Colitis Ulcerosa (CU)

REVISIÓN DE TEMA GAS-RNT-16

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Dra. Natalia Viluron

2018

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Copia N° : Representante de la Dirección: Fecha:

Revisó Aprobó

Nombre

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Fecha

Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend

09/10 24/10

Documento Base:

• Guías ECCO (ver bibliografía al final de esta revisión)

Colitis Ulcerosa (CU) Definición • La CU es una enfermedad inflamatoria crónica que causa inflamación

continua de la mucosa del colon, generalmente sin granulomas en la biopsia. Afecta el recto y, en una extensión variable, el colon de forma continua, y se caracteriza por un curso recurrente y remitente.

Clasificación De acuerdo a la extensión de la enfermedad • La extensión de la enfermedad influye en la modalidad de tratamiento, ya

sea por vía oral (VO) o tópica, y determina el inicio y la frecuencia de la vigilancia. Se define por la extensión macroscópica máxima en la colonoscopia, clasificada como proctitis, colitis del lado izquierdo y colitis extensa.

TÉRMINO DISTRIBUCIÓN DESCRIPCIÓN

E1 PROCTITIS COMPROMISO DELIMITADO AL RECTO.

E2 IZQUIERDA COMPROMISO LIMITADO A LA PORCIÓN DISTAL DEL ÁNGULO ESPLÉNICO DEL COLON.

E3 EXTENSA COMPROMISO SE EXTIENDE EN FORMA PROXIMAL AL ÁNGULO ESPLÉNICO, INCLUYENDO LA PANCOLITIS.

• Así, la terapia tópica en forma de supositorios o enemas suele ser la

elección de primera línea para la proctitis y la colitis del lado izquierdo, respectivamente, mientras que la terapia VO (a menudo combinada con la tópica) es apropiada para la colitis extensa. La extensión de la colitis influye en el riesgo de desarrollo de displasia o cáncer colorrectal (CCR) y el inicio y la frecuencia de la vigilancia colonoscópica.

• La extensión macroscópica en la colonoscopia puede subestimar la extensión de la CU en comparación con la histología; las biopsias son necesarias para determinar la extensión completa de la inflamación



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colónica, proporcionando información pronóstica y la estratificación del riesgo para la vigilancia de la displasia La extensión proximal de proctitis o colitis del lado izquierdo puede ocurrir en 20 % a 50 % de pacientes adultos.

Clasificación de acuerdo a la severidad de la enfermedad. • La gravedad de la enfermedad influye en la modalidad de tratamiento y la

vía de administración. Los índices clínicos de gravedad de la enfermedad no se han validado adecuadamente y se tienen en cuenta parámetros clínicos, de laboratorio, de imagen y endoscópicos (incluida la histopatología), teniendo impacto en el manejo de los pacientes.

• Remisión: frecuencia de heces ≤ 3/día, sin sangrado rectal y con mucosa normal en la endoscopia. La ausencia de infiltrado inflamatorio agudo histológico predice el curso inactivo de la enfermedad.

Actividad y patrón de la enfermedad. • Debe ser una práctica estándar confirmar la presencia de colitis activa

mediante sigmoidoscopia flexible (SF) y biopsia antes de comenzar el tratamiento, lo que puede identificar causas inesperadas de síntomas que imitan una enfermedad activa como colitis por citomegalovirus (CMV), prolapso de mucosa rectal, enfermedad de Crohn (EC), neoplasia maligna o incluso síndrome del intestino irritable y hemorragia hemorroidal.

• Además, TODOS los pacientes con presunta enfermedad activa requieren cultivos de heces y detección de toxina de Clostridium difficile para excluir la infección entérica, así como microscopía de heces para excluir infestación parasitaria

• En un estudio de Copenhagen se determinó que el 90 % tenía una probabilidad acumulada de un curso recurrente después de 25 años de seguimiento.



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Marcadores clínicos y de laboratorio de severidad.

Parámetros de actividad en CU (adaptado de Truelove & Witts)

LEVE MODERADO SEVERO

HECES CON SANGRE/DIA <4 4 O MAS ≥ 6

PULSO (lat/min) < 90 < 90 > 90

TEMPERATURA < 37.5 ºC ≤ 37.8 °C > 37.8 °C

HEMOGLOBINA (g/dl) > 11.5 ≥ 10.5 < 10,5 G/DL

ERITROSEDIMENTACIÓN (VSG, mm/1ra h)

20 < 30 > 30

PROTEÍNA C-REACTIVA (PCR)

NORMAL < 30 > 30 MG/L

Clasificacion de Montréal de actividad de enfermedad en CU

S0 REMISION S1 LEVE S2 MODERADO

S3 SEVERO

Deposiciones/día

Asintomático

≤ 4 > 4 ≥ 6

Sangre Puede estar presente Presente Presente

Pulso

Dentro de la normalidad.

Mínima alteración pero sin signos de

toxicidad sistémica

> 90 lat/min

Temperatura > 37.5°C

Hemoglobina < 10.5 g/dL

VSG > 30 mm/h

• La PCR de fase aguda ampliamente utilizada no es tan útil en la CU como

en la EC para la evaluación de la actividad de la enfermedad, excepto en la



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colitis aguda severa donde se han establecido valores estándar tanto para adultos como para niños.

• En pacientes que reciben corticoides parenterales, una PCR > 45 mg a las 48 a 72 h después del ingreso hospitalario por colitis severa junto con 3 a 8 deposiciones al día es altamente predictivo de colectomía.

• Se han estudiado la VSG, la procalcitonina sérica elevada y los niveles bajos de albúmina, pero no se ha demostrado que ninguno sea superior a la PCR.

• Los marcadores de heces más estudiados son la calprotectina fecal y la lactoferrina, aunque otros marcadores (elastasa, S100A12) también han demostrado precisión para detectar la inflamación del colon.

• La calprotectina tiene valor para el diagnóstico y la evaluación de la gravedad de la enfermedad: tiene buena correlación con los índices endoscópicos, la recaída y la respuesta al tratamiento. Puede usarse como marcador para la recaída en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) inactiva. La duplicación de los niveles de calprotectina se asoció con mayor riesgo de recaída (hazard ratio [HR]: 2.01; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1.52-2.65). Se destaca, sin embargo, que ninguno de estos marcadores es específico para CU, ya que en su mayoría representan inflamación activa del colon.

Clasificación según edad de inicio o presencia de colangitis esclerosante primaria • Una clasificación de la CU según la edad al inicio es de valor, ya que la

enfermedad de inicio temprano tiene un curso menos favorable. La clasificación según la presencia concomitante de colangitis esclerosante primaria (CEP) es importante ya que aumenta la necesidad y la frecuencia de la colonoscopia de vigilancia.



