como el ciclo del ácido cítrico con la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa.8

Finalmente, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas involucrados en la biosíntesis de NAD+;9 10 debido a lo cual, la síntesis de novo es frecuente llamada «ruta de Preiss-Handler» en su honor.

Las funciones no redox del NAD y el NADP son un reciente descubrimiento.11 La primera de estas funciones en ser identificada fue el uso del NAD+ como donante de ADP-ribosa en

las reacciones de ADP-ribosilación observadas comienzos de la década de 1960.12 Estudios posteriores en los años 80 y 90, revelaros las actividades de los metabolitos de NAD+ y NADP+ en la comunicación celular; tales como la acción de ADP-ribosa cíclica, que fue descubierta en 1987.13 El metabolismo del NAD+ sigue siendo hoy en día un área de intensa investigación, con un mayor interés después de que en el año 2000 Shinichiro Imai y unos colaboradores, descubriesen en el Instituto Tecnológico de Massachusetts las llamadas sirtuinas; proteínas deacetilasas dependientes de la NAD+.14

[editar] Propiedades físicas y químicas

El dinucleótido de nicotinamida adenina, al igual que todos los dinucleótidos, está formado por dos nucleótidos unidos por un par de grupos fosfato que actúan como puente. Dichos nucleótidos consisten en dos anillos de ribosa: uno con adenina unida al primer átomo de carbono (en la posición 1') y otro con nicotinamida en la misma posición. La porción de nicotinamida se puede unir con dos orientaciones distintas a su átomo de carbono anomérico. Debido a estas dos posibles estructuras, el compuesto existe como dos diastereoisómeros, de los cuales el diastereoisómero β-nicotinamida de NAD+ es la forma que se encuentra en los organismos. Estos nucleótidos se unen juntos por un puente de dos grupos fosfato a través de los carbonos de la posición 5'.11

En el metabolismo, el compuesto acepta o cede electrones en reacciones redox.15 Tales reacciones (resumidas en la fórmula de abajo) implican la extracción de dos átomos de hidrógeno desde el reactivo (R), en la forma de un ion hidruro (H-), y un protón (H+). El protón se libera en la solución, mientras el reductor RH2 se oxida y el NAD+ se reduce a NADH debido a la transferencia del hidruro a los anillos de nicotinamida.

RH2 + NAD+ → NADH + H+ + R

Desde el par de electrones de hidruro se transfiere un electrón al nitrógeno con carga positiva del anillo de nicotinamida del NAD+, y el segundo átomo de hidrógeno se transfiere al átomo de carbono C4 opuesto a dicho nitrógeno. El potencial del punto medio del par de reacciones redox entre el NAD+ y el NADH es -0.32 voltios, lo cual hace al NADH un fuerte agente reductor.16 La reacción es fácilmente reversible cuando el NADH reduce otra molécula y es re-oxidada a NAD+. Esto significa que esta coenzima puede permanecer continuamente en un ciclo entre sus formas de NAD+ y NADH sin ser consumida.11

Reacciones redox de dinucleótido de nicotinamida adenina.

En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos blancos amorfos que son higroscópicos y altamente solubles en agua.17 La forma sólida es estable si se conserva seca y en la oscuridad. Las soluciones de NAD+ son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4 °C y un pH neutro (igual a 7), pero se descomponen rápidamente en ácidos o alcalinos. Tras su descomposición forman productos que son inhibidores enzimáticos.18

Tanto la NAD+ como el NADH absorben fuertemente en la banda ultravioleta debido a la base de adenina. Por ejemplo, el pico de absorción del NAD+ se sitúa en una longitud de onda de 259 nanómetros (nm), con un coeficiente molar de absorción de 16.900 M−1cm−1. Mientras que el NADH tiene una absorción de ultravioleta de 339 nm con un coeficiente molar de absorción de 6.220 M−1cm.19 Esta diferencia en la absorción de espectros ultravioleta entre la forma oxidada y la reducida de la coenzima a más altas longitudes de onda hace que sea simple el medir la conversión de una a otra forma mediante ensayos enzimáticos, midiendo la cantidad de absorción de rayos UV a 340 nm a través de un espectrómetro.19

Espectro de absorción de UV de la NAD+ y la NADH.

