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FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

HISTOLOGIA

TEMA:

COLAGENOPATIAS

DOCENTE: Mstra. GERALDINE PAREDES BOTTONI ALUMNOS: CAMONES FIGUEROA DICK JACKSEN

HUACHO PER

2011

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COLAGENOPATIAS Durante muchas dcadas existi el convencimiento de que un grupo de enfermedades estaban directa o indirectamente relacionadas con el colgeno. La evidencia definitiva surgi de estudios realizados sobre enfermedades genticas v, desde entonces, se han llevado a cabo mimerosas investigaciones para descubrir la base molecular de estos desrdenes hereditarios. La sntesis anormal del colgeno o las alteraciones en su estructura y en la interaccin con otros componentes de la matriz producen numerosas disfunciones en rganos, tales como alteraciones en el sistema cardio-vascular (aneurismas articos y arteriales, mal funcionamiento de las vlvulas cardacas), en el ocular (dislocacin de lentes), en el hueso (fragilidad sea y facilidad para que se produzcan fracturas), en la piel (cicatrizacin deficiente y distensibilidad inusual) y en las articulaciones (hipermovilidad, artrosis). El conocimiento que actualmente se est alcanzando sobre las alteraciones genticas tiene, adems, aplicaciones en el pronstico de una enfermedad. Si el defecto molecular puede determinarse, ser posible predecir, al menos en cierto grado, la evolucin natural de la enfermedad y tomar precauciones o actuar para paliar sus sntomas. Las enfermedades del colgeno comprenden un grupo heterogneo de alteraciones con manifestaciones pleoitrpicas y herencia monognica; son conjuntos de complejidad variable. Como se recoge en la tabla II, su naturaleza puede ser hereditaria o adquirida, y una patologa puede ser el resultado de una alteracin primaria, por ejemplo, mutacin en un gen de colgeno, o secundaria, si el colgeno se modifica a causa de una alteracin que no est relacionada directamente con esta molcula. La relacin de enfermedades hereditarias cuyo defecto primario reside en la molcula de colgeno incluye, al menos, el sndrome de Ehlers-Danlos, la osteognesis imperfecta, la epiderolisis bullosa, varias condrodisplasias y el cutis laxa. El colgeno tambin se altera, pero de forma secundaria, en el sndrome de Menkes (deficiencia en la absorcin de cobre) y en la homocistinuria (deficiencia en la cistationina sintetasa). Las primarias estn causadas normalmente por mutaciones en los genes que codifican para el colgeno o por alteraciones en la cantidad o actividad de las enzimas encargadas de la biosntesis del mismo. Tan slo considerando los diferentes tipos del sndrome de Ehlers-Danlos, que se comentarn posteriormente, se puede mostrar la diversidad de causas que pueden producir una enfermedad. Las mutaciones, en este caso, conducen a diferentes fenotipos que afectan a la estructura del colgeno, a su expresin, al procesamiento de los extremos, a distorsiones en el entrecruzamiento covalente estabilizador de la fibras de colgeno, a su maduracin o a la fibrillognesis. Adems, se puede afectar potencialmente la produccin de otras protenas no colagenosas, como es el caso de los proteoglicanos.

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Numerosas mutaciones en los genes de las cadenas a de colgeno son responsables de diversas enfermedades del tejido conectivo (tabla III). A la complejidad de estosgenes, con los inherentes problemas que pueden surgir en el proceso de eliminacin de exones, se suman las consecuencias drsticas que pueden originarse, alterndose la estructura, por la sustitucin de un residuo en una cadena de colgeno. Slo considerando el colgeno de tipo I, se han identificado un centenar de mutaciones en los genes de las cadenas proa,(I) y proa,(I) que originan distintas patologas. La mayora de las mutaciones crticas en los colgenos fibrilares afectan a las glicocolas de los tripletes de las regiones en triple hlice, alterndose la formacin de la triple hlice y el proceso de secrecin del procolgeno. Si la formacin de la triple hlice se retrasa, las hidroxilasas y transferasas modifican ms extensamente el dominio colagenoso, provocando una degradacin rpida del monmero secretado o bien que las molculas anmalas sean incapaces de formar estructuras supramoleculares. En la hipocondrognesis se ha detectado una mutacin en la cadena a del colgeno de tipo II (sustitucin G574S) que produce una disminucin de la secrecin, un procesamiento anormal del procolgeno de tipo II y una formacin de fibras anmala. Sin embargo, la misma mutacin (G769S), en este caso afectando a otro triplete, provoca un cambio en los tipos de colgeno sintetizados en el cartlago. La importancia fisiopatolgica de los basamentos membranosos ha quedado patente tras la caracterizacin de defectos genticos que afectan a las cadenas de colgeno de tipo IV. No se han descrito mutaciones causantes de enfermedades que afecten a los genes de las cadenas del heterotrmero [ai(IV)]2aj(IV)]; estas mutaciones son letales dada la distribucin ubicua de esta molcula. Sin embargo, las mutaciones en los genes de otras cadenas de este colgeno pueden ser las responsables de anomalas que slo afecten a determinados rganos. En este sentido, en el sndrome de Alport asociado al cromosoma X se altera uno de los tipos de colgeno de tipo IV, no muy abundante, compuesto por las cadenas oc,(IV) y cc.,(IV). En este sndrome tambin se han detectado mutaciones puntuales en el gen de la cadena oc,(IV) que producen la consiguiente disfuncin de los basamentos membranosos de la lmina basal glomerular. Tres mutaciones afectan a glicocolas de los tripletes de dominios en triple hlice (G325R, G521C y Gl 143D) y otras dos alteran la regin carboxilo terminal (W1536S y C1564S). Aunque cada una de ellas est asociada a una manifestacin clnica diferente, a nivel molecular, las interacciones necesarias para el ensamblaje de los basamentos membranos se modifican. En la leiomiomatosis difusa se han descrito mutaciones en los genes de las cadenas oc(, (IV) y as(IV).

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La composicin de la fibra es uno de los factores implicados en el control del dimetro de la misma. La copolimerizacin del colgeno de tipo XI (minoritario fibrilar) con colgeno de tipo II controla el dimetro de las fibras de colgeno en el cartlago (figura 8). Los estudios con el colgeno de tipo XI permitieron describir la primera enfermedad gentica humana causada por una mutacin en un gen de un colgeno fibrilar minoritario (sustitucin de glicocola por arginina), que causa el sndrome de Stickler. Tambin se ha apuntado a este colgeno como una de las potenciales molculas alteradas en la osteoartritis. Mutaciones en el gen de colgeno de tipo X, que forma redes que refuerzan la matriz extracelular en la zona hipertrfica de la placa de crecimiento, causan la condrodisplasia de Schmid.Recientemente se han descrito mutaciones enotro colgeno minoritario, el de tipo XVII, que producen un tipo de epidermolisis hullosa. Adems de toda la gama de enfermedades genticas hereditarias, el espectro se ampla al incluir las patologas adquiridas, aspectos oncolgicos y la implicacin del colgeno en respuestas inmunolgicas (tabla II). Algunas de estas enfermedades estn relacionadas con disfunciones en el complejo proceso de biosntesis del colgeno. Deficiencias en hierro o vitamina C, condiciones que impiden la hidroxilacin de prolina, bloquean la formacin de la triple hlice, degradndose las cadenas no hidroxiladas en el interior de la clula. Por otro lado, se ha observado que, con el envejecimiento, se incrementa la contribucin de la glicosilacin no enzimtica, proceso que ha relacionado al colgeno con estados asociados a hiperglucemia en la diabetes microangioptica. En el desarrollo de tumores se ha observado una variacin en la cantidad y tipos de colgenos biosintetizados. En ciertos tumores, la cantidad de colgeno se reduce con respecto a la del tejido control y las fibras de colgeno del estroma tumoral aparecen distorsionadas; su aspecto corresponde a fibras sin formar o a fibras en proceso de degradacin (figura 11). Por el contrario, otros tipos de tumores se pueden caracterizar por un incremento en el contenido en colgeno. Los colgenos tambin desempean un papel central patognico en ciertos desrdenes autoinmunes; en una variedad de enfermedades autoinmunes se ha observado la presencia de anticuerpos frente a diferentes colgenos. El sndrome de Goodpasture, que afecta particularmente a los basamentos membranosos del glomrulo renal y del pulmn, se caracteriza por la produccin de anticuerpos frente al dominio NC1 de la cadena a,(IV). Tambin hay evidencia experimental de que el colgeno de tipo II desempea un papel crtico como autoantgeno en la artritis reumatoide; el colgeno de tipo 1, en la esclerodemia, y el colgeno de tipo Vil, en la epidermolisis hullosa adquirida.