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Diagnóstico Características clínicas y factores de riesgo • Hallazgos clínicos: los síntomas de la CU dependen del grado y gravedad de

la enfermedad e incluyen diarrea con sangre, hemorragia rectal, tenesmo, urgencia e incontinencia fecal. La defecación nocturna y la fatiga también se describen. El aumento de la frecuencia intestinal, el dolor abdominal, la anorexia y la fiebre sugieren colitis severa.

• La CU se presenta principalmente en la adolescencia tardía y la adultez

temprana, pero el diagnóstico se puede realizar a cualquier edad. Se afectan ambos sexos por igual

• La inflamación comienza característicamente en recto y se extiende en dirección proximal de forma continua, confluente y concéntrica para afectar una extensión variable del colon o toda su superficie mucosa. La extensión proximal de la inflamación puede progresar o retroceder, pero después de la regresión de la enfermedad, la distribución de la inflamación tiende a coincidir con la magnitud de los episodios previos en caso de recaída. Sin embargo, se reporta una variante de preservación rectal (más común en la CEP) y la inflamación periapendicular en forma de parche.

• Los pacientes con enfermedad activa presentan urgencia rectal, tenesmo,

exudado mucopurulento, defecación nocturna y dolor abdominal tipo cólico.

• Por el contrario, los pacientes con proctitis suelen presentar hemorragia rectal, urgencia, tenesmo y, en ocasiones, estreñimiento severo.

• Aunque en ocasiones pueden aparecer fístulas simples, las fístulas perianales recurrentes o complejas siempre deben levantar la sospecha de colitis de Crohn.

• El inicio de la CU suele ser insidioso; los síntomas a menudo están presentes

por semanas o meses. La presentación con un ataque severo ocurre en un 15 % con síntomas sistémicos que incluyen pérdida de peso, fiebre, taquicardia, náuseas y vómitos. Las manifestaciones extraintestinales (artropatía periférica o axial, epiescleritis, eritema nodoso), pueden acompañar la presentación en 10 % - 20 % de los casos y pueden preceder a los síntomas intestinales en el 10 % de los pacientes.

Factores de riesgo para CU



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• Un historial familiar de CU o EC aumenta el riesgo de desarrollar CU. La

apendicectomía por apendicitis comprobada antes de la edad adulta y el tabaquismo reducen el riesgo y la gravedad de la CU. Dejar de fumar puede predisponer a la CU.

• El tabaco protege contra y reduce la gravedad de la CU, pero puede no mejorar la historia natural de la enfermedad. Por el contrario, los ex fumadores tienen aproximadamente un 70 % más de riesgo de desarrollar la enfermedad, que a menudo es más extensa y refractaria al tratamiento en comparación con las personas que nunca han fumado. Fumar podría proteger contra CEP o pouchitis, pero los datos son inconsistentes.

• Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) no selectivos pueden exacerbar la enfermedad. En contraste, la evidencia preliminar de estudios abiertos y un ensayo controlado doble ciego sugiere que el tratamiento a corto plazo con inhibidores selectivos de la COX-2 es seguro.

Historia, examen y diagnóstico • Una historia clínica completa debe incluir preguntas detalladas sobre el

inicio de los síntomas, sangrado rectal, consistencia y frecuencia de las heces, urgencia, tenesmo, dolor abdominal, incontinencia, diarrea nocturna y manifestaciones extraintestinales. Se deben registrar viajes recientes, posible contacto con enfermedades infecciosas entéricas, medicamentos (incluidos antibióticos y AINE), hábito de fumar, comportamiento sexual, antecedentes familiares de EII o CCR y apendicectomía previa.

• El diagnóstico de CU se sospecha en el contexto de síntomas clínicos

compatibles. Las formas de colitis infecciosas o inducidas por drogas deben ser excluidas. El historial familiar y las manifestaciones extraintestinales deben discutirse.



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Diagnóstico

• No existe un gold standard para el diagnóstico de CU. Se establece

mediante parámetros clínicos, de laboratorio, de imagen y endoscópicos, incluida la histopatología. Una causa infecciosa debe ser excluida. Se puede repetir la endoscopia con revisión histopatológica después de un intervalo si persiste la duda diagnóstica.

• La historia natural de la CU se caracteriza por episodios de recaída y

períodos de remisión. En un 5% de los casos ocurre un curso continuo e ininterrumpido, al igual que un único episodio agudo seguido de una remisión prolongada. El estudio IBSEN notó que cerca del 60 % de los pacientes experimentaron una disminución de los síntomas con el tiempo. La frecuencia de recaída (patrón de la enfermedad) generalmente se define durante los primeros 3 años y puede caracterizarse como continua (síntomas persistentes de la UC sin remisión), frecuencia (≥ 2 recaídas/año) o infrecuente (≤ 1 recaída/año). En el reciente estudio de Epicom, la proporción de pacientes con CU en remisión aumentó del 11 % en el momento del diagnóstico al 71 % después de 1 año de seguimiento.

• Es importante establecer rápidamente el diagnóstico, el alcance y la gravedad de la enfermedad, ya que influyen en las opciones de tratamiento y posiblemente en la progresión de la enfermedad. No es razonable esperar que el análisis histopatológico solo conduzca a un diagnóstico, pero las biopsias de la mucosa normales excluyen efectivamente la CU activa como la causa de los síntomas. En el 10 % de los pacientes, el diagnóstico puede cambiar a EC o refutarse durante los primeros 5 años.

Investigación y procedimientos para establecer un diagnóstico • Las investigaciones iniciales deben incluir hemograma completo,

electrolitos, función hepática y renal, estudios de hierro, nivel de vitamina D, PCR y calprotectina fecal. Debe excluirse la diarrea infecciosa, incluido C. difficile. Se realizará endoscopia con histología.



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Investigaciones microbiológicas • Se recomiendan en pacientes con recaída de colitis e incluyen pruebas para

C. difficile e infección por CMV Biomarcadores • Los marcadores serológicos más ampliamente estudiados son los

anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares [pANCA] y los anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae [ASCA]. Por lo general, los pANCA se detectan en hasta el 65 % de los pacientes con CU y en menos del 10 % de los pacientes con EC. Dada la sensibilidad limitada actual de estos marcadores, su uso de rutina para el diagnóstico de CU y para decisiones terapéuticas no está clínicamente justificado.