El NAD+ y el NADH también difieren en su fluorescencia, ya que el primero, tiene en solución un pico de emisión a 460 nm y un tiempo de vida de fluorescencia de 0,4 nanosegundos (ns), mientras que la forma oxidada de la coenzima (NADH) no fluoresce.20 Las propiedades de la señal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las proteínas, por lo que estos cambios pueden ser utilizados para medir las constantes de disociación, las cuales son útiles en el estudio de la cinética enzimática.20 21 Tales cambios son utilizados también para medir los cambios en el estado redox de células vivas, a través del microscopio de fluorescencia.22

[editar] Concentración y estado en las células

En un hígado de rata la cantidad total de NAD+ y NADH es aproximadamente de 1 μmol por gramo de peso fresco, unas 10 veces la concentración de NADP+ y NADPH en las

mismas células.23 La concentración real de NAD+ en el citosol de la célula es más difícil de medir, con estimaciones recientes en células animales que están en torno a un rango de 0,3 mM,24 25 y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levaduras.15 Sin embargo, más del 80% está unido a proteínas, así que la concentración en solución es mucho más baja.26

NADH, según el modelo de espacio lleno.

Los datos sobre otros compartimentos celulares son limitados, aunque en la mitocondria la concentración de NAD+ es similar a la del citosol.25 Este NAD+ es transportado al interior de la mitocondria por una proteína específica dentro de la membrana, ya que la coenzima no puede pasar a través de las membranas mediante difusión.27

El balance entre la forma oxidada y reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido se llama proporción NAD+/NADH. Esta proporción es un componente de lo que se llama estado redox de una célula, una medición que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células.28 Los efectos de la proporción NAD+/NADH son complejos, pues controlan la actividad de varias enzimas claves, incluyendo la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamíferos la estimación de la proporción entre la NAD+ libre y la NADH en el citoplasma se encuentra típicamente alrededor de 700; por lo cual la proporción es favorable para reacciones de oxidación.29 30 La proporción de NAD+/NADH total es mucha más bajo, con rangos estimados de 0,05 a 4.31 Por contra, la proporción de NADP + /NADPH está normalmente alrededor de 0,005, así que el NADPH es la forma dominante de esta coenzima.32 Estas distintas proporciones son la clave para los diferentes roles metabólicos del NADH y el NADPH.

[editar] Biosíntesis

El NAD+ se sintetiza a través de dos rutas metabólicas: ya sea una ruta de novo a partir de aminoácidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como la nicotinamida convertida de nuevo en NAD+.

[editar] Producción de novo

Algunas rutas metabólicas que sintetizan y consumen NAD+ en los vertebrados. Las abreviaciones están definidas en el texto.

La mayoría de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples.15 El sitio específico de la reacción es diferente entre los organismos, pero un rasgo común es la generación de ácido quinolínico (QA) a partir de un aminoácido; ya sea el triptófano (Trp) en animales y algunas bacterias, o el ácido aspártico en algunas bacterias y plantas.33 34 El ácido quinolínico se convierte en ácido nicotínico mononucleótido (NaMN) mediante la transferencia del grupo fosforibosa. Un grupo adenina es transferido entonces para formar dinucleótido de ácido adenina (NaAD). Finalmente, el grupo de ácido nicotínico en NaAD es amidado a grupo nicotinamida (Nam), formando así nicotinamida de adenina dinucleótido.15

Tras esto, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la enzima NAD + quinasa —que está especializada en ello—, mediante la fosforilación del NAD+.35 En la mayoría de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato, aunque en algunas bacterias, como la Mycobacterium tuberculosis y algunas arqueobacterias hipertermofílas como la Pyrococcus horikoshii del género Pyrococcus, usan polifosfatos inorgánicos como un donante alternativo de fosforilo.36 37

Las rutas de rescate usan tres precursores para la NAD+.

[editar] Rutas de rescate

Además de ensamblar el NAD+ de novo a partir de aminoácidos precursores simples, las células también rescatan compuestos preformados que contienen nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo de nicotinamida y son usados en estas rutas metabólicas de rescate son el ácido nicotínico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribósido (NR).38 Los precursores se introducen en la ruta biosintética de NAD(P)+ (mostrada abajo) a través de reacciones de

adenilación y fosforibosilación.15 Estos compuestos se pueden tomar a partir de la dieta, donde la mezcla de ácido nicotínico y nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos también son producidos en el interior de las células, cuando el grupo nicotinamida es liberado del NAD+ en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. De hecho, las enzimas involucradas en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el núcleo celular, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgánulo.39 Las células pueden también tomar NAD+ extracelular a partir de sus alrededores.40

A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; una carencia de niacina en la dieta provoca la enfermedad de déficit vitamínico conocida como pelagra.41 Esta elevada exigencia de NAD+ resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones tales como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las forma oxidada y reducida en las reacciones redox no cambia en nada los niveles generales de la coenzima.15