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*Sndrome de Ehlers-Danlos Antecedentes La primera descripcin de un individuo que padeca el sndrome de EhlersDanlos (EDS) se debe a J. van Meek'ren (1611-1666), mdico de Amsterdam, que en 1657 describe a un joven espaol de las islas Canarias, de 23 aos, que tiene capacidad para estirar su piel. El mismo caso se recoge en 1668, acompaado de un grabado de observaciones mdico-quirrgicas, donde se muestra la gran elasticidad de la piel del pecho del paciente. Actualmente esta enfermedad se diagnostica a travs de mtodos clnicos, bioqumicos, morfolgicos y funcionales. Sin embargo, de forma retrospectiva, y con valor didctico, se han relatado ancdotas y descripciones pintorescas de personas que se consideraban como curiosidades por sus inusuales caractersticas fsicas y que se dedicaban a realizar giras o trabajaban en circos mostrando sus habilidades. As, la primera documentacin fotogrfica de una persona que padeca EDS data de 1880; la fotografa se haba incorporado como mtodo de documentacin clnica en 1850. Charles Eisenmann, fotgrafo de retratos instantneos,inmortaliz a Flix Wehrle, conocido como el hombre elstico, que tena una gran capacidad para estirar su piel a una distancia prodigiosa para posteriormenteretornar a su posicin. Adems, dada la gran movilidad de sus dedos, poda hacerlos girar hasta tocar la parte anterior y posterior de la mueca. Al parecer, su carrera se ensombreci por las hazaas ms espectaculares de James Morris, conocido como el hombre de goma, que poda estirar la piel de su garganta hasta los ojos. El nombre de esta enfermedad se debe a Edvard Ehlers (1863-1937), un dermatlogo de Copenhague que,en 1901, describi a un paciente de cutis laxa, y al dermatlogo parisino Henri-Alexandre Danlos (1844-1912), que describi, en 1908, a otro paciente con la piel fina, frgil e hiperelstica. En 1955, L. Jansen sugiri que el colgeno deba de estar implicado en estos defectos. El sndrome de Ehlers-Danlos es un grupo muy heterogneo de desrdenes hereditarios que afectan a la piel, ligamentos, articulaciones, vasos sanguneos, rganos internos, etc. Todos los rganos, excepto el sistema esqueltico, son frgiles.

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Aunque los datos relativos a la incidencia de esta patologa son muy variables, en algn caso se recogen cifras de 1/5 000 personas. A pesar de los cambios genticos heterogneos que se han descrito en esta patologa, las repercusiones en el organismo tienen un limitado repertorio de cambios morfolgicos y funcionales. En 1967 se estableci una clasificacin en tres grupos pero, posteriormente, se increment a diez tipos basados en una combinacin de criterios clnicos, genticos y bioqumicos; adems, en alguno de ellos ya se han descrito subgrupos. Sin embargo, muchos pacientes no se pueden incluir en ninguna de estas diez categoras. Los diez tipos de Ehlers-Danlos, as como algunas de sus caractersticas, se recogen en la tabla IV. Los tipos autosmicos dominantes se asocian a mutaciones en las molculas de colgeno, y los tipos recesivos, a defectos en sistemas enzimticos implicados en la biosntesis de colgeno. De forma general, los sntomas y alteraciones ms comunes afectan a la piel y a las articulaciones. La piel es blanquecina, fina, blanda y delgada, y muestra una hiperelasticidad cutnea o hiperextensibilidad que vara segn la localizacin corporal. En algunas reas, la piel hiperelstica parece estar poco adherida al tejido subcutneo, se extiende fcilmente y retorna a su posicin original. Las manos, por ejemplo, pueden tener un aspecto de guantes finos y anchos, poco adaptados a la estructura msculo-esqueltica. La fragilidad cutnea se refleja en una cicatrizacin anormal, mostrando la piel en las reas daadas, frecuentemente pigmentadas, un aspecto semejante al papel de cigarrillo. Algunos pacientes pueden tocarse la punta de la nariz con la lengua. La hipermovilidad de las articulaciones parece ser el resultado de la laxitud de los ligamentos y de los tendones de la articulacin, asociado todo ello, posiblemente, con una hipotona muscular que facilita las contorsiones de los dedos y miembros (figura 12). Aunque las anormalidades seas son menos frecuentes, los enfermos pueden presentar pies planos, dislocaciones de las articulaciones, ocasionales o habituales en funcin de la laxitud de las mismas, deformidad de la columna, deformidad de la pared torcica y osteoartritis. Las complicaciones gastrointestinales son escasas a pesar de las alteraciones que sufre el tracto gastrointestinal, aunque se pueden formar hernias inguinales y umbilicales, o perforaciones. Tambin pueden padecer alteraciones neuromusculares, oculares y orales. Tipos y defecto molecular La severidad de la enfermedad es muy variable, desde grave a benigna. En el EDS de tipo I, de tipo grave, los pacientes tienen una piel hiperextensible, frgil, pulverizable y una cicatrizacin anormal. Las articulaciones muestran hipermovihdad, se detectan deformaciones del trax y complicaciones vasculares e intestinales.

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La gravedad del EDS de tipo IV se debe a la posibilidad de que se produzca la rotura de las arterias por la extrema fragilidad de las paredes de las mismas. Estos pacientes muestran poca hipermovilidad de las articulaciones, usualmente limitada a los dedos. Aunque la hiperelasticidad de la piel es mnima o nula, sta es muy fina y traslcida; a travs de ella, en el pecho, abdomen y extremidades, se visualiza claramente todo el rbol venoso. La piel de las manos y pies tiene un aspecto envejecido (acrogeria). Sin embargo, en las personas que padecen EDS del subgrupo VIII, de tipo benigno, se detectan pocas alteraciones en piel y articulaciones, limitndose la manifestacin de la enfermedad al periodonto. El defecto molecular bsico no se ha elucidado en todos los tipos de EDS establecidos, pero lo que s parece claro es que el colgeno, y en consecuencia el tejido conjuntivo, est afectado en mayor o menor grado. Adems, en muchas ocasiones el defecto molecular descrito puede ser variable (como puede ser el tipo y posicin de las mutaciones y la clase de cadena de colgeno alterado). En los tipos I, II y III, asociados por la sintomatologa, se ha postulado que el defecto bsico radica en la desestabilizacin de las fibras de colgenos intersticiales debido a un entrecruzamiento anormal, lo que dara cuenta de los cambios en las propiedades fsicas de la piel. En algunos casos de EDS de tipo I se ha propuesto que el procesamiento del procolgeno de tipo I est alterado, por lo que el proceso de fibrillognesis se realiza de forma defectuosa. En otros casos se ha detectado una reduccin o ausencia de sntesis de la cadena proa: de colgeno de tipo I,que, junto a una degradacin intracelular del colgeno recin formado, se traduce en una reduccin del contenido de colgeno del tejido a la mitad de lo normal. Recientemente se han descrito mutaciones en el colgeno de tipo V que pueden ser responsables del EDS de tipo II. El EDS de tipo IV, el de tipo arterial, se ha asociado a deficiencias en el colgeno de tipo III. Se han descrito casos en los que el contenido de colgeno de tipo III en aorta y piel es muy bajo; la tasa de sntesis de este colgeno se puede reducir hasta un 90 %. La formacin de la triple hlice es anmala, las cadenas de colgeno anormales se ensamblan lentamente y se producen numerosas modificaciones que hacen que el colgeno, como consecuencia de la inestabilidad de la triple hlice, se excrete lentamente o que la molcula recin formada se degrade intracelularmente. Esto puede ser debido a diferentes causas, como la delecin a;enmica en uno de los alelos del gen COL3A1, o a mutaciones puntuales que producen un proceso anormal de eliminacin de intrones o que hacen que se reemplacen residuos de glicocola en la regin de la triple hlice.HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 7

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En el caso del EDS de tipo V, extremadamente raro ya que hay un nmero muy reducido de casos descrito, se ha apuntado como posible defecto molecular un nivel bajo de la enzima lisil oxidasa en la piel y otros tejidos. Esta deficiencia en lisil oxidasa provocara una disminucin en los entrecruzamientos estabilizadores y, por lo tanto, una disfuncin en las propiedades extensibles de las fibras de colgeno. En el EDS de tipo VI, conocido como el tipo ocular, se ha detectado una marcada deficiencia en lisil hidroxilasa o cambios en sus propiedades cinticas, cuya actividad en cultivo de fibroblastos se reduce del 2 al 50 % de la actividad normal. Ello se traduce en deficiencias en los entrecruzamientos en los que estn implicados los residuos de hidroxilisina. Independientemente del tipo de alteracin o mutacin que sufra la enzima, la consecuencia de esta deficiencia acarrea que el contenido en cualquier tipo de colgeno sintetizado disminuya, aunque de forma variable en distintos tejidos. La falta de correlacin entre la actividad de la lisil hidroxilasa, el contenido en hidroxilisina y la severidad del fenotipo observada han hecho postular ciertas hiptesis. Por ejemplo, se podran explicar estas discrepancias si existiesen diferencias especficas tisulares o mltiples formas de la enzima, o si la afinidad de la forma de enzima mutada por varios sustratos o por concentraciones crticas de cofactores fuera distinta. Las primeras observaciones sobre el EDS de tipo VII pusieron en evidencia una acumulacin anmala de la molcula de procolgeno en piel y tendones. Ello apuntaba hacia defectos en la conversin del procolgeno en colgeno. De hecho, la actividad de la procolgeno N-proteinasa se reduce por mutaciones entre un 10 y un 40 % en EDS VIIC. Sin embargo, en EDS VIIA y VIIB no es una deficiencia en esta actividad enzimtica, son las mutaciones en las cadenas proa, y proa, del colgeno de tipo I el defecto molecular bsico. Est claro que mutaciones en la cadena procx: originan una cadena de colgeno alterada, pNa, (I), que retiene la extensin N-terminal, que, en condiciones normales, debera ser eliminada. El mantenimiento de esta extensin interfiere en la fibrillognesis y en el entrecruzamiento, y provoca la formacin de fibras anormales de colgeno. Aunque son varias las mutaciones descritas en distintas posiciones, un ejemplo clarificador lo constituye la prdida total o parcial en el exn 6 de las cadenas proa, y proa,. Como paradoja, en este caso una delecin trae como consecuencia la produccin de una protena ms larga que la normal, pero con unas propiedades funcionales alteradas. Esta mutacin causa la eliminacin de un segmento de entre 18 y 24 aminocidos en la cadena polipeptdica, perdindose el sitio de reconocimiento de la procolgeno N-proteinasa y, adems, un residuo de Usina crtico para el entrecruzamiento intermolecular. En algunos casos en los que la mutacin afecta de forma diferente, se pierde el sitio de corte de la enzima, pero se preserva el residuo de Usina; las consecuencias son las mismas, ya que el residuo de lisina queda en una posicin que no es reconocida por el sistema enzimtico implicado en la formacin de entrecruzamientos, la lisil oxidasa.HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 8