• Varias proteínas derivadas de neutrófilos como calprotectina, elastasa,

lisozima y lactoferrina se han evaluado como marcadores de inflamación en la EII. De estos, la calprotectina fecal parece ser la más sensible. Se recomiendan para evaluación de la gravedad de la CU (se correlacionan bien con los índices endoscópicos), en el diagnóstico de recaída y la respuesta al tratamiento. Como con todas las pruebas fecales, la calprotectina carece de especificidad para discriminar entre diferentes tipos de inflamación; sin embargo, representa un marcador no invasivo útil en el seguimiento de pacientes con CU.

Evaluación de la extensión, severidad y actividad. Inflamación discontinua en CU • Preservación rectal y parche cecal: la preservación rectal macro y microscópica

se ha descrito en niños no tratados con CU. En adultos, es más probable que ocurra inflamación normal o fragmentaria en el recto debido a la terapia tópica. La inflamación irregular en el ciego se conoce como "parche cecal" y se puede observar en pacientes con colitis del lado izquierdo. Ante preservación rectal macroscópica e histológica o parche cecal en la colitis recién diagnosticada, se recomienda la evaluación del intestino delgado, además de una ileocolonoscopia. La historia natural de pacientes con inflamación colónica derecha irregular parece ser similar a aquellos con CU izquierda aislada.

• Lesiones en el apéndice: la afectación del apéndice como una lesión omitida se

informa en hasta el 75 % de los pacientes con CU. La inflamación del apéndice



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se ha asociado con un curso más receptivo y un mayor riesgo de pouchitis después de la anastomosis de la bolsa ileal.

• Ileítis de retrolavado (backwash ileitis): la extensión continua de la inflamación

macroscópica o histológica desde el ciego al íleon terminal se denomina "ileítis de retrolavado" y se observa en hasta 20 % de los pacientes con colitis extensa. Parecen ser propensos a un curso de enfermedad más refractario que puede incluir un mayor riesgo de neoplasia de colon en muestras de proctocolectomía. Sin embargo, no parece correlacionarse con malos resultados para el pouch. Se deben considerar imágenes adicionales del intestino delgado en caso de ileítis macroscópica de retrolavado, para diferenciar la UC de la EC.

• Intestino delgado: no se recomiendan de rutina las imágenes del intestino

delgado (tomografía computarizada [TC], resonancia magnética [RMN], enterografía o endocápsula). Cuando el diagnóstico diferencial es difícil (en presencia de preservación rectal, síntomas atípicos y/o ileítis macroscópica de retrolavado), se justifica un estudio extendido para excluir EC, además de una ileocolonoscopia.

Índices de Actividad • Se encuentran disponibles instrumentos para medir la actividad de la

enfermedad clínica y/o endoscópica en la CU. Es deseable la incorporación de un sistema simple de puntuación clínica y/o endoscópica para mejorar la atención de los pacientes y optimizar un sistema informático estandarizado para la EII. La internación de urgencia está indicada para todos los pacientes que cumplan criterios de colitis severa, para evitar la demora en la toma de decisiones que puede conducir a mayor morbimorbilidad perioperatoria.

• La clasificación original de CU severa fue propuesta por Truelove y Witts en 1955 y aún se considera como gold standard para la identificación rápida de pacientes que necesitan hospitalización inmediata y tratamiento intensivo.



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Investigaciones para colitis aguda severa al ingreso. • En el momento de la admisión, los pacientes con colitis aguda severa deben

tener un hemograma completo, marcadores inflamatorios (PCR, VSG), electrolitos y pruebas de función hepática, junto con una muestra de heces para cultivo y análisis de la toxina de C. difficile.

• Se debe realizar una radiografía simple de abdomen para excluir la dilatación colónica (≥ 5.5 cm), estimar el alcance de la enfermedad y buscar características que predigan la respuesta al tratamiento.

• La SF debe confirmar el diagnóstico de colitis severa y ayudar a excluir infección, particularmente CMV. Se puede requerir tratamiento empírico si se sospecha fuertemente CMV (pacientes febriles que reciben inmunomodulador, por ejemplo), en cuyo caso se solicitará una histopatología urgente, potencialmente con diagnóstico dentro de las 4 h. La preparación de enemas con fosfato antes de una SF se considera segura. No se recomienda la colonoscopia completa en pacientes con colitis aguda grave, en particular en pacientes tratados con corticoides.

• Los criterios endoscópicos para colitis severa incluyen mucosa hemorrágica con ulceración profunda y desprendimiento de la mucosa en el borde de estas ulceraciones, todas las cuales se pueden evaluar mediante SF.

Reevaluación de la extensión y gravedad • La remisión endoscópica es predictiva de buenos resultados. La

reevaluación endoscópica es apropiada en la recaída, CU refractaria o dependiente de esteroides o cuando se considera la colectomía.



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Endoscopia • La característica endoscópica más común es la afectación colónica confluente

y continua con demarcación clara de la inflamación y afectación rectal. La CU endoscópica severa se define por la friabilidad de la mucosa, sangrado espontáneo y ulceraciones.

• Se reconoce amplia variación en la interpretación endoscópica de la actividad de la enfermedad. Se ha informado que la granularidad, el patrón vascular, la ulceración y el sangrado y/o la friabilidad predicen la evaluación global de la gravedad endoscópica; el sangrado y la friabilidad son determinantes del puntaje de Mayo para CU, que se usa para el reclutamiento de ensayos clínicos.

• El Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) evalúa el patrón vascular y la presencia de sangrado y ulceración, cada uno con 3 o 4 niveles de gravedad. Representa el primer índice de severidad endoscópico validado en CU. El puntaje final es la suma de 3 descriptores en el área más afectada del colon visible en la SF. Aunque la versión original de UCEIS atribuyó una puntuación de 1 a la apariencia normal de un descriptor, se tomó la decisión de cambiar la numeración de los niveles: una apariencia normal ahora corresponde a una puntuación de 0, de modo que la suma simple de la UCEIS varía de 0 a 8.

Mayo Score para CU

Mayo Índex 0 1 2 3

Frecuencia de deposiciones Normal 1–2/día >

normal 3–4/día >

normal 5/día > normal

Sangrado rectal No Escaso (líneas) Evidente. Mayoría

sangrado

Mucosa Normal Friabilidad Leve

Friabilidad moderada

Sangrado espontáneo.

Estado general Normal Moderado Moderado Severo



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• Las características endoscópicas de la inflamación leve son eritema, congestión vascular y, al menos, pérdida parcial del patrón vascular visible. La colitis moderadamente activa se caracteriza por pérdida completa del patrón vascular, con sangre adherida a la superficie de la mucosa y erosiones, a menudo con una apariencia granular gruesa y friabilidad de la mucosa (sangrado al tacto ligero). La colitis severa se caracteriza por hemorragia y ulceración espontáneas.