Las rutas de rescate utilizadas en microorganismos difieren de las usadas en mamíferos.42 Por ejemplo, algunos agentes patógenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae son auxótrofos de NAD+, es decir, no pueden sintetizar NAD+, pero poseen rutas de rescate y por ende son dependientes de fuentes externas de NAD+ o de sus precursores.43 44

Aún más sorprendente es el patógeno intracelular Chlamydia trachomatis, que carece de candidatos reconocibles para cualquiera de los genes implicados en la biosíntesis o el rescate tanto del NAD+ como del NADP+, por lo cual debe adquirir estas coenzimas a partir su hospedante.45

[editar] Funciones

Plegamiento de Rossmann en parte de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum, mostrando el NAD+ en rojo, las beta-láminas en amarillo, y las hélices alfa en morado.46

La nicotinamida adenina dinucleótido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo. Actúa como coenzima en las reacciones redox, como donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilación, como precursor del segundo mensajero de la molécula cíclica ADP-ribosa, así como también actúa como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas, que usan NAD+ para eliminar los grupos acetilo de las proteínas acetiladas.

[editar] Oxidorreductasas

El papel principal del NAD+ en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molécula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas. Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de sus dos sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la oxidación del NADH por la coenzima Q.47 Sin embargo, estas enzimas son también conocidas como deshidrogenasas o reductasas, con lo que la NADH-ubiquinona oxidorreductasa es comúnmente llamada NADH deshidrogenasa o coenzima Q reductasa.48

Cuando el NAD+ y el NADH están unidos a una proteína se mantienen habitualmente dentro de un motivo estructural conocido como pliegue o plegamiento de Rossmann.49 Este motivo recibe su nombre del científico Michael Rossmann, que fue el primero en observar lo común que es esta estructura dentro de las proteínas que se unen a nucleótidos.50 Este plegamiento contiene tres o más láminas beta paralelas unidas por dos hélices alfa en orden beta-alfa-beta-alfa-beta. Esto forma una hoja beta flanqueada por una capa de hélices alfa a cada lado. Debido a que cada pliegue de Rossmann se une a un nucleótido, los dominios de unión para el dinucleótido NAD+ están formados por dos pares de pliegues de Rossmann, con cada pliegue uniendo un nucleótido del cofactor.50 Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD, ya que se ha descubierto recientemente que una clase de enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los aminoácidos se une a la coenzima, pero carecen de este motivo.51

Conformación tridimensional del NAD+.

Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se coloca de modo que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Debido a que el carbono C4 que acepta el hidrógeno es proquiral, esto puede ser aprovechado en la cinética enzimática para dar información sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mediante la mezcla de una enzima con un sustrato que tiene átomos de deuterio que sustituyen sus hidrógenos, por lo que la enzima reducirá el NAD+ transfiriendo deuterio en lugar de hidrógeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoisómeros de NADH. En algunas enzimas, el hidrógeno se transfiere desde arriba del plano superior del anillo de nicotinamida; estas son llamadas oxidorreductasas de clase A, mientras que las enzimas de clase B transfieren el átomo desde abajo.52

A pesar de esta similitud en la forma en que las proteínas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad, ya sea por el NAD+ o el NADP+.53 Esta especificidad refleja las distintas funciones metabólicas de las respectivas coenzimas, y es el resultado de diferentes series de residuos de aminoácidos en los dos tipos de sitio de unión a la coenzima. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de ADP, se forma un enlace iónico entre la cadena lateral de un aminoácido básico y el grupo fosfato ácido del NADP+. Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD+, la carga en este hueco se invierte, evitando que se una el NADP+. Sin embargo, hay algunas pocas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa, Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies.54

[editar] Papel en el metabolismo redox

Esquema simplificado del metabolismo redox, mostrando como el NAD+ y el NADH enlazan el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa.

Las reacciones redox catalizadas por oxidorreductasas son vitales en todo el metabolismo, pero dentro del proceso de estas reacciones es de particular importancia la liberación de energía a partir de los nutrientes, donde los compuestos reducidos, como la glucosa, se oxidan, liberando de este modo energía, que es transferida al NAD+ mediante la reducción hacia el NADH, como parte de la glucolisis y el ciclo de Krebs. En células eucariotas, los

electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma por glucolisis, son transferidos al interior de la mitocondria (para reducir el NAD+ mitocondrial) por lanzaderas mitocondriales, como la lanzadera malato-aspartato.55 El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a través de fosforilación oxidativa.56 Estos sistemas de lanzadera también tienen la misma función de transporte en los cloroplastos.57