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Todo ello apunta a que, en la forma mutante, la retencin de la parte que debe eliminarse desempea un papel crtico en la patognesis de esta enfermedad. En el caso del EDS de tipo IX, las alteraciones bioqumicas detectadas se centran en modificaciones en la actividad de la enzima lisil oxidasa. Aunque el defecto primario se desconoce, parece que esta patologa se genera por las anormalidades detectadas en la homeostasis del cobre, similar en algunos aspectos al sndrome de Menkes. Sin embargo, en contraste con los casos de sndrome de Menkes, las fibras elsticas no estn alteradas. Al reducirse el nivel srico del cobre, cofactor de la lisil oxidasa, se reduce esta actividad enzimtica y la de otras enzimas no relacionadas con el metabolismo del colgeno, pero que tambin requieren cobre, como la dopamina-P-hidroxilasa. Por microscopa electrnica se ha observado que las fibras de colgeno de la piel de los pacientes tienen un dimetro mayor y estn empaquetadas de forma ms densa que en los controles. Tambin, en pacientes donde se diagnostica EDS de tipo X, el defecto molecular primario no se centra en la molcula de colgeno. En este caso se ha descrito que las alteraciones en la fibronectina plasmtica y celular podran ser las responsables de las anormales propiedades de la piel y articulaciones de estos pacientes. Otras formas de este sndrome son los casos espordicos descritos en pacientes con retraso mental o aquellos que tienen alterado el metabolismo de proteoglicanos, pero que clnicamente presentan adicionalmente los sntomas clsicos de la enfermedad de Ehlers-Danlos.

*Osteognesis Imperfecta Antecedentes y caractersticas La enfermedad debe su nombre a Lobstein y Vrolik, quienes describieron formas letales de esta patologa a finales del siglo XVIII y principios del XIX. El estudio de algn esqueleto de momias egipcias ha permitido describir una morfologa compatible con este sndrome. Adems, segn los relatos de la poca, parece que Ivar Benlos (siglo XI), hijo del rey de Dinamarca, padeca la enfermedad. Asimismo, en Inglaterra, se ha encontrado un esqueleto del siglo XVII con alteraciones que pueden corresponder a esta patologa. La osteognesis imperfecta constituye otro grupo de trastornos hereditarios del colgeno de tipo I, caracterizados por una fragilidad sea que predispone al paciente a sufrir fracturas despus de traumas mnimos y a padecer una deformacin esqueltica progresiva (figura 13). Aunque el principal tejido afectado es el seo (huesos cortos y claros), tambin estn alterados otros tejidos ricos en colgeno de tipo I, como los ligamentos, tendones, fascia y dientes.HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 9

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La escoliosis torcica, deformacin de la pared torcica y de la columna vertebral, en la poblacin con osteognesis imperfecta, parece influir sobre la funcin pulmonar y calidad de vida de los pacientes. Tipos y defecto molecular El defecto molecular se centra en alteraciones en la molcula de colgeno de tipo I. Se han descrito alrededor de 50 mutaciones que afectan a los dos genes (COL1A1 y COL1A2) del colgeno de tipo I en pacientes con osteognesis imperfecta. Una de las caractersticas de esta patologa es la gran variabilidad clnica con la que se presenta. Est asociada a un amplio espectro de fenotipos que varan desde leve a severo y letal, y que son el resultado de la heterogeneidad observada a nivel molecular. Sin embargo, se han intentado agrupar en slo cuatro grupos o tipos, cuyas caractersticas se recogen en la tabla V. Los fenotipos varan segn la cadena de procolgeno que est afectada y de acuerdo con la naturaleza y la localizacin de la mutacin. En estos tipos de osteognesis imperfecta (I-VI), el defecto molecular bsico radica en las mutaciones de los genes de las cadenas de colgeno de tipo I. En otros dos tipos adicionales de esta enfermedad (Vy IV), el defecto molecular no se centra en mutaciones en los genes de colgeno. La incidencia combinada de todas las formas de esta enfermedad es de alrededor de una por 10 000 personas. El defecto molecular, las mutaciones detectadas en los genes COL]Al y COLIA2, acarrea ciertas alteraciones en el ensamblaje de las cadenas individuales, provocando que la secrecin del colgeno sea un proceso lento. Ello produce una inestabilidad de la molcula y una formacin de fibrillas defectuosa. En el hueso, aunque se incorporen un nmero reducido de las cadenas anormales, se produce una alteracin del proceso de mineralizacin. En los anlisis morfomtricos de fibrillas de colgeno se ha observado que el dimetro de las fibras de colgeno de tipo I se reduce considerablemente. De un valor medio de 73 nm, en los controles, pasa a 57 nm y 45 nm, en la osteognesis imperfecta de tipo I y II, respectivamente. Las fibrillas ms finas no seran capaces de producir sitios de nucleacin para la propagacin mineral y podran desempear un papel importante en la fragilidad sea tpica de esta enfermedad. Los anlisis del contenido mineral y de la densidad sea, teniendo en cuenta el rea analizada y la edad de los pacientes, han mostrado una reduccin significativa en estos parmetros. Por tomografa computerizada, que permite determinar la densidad sea cortical y la trabecular, se ha observado que los bebes y nios con osteognesis imperfecta de tipo I poseen niveles bajos, en relacin a los controles. Sin embargo, en adultos, la densidad sea cortical se eleva, lo que podra explicar el descenso en la frecuencia de fracturas en individuos con este tipo de patologa con respecto a la etapa de niez.HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 10

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La osteognesis imperfecta de tipo I presenta un fenotipo relativamente leve y herencia dominante; esto concuerda con el hecho de que, si bien slo se producen la mitad del nmero normal de las molculas, stas son normales. Las mutaciones detectadas en el gen COL1AJ, que dan lugar a un alelo nulo, producen la terminacin prematura de la cadena proa,. As, las repercusiones de una mutacin que hace que no se exprese el producto gnico son mucho menores que el efecto de los alelos negativos dominantes. Las consecuencias ms graves de la produccin de cadenas proa, estructuralmente defectuosas (en comparacin con la no produccin de las mismas) son en parte un reflejo de la estequiometra del colgeno de tipo I, dos cadenas proa, y una proa,. Si una cadena proa, es anormal, tres de cada cuatro molculas de colgeno poseern al menos una cadena defectuosa; en cambio, si una cadena proa, es defectuosa, slo una de cada dos molculas de colgeno estar afectada. Ello indica que el efecto del alelo murante est amplificado debido a la naturaleza polimrica de la molcula de colgeno. La forma de la enfermedad ms grave es la de tipo II, que se origina por mutaciones que producen cadenas proa, y proa, estructuralmente anormales. Las alteraciones se localizan en residuos situados en la triple hlice, producindose sustituciones cerca del extremo carboxilo de la cadena en las que un residuo de glicocola se reemplaza por otro distinto. Estas sustituciones causan de modo invariable la forma letal, independientemente de la naturaleza del residuo sustituido. Algunos ejemplos descritos son las sustituciones en el gen CUIJA 1 (G478S y G994D), que son debidas a transiciones, o las del gen CL1A2 (G319V), producidas por mutaciones puntuales contiguas. En los pocos casos estudiados de osteognesis imperfecta de tipo III y IV, las mutaciones se localizan, normalmente, en el extremo N-terminal de la molcula y, aunque el residuo que sustituye sea relativamente pequeo, como la serina, se origina la enfermedad. Se estn evaluando distintos tratamientos, como la implantacin de varillas intramedulares, que disminuye la frecuencia de produccin de fracturas. Estas implantaciones se realizan con tcnicas quirrgicas que minimizan el trauma quirrgico y la desvascularizacin del hueso. Otro tratamiento clnico experimental es la administracin de pamidronato (un bisfofonato) a nios, que incrementa la densidad sea media y disminuye la tasa de fracturas. Tambin se est analizando el efecto de la hormona del crecimiento en el metabolismo del calcio.