• A diferencia de la EC, las úlceras en la CU severa siempre están dentro de la mucosa inflamada. La presencia de ulceración profunda es un signo de mal pronóstico.

• En la enfermedad de larga data, la atrofia de la mucosa puede provocar la pérdida de pliegues haustrales, estrechamiento luminal y pólipos postinflamatorios ("pseudo"). El significado de "curación de la mucosa" en CU ha sido, por lo tanto, objeto de una revisión detallada.

Histopatología • Su importancia radica en que se utiliza para el diagnóstico, la evaluación de

la actividad de la enfermedad y la identificación de neoplasias intraepiteliales (displasia) y CCR.

• La CU es un proceso inflamatorio crónico, limitado a la mucosa. Las

características microscópicas, a saber son: arquitectura de la mucosa, celularidad de la lámina propia, infiltración de granulocitos de neutrófilos y anomalía epitelial.

• Declaración ECCO 4A: Para un diagnóstico confiable de CU, se debe

obtener un mínimo de 2 biopsias de al menos 5 sitios alrededor del colon (incluyendo el recto) y el íleon.

• Declaración ECCO 4B: Las biopsias deben ir acompañadas de información

clínica, incluidos los hallazgos endoscópicos, la duración de la enfermedad y el tratamiento actual. Las muestras deben fijarse inmediatamente por inmersión en formalina tamponada o en una solución equivalente antes del transporte.

Enfermedad en etapa temprana



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• No todas las características microscópicas encontradas en la CU se observan en la enfermedad en etapa temprana; sólo alrededor del 20 % de los pacientes muestran distorsión de la cripta dentro de las 2 semanas posteriores a los primeros síntomas de la colitis.

• Declaración ECCO 4C: La plasmocitosis basal es la característica

diagnóstica más temprana con el valor predictivo más alto para el diagnóstico de CU. La arquitectura de la cripta preservada y la ausencia de infiltrado de células inflamatorias no descartan CU en etapa temprana. Repetir las biopsias después de un intervalo puede ayudar a resolver problemas de diagnóstico diferencial y establecer un diagnóstico definitivo al mostrar características adicionales.

• La plasmocitosis basal focal o difusa puede identificarse en 38 % de los

pacientes dentro de las 2 semanas posteriores a la presentación de los síntomas. Durante este período, el patrón de distribución de la plasmocitosis basal es focal, pero eventualmente puede cambiar a un patrón difuso a lo largo del curso de la enfermedad. La distorsión generalizada de la arquitectura de la mucosa o cripta, la atrofia de la mucosa y una superficie de la mucosa irregular o vellosa aparecen más tarde durante la evolución de la enfermedad (al menos 4 semanas después de la presentación).

Enfermedad establecida • Declaración ECCO 4D: El diagnóstico microscópico de CU se basa en la

combinación de la distorsión de la arquitectura de la cripta y la atrofia de la mucosa, y en un infiltrado inflamatorio transmucoso difuso con plasmocitosis basal, con una inflamación activa que causa criptitis y abscesos de la cripta.

• Se llega a un diagnóstico correcto de CU en cerca del 75 % de los casos

donde ocurren 2 o 3 de las 4 características siguientes: distorsión severa de la arquitectura de las criptas; severa disminución de la densidad de la cripta; superficie irregular; e inflamación transmucosa difusa pesada, en ausencia de granulomas genuinos.

• Declaración ECCO 4E: Un gradiente decreciente de inflamación de distal a

proximal favorece el diagnóstico de CU. El tratamiento puede cambiar el patrón de distribución clásico de la inflamación. El conocimiento de estos



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efectos relacionados con el tratamiento es importante en la evaluación de las biopsias de pacientes tratados para evitar diagnósticos erróneos.

• En un paciente no tratado, la CU presenta un patrón típico de inflamación

continua que comienza en el recto y se extiende proximalmente con disminución gradual de la gravedad. La transición entre la mucosa afectada y la normal es abrupta. Sin embargo, pueden ocurrir patrones de distribución inusuales.

• En la enfermedad de larga duración, el grado de afectación intestinal

disminuye durante la evolución natural de la enfermedad o después de una terapia eficaz. La histología puede mostrar características atípicas, como el cambio de inflamación continua a discontinua ("parches") y/o restauración de la mucosa rectal (preservación rectal). El conocimiento de estas características morfológicas es importante para evitar un diagnóstico erróneo, en particular el cambio erróneo del diagnóstico a la EC.

• Declaración ECCO 4F: En la enfermedad quiescente, la mucosa aún puede

mostrar características relacionadas con el daño y la recuperación de la arquitectura, así como la desaparición de la plasmocitosis basal y el aumento de la celularidad transmucosa. Generalmente no se observa inflamación activa.

• La enfermedad quiescente (clínicamente inactiva) se caracteriza por falta de

inflamación activa, es decir, neutrófilos en la mucosa, mientras que pueden persistir las características relacionadas con la lesión crónica de la mucosa (distorsión de la cripta y la atrofia, metaplasia de las células de Paneth). La curación histológica de la mucosa se caracteriza por resolución de la distorsión arquitectónica de la cripta y del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, la mucosa todavía puede mostrar algunas características de daño sostenido, como disminución de la densidad de la cripta con ramificación y atrofia (acortamiento) de las criptas. La menor regeneración epitelial generalmente reducirá el agotamiento de la mucina, es decir, restablecerá el contenido de mucina de las células epiteliales.

Características microscópicas: actividad de la enfermedad • Declaración ECCO 4G: La curación histológica es distinta de la curación

endoscópica de la mucosa. La inflamación histológica puede persistir en casos con enfermedad quiescente endoscópica y se ha asociado con resultados adversos.



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• Se ha observado desaparición de la inflamación de la mucosa después del

tratamiento; por lo tanto, se pueden usar biopsias para distinguir entre enfermedad quiescente y activa, así como para evaluar los diferentes grados de actividad de la enfermedad. Aunque no hay una definición estándar de remisión histológica, no existe una "curación histológica de la mucosa". Por ello, las definiciones de remisión patológica varían desde la inflamación residual con distorsión persistente de la arquitectura hasta la normalización de la mucosa colónica.

• Varias características histológicas, como el daño epitelial en asociación con

neutrófilos, la persistencia de un aumento de la celularidad de la lámina propia transmucosa con plasmocitosis basal y/o la presencia de agregados linfoides basales o un alto número de eosinófilos, se han asociado con un riesgo sustancial de recaída.