Dado que las formas oxidada como reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido son usadas en estos conjuntos enlazados de reacciones, la célula mantiene concentraciones significativas tanto de NAD+ como de NADH, con una alta proporción de NAD+/NADH que permite a esta coenzima actuar como agente oxidante y agente reductor. En contraste, la función principal del NAD+ es la de agente reductor en el anabolismo, estando la coenzima implicada en rutas como la biosíntesis de ácidos grasos y la fotosíntesis. Puesto que el NADPH es necesario para conducir las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la proporción NADP+/NADPH se mantiene muy baja.58

Aunque es importante en el catabolismo, el NADH se utiliza también en reacciones anabólicas como la gluconeogénesis.59 Esta necesidad de NADH en el anabolismo presenta un problema para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan sólo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera energía suficiente para bombear los protones y generar ATP, pero no para producir NADH directamente.60 Como el NADH sigue siendo necesario para las reacciones anabólicas, estas bacterias usan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protones y dirigir parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH.61

[editar] Funciones no redox

La coenzima NAD+ se consume también en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas añaden el grupo ADP-ribosa de esta molécula a las proteínas, en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación.62 La NAD+ puede ser también adherida dentro del ARN celular como una modificación de base.63 La ADP-ribosilación implica ya sea la adición de un solo grupo ADP-ribosa; en mono-ADP-ribosilación, o la transferencia de ADP-ribosa a las proteínas en cadenas largas ramificadas, que es llamada poli(ADP-ribosil)ación.64 La mono-ADP-ribosilación se identificó por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas, particularmente la toxina colérica, pero también se involucra en la comunicación celular normal.65 66 La Poli(ADP-ribosil)ación es llevada a cabo por las poli(ADP-ribosa) polimerasas.64 67 La estructura de la poli-(ADP-ribosa) está implicada en la regulación de varios eventos celulares, y es la más importante en el núcleo celular, actuando en procesos como la reparación del ADN y el mantenimiento del telómero.67 En adición a estas funciones dentro de la célula, se ha descubierto recientemente un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones permanecen en duda.68

Estructura de la ADP-ribosa cíclica.

Esta coenzima actúa también dentro de la comunicación celular como precursora de la ADP-ribosa cíclica; que se produce a partir de NAD+ por ADP-ribosil ciclasas, siendo la coenzima un segundo mensajero.69 Esta molécula actúa en la señalización de calcio liberando calcio de las reservas intracelulares.70 Esto lo realiza abriendo y enlazando a una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina, que se encuentran localizadas en las membranas de los orgánulos como el retículo endoplasmático.71

El NAD+ también es consumido por las sirtuinas, que son deacetilasas dependientes de NAD, como la Sir2.72 Estas enzimas actúan transfiriendo un grupo acetilo de sus proteínas sustrato al frupo ADP-ribosa del NAD+; esto rompe la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas más que todo parecen estar implicadas en la regulación de transcripción genética a través de histonas desacetilantes y la alteración de la estructura del nucleosoma.73 Sin embargo las proteínas no histonas pueden ser así mismo desacetilizadas por las sirtuinas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes debido a su importancia en la regulación del envejecimiento.74

Otras enzimas dependientes de la NAD incluyen las ADN ligasas bacterianas, que unen dos extremos del ADN usando NAD+ como un sustrato para donar un grupo de adenosín monofosfato (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es entonces atacado por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodiéster.75 Esto contrasta con las ADN ligasas eucariontes, que utilizan ATP para formar el intermediario ADN-AMP.76

[editar] Farmacología

Las enzimas que generan y utilizan NAD+ y NADH son importantes tanto para la farmacología actual como en la investigación para tratamientos de enfermedades.77 El diseño y desarrollo de fármacos utiliza NAD+ de tres formas: como blanco directo de fármacos, mediante el diseño de inhibidores enzimáticos u otros activadores basados en su estructura que cambia la actividad de enzimas NAD dependientes, y también tratando de inhibir la biosíntesis de NAD+.78

La coenzima NAD+ no se usa actualmente como tratamiento de ninguna enfermedad. No obstante, es potencialmente útil como agente terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.15 Las

pruebas que existen sobre el uso de NAD + para evitar la degeneración neuronal son ambivalentes: en ratones son prometedoras,79 mientras que un ensayo clínico en el que se incluían controles a los que se les administraba placebo no pudieron demostrar efectos apreciables.80 La NAD+ también es un blanco directo del fármaco isoniazida, el cual se usa en el tratamiento de la tuberculosis, una infección producida por Mycobacterium tuberculosis. La Isoniazida es un profármaco y una vez que ha entrado en la bacteria, es activada por una peroxidasa, la cual oxida el compuesto en su forma de radical libre.81 Este radical subsiguientemente reacciona con la NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas enoil-ACP reductasas,82 y dihidrofolato reductasa.83