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*Epidermolisis bullosa La asociacin estable entre la epidermis y la dermis se consigue a travs de estructuras de unin que incluyen a los hemidesmosomas, y a los filamentos y fibras de anclaje. Se forma una compleja red que interconecta el medio intracelular de los queratinocitos bsales a travs de la membrana basal, que separa la dermis de la epidermis, con el estroma subyacente (figura 14). Aberraciones en estas estructuras, que pueden ser debidas a lesiones en diferentes genes, pueden producir la fragilidad de la piel a nivel del basamento membranoso o de la dermis. La epidermolisis bullosa, un grupo heterogneo de alteraciones cutneas, se caracteriza por la fragilidad de la piel y la facilidad para que se formen ampollas. Frecuentemente estas alteraciones estn asociadas a otras manifestaciones extracutneas en tejidos con epitelio estratificado; entre otras, erosiones de la crnea y en el epitelio de la trquea. La epidermolisis bullosa se ha dividido en varias categoras clnicas, que incluyen las variantes simple, hemidesmosomal, juncional y distrfica. En cada uno de estos casos, la zona afectada, o la regin por donde se produce la separacin dermis-epidermis, es diferente. La gama de colgenos que se encuentra en estas localizaciones es variada: en la membrana del queratinocito aparece el colgeno de tipo XVII, y en el basamento membranoso, el colgeno de tipo IV. Los manojos de colgeno de tipo VII, que forman las fibras de anclaje, conectan la lmina densa del basamento membranoso con las placas de anclaje. Entrelazndose con las fibras de anclaje se localizan fibras de colgenos intersticiales (I, III y V) y microfibrillas de colgeno de tipo VI. Se han descrito mutaciones en diez genes distintos que codifican diferentes molculas implicadas en el mantenimiento de las uniones dermoepiteliales; esto puede dar cuenta de la heterogeneidad clnica de esta enfermedad. Entre estos genes se encuentran dos que codifican para cadenas a de colgeno. Ciertas mutaciones en el gen de colgeno de tipo Vil (COL7A1) parecen ser las responsables de los casos de epidermolisis bullosa distrfica. Los tipos de mutaciones detectadas son muy variables, como mutaciones sin sentido, mutaciones puntuales o pequeas inserciones o deleciones. Frecuentemente se producen sustituciones de residuos de glicocola de la regin en triple hlice. En las variantes desmosomales y en formas no letales de la juncional se han detectado mutaciones en el gen COL17A1 del colgeno de tipo XVII.

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*Condrodisplasias En 1 878, Parrot acu el trmino acondroplasia para identificar a personas de baja estatura y proporciones corporales anormales. Hasta 1990 no se elucidaron las mutaciones responsables ni se caracterizaron los mecanismos patognicos por los que se altera el crecimiento del hueso. Las condrodisplasias, de nomenclatura confusa y clasificacin realmente compleja, son un conjunto de enfermedades caracterizadas por alteraciones en la formacin del esqueleto durante el crecimiento. Por ello, se producen deformaciones esquelticas y prdida de la proporcin entre la longitud del tronco y la de los brazos y piernas. La severidad vara desde formas letales, incompatibles con la vida, a formas tan benignas que son difciles de detectar. Las principales alteraciones detectadas son las modificaciones que se producen en los componentes del cartlago de los huesos en crecimiento. Las condrodisplasias son el resultado de la mutacin de genes cuyos productos defectuosos no permiten que transcurra de forma correcta el proceso de osificacin endocondral, responsable de la formacin de hueso. En condiciones normales, clulas mesenquimales poco diferenciadas se diferencian a condrocitos, las clulas del cartlago. Estas clulas producen las protenas de la matriz cartilaginosa que, posteriormente, se convertir en hueso. Para ello, el condrocito se diferencia a un fenotipo hipertrfico, el cual altera y cambia la composicin y organizacin del cartlago. Esto permite la vascularizacin del cartlago y, adems, en esta remodelacin se forma el hueso. Los colgenos de cartlago que participan en todos estos cambios son los de tipo II, IX y XI (figura 8). Entre otras mutaciones, las que afectan a varios genes de colgeno se han considerado como las potenciales responsables de que los cambios cartlagohueso no se produzcan de forma adecuada. En la tabla III se recogen los genes de colgeno en los que se han detectado mutaciones que generan esta patologa. Algunas de stas producen una reduccin en la secrecin de colgeno de tipo II, el principal componente de la matriz cartilaginosa. Las mutaciones en el colgeno de tipo X producen distorsiones en la zona hipertrfica, ya que la sntesis de este colgeno est limitada a esta regin.

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*Sndrome de Marfan Uno de los ejemplos claros de patognesis genticamente heterognea lo constituye el sndrome de Marfan. Esta patologa lleva el nombre del doctor Antoine-Bernard Marfan (1858-1942), profesor de Pediatra en Pars que, en 1896, describi el caso de una nia de cinco aos de edad, muy alta, con dedos, brazos y piernas largos que presentaba otras anormalidades esquelticas y trastornos de diversa severidad. En un diagnstico retrospectivo, por el aspecto caracterstico de los pacientes con este sndrome, se especula que el msico italiano Nicols Paganini (1782-1840) y el presidente de Estados Unidos Abraham Lincoln (1809-1865) pudieron haber sufrido esta enfermedad. Segn alguna tesis, Paganini, uno de los grandes virtuosos del violn, debe su incomparable virtuosismo a coincidencias fortuitas y afortunadas de tres factores: un inmenso genio musical, una aptitud o instinto para la dramatizacin, y una destreza manual conferida por haber nacido con los dedos largos y la hiperextensibilidad de las articulaciones del sndrome de Marfan. Los grabados del artista muestran un fsico delgado, con rasgos angulares, largas extermidades y manos con dedos largos, delgados e hiperextensibles. La posibilidad de que Abraham Lincoln sufriera el sndrome de Marfan se discute y debate actualmente; los que apoyan esta hiptesis lo hacen considerando principalmente su aspecto fsico (figura 15). Los sntomas de sndrome de Marfan pueden ser leves o graves: es un modelo variable de anormalidades que pueden afectar al sistema esqueltico (huesos y ligamentos), al cardiovascular (corazn y vasos sanguneos), y provocar trastornos oculares. La sintomatologa clnica se puede manifestar al nacer o bien aparecer en la vida adulta. Es una enfermedad de carcter autosmico dominante que tiene una incidencia de una de cada 10 000 personas. Los individuos afectados presentan un aspecto caracterstico, debido a las anormalidades esquelticas que padecen, siendo altos, delgados y con articulaciones hiperextensibles. Los brazos y las piernas suelen ser inusualmente largos en proporcin al torso. La espina dorsal puede presentar curvaturas (escoliosis) y el esternn puede sobresalir o parecer hundido. Los dedos son muy largos, con apariencia de patas de araa (aranodactilia), y, por lo general, la cara suele ser larga y estrecha. Pueden presentar un cuadro dental caracterizado por unas quijadas estrechas, paladar alto y deformado, y el apiamiento de los dientes. Los defectos dentales no revisten gravedad alguna, y no dejan de ser un inconveniente meramente esttico que puede corregirse mediante ortodoncia.

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En algunos pacientes con esta enfermedad se ha descrito la fragmentacin de las fibras elsticas de la aorta y una disminucin en el contenido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaces de entrecruzamiento que estabilizan la fibra elstica. El principal peligro para los pacientes se produce cuando se ve afectado el sistema cardiovascular. Las vlvulas del corazn, grandes y blandas, son la causa de los soplos cardacos y del murmullo del corazn. Se ha detectado tambin dilatacin de la aorta, aneurismas, diseccin de la aorta y alteraciones en las vlvulas cardacas y de la aorta. Los trastornos oculares afectan al 50 % de las personas con este sndrome, que presentan subluxacin o dislocacin del cristalino; el cristalino est descentrado como resultado de un defecto en el ligamento de suspensin. La miopa es otro sntoma comn, independientemente de que el cristalino est centrado o no. Tambin la retina, sensible a la luz, tiene tendencia al desprendimiento, y es corriente el estrabismo y el desarrollo de glaucoma. Defecto molecular Hasta la dcada de los ochenta del siglo pasado, el defecto molecular del sndrome de Marfan se asociaba con anormalidades en la molcula de colgeno, ya que ste se extraa fcilmente de tejidos afectados. Los primeros datos del defecto molecular de esta patologa mostraron una insercin mutacional en la cadena proa, del colgeno de tipo I, lo que provoca la inclusin de alrededor de 25 residuos en la regin en triple hlice (posiblemente por duplicacin de un segmento codificado) y conduce a una anormal estabilizacin de las fibras de colgeno por un entrecruzamiento anmalo. Otras alteraciones en la cadena proa, del colgeno de tipo I, como la sustitucin de la arginina 618 (que ocupa la posicin Y de un triplete) por un glutmico, tambin se propusieron como responsables de las alteraciones observadas. El incremento en la solubilidad del colgeno tisular se debe a deficiencias en el entrecruzamiento qumico estable del colgeno. Tambin se detectaron alteraciones en otros componentes de la matriz extracelular, como los proteoglicanos y los glicosaminoglicanos. Adems, todas estas alteraciones estaban asociadas a trastornos en los tejidos elsticos ya que, en algunos pacientes con esta enfermedad, se observaron otros sntomas, como la fragmentacin de las fibras elsticas de la aorta y una disminucin en el contenido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaces de entrecruzamiento que estabilizan la fibra elstica. La heterogeneidad clnica de esta patologa hizo que se considerasen a numerosos genes de protenas de la matriz extracelular (elastina, fibronectina, genes de los colgenos de tipo I, II y III y de las cadenas proa, (V) y proa, (VI), y fibrillinas) como potenciales candidatos del defecto molecular bsico del sndrome de Marfan.