Manifestaciones Extraintestinales Anemia • La anemia es común en la CU, encontrada en el 21 % de todos los

pacientes. • Declaración ECCO 5A: Los criterios de diagnóstico para la deficiencia de

hierro dependen del nivel de inflamación. En pacientes sin evidencia clínica, endoscópica o bioquímica de enfermedad activa, la ferritina sérica < 30 µg/l es un criterio apropiado. En presencia de inflamación, una ferritina sérica de hasta 100 µg/l todavía puede ser compatible con la deficiencia de hierro.



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• Declaración ECCO 5B: En presencia de evidencia bioquímica o clínica de

inflamación, los criterios diagnósticos para la anemia de la enfermedad crónica son ferritina sérica > 100 µg/l y saturación de transferrina < 20 %. Si el nivel de ferritina sérica está entre 30 y 100 µg/l, es probable que se produzca una combinación de deficiencia de hierro real y anemia de la enfermedad crónica.

• Las formas más comunes de anemia en la CU son la anemia por deficiencia

de hierro, la anemia por enfermedad crónica o una combinación de ambas. La deficiencia de vitamina B12 o folato, la anemia hemolítica y la anemia inducida por fármacos son formas menos prevalentes, pero también deben considerarse.

• La Organización Mundial de la Salud define la anemia como una disminución de la hemoglobina < 12 g/dl en mujeres y < 13 g/dl en varones. Todos los pacientes con CU deben someterse a exámenes de detección de anemia. La anemia debe investigarse con ancho de la distribución de los eritrocitos, volumen corpuscular medio, recuento de reticulocitos, hemograma completo, ferritina, saturación de transferrina y niveles de PCR. La saturación de transferrina es baja, tanto en la anemia por déficit de hierro, como en la inflamación. El nivel plasmático del receptor de transferrina aumenta con la deficiencia de hierro y no se ve afectado por la inflamación. Si la causa de la anemia no está clara, las pruebas de laboratorio adicionales deben incluir B12, ácido fólico de glóbulos rojos, haptoglobina y lactato deshidrogenasa.

Artropatía • La afectación articular es la segunda manifestación extraintestinal más

común en la CU; ocurre en cerca del 20 % de todos los pacientes. La artritis puede clasificarse como axial y periférica.

• Declaración ECCO 5D: El diagnóstico de artropatía periférica y/o entesitis

asociada con CU se basa en los signos de inflamación y la exclusión de otras formas específicas de artritis.



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• Declaración ECCO 5E: El diagnóstico de la espondiloartritis axial se basa

en las características clínicas del dolor lumbar inflamatorio asociado con hallazgos de sacroileítis en la RMN o en radiografías.

• La artropatía axial incluye sacroileítis y espondilitis.

• El objetivo del tratamiento de la artritis asociada a la CU es la reducción de la inflamación, el alivio del dolor y la prevención de la discapacidad.

Enfermedad ósea metabólica • El diagnóstico de osteoporosis se basa en la densitometría ósea (T-score <

-2.5), que debe analizarse en todos los pacientes con CU persistentemente activa, especialmente si se expone repetidamente a corticoides o con larga duración de la enfermedad. Se recomienda calcio (500–1000 mg/día) y vitamina D (800–1000 UI/día) si el T-score cae por debajo de -1.5 Los pacientes que reciben corticoides sistémicos recibirán profilaxis con calcio y vitamina D.

• A las mujeres posmenopáusicas o con antecedentes de fracturas espontáneas se les debe prescribir bisfosfonatos u otras terapias regulares, ya que pueden prevenir una mayor pérdida ósea.

Manifestaciones cutáneas • Declaración ECCO 5F: El diagnóstico de eritema nodoso es clínico. En

casos atípicos, una biopsia de piel podría ser útil. El tratamiento generalmente se basa en el de la CU subyacente. Se requieren esteroides sistémicos en casos severos. Las formas recurrentes y resistentes pueden tratarse con inmunomoduladores o anti-TNF.

• El eritema nodoso generalmente afecta las superficies extensoras de las extremidades inferiores, particularmente las áreas tibiales anteriores, y tiene una distribución simétrica. Está estrechamente relacionado con la actividad de la enfermedad.

• Declaración ECCO 5G: El pioderma gangrenoso se puede tratar con

corticoides sistémicos, infliximab o adalimumab e inhibidores tópicos u orales de la calcineurina.



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• Las lesiones de pioderma gangrenoso a menudo son precedidas por un

trauma, un fenómeno conocido como patergia. Ocurren con mayor frecuencia en la región tibial y adyacentes a los estomas posquirúrgicos. La correlación del pioderma gangrenoso con la actividad de la enfermedad es controvertida. Se debe considerar el tratamiento anti-TNF si no se logra una respuesta rápida a los corticosteroides.

• Se deben recordar las lesiones cutáneas inducidas por los anti-TNF como

el síndrome de Sweet y la dermatitis. Manifestaciones oculares • La episcleritis generalmente es paralela a la actividad de la CU. Puede ser

autolimitada y generalmente responde a los corticoides tópicos y AINE prescritos junto con el tratamiento de la CU subyacente.

• La uveítis tiene consecuencias potencialmente más graves. Cuando se relaciona con la CU, la uveítis es frecuentemente bilateral, tiene un inicio insidioso y es de larga duración. La posibilidad de progresar hacia la pérdida de la visión debe provocar la interconsulta urgente con un oftalmólogo. El tratamiento generalmente consiste en corticoides (tópicos o sistémicos) o AINE. Se ha informado que el tratamiento inmunosupresor y anti-TNF es valioso en casos resistentes.

Enfermedad hepatobiliar • La CEP constituye la condición hepatobiliar más importante entre los

pacientes con CU. Sin embargo, la pericolangitis, la esteatosis, la hepatitis crónica, la cirrosis y la formación de cálculos biliares también son prevalentes en estos pacientes. Muchos de los medicamentos utilizados para tratar la CU tienen el potencial de causar hepatotoxicidad.



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• La CEP es un factor de riesgo importante tanto para colangiocarcinoma como para CCR. La colangiografía por RMN de alta calidad se recomienda como prueba diagnóstica en pacientes con sospecha de CEP. Si la RMN es normal y se sospecha CEP de conducto pequeño, se debe considerar una biopsia de hígado.

• Se demostró que el ácido ursodesoxicólico mejora los niveles de enzimas

hepáticas y reduce el riesgo de CCR en la CEP, pero no se ha demostrado que la terapia reduzca el tiempo hasta el trasplante hepático, el colangiocarcinoma o la muerte. La colangiografía retrógrada endoscópica sigue siendo el procedimiento de elección para controlar las estenosis biliares significativas. En la enfermedad avanzada con insuficiencia hepática, el trasplante de hígado es la única alternativa conocida. Se recomienda una colonoscopia de vigilancia anual o bienal después del diagnóstico de CEP en pacientes con CU.