Puesto que un gran número de oxidorreductasas utilizan NAD+ y NADH como sustratos, y se unen a ellas utilizando un motivo estructural altamente conservado, la idea de que inhibidores basados en NAD+ podrían ser específicos de una enzima es sorprendente.84 No obstante, esto podría ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos ácido micofenólico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el lugar de unión de la NAD+. Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas, estos compuestos podrían ser útiles como fármacos anticancerígenos, antivirales o inmunosupresores.84 85 Otros fármacos no son enzimas inhibidoras, sino que en lugar de ello activan enzimas implicadas en el metabolismo de la NAD+. Las sirtuinas son un blanco particularmente interesante para estos fármacos, puesto que la activación de estas desacetilasas dependientes de NAD aumentan la longevidad.86 Los compuestos tales como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, que pueden ser importantes dada su capacidad de retrasar el envejecimiento tanto en organismos modelo de vertebrados como de invertebrados.87 88 89

Debido a las diferencias en las rutas metabólicas de la biosíntesis de NAD+ entre organismos tan distintos como bacterias y humanos, esta área del metabolismo resulta prometedora para el desarrollo de nuevos antibióticos.90 91 Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa, que convierte la nicotinamida en ácido nicotínico, es un blanco para el diseño de fármacos, puesto que esta enzima está ausente en humanos, pero presente en hongos unicelulares y en bacterias.42

Flavín adenín dinucleótidoDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a: navegación, búsqueda

Estructura del FAD.

El flavín adenín dinucleótido o dinucleótido de flavina-adenina (abreviado FAD en su forma oxidada y FADH2 en su forma reducida) es una coenzima que interviene en las reacciones metabólicas de oxidación-reducción.1 2

[editar] Estructura química

El FAD es una molécula compuesta por una unidad de riboflavina (vitamina B2),3 unida a un pirofosfato (PPi), éste unido a una ribosa y ésta unida a una adenina. Por tanto, la molécula es en realidad ADP unido a riboflavina; o también AMP unido a la coenzima FMN.

[editar] Función

El FAD es una coenzima que interviene como dador o aceptor de electrones y protones (poder reductor) en reacciones metabólicas redox; su estado oxidado (FAD) se reduce a FADH2 al aceptar dos átomos de hidrógeno (cada uno formado por un electrón y un protón), según la siguiente reacción:

Por tanto, al reducirse capta dos protones y dos electrones, lo que lo capacita para intervenir como dador de energía y/o poder reductor en el metabolismo . Por ejemplo, el FAD (y también el NAD), se reducen en el ciclo de Krebs y se oxida en la cadena respiratoria (respiración aeróbica).4

La función bioquímica general del FAD es oxidar los alcanos a alquenos, mientras que el NAD+ (un coenzima con similar función) oxida los alcoholes a aldehídos o cetonas. Esto es

debido a que la oxidación de un alcano (como el succinato) a un alqueno (como el fumarato) es suficiente exergónica como para reducir el FAD a FADH2, pero no para reducir el NAD+ a NADH.

La reoxidación del FADH2 (es decir, la liberación de los dos electrones y dos protones capturados) tiene lugar en la cadena respiratoria, lo que posibilita la formación de ATP (fosforilación oxidativa).

Muchas oxidorreductasas, denominadas flavoenzimas o flavoproteínas, requieren FAD como coenzima para oxidar los substratos. Pero en el enzima succinato deshidrogenasa, que oxida el succinato a fumarato en el ciclo de Krebs, el FAD es realmente un grupo prostético, ya que está unido fuerte y permanentemente al enzima mediante un enlace covalente.

Flavín mononucleótidoDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a: navegación, búsqueda

FMN.

El enzima peptidil-cisteína descarboxilasa, que posee una molécula de FMN en el centro de su estructura.

El flavin mononucleótido (FMN), o riboflavina-5'-fosfato, es un derivado de la riboflavina (vitamina B2) que actúa como coenzima de diversas oxidoreductasas. Durante el ciclo catalítico se produce la interconversión reversible entre la forma oxidada (FMN), semiquinona (FMNH•) y reducida (FMNH2) de la coenzima.

El FMN es un agente oxidante más fuerte que el NAD+ y es particularmente útil ya que puede tranferir uno o dos electrones.

Es la principal forma en que se halla la riboflavina en las células y tejidos. En términos energéticos es más costoso de producir, pero es más soluble que la riboflavina.

Se utiliza como colorante alimentario bajo el número E101a y probablemente se deriva de organismos modificados genéticamente.