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Con los estudios y conocimientos sobre los componentes de la fibra elstica, en 1991 se asoci el sndrome de Marfan a deficiencias en un gen del cromosoma 15. Una gran variedad de mutaciones en el gen FBN1 seran las responsables de la enfermedad. Dependiendo del tipo y localizacin de la mutacin, se podra explicar la distinta gravedad que pueden revestir los sntomas. El gen FBN1 codifica para un componente estructural mayoritario de las microfibrillas extracelulares elsticas, la fibrillina-1, un componente esencial de la fibra elstica responsable de las propiedades biomecnicas de rganos y tejidos, y que proporciona fuerza y elasticidad al tejido conjuntivo. Las microfibrillas pueden existir como estructuras individuales, o bien asociadas con la elastina formando fibras elsticas. En tejidos de personas afectadas por el sndrome de Marfan, la fibrillina escasea o es defectuosa, lo que provoca incapacidad para tolerar fuerzas normales de tensin. El tejido pierde su elasticidad, se alarga y no recupera su tamao natural para satisfacer las necesidades y funciones del cuerpo. La dilatacin artica est asociada a la aparicin de fibras elsticas fragmentadas y la acumulacin de elementos amorfos de la matriz. La alteracin de otra molcula de la fibra elstica, la fibrillina-2, origina un fenotipo clnico diferente, solapado con los sntomas anteriores, el de la aranodactilia congnita contractural. Se postula que la fibrillina-2 sea la encargada de guiar la elastognesis y la fibrillina-1, a su vez, la que proporcione el soporte estructural. Aunque la secuencia patognica responsable del colapso mecnico de las paredes vasculares de la aorta an no se conoce bien, las modificaciones en la fibrillina-1 pueden disminuir la capacidad de la pared elstica de los vasos para soportar el estrs hemodinmico, al impedir el ensamblaje microfibrilar. Tambin se ha propuesto que puede existir un umbral crtico en el nmero de microfibrillas funcionales necesarias para la correcta biomecnica de los tejidos.

LUPUS ERITEMATOSO El lupus eritematoso sistmico (LES o lupus) es una enfermedad autoinmune crnica que afecta al tejido conjuntivo, caracterizada por inflamacin y dao de tejidos mediado por el sistema inmunolgico, especficamente debido a la unin de autoanticuerpos a las clulas del organismo y al depsito de complejos antgeno-anticuerpo. El lupus puede afectar cualquier parte del organismo, aunque los sitios ms frecuentes son el corazn, las articulaciones, la piel, los pulmones, los vasos sanguneos, el hgado, los riones y el sistema nervioso. El curso de la enfermedad es impredecible, con periodos de crisis alternados con remisin.

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El LE es una enfermedad que presenta un gran espectro de presentaciones clnicas que va desde una forma cutnea pura: lupus eritematoso discoide, (LED), hasta el compromiso de mltiples rganos y sistemas ( LES), pasando por estadios intermedios como el lupus eritematoso subagudo ( LECSA). El lupus se presenta ms comnmente en asiticos, africanos y afecta 9 veces ms a la mujer que al hombre. Las primeras manifestaciones de la enfermedad se observan frecuentemente entre los 15 y 45 aos de edad. Aunque hasta el momento no hay una cura, los sntomas se tratan principalmente con dosis bajas de corticosteroides, inmunodepresores y antipaldicos como la hidroxicloroquina. Aunque el LES puede resultar fatal para el paciente, con los avances mdicos recientes, las muertes se han vuelto excepcionales. En Europa, Estados Unidos y Canad, la expectativa de vida al cabo de 10 aos es de 90%, al cabo de 20 aos de un 78%. El primer mecanismo en la aparicin del LES puede que sea por predisposicin gentica. Las investigaciones indican que el lupus eritematoso sistmico puede tener un vnculo gentico. A pesar de que el lupus corre en familias, no se ha identificado un gen causal. De hecho, son varios los genes que necesitan verse afectados para que la predisposicin del individuo para desarrollar lupus se vea afectada con el contacto con factores ambientales, y los genes ms importantes se localizan en el cromosoma 16. Estos genes pueden producirse aleatoriamente o ser el resultado de una herencia. Adems, quien sufre de LES presenta alterados los sitios vinculantes del gen RUNX-1, que puede ser la causa o contribuir (o ambas cosas a la vez) a este estado. La alteracin de los lugares vinculados del RUNX-1 tambin se ha encontrado en pacientes con psoriasis y artritis reumatoide.

Causas ambientales El segundo mecanismo de iniciacin de la enfermedad del lupus puede deberse a factores medioambientales. Estos factores no slo pueden agravar el estado de un lupus ya existente, sino que tambin pueden desencadenar un inicio de la enfermedad. Entre las causas de este tipo se incluyen ciertos medicamentos (como algunos antidepresivos y antibiticos), estrs extremo, exposicin a los rayos solares (ultravioleta), ciertas hormonas e infecciones. Algunos investigadores se han esforzado en encontrar una conexin entre ciertos agentes infecciosos (virus y bacterias), pero no se ha podido vincular consistentemente ningn patgeno a la enfermedad. Se ha demostrado que la luz ultravioleta puede desencadenar un eritema fotosensible caracterstico en pacientes con lupus y algunas evidencias apuntan a que la luz ultravioleta pueda ser capaz de alterar la estructura del ADN, conllevando a la formacin errtica de anticuerpos. Las hormonas sexuales como el estrgeno juegan un papel importante en la aparicin del LES y se ha observado que su aparicin en la edad reproductiva es 10 veces mayor en mujeres que hombres.9 Se ha especulado que los implantes de mama basado en silicona insitan la produccin de anticuerpos anti-colgeno, pero noHISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 17

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hay evidencias an de una asociacin entre dichos implantes y el LES. Igualmente, son pocas las evidencias que involucren el lapiz labial con el lupus. Lupus inducido por medicamentos. Finalmente, hay un lupus inducido por medicamentos. Es un estado reversible que normalmente se produce en pacientes que han sido tratados de una enfermedad a largo plazo, al menos 3 a 6 meses. El lupus inducido por drogas imita al lupus sistmico. Generalmente, una vez que el paciente ha dejado la medicacin que desencaden el episodio, no se repiten ni signos ni sntomas de lupus. Hay cerca de 40 medicamentos actualmente en uso que pueden causar este estado, si bien las drogas ms comunes son la procainamida, la hidralacina y la quinidina. FISIOPATOLOGA La patognesis del lupus eritematoso sistmico no est completamente dilucidada, aunque se sabe que es una enfermedad cuyo resultado es una respuesta inmunitaria hiperactiva que ataca a las clulas y tejidos con mecanismos de iniciacin multifactoriales. Una de las manifestaciones celulares evidentes es un trastorno en el proceso de muerte celular denominado apoptosis, as como en el aclaramiento o depuracin de estas clulas apoptticas por parte de un sistema de macrfagos especializados.Ciertos factores ambientales tambin son capaces de dar inicio, por razones desconocidas, a los eventos autoinmunes del LES. Anomalas en apoptosis Alteraciones en los mecanismos que normalmente regulan la apoptosis, incluyendo la participacin de varias protenas como fas y bcl-2, provocando la aparicin de linfocitos autorreactivos. Otras alteraciones relacionadas en estudio incluyen: La apoptosis en los monocitos y los queratinocitos produce mayor exposicin antignica El incremento de la expresin de las protenas Fas por los linfocitos B y los linfocitos T Hay correlacin entre ndice apoptsico de linfocitos y la actividad de la enfermedad. Los macrfagos de cuerpo tingible son unas clulas fagocticas grandes en los ncleos germinales de los ganglios linfticos. Son clulas que expresan la protena CD68, uno de los cmulos de diferenciacin sobre la membrana celular. Estas clulas normalmente engullen los linfocitos B que han experimentado apoptosis despus de una hipermutacin somtica. En algunos pacientes con lupus eritematoso sistmico, se pueden encontrar significativamente pocos macrfagos de cuerpo tingible, y estas clulas raramente contienen material de clulas B apoptticas.