Infecciones Oportunistas • Declaración ECA 6A: Los pacientes con CU en riesgo de infecciones

oportunistas son aquellos tratados con inmunomoduladores, especialmente en combinación, y aquellos con desnutrición. Además, deben considerarse las comorbilidades y la historia de infecciones graves. La edad es un factor de riesgo independiente para infecciones oportunistas.

• Declaración ECCO 6B: A todos los pacientes con colitis ulcerosa se les

debe hacer una prueba de detección del virus de la hepatitis B (VHB) [HBsAg, anti-HBAbs, anti-HBcAb] en el momento del diagnóstico. En pacientes con HBsAg positivo, la viremia (VHB-ADN) también debe cuantificarse.

• Declaración ECCO 6C: Se recomienda la vacunación contra VHB en todos

los pacientes seronegativos anti-HBcAb con CU. La eficacia de la vacunación se ve afectada por la EII, probablemente por la propia enfermedad y por los fármacos anti-TNF. La respuesta anti-HBs debe medirse después de la vacunación. Se pueden requerir dosis más altas del antígeno inmunizante para proporcionar protección. El mantenimiento del anti- HBAbs debe monitorizarse en pacientes en riesgo.

• Declaración ECCO 6D: Antes, durante y por al menos 12 meses después

de que el tratamiento inmunomodulador haya cesado, los pacientes HbsAg+



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deben recibir terapia antiviral independientemente del grado de viremia, para evitar brote de hepatitis B.

• Declaración ECCO 6E: La reactivación del VHB oculto rara vez ocurre con

la terapia inmunosupresora utilizada en la CU. La viremia (ADN del VHB) debe evaluarse cada 2-3 meses, pero no se recomienda el tratamiento antiviral a menos que se detecte ADN del VHB.

• Declaración ECCO 6F: La reactivación de tuberculosis latente en pacientes

tratados con anti-TNF aumenta y es más grave que en la población general. La tuberculosis latente se debe diagnosticar mediante una combinación de la historia clínica del paciente, la radiografía de tórax, la prueba cutánea de tuberculina (PPD), de acuerdo con la prevalencia local y las recomendaciones nacionales. La detección debe considerarse en el momento del diagnóstico y realizarse siempre antes de la terapia anti-TNF.

• Declaración ECCO 6G: La CU es un factor de riesgo independiente para la

infección por C. difficile. • Declaración ECCO 6H: El metronidazol y la vancomicina oral son

igualmente efectivos en el tratamiento de la enfermedad asociada a C. difficile de leve a moderada. Queda por establecer si esto se aplica a los pacientes con colitis ulcerosa. Otros antibióticos deben ser detenidos si es posible. Para la enfermedad grave, la vancomicina ha demostrado ser superior en pacientes sin CU y, por lo tanto, es preferible. En la enfermedad asociada a C. difficile, el uso de inmunomoduladores debe guiarse por una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio y el juicio clínico.



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Vigilancia del CCR en la CU Riesgo de CCR en la CU

• Aunque en general se acepta que la CU de larga duración se asocia con

mayor riesgo de CCR, las estimaciones de riesgo informadas varían ampliamente entre los estudios.

• Declaración ECCO 8A: El riesgo de CCR en la CU es mayor en comparación con la población general. El riesgo está asociado con la duración, extensión y actividad inflamatoria más grave o persistente de la enfermedad.

• Declaración ECCO 8B: La CEP concomitante y un historial familiar de CCR confieren un riesgo adicional de CCR.

• Cribado y vigilancia del CCR: Dado que un mayor riesgo de CCR se asocia

con un cambio displásico en la mucosa colónica, se han desarrollado programas de vigilancia con colonoscopia para reducir la morbimortalidad asociada a CCR. Estos programas de vigilancia implican no solo una evaluación colonoscópica sistemática, sino también una revisión de los síntomas, medicamentos y resultados de pruebas de laboratorio de los pacientes, así como una actualización de las historias clínicas personales y familiares. Al inicio de estos programas, se realiza una colonoscopia inicial para reevaluar la extensión de la enfermedad y confirmar la ausencia de lesiones displásicas.

• Declaración ECCO 8C: La colonoscopia de vigilancia puede permitir la

detección temprana del CCR con un mejor pronóstico. Cribado inicial de la colonoscopia y momento de vigilancia • Declaración ECCO 8D: La colonoscopia de detección debe ofrecerse

durante 8 años después del inicio de los síntomas a todos los pacientes para reevaluar el grado de la enfermedad y excluir la displasia.



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• Declaración ECCO 8E: Cuando la actividad de la enfermedad se limita al

recto sin evidencia de inflamación endoscópica y/o microscópica previa o actual, próxima al recto, no es necesaria la inclusión en un programa de colonoscopia de vigilancia regular.

• Declaración ECCO 8F: En pacientes con CEP concurrente, la colonoscopia

de vigilancia anual debe realizarse después del diagnóstico de CEP, independientemente de la actividad de la enfermedad, la extensión y la duración.

• Declaración ECCO 8G: Se debe realizar vigilancia continua en todos los

pacientes, excepto en aquellos con proctitis. o Pacientes con características de alto riesgo (estenosis o displasia

detectada en los últimos 5 años, CEP, colitis extensa con inflamación activa grave) deben programarse su próxima colonoscopia de vigilancia al año.

o A los pacientes con factores de riesgo intermedio se les debe programar su próxima vigilancia de 2 a 3 años. Los factores de riesgo intermedios incluyen colitis extensa con inflamación activa leve o moderada, pólipos postinflamatorios o antecedentes familiares de CCR en familiar de 1er grado diagnosticado a partir de los 50 años de edad.

o Los pacientes que no tengan características de riesgo intermedio ni alto deben tener programada su próxima colonoscopia de vigilancia durante 5 años.

Colonoscopia a los 5 años Colitis que afecta < 50% de la superficie del colon Colitis extensa con leve inflamación endoscópica o histológica activa. Colonoscopia cada 3 años Pólipos postinflamatorios CCR en familiar de 1er grado mayor de 50 años. Colitis extensa con inflamación endoscópica o histológica moderada o grave Colonoscopia anual Estenosis en los últimos 5 años. Displasia en los últimos 5 años en un paciente que rechaza la cirugía. CEP (incluido trasplante hepático postortotópico) desde el momento del diagnóstico. CCR en familiar de 1er grado menor de 50 años.



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• Si queda un remanente rectal todavía requiere vigilancia de intervalo estándar. El procedimiento debe realizarse cuando la enfermedad está en remisión. Los procedimientos deben repetirse en los casos de mala preparación intestinal.