Acetil-CoADe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a: navegación, búsqueda

Acetil-CoA

Acetil-CoA

General

Otros nombres S-Acetil coenzima A

Fórmula molecular C23H34N7O17P3S

Identificadores

Número CAS 72-89-91

Propiedades físicas

Masa molar 805,57 g/mol

Valores en el SI y en condiciones normales

(0 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

La molécula de Acetil Coenzima A es un compuesto intermediario clave en el metabolismo, e intercede en un gran número de reacciones bioquímicas.

La acetil coenzima A se forma parte de numerosas rutas anabolicas y catabólicas, entre las rutas catabólicas, cabe destacar:

Descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico. El ácido pirúvico sufre una descarboxilación oxidativa en el complejo piruvato deshidrogenasa de la matriz mitocondrial, antes de entrar al ciclo de Krebs, y un grupo carboxilo es eliminado en forma de dióxido de carbono, quedando un grupo acetilo (-CO-CH3) con dos carbonos que es aceptado por la coenzima A y se forma acetil-CoA, que es, por tanto, un compuesto clave entre la glucólisis y el ciclo de Krebs. Esta reacción es imprescindible para que la oxidación de los glúcidos (glucógeno, glucosa) continúe por la vía aerobia (ciclo de Krebs, cadena respiratoria, fosforilación oxidativa). De

este modo puede aprovecharse toda la energía contenida en dichos nutrientes, con obtención de una cantidad máxima de ATP.

Beta oxidación de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son escindidos en fragmentos de dos carbonos que son aceptados por el coenzima A originando acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.

La acetil coenzima A es también una molécula clave en diversas rutas anabólicas (biosíntesis):

Gluconeogénesis : síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Biosíntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de aminoácidos. Síntesis del neurotransmisor acetilcolina (de gran importancia en las placas motoras,

para estimular las contracciones musculares), con ayuda de la colina y una enzima específica que cataliza la unión.

Propionil-CoADe Wikipedia, la enciclopedia libre

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Propionil-CoA

Propionil-CoA

General

Otros nombres S-propionil coenzima A

Fórmula molecular C24H40N7O17P3S

Identificadores

Número CAS 317-66-8[1]

Propiedades físicas

Masa molar 823,60 g/mol

Valores en el SI y en condiciones normales

(0 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El propionil-CoA es un derivado de la coenzima A y el ácido propiónico, en la cual se une el grupo tiol de la coenzima A con el grupo ácido del ácido propiónico.

Índice

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1 Metabolismo en animales o 1.1 Producción o 1.2 Destino metabólico

2 Referencias

[editar] Metabolismo en animales

[editar] Producción

Hay varias vías distintas en las que se puede formar:

Como producto de la beta-oxidación de ácidos grasos de cadena impar. Como producto del metabolismo de los aminoácidos isoleucina y valina. Como producto del ácido α-cetobutírico, que a su vez es un producto del metabolismo de

la treonina y metionina.

[editar] Destino metabólico

En los mamíferos, el propionil-CoA se convierte en (S)-metilmalonil-CoA por la propionil-CoA carboxilasa, una enzima dependiente de biotina que también requiere bicarbonato y ATP.

Este producto se convierte en (R)-metilmalonil-CoA por metilmalonil-CoA racemasa.

El (R)-metilmalonil-CoA se convierte en succinil-CoA, un intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico, por la enzima metilmalonil-CoA mutasa, que requiere cobalamina para catalizar la migración enlace carbono-carbono.

El mecanismo de la metilmalonil-CoA mutasa comienza con la escisión del enlace entre el 5 'de CH2-5'-desoxiadenosil y el cobalto, que se encuentra en su estado de oxidación 3 + (III), que produce un radical 5'-desoxiadenosil y cabalamin en el estado de oxidación reducida Co (II).

Un defecto en la enzima metilmalonil-CoA mutasa provoca la aciduria metilmalónica, un trastorno peligroso que causa una disminución del pH sanguíneo.

Coenzima A: función bioquímica

COENZIMA-A: FUNCIÓN BIOQUÍMICA

El Coenzima-Aes un transportador de grupos acilo. Éstos, los grupos acilo, juegan un papel trascendente tanto en procesos catabólicos (vgβ‒oxidación de los ácidos grasos), como anabólicos (vgsíntesis de lípidos de membrana). En ambos casos, se forma un intermediario tioéster entre el grupo acilo y

el grupo sulfhidrilo de la molécula de Coenzima-A. El grupo acilo que más comúnmente se une al Coenzima-A es el acetilo.