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Esto quiere decir que las clulas B reactivas experimentan un aumento de su supervivencia. Adems, los ncleos apoptticos no ingeridos pueden encontrarse fuera de los macrfagos del cuerpo tingible, lo que representa una amenaza a la tolerancia de linfocitos B y linfocitos T, asociado a un incremento en la liberacin de autoantigenos. Por su parte, las clulas dendrticas en el ncleo germinal pueden recopilar por endocitosis los productos de clulas muertas, procesarlo como material antigentico y presentarlo luego a los linfocitos T, activndolos. Adems, la cromatina de la clula apopttica y los ncleos pueden sujetarse a la superficie de clulas foliculares dendrticas y hacer que este material est disponible para activar a otros linfocitos B que pueden adquirir aleatoriamente especificacin propia a travs de hipermutacin somtica. Por lo tanto, dentro de los autoanticuerpos que se unen a las clulas apoptticas se encuentran la anticromatina y los antifosfolpidos. Un proceso anlogo ocurre en la piel, cuando la apoptosis de queratinocitos inducida por la luz UV conlleva a la liberacin consecuente de mediadores de la inflamacin y produccin de autoanticuerpos por antgenos de las clulas apoptticas Cuadro Clnico Inicialmente el lupus puede afectar prcticamente cualquier rgano o sistema, o bien tener carcter multisistmico. La gravedad vara entre leve e intermitente o persistente y fulminante. Los sntomas generales son: cansancio, malestar general, fiebre, anorexia, adelgazamiento, dolores articulares y musculares y fatiga fsica. Ya que a menudo se ven tambin en otras enfermedades, estos signos y sntomas no forman parte del criterio diagnstico para determinar el lupus eritematoso sistmico. Cuando se dan conjuntamente con otros signos y sntomas, sin embargo, se consideran sugestivos. Manifestaciones dermatolgicas Al menos el 30% de los pacientes presenta alguno de los sntomas dermatolgicos (y el 65% sufre esos sntomas en algn momento). Entre el 30% y el 50% sufren el clsico eritema malar (erupcin en la mejilla) con forma de alas. "La erupcin malar es una erupcin eritematosa fija, plana o elevada que afecta a mejillas y puentes de la nariz, y que con frecuencia afecta a la barbilla y pabellones auriculares". Exantema maculopapuloso difuso que predomina en zonas expuestas al sol e indica exacerbacin de la enfermedad. Es poco frecuente que estas erupciones causen ampollas o queden en carne viva. La prdida de pelo puede ser irregular, aunque tambin puede ser difusa. En lupus eritematoso sistmico vuelve a crecer, en LED (lupus eritematoso discoide) no.HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 19

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Urticaria, edema periorbitario, lesiones ampollosas, eritema multiforme, lesiones de tipo liquen plano y paniculitis. El lupus eritematoso discoide (20%) puede provocar verdaderas desfiguraciones ya que se presentan atrofias y cicatrizaciones que provocan perdida de anexos. Estas lesiones tienen bordes elevados, presentan descamacin y taponamiento folicular. En cambio, las lesiones cutneas del LES son fotosensibles y adoptan forma anular, psoriasiforme que no cicatrizan. A veces se presentan lesiones cutneas vasculticas del tipo de prpura, ulceras, gangrena digital. Las ulceras superficiales y ligeramente dolorosas en la boca y la nariz son frecuentes en los enfermos con lupus. Manifestaciones musculoesquelticas El 90% de los pacientes con lupus presentan inflamaciones articulares,27 generalmente en las pequeas articulaciones de las manos y la muecas normalmente afectadas, aunque tambin puede darse en cualquier otra articulacin. Al contrario que la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistmico no es una patologa que normalmente destruya el hueso, sin embargo, las deformidades causadas por la enfermedad pueden llegar a ser irreversibles en al menos el 20% de los pacientes. La mayora padece artritis intermitente con tumefaccin fusiforme y simtrica de las articulaciones. Las articulaciones ms afectadas son las interfalngicas proximales, metacarpofalngicas de manos, muecas y rodillas. Suele acompaarse de hinchazn difusa de manos y pies, y tenosinovitis. Las deformidades articulares son infrecuentes, 10% presenta una deformidad en cuello de cisne, y una desviacin cubital de ms MCF. Las erosiones son raras, se pueden observar ndulos subcutneos. La necrosis isqumica de los huesos es una causa frecuente de dolor en la cadera, rodilla y el hombro en pacientes tratados con glucocorticoides. Manifestaciones gastrointestinales Dolor abdominal Pancreatitis aguda que puede ser grave. Arteritis mesentrica Ascitis en un 10% lcera pptica Apendicitis Diverticulitis Nuseas, diarreas y molestias inespecficas (peritonitis lpica). Vasculitis intestinal muy peligrosa con dolor abdominal espasmdico de naturaleza aguda, vmitos y diarrea. Puede llegar a perforar los intestinos. Hepatomegalia (30%)

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Manifestaciones hematolgicas Anemia y deficiencia de hierro se desarrollan en al menos la mitad de los pacientes. Bajo nivel plaquetario y del recuento de los glbulos blancos se puede dar debido a la enfermedad o a los efectos secundarios del tratamiento farmacolgico. Trombosis en vasos de cualquier calibre. Los anticuerpos frente a fosfolpidos (anticoagulante lpico y anticardiolipina) se asocian a la vasculitis y a la trombosis. Puede haber embolos a cerebro por la endocarditis de Libman-Sacks. Puede desarrollarse una enfermedad degenerativa de las arterias coronarias, debido a la exposicin de los vasos a los inmunocomplejos y a la hiperlipidemia secundaria a tratamiento con glucocorticoides. El anticoagulante lpico y la anticardiolipina provocan trombocitopenia, coagulacin venosa o arterial recidivante, abortos recurrentes y valvulopata. Al asociado con hipoprotombinemia o trombocitopenia provoca hemorragias. Pueden aparecer anticuerpos contra los factores de la coagulacin VIII y IV el lupus tambien aparce en el escroto. Manifestaciones cardacas Los pacientes con lupus suelen presentar inflamacin en varias partes del corazn: pericarditis, miocarditis y endocarditis. La endocarditis del lupus eritematoso sistmico es caractersticamente no infecciosa, denominada endocarditis de Libman-Sacks, e implica tanto a la vlvula mitral como a la tricspide. Puede haber insuficiencia valvular asociada. La arterioesclerosis es mucho ms frecuente y avanza mucho ms rpido en pacientes con lupus eritematoso sistmico que en la poblacin general.28 La pericarditis es la manifestacin ms frecuente del lupus cardiaco. Puede haber taponamiento por derrame pericrdico. La miocarditis puede llevar a arritmia, muerte sbita e ICC (insuficiencia cardiaca crnica). Puede haber infarto cardiaco por vasculitis. Manifestaciones renales La hematuria o proteinuria indoloras suelen presentarse como nico sntoma renal. Debido al temprano reconocimiento y control del lupus eritematoso sistmico, la ltima etapa de la afectacin renal se da en menos del 5% del paciente. Casi todos los pacientes con lupus presentan depsitos de inmunoglobulina en los glomrulos, pero solo la mitad padece nefritis clnica, definida por proteinuria. Al inicio asintomticos y despus edema del sndrome nefrtico. Anlisis de orina (hematuria, cilindruria y proteinuria).HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 21

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Manifestaciones neurolgicas Alrededor del 10% de los pacientes suele presentar convulsiones o psicosis. Una tercera parte puede dar positivo en un test por anomalas en el fluido cerebroespinal. El lupus eritematoso sistmico puede afectar encfalo, meninges, mdula espinal, nervios craneales y perifricos. Puede provocar: Disfuncin cognitiva leve (ms frecuente). Cefalea (migraoso o inespecfico) Crisis convulsivas de cualquier tipo. Depresin y ansiedad. Anomalas de los linfocitos T Las anomalas en linfocitos T sealadas se asocian con el lupus eritematoso sistmico, incluyendo dficit de CD45 fosfatasa, incremento del CD40 ligando. Tambin asociado con el LES es el incremento del FceRIg, que reemplaza la cadena TCR z, que es deficiente en algunos pacientes de LES. Otras anomalas incluyen: nivel de calcio incrementado y sostenido en linfocitos T incremento moderado del inositol trifosfato reduccin del PKC phosphorylation reduccin del Ras sealado-MAPA-kinase-cascada deficiencia de la actividad de la protena kinase A I. Manifestaciones pulmonares Las manifestaciones ms frecuentes son: pleuresa, que es una inflamacin y una acumulacin excesiva de lquido en las membranas que envuelven los pulmones y derrame pleural. La neumonitis lpica causa disnea, fiebre y tos. En la radiografa se muestran infiltrados migratorios y atelectasia segmentara. Los infiltrados en LES son ms frecuentes por infeccin. Manifestaciones oculares Ceguera permanente por vasculitis retiniana. Conjuntivitis Epiescleritis Neuritis ptica Sndrome seco. El sndrome de Evans puede presentarse durante la exacerbacin del lupus, complicando una hospitalizacin.