• Las guías internacionales recomiendan una cromoendoscopia pancolónica

(por ejemplo, solución de indigo-carmín al 0.1%), con biopsias dirigidas de cualquier lesión y 2 biopsias cada 10 cm para evaluar la actividad y el alcance de la enfermedad. Esta sugerencia requiere adaptación al contexto local.

• Si solo se realiza colonoscopia con luz blanca, se deben tomar 4 biopsias cada 10 cm, aunque ésta es claramente una estrategia de vigilancia inferior. La polipectomía depende del tipo de lesión.

Manejo Médico de la CU • La estrategia de tratamiento se basa principalmente en la gravedad, la

distribución y el patrón de la enfermedad. Este último incluye frecuencia de recaída, curso de la enfermedad, respuesta a medicamentos anteriores, efectos secundarios de los medicamentos y manifestaciones extraintestinales. La edad de inicio y la duración de la enfermedad también son factores importantes.

• Es importante distinguir a los pacientes con CU grave que requieren ingreso hospitalario de aquellos con enfermedad leve o moderadamente activa que pueden tratarse como pacientes ambulatorios.

• El índice mejor validado y más utilizado para identificar CU graves sigue siendo el de Truelove y Witts:

o Pacientes con frecuencia de deposiciones con sangre ≥ 6/día y taquicardia > 90 latidos/min, o temperatura> 37.8 °C, o anemia (hemoglobina < 10.5 g/dl, o VSG > 30 mm/h tienen CU grave.

o Solo un criterio adicional además de la frecuencia de deposiciones con sangre ≥ 6/día es necesario para definir un ataque severo. En la práctica, una PCR de 30 mg/l puede sustituir a la VSG.

Tratamiento según Sitio y Actividad



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Proctitis • Declaración ECCO 11A: Un supositorio de 1 g de mesalamina una vez al día es

el tratamiento inicial preferido para la proctitis leve o moderadamente activa. La espuma de mesalazina o los enemas son una alternativa, pero los supositorios administran el medicamento de manera más efectiva al recto y son mejor tolerados. La mesalazina tópica es más efectiva que los esteroides tópicos. La combinación de mesalazina tópica con mesalazina oral o esteroides tópicos es más efectiva.

• Declaración ECCO 11B: La proctitis refractaria puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos, inmunosupresores y / o productos biológicos.

CU del lado izquierdo • Declaración ECCO 11C: La CU del lado izquierdo, de leve a moderadamente

activa, debe tratarse inicialmente con un enema de aminosalicilato ≥ 1 g/día combinado con mesalazina oral ≥ 2.4 g/día, que es más eficaz que los aminosalicilatos orales o tópicos, o esteroides tópicos. La mesalazina tópica es más efectiva que los esteroides tópicos. La dosis de una vez al día con mesalazina es tan efectiva como las dosis divididas.

• Declaración ECCO 11D: Los corticoides sistémicos son apropiados en pacientes con actividad moderada a severa y en aquellos con actividad leve que no responden a la mesalazina. El dipropionato de beclometasona oral 5 mg/día tiene un perfil de eficacia y seguridad similar al de la prednisona oral en pacientes con CU leve a moderadamente activa. Budesonida MMX 9 mg/día puede considerarse en pacientes con enfermedad leve a moderada que son intolerantes o refractarios a los aminosalicilatos. La colitis del lado izquierdo grave es una indicación de ingreso hospitalario.

CU extensa. • Declaración ECCO 11E: La CU extensa, de leve a moderadamente activa,

debe tratarse inicialmente con enema de aminosalicilato 1 g/día combinado con mesalazina oral ≥ 2.4 g/día. La dosis de una vez al día con mesalazina es tan efectiva como las dosis divididas. Los corticoides sistémicos son apropiados en pacientes con actividad moderada a severa y en aquellos con actividad leve que no responden a la mesalazina. La colitis extensa grave es una indicación de ingreso hospitalario para tratamiento intensivo.

CU severa • Declaración ECCO 11F: Pacientes con diarrea con sangre ≥ 6/día y signos de

toxicidad sistémica (frecuencia cardíaca > 90/min, temperatura > 37.8°C, hemoglobina <10.5 g/l, VSG > 30 mm/h o PCR > 30 mg/l) tienen colitis grave y



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deben ser hospitalizados para tratamiento intensivo. Los pacientes con comorbilidades o mayores de 60 años tienen un mayor riesgo de mortalidad.

• Declaración ECCO 11G: El tratamiento inicial recomendado para la CU activa grave son los esteroides intravenosos (IV). La monoterapia con ciclosporina IV es una alternativa, especialmente en casos de eventos adversos graves debidos a los esteroides. Todos los pacientes deben recibir un volumen adecuado de líquidos IV y heparina de bajo peso molecular para la tromboprofilaxis. Las anomalías electrolíticas y la anemia se deben corregir, si es necesario.

CU de cualquier grado, refractaria a esteroides IV • Declaración ECCO 11H: La respuesta a los esteroides IV se debe evaluar

mejor al 3er día; en los que no responden, se deben considerar opciones de tratamiento que incluyen ciclosporina, infliximab, tacrolimus o cirugía. Se recomienda la colectomía si no hay mejoría después de 4 a 7 días de terapia de rescate.

• Los factores que predicen el fracaso de los esteroides en la colitis aguda

grave se pueden dividir en clínicos, bioquímicos y radiológicos. Los sistemas de puntuación en la práctica clínica utilizan una combinación de marcadores clínicos y bioquímicos. Estos índices predictivos deben obligar a la consulta quirúrgica:

o Marcadores clínicos: Una frecuencia de deposiciones > 12/día en el día 2 de corticoides IV se asoció con una tasa de colectomía del 55 %, mientras que una frecuencia > 8/día, o entre 3 y 8 + PCR> 45 mg/l en el día 3 predijo una tasa de colectomía del 85 % durante esa admisión (Criterios de Oxford). Sin embargo, datos de auditoría del Reino Unido sugieren que la colectomía puede no ser tan común y ocurre en solo un tercio de los que tienen puntuaciones altas según los criterios de Oxford.

o Marcadores bioquímicos: Una VSG > 75 mm/h o una temperatura corporal > 38 °C en el momento del ingreso se asoció con un aumento de 5 a 9 veces en la necesidad de colectomía en un estudio prospectivo de 67 pacientes. En este estudio, la falta de respuesta a los esteroides se predijo mediante una reducción de < 40% en la frecuencia de las deposiciones en 5 días.