∆G = ‒ 7,5 Kcal /mol (≡ 31,4 KJ /mol)

La hidrólisis del acetil~CoA (el signo ~ indica que se trata de un enlace de alta energía) tiene un valor de ∆G (variación de energía libre de Gibbs) negativo elevado.

¿Por qué la selección natural ha elegido un enlace tioéster en lugar de un éster?.

La hidrólisis de un enlace tioéster es más favorable termodinámicamente que la de un éster de oxígeno, porque el enlace C=O no puede formar estructuras resonantes estables con el enlace C‒S; pero sí en sentido contrario: los electrones del enlace C‒S pueden formar estructuras resonantes con el enlace C=O. En consecuencia, el Acetil~CoA tiene un elevado potencial de transferencia de grupos acilo (la reacción es exergónica). El Acetil~CoA transporta grupos acilo de modo similar a como el ATP transporta grupos fosfato.

La utilización de transportadores activados ilustra dos aspectos clave del metabolismo. En primer lugar, en ausencia de un catalizador, NADH (Nicotinamida Adenin Dinucléotido reducido), NADPH (Nicotinamida Adenin Dinucléotido Fosfato reducido) y FADH (Flavin Adenin Dinucléotido reducido) reaccionan muy lentamente con el oxígeno para dar lugar a sus versiones reducidas (NAD+, NADP+ y FAD, respectivamente). De manera similar, ATP (Adenosin Trifosfato) y Acetil~CoA se hidrolizan (reaccionan con el agua) muy lentamente en ausencia de una fuerza catalizadora. Esta estabilidad cinética es esencial para el metabolismo, ya que permite a las enzimas que catalizan estas reacciones regular el flujo, tanto de energía

libre, como de “poder reductor”.

El segundo aspecto clave del metabolismo es que la mayoría de los intercambios metabólicos de grupos activados se realiza con un limitado número de transportadores (ver tabla). Esta circunstancia es uno de los aspectos unificadores de la bioquímica: un reducido número de moléculas lleva a cabo una amplísima variedad de funciones.

TRANSPORTADOR (ACTIVO)

GRUPO TRANSPORTADO

VITAMINA PRECURSORA

ATP Fosforilo

NADH y NADPH e‒ Niacina

FADH2 e‒ Riboflavina (B2)

FMNH2 e‒ Riboflavina (B2)

Coenzima A Grupos acilo Pantotenato

Lipoamida Grupos acilo

Tiamina pirofosfato

Aldehídos Tiamina (B1)

Biotina CO2 Biotina

Tetrahidrofolato Unidades monocarbonadas

Folato

S~Adenosilmetionin

a

‒CH3

Uridin-difosfato~glucosa

Glucosa

Citidin-difosfato-diacilgicerol

Fosfatidato

Nucléosid Nucléotidos

TRANSPORTADOR (ACTIVO)

GRUPO TRANSPORTADO

VITAMINA PRECURSORA

o~trifosfato

La síntesis en laboratorio del Coenzima A fue llevada a cabo por Har Gobind Khorana, dentro de un programa de investigación sobre proteínas y ácidos nucleicos del British Columbia Research Council, en Vancouver, Columbia Británica, Canadá.

transformacion de acido piruvico a acetil coenzima a?Me podrian explicar muy detalladamente los pasos que se producen en la transformacion de acido piruvio a acetil coenzima A?

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by AgustínMiembro desde:

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La reducción del Ácido Pirúvico a Acetil-CoA se realiza en la Matríz Mitocondrial de las Mitocondrias o Cámara Interna, esta reducción del Á. Pirúvico en Acetil-CoA es el "Eslabón comun que une Glucólisis con el Ciclo de Krebs".El Ácido Pirúvico(producto final de la Glucólsis anaerobia) ingresa en la Cámara Interna de las Mitocondrias donde gracias al "1º Complejo multienzimático integrado por la "Ptiamina Pirofosfato(TPP), el Ácido Lipoico y el Ión Mg2+ junto con la Pirúvico Deshidrogenasa" convierten el Ácido Pirúvico de 3 átomos de C en grupos o radicales acetilos de 2 átomos de C", es decir, por un lado hay una Descarboxilación(liberación de 1 molécula de CO2 del Á. Pirúvico) y por otro lado una Deshidrogenación(liberación de un átomo de Hidrógeno).