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Diagnstico No existe una prueba inequvoca para el diagnstico del lupus, con lo que se basa en la clnica y los hallazgos analticos. Los criterios del ACR tienen una sensibilidad de 96% y especificidad de 96%. La elevacin del anticuerpo antinuclear (ANA) a ttulos de 1:40 o > es el criterio diagnostico ms sensible. Ms del 99% de pacientes con lupus tienen una elevacin de ANA. Aunque una proporcin significativa de pacientes puede tener ANA negativos al inicio de la enfermedad. Algunos mdicos hacen el diagnstico segn los criterios de clasificacin ACR (vase ms abajo). Los criterios, sin embargo, se establecieron principalmente para usarse en la investigacin cientfica (es decir, inclusin en una prueba aleatoria controlada), y los pacientes pueden tener lupus a pesar de que nunca se hayan encontrado con los sntomas. Los anticuerpos antinucleares testados y los anticuerpos antinucleares anti-ENA forman el pilar principal de un estudio serolgico para lupus. Los anticuerpos antifosfolpidos se dan ms a menudo en LES, y pueden predisponer a la trombosis. Ms especfico es el anticuerpo anti-smith. Otros estudios rutinarios efectuados en presuntos LES son los niveles del sistema del complemento (niveles bajos sugieren consumo por parte del sistema inmunitario, electrolitos y funcin renal (trastornada si el rin est afectado), enzimas del hgado y un recuento completo de la sangre. Se han encontrado evidencias que sugieren que el LES puede tener incidencia en el cncer a pulmn y cncer de testculo. Clasificacin El Colegio de Reumatologa de EE. UU. estableci once criterios en 1982, que se revisaron en 1997, como instrumento de clasificacin para poner en funcionamiento la definicin de LES en las pruebas clnicas. No tenan la intencin de ser usados para diagnosticar pacientes individuales y no hicieron bien en este trabajo. Un paciente debe presentar cuatro de los once sntomas, ya sea simultneamente o en serie, durante un determinado periodo de observacin, para ser clasificados como LES para las propuestas de inclusin en pruebas clnicas. Erupcin malar (en las mejillas) Erupcin discoide (manchas rojas levantadas con escamas queratsicas adherentes y taponamiento folicular; puede ocurrir cicatrizacin atrfica en viejas heridas) Fotosensibilidad (erupcin cutnea como resultado de una reaccin adversa a la luz solar) lceras orales Artritis Afectacin Renal (Ms de 0,5g/da de protena en la orina, o restos de clulas vistos en la orina bajo un microscopio) o proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o +++ o o cilindros celulares (pueden estar formados por glbulos rojos o hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos)HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 23

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Neurolgico: o Convulsiones o o Psicosis Serositis o Pleuritis (inflamacin de la membrana de los pulmones) o o Pericarditis (inflamacin de la membrana del corazn) Hematolgicos o Anemia hemoltica (bajo recuento de glbulos rojos) con reticulosis o o leucopenia (bajo recuento de glbulos blancos) o o linfocitopenia (bajo recuento de linfocitos) o o trombocitopenia (bajo nivel plaquetario) Inmunolgicos: o Anticuerpos anti-ADN o o Anticuerpos anti-Sm o o falso positivo en estudio serolgico para sfilis (VRDL falso por 6 meses) o anticuerpos antifosfolpidicos positivos. Estudio fluorescente de anticuerpos antinucleares positivo (ANA positivos). Algunos pacientes pueden tener LES sin presentar cuatro de los sntomas y el LES se asocia a otras manifestaciones adems de las mencionadas en el cuadro. El Dr. Graham R.V. Hughes, una autoridad del lupus en Reino Unido, public un cuadro alternativo para diagnosticar el LES. Tratamiento El lupus es una enfermedad crnica que no tiene cura. Hay, sin embargo, algunos medicamentos, como los corticoesteriodes y los inmunosupresores que pueden controlar la enfermedad y prevenir brotes. Los brotes se tratan normalmente con esteroides, con frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad para contener el proceso de la enfermedad, reduciendo la necesidad de esteroides y prevenir brotes. Los frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad actualmente en uso son los antimalricos (p.e. hidroxicloroquina), la azatioprina y el micofenolato. La ciclofosfamida se usa para nefritis severa u otras complicaciones de rganos daados. Los pacientes que requieren esteroides frecuentemente pueden desarrollar obesidad, diabetes y osteoporosis. De ah que los esteroides sean evitados siempre que sea posible. Medidas tales como evitar los rayos solares (para prevenir problemas derivados de la fotosensibilidad) pueden tambin tener algn efecto. Otros inmunosupresores y trasplantes autlogos de clulas de la mdula sea estn siendo investigados. En aquellos casos en los que los anteriores tratamientos han fracasado, se recurre al Ritubximab. Este medicamento que elimina los linfocitos B, aunque se utliza principalmente frente a la leucemia, ha ganado mucho peso como al tratamiento del lupus refractario.

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Pronstico En la dcada de los 50, la mayora de los pacientes diagnosticados de LES vivan menos de cinco aos. Los avances en diagnosis y tratamiento han aumentado la supervivencia al punto en que ms del 90 % de los pacientes ahora sobrevive ms de diez aos y muchos pueden vivir relativamente sin presencia de sntomas. La causa ms comn de muerte es la infeccin debido a la inmunosupresin como resultado de los medicamentos usados para controlar la enfermedad. El pronstico es normalmente peor para hombres y nios que para mujeres. Afortunadamente, si los sntomas siguen presentes despus de los 60 aos de edad, la enfermedad tiende a tomar un curso ms benigno.

FISIOPATOLOGA DEL EDEMA El edema se define como un incremento clnicamente manifiesto en el volumen del lquido intersticial, que puede aumentar varios litros antes de que el trastorno sea evidente. Por tanto, es frecuente que antes de la aparicin manifiesta del edema se produzca un aumento de varios kilogramos de peso: se puede obtener un adelgazamiento similar mediante la diuresis en un paciente apenas edematoso antes de llegar al "peso seco". Anasarca es el edema masivo generalizado. Los trminos ascitis e hidrotrax se refieren a la acumulacin de exceso de lquidos en las cavidades peritoneal y pleural, respectivamente, y se considera que son formas especiales de edema. Segn su causa y mecanismo, el edema puede ser circunscrito o tener una distribucin generalizada; se reconoce en su forma generalizada por un aspecto hinchado de la cara, que es ms notable en las zonas periorbitarias, y por la persistencia de una muesca cutnea despus de presionar la piel: es lo que se denomina edema blando (con "fvea"). En su forma ms sutil, se puede detectar por el hecho de que despus de retirar el estetoscopio de la pared torcica el borde de la campana deja una impronta sobre la piel del pecho, que dura algunos minutos. Cuando un anillo oprime ms que antes o cuando el paciente se queja de dificultad para calzarse, en especial por la tarde, puede haber edema. Patogenia Aproximadamente un tercio del agua corporal total est situada en el espacio extracelular. Cerca de 25% de este espacio se compone, a su vez, del volumen plasmtico y el resto lo forma el lquido intersticial.

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Fuerzas de Starling Las fuerzas que regulan la distribucin de los lquidos en estos dos componentes del compartimiento extracelular con frecuencia se denominan fuerzas de Starling. La presin hidrosttica del interior del sistema vascular y la presin coloidoonctica del lquido intersticial tienden a estimular el desplazamiento del lquido desde el espacio vascular al extravascular. Por lo contrario, la presin onctica coloidal de las protenas del plasma y la presin hidrosttica del lquido intersticial, denominada tensin hstica, facilitan el movimiento del lquido hacia el interior del compartimiento vascular. Estas fuerzas determinan el desplazamiento del agua y los solutos difusibles desde el espacio vascular en el extremo arteriolar de los capilares. El lquido vuelve desde el espacio intersticial al sistema vascular en el extremo venoso de los capilares y a travs de los linfticos y, a no ser que stos se obstruyan, el flujo de la linfa tiende a aumentar si existe desplazamiento neto de lquidos desde el compartimiento vascular hacia el intersticio. Por lo general, estas fuerzas estn compensadas, de forma que existe un estado de equilibrio por lo que se refiere al tamao de los compartimientos intravascular y del intersticio, aunque esto permite que entre estos dos espacios se produzcan intercambios de gran magnitud. Sin embargo, si alguna de las fuerzas hidrostticas u oncticas se altera en grado importante, se producir un movimiento neto de lquidos desde un componente del espacio extracelular hasta el otro. As pues, la aparicin de edema depende de una o ms alteraciones en las fuerzas de Starling, de tal suerte que se produce un desplazamiento neto de lquido desde el sistema vascular hacia el intersticio o hacia una cavidad corporal. El aumento de la presin capilar como causa de edema puede ser el resultado de aumento de la presin venosa por obstruccin local del drenaje venoso. El incremento de la presin capilar puede ser generalizado, como ocurre en la insuficiencia cardaca congestiva. La presin coloidoonctica del plasma puede estar reducida, debido a cualquier factor que cause hipoalbuminemia intensa como desnutricin, hepatopata, prdida de protenas por la orina o por el tubo digestivo, o un estado catablico intenso. Dao capilar Tambin se puede producir edema por daos en el endotelio capilar, lo cual aumenta su permeabilidad y permite la transferencia de protenas hacia el compartimiento intersticial. Las lesiones en las paredes de los capilares pueden aparecer por la accin de frmacos, agentes vricos o bacterianos, as como por traumatismo trmico o mecnico. La mayor permeabilidad capilar tambin puede deberse a una reaccin de hipersensibilidad y es caracterstica de las lesiones inmunitarias. Probablemente, tambin la lesin del endotelio capilar es la causa del edema inflamatorio, que por lo general no es blando, se encuentra circunscrito y conlleva otros signos inflamatorios, como enrojecimiento, aumento del calor local e hipersensibilidad.

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Disminucin del volumen arterial eficaz En muchas formas de edema, el volumen sanguneo arterial eficaz, un parmetro poco preciso del llenado del rbol arterial, se reduce, y como consecuencia se pone en marcha una serie de reacciones fisiolgicas encaminadas a devolverlo a la normalidad. Un elemento fundamental de estas respuestas es la retencin de una mayor cantidad de sodio, y por tanto de agua, principalmente en el tbulo proximal del rin, lo que en ltima instancia causa edema. Reduccin del gasto cardaco La disminucin del gasto cardaco, sea cual sea su causa, concurre con una disminucin del volumen sanguneo arterial eficaz, as como del flujo sanguneo renal, vasoconstriccin de las arteriolas renales eferentes y elevacin de la fraccin de filtracin, es decir, el cociente entre el filtrado glomerular y el flujo plasmtico renal. En la insuficiencia cardaca grave disminuye el filtrado glomerular. La activacin del sistema nervioso simptico y de los sistemas reninaangiotensina son la causa de la vasoconstriccin renal. El dato de que los bloqueadores alfa-adrenrgicos, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE), o ambos tipos de frmacos, pueden aumentar el flujo sanguneo renal e inducir diuresis, refuerza la idea de que estos dos sistemas incrementan la resistencia vascular renal y retienen agua y sodio cuando el gasto cardaco est reducido. Factores renales La insuficiencia cardaca y otros estados como el sndrome nefrtico y la cirrosis, en los que disminuye el volumen arterial eficaz, ocasionan constriccin de las arteriolas eferentes del rin. Ello reduce, a su vez, la presin hidrosttica y eleva la presin coloidoosmtica en los capilares peritubulares, lo que estimula la resorcin de sodio y agua en el tbulo proximal, as como en la rama ascendente del asa de Henle. Adems, la disminucin del flujo sanguneo renal, caracterstica de los estados en los que est reducido el volumen sanguneo arterial eficaz, es traducida por las clulas yuxtaglomerulares renales en una seal que pone en marcha la mayor liberacin de renina. Entre los mecanismos que explican esta liberacin figuran: 1) Una reaccin de barorreceptores en la que la disminucin de la perfusin renal origina llenado incompleto de las arteriolas renales y menor distensin de las clulas yuxtaglomerulares, seal que estimula la elaboracin o la liberacin de renina. 2) Menor filtracin glomerular, que aminora la carga del cloruro de sodio entrante en la porcin distal de los tbulos, fenmeno que induce el envo de seales de la mcula densa a las clulas yuxtaglomerulares vecinas para que secreten renina.

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3) La activacin de los receptores beta-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares por parte del sistema nervioso simptico y las catecolaminas circulantes, estimula la liberacin de renina. Por lo general, los tres mecanismos actan de consuno. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) La renina, una enzima con un peso molecular cercano a 40000 Da, acta en su sustrato, el angiotensingeno, una globulina 2 sintetizada por el hgado, para liberar angiotensina I, un decapptido que se degrada en angiotensina II (AII), un octapptido. ste tiene propiedades vasoconstrictoras y acta particularmente en las arteriolas aferentes, aparte de aumentar la resorcin de sodio en el tbulo proximal por un mecanismo independiente. El sistema RAA es un sistema hormonal, tal y como se sabe desde hace tiempo. Sin embargo, tambin opera a nivel local. La AII circulante y producida dentro del rin contribuye a la vasoconstriccin renal y a la retencin hidrosalina. Los efectos renales de la AII estn mediados por la activacin de los receptores de la AII de tipo 1, que se pueden bloquear con antagonistas especficos como el losartn. La AII tambin pasa a la circulacin y estimula la produccin de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. En los enfermos con insuficiencia cardaca no slo aumenta la secrecin de aldosterona sino que se prolonga su vida media biolgica, con el consiguiente incremento adicional de sus niveles plasmticos. La disminucin del flujo sanguneo heptico, en particular durante el ejercicio, a causa de reduccin del gasto cardaco, origina la menor catabolia de la aldosterona por el hgado. La aldosterona, por su parte, aumenta la resorcin de Na+ (y la excrecin de K+) en el tubo colector. La activacin del sistema de la RAA es ms notable en la fase inicial de la insuficiencia cardaca aguda grave, y menos intensa en pacientes con insuficiencia cardaca crnica compensada. Pese a que en la insuficiencia cardaca se secretan cantidades de aldosterona mayores de lo normal y que el bloqueo de la accin de la aldosterona mediante espironolactona (un antagonista de la aldosterona) o amilorida (bloqueador de los conductos epiteliales de Na+) con frecuencia inducen una diuresis moderada en los estados edematosos, los persistentes niveles altos de aldosterona (o de otros mineralocorticoides) por s solos no siempre permiten la acumulacin de edema, tal y como se pone de manifiesto por la falta de retencin intensa de lquidos en la mayor parte de los casos de hiperaldosteronismo primario. Es ms, pese a que los individuos normales retienen algo de sodio y de agua bajo la influencia de un mineralocorticoide potente, como el acetato de desoxicorticosterona o la fludrocortisona, la acumulacin desaparece espontneamente, pese a la exposicin sostenida al esteroide, fenmeno que se denomina escape de los mineralocorticoides.

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El hecho de que las personas normales que reciben grandes dosis de mineralocorticoides no acumulen grandes cantidades de lquido ni presenten edema probablemente se debe a un aumento de la filtracin glomerular (natriuresis por presin) y a la accin de una sustancia o sustancias natriurticas. La secrecin continua de aldosterona en la acumulacin de lquidos de los pacientes con edema secundario a insuficiencia cardaca, sndrome nefrtico y cirrosis puede ser ms importante, desde el momento en que estos pacientes son incapaces de subsanar la deficiencia de volumen sanguneo arterial eficaz. Como consecuencia, no presentan natriuresis por presin. Arginina-vasopresina (AVP) La AVP es secretada como respuesta al aumento de la concentracin osmtica dentro de las clulas; estimula a los receptores V2 que incrementan la resorcin de agua libre en el tbulo distal y el colector. De este modo, aumenta el agua corporal total. En muchos enfermos con insuficiencia cardaca la AVP se eleva a causa de un estmulo no osmtico an no identificado vinculado con la disminucin del volumen arterial eficaz. En estos pacientes, la AVP no se reduce cuando disminuye la osmolalidad, como sucede en situaciones normales, y este hecho contribuye a la hiponatremia y a la aparicin del edema. Endotelina Es un pptido vasoconstrictor potente liberado por las clulas endoteliales; su concentracin se eleva en la insuficiencia cardaca y contribuye a la vasoconstriccin renal, la retencin de Na+ y el edema de la insuficiencia cardaca. Pptidos natriurticos La distensin auricular y la sobrecarga de sodio, o ambas, facilitan la liberacin al torrente circulatorio, del pptido natriurtico auricular (atrial natriuretic peptide, ANP), un polipptido; en los grnulos secretorios que existen dentro de los miocitos auriculares se almacena un precursor de alto peso molecular del ANP. La liberacin de ANP produce: 1) Eliminacin de sodio y de agua al aumentar el filtrado glomerular, inhibir la resorcin de sodio en el tbulo proximal e inhibir la liberacin de renina y aldosterona. 2) Dilatacin venosa y arteriolar al antagonizar las acciones vasoconstrictoras de AII, AVP y la estimulacin simptica. Por lo expuesto, el ANP tiene la capacidad de oponerse a la retencin de sodio y a la elevacin de la tensin arterial de los estados hipervolmicos. El pptido natriurtico cerebral (brain natriuretic peptide, BNP), ntimamente relacionado, se almacena predominantemente en el miocardio ventricular y se libera cuando aumenta la presin diastlica del ventrculo. Sus acciones remedan las del ANP. Los niveles circulantes de los ANP y BNP aumentan en la insuficiencia cardaca congestiva, pero, evidentemente, no con la intensidad necesaria para evitar el edema. Adems, en los estados de edema (en particular en la insuficiencia cardaca), se observa una resistencia anmala a los efectos de los pptidos natriurticos.HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 29

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CAUSAS CLNICAS DEL EDEMA Obstruccin del drenaje venoso (y linftico) de una extremidad. En esta situacin, la presin hidrosttica del lecho capilar por debajo de la obstruccin se eleva, de forma que se transfiere ms cantidad de lquido de lo normal desde el espacio vascular al intersticial. Dado que las vas alternativas (p. ej., los vasos linfticos) tambin pueden estar obstruidas, este fenmeno produce un mayor volumen de lquido intersticial en la extremidad, es decir, una retencin de lquido a expensas del volumen sanguneo del resto del organismo, con lo que disminuye el volumen sanguneo arterial eficaz y son retenidos sodio y agua, hasta que se corrige la deficiencia del volumen plasmtico. La tensin hstica aumenta en el miembro afectado hasta que contrarresta las alteraciones primarias de las fuerzas de Starling, momento a partir del cual deja de acumularse el lquido. El efecto neto es un aumento local en el volumen del lquido intersticial. Esta misma secuencia se produce en presencia de ascitis o de hidrotrax en los que el lquido queda atrapado o se acumula en una cavidad, con lo que disminuye el volumen intravascular y se produce retencin secundaria de sal y de lquidos, tal y como ya se ha descrito.

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