Una vez descarboxilado y Deshidrogenado los Grupos Acetilos de 2 átomos de C se combinan con la CoA formando Acetil-CoA. En la Deshidrogenación se incorpora una coenzima NAD+(Oxiadada) quien al Deshidrogenar(quitar un átomo de Hidrógeno) se libera la misma reducida( NADH). Esta reacción es Exergónica pues hay liberación de NADH reducido.En la Matríz mitocondrial la Acetil-CoA(compuesto de 2 átomos de C) se combina con el Ácido Oxalacético de 4 átomos de C formando Ácido Cítrico de 6 átomos de C inciándose una secuencia de ácidos "Cítricos o Tricarboxílicos propios del Ciclo de Krebs". En la conversión del Ácido Oxalacético con la Acetil-CoA actúa como enzima principal la "Citrato Sintetasa". En esta reacción se libera al formarse el Ácido Cítrico la Coenzima A a la misma vez que se incorpora una molécula de H2O.

La coenzima A es un importante producto químico necesario en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y también el ciclo de generación de energía del cuerpo, que es el ciclo del ácido cítrico. El nombre mismo sugiere que la coenzima que actúa junto con una enzima en el ejercicio de su función. Antes de empezar, es importante que entendamos lo que es una coenzima que es y en qué se diferencia de los términos que suelen confundirse como “cofactores” y los “grupos prostéticos.

¿Qué es una coenzima?Coenzima A es un grupo no proteico que se une o interactúa con una enzima o bien apoenzima para activarlo. Cuando un cofactor se une fuertemente a una enzima, que se denomina como un grupo prostético. Cuando débilmente ligado a una enzima, el cofactor se denomina coenzima. Por lo tanto, es evidente que un cofactor puede ser una coenzima o un grupo prostético. Las coenzimas son grupos que son una parte de una reacción catalizada por la enzima. La coenzima juega un papel importante en funciones de la enzima. En este proceso, la coenzima sufre ciertos cambios que se pueden invertir una vez que la reacción es completa.

La estructura de estas coenzimas es única y por lo tanto, es necesario conocer la estructura de estos, mientras que el estudio de la enzima complejo mediado reacciones bioquímicas. Coenzima A es uno tal coenzima importante que juega un papel vital en muchas reacciones bioquímicas del metabolismo.

Estructura de la coenzima ASu estructura es bastante complejo y se sintetiza en un proceso paso a paso.

La vitamina B5 se fosforila para formar 4′-phosphopantothenate por el pantotenato quinasa enzima

Una molécula de cisteína se añade a la 4′-phosphopantothenate y la nueva molécula formada es 4′-fosfo-N-pantothenoylcysteine. Esta reacción es catalizada por la sintetasa phosphopantothenoylcysteine.

La molécula de arriba es entonces decarboylated para formar 4′-fosfopanteteína catalizada por la enzima decarboylase phosphopantothenoylcysteine.

La molécula se somete entonces a adenilación que forma dephospho-coenzima A.

Dephospho-CoA entonces se fosforiló con ATP para formar la coenzima A o CoA. Esta reacción es catalizada por dephosphocoenzyme una quinasa.

Función de la coenzima ASu estructura es tal que reacciona con los ácidos carboxílicos y formas tio-ésteres. Cuando forme estos bonos, CoA se refiere como un portador de grupo acilo. Esta capacidad de la CoA ayuda en la transferencia de ácidos grasos desde el citoplasma a las mitocondrias para su oxidación. El piruvato se convierte en acetil CoA en el último paso de la glucólisis después de lo cual entra en el ciclo del ácido cítrico. Esta acetil CoA es necesario para la conversión de oxaloacetato en citrato, que es el primer paso del ciclo de la respiración aerobia celular. Por lo tanto, ayuda a la citrato sintasa y transfiere el grupo acetilo a la oxalacetato para formar citrato.

Esta coenzima activa una gran cantidad de grupos acilo que se transfieren a otras moléculas en diversas reacciones bioquímicas. Ellos son

Acetil-CoA Propionil CoA Acetoacyl CoA Comaryl CoA

Aparte de esto, hay varios otros grupos con los que interactúa.

Así, la estructura de la coenzima A es tal que ayuda en la transferencia de átomos de carbono a diferentes moléculas en un reacciones catalizadas por enzimas. Las reacciones que tienen lugar son complejos y no pueden ser alojados dentro del alcance de este artículo. Algunos buenos libros de Bioquímica le dará un conocimiento profundo sobre el tema.

El FAD o flavín adenin dinucleótido se encuentra como grupo prostético en las flavoproteínas que pueden hacer la transferencia secuencial de un electrón o bien simultánea de dos electrones la cual rodea el estado de semiquinona (FADH).

El término favina es sinónimo del sistema de anillos isoaloxazina. El FAD puede ser parcialmente reducido a un radical estable FADH o bien completamente reducido a FADH2 (hidroquinona)

Figura: representación de FAD oxidado (izquierda) y reducido (derecha).

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