o Criterios radiológicos/endoscópicos: Incluyen dilatación colónica > 5.5 cm o islas de mucosa en una radiografía simple de abdomen (ambas asociadas con colectomía en el 75 %). Un estudio retrospectivo informó que la presencia de íleo (indicado por ≥ 3 asas de gas en el intestino delgado) se asoció con colectomía en el 73 % de los pacientes. La profundidad de la ulceración del colon después de una suave



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insuflación de aire identificó 42/49 pacientes con úlceras profundas que se asociaron con la necesidad de una colectomía, pero esto no se usa ampliamente en la práctica clínica. Varios estudios han demostrado que la apariencia endoscópica en el momento del ingreso también puede predecir la necesidad de colectomía. En un estudio de Oxford, 13/14 pacientes con CU aguda severa e índice endoscópico de gravedad de CU de 7 u 8 necesitaron terapia de rescate con infliximab o ciclosporina, colectomía o reingreso. Las ulceraciones profundas, las lesiones endoscópicas más graves, se localizan en la parte distal del colon y pueden detectarse mediante una sigmoidoscopia. Por lo tanto, la colonoscopia completa no es necesaria y conlleva mayor riesgo de perforación en pacientes con CU grave.

o Criterios combinados: Un estudio retrospectivo de 85 pacientes, incluidos 30 sujetos que acudieron a una colectomía, mostró que los pacientes con ulceración profunda en la sigmoidoscopia y los criterios de Truelove y Witts tenían una tasa de fracaso de esteroides del 85 %. Otro estudio retrospectivo de 167 pacientes, en el que el 40 % acudió a una colectomía, permitió el desarrollo de una puntuación que combina la frecuencia media de las deposiciones durante 3 días, la presencia o ausencia de dilatación colónica y la hipoalbuminemia (< 3 g/dl] en el momento del ingreso, que fue asociado a la necesidad de colectomía hasta en un 85 %.

Dilatación tóxica y complicaciones de la CU grave • Megacolon tóxico: se define como dilatación no obstructiva total o

segmentaria del colon ≥ 5.5 cm, asociada con toxicidad sistémica. Los factores de riesgo incluyen hipopotasemia, hipomagnesemia, preparación intestinal y el uso de antidiarreicos. Además de la hidrocortisona IV, debe considerarse el tratamiento empírico con vancomicina oral hasta que se confirme que las heces son negativas para toxina de C. difficile. Se requiere la opinión de un cirujano colorrectal experimentado el día de la internación. Existe una oportunidad limitada para que el tratamiento médico funcione; sin mejoría rápida, será necesaria una colectomía temprana.

• Perforación, hemorragia y tromboembolismo: la perforación es la

complicación más grave de la colitis aguda grave y puede asociarse con una colonoscopia total inapropiada o dilatación tóxica donde la colectomía se ha retrasado de manera inadecuada. Tiene una mortalidad de hasta 50 %. Otras complicaciones incluyen hemorragia masiva y tromboembolismo que incluye trombosis del seno cerebral.



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Proctitis refractaria y colitis distal • Es importante identificar la etiología de la enfermedad refractaria. Una

explicación es que la enfermedad es refractaria a los medicamentos recetados. Sin embargo, las explicaciones alternativas incluyen:

o mala adherencia a la terapia prescrita. o suministro de una concentración inadecuada del fármaco activo a la

mucosa inflamada. o complicaciones no reconocidas (estreñimiento proximal o infección) o diagnóstico inadecuado: síndrome de intestino irritable, EC, prolapso

de la mucosa, CCR Tratamiento según Curso o Comportamiento de la Enfermedad. CU activa dependiente de esteroides. • Declaración ECCO 11I: Los pacientes con enfermedad dependiente de

corticoides se tratan con tiopurinas, anti-TNF (preferiblemente combinados con tiopurinas, al menos para infliximab), vedolizumab o metotrexato. En caso de fracaso del tratamiento, se considera terapia de 2da línea con una alternativa anti-TNF, vedolizumab o colectomía. La azatioprina es significativamente más efectiva que 5-ASA para lograr remisión clínica y endoscópica en la CU dependiente de corticoides. Estudios de cohorte (no controlados y aleatorizados) han informado sobre la efectividad de infliximab en pacientes dependientes de esteroides.



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CU activa refractaria a corticoides orales • Declaración ECCO 11J: la enfermedad moderada refractaria a los

esteroides orales debe tratarse con esteroides IV o anti-TNF preferiblemente combinados con tiopurinas, al menos para infliximab, vedolizumab o tacrolimus. La terapia médica de segunda línea con un anti-TNF o vedolizumab diferente puede ser una opción; la colectomía también debe ser considerada.

CU inmunomoduladora refractaria • Declaración ECCO 11K: los pacientes con colitis moderada refractaria a

tiopurinas deben tratarse con anti-TNF, preferiblemente combinados con tiopurinas, al menos para infliximab o vedolizumab. En caso de fracaso del tratamiento, se debe considerar un anti-TNF o vedolizumab diferente, y se recomienda la colectomía si la terapia médica adicional no logra un beneficio clínico claro.

Mantenimiento de la Remisión. • Declaración ECCO 12A: El objetivo de la terapia de mantenimiento en la colitis

ulcerosa es mantener la remisión sin esteroides, definida clínica y endoscópicamente.

• Declaración ECCO 12B: El tratamiento de mantenimiento a largo plazo se recomienda para casi todos los pacientes. La terapia intermitente es aceptable en algunos pacientes con proctitis.

Factores de Riesgo de Recaída • Declaración ECCO 12C: La elección del tratamiento de mantenimiento está

determinada por la extensión de la enfermedad, su curso (frecuencia e intensidad de los brotes), el fracaso y los eventos adversos del tratamiento de mantenimiento previo, la gravedad del brote más reciente, el tratamiento utilizado para inducir la remisión durante el brote más reciente, la seguridad del tratamiento de mantenimiento y la prevención del cáncer.



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• El metanálisis de los predictores clínicos de colectomía en pacientes con

CU asoció significativamente al sexo masculino, la enfermedad extensa, la necesidad de corticoides, el estado de no fumar y la hospitalización por CU con el riesgo de colectomía. Una reciente revisión sistemática confirmó la asociación entre la curación de la mucosa y la posibilidad de evitar la colectomía, la remisión sin esteroides y la remisión clínica.

Medicamentos para Mantenimiento de la Remisión • Declaración ECCO 12D: Las opciones para una escalada gradual de la

terapia de mantenimiento incluyen una escalada de dosis de los aminosalicilatos orales / rectales, la adición de tiopurinas y la terapia anti-TNF o vedolizumab.

• Declaración ECCO 12E: Los compuestos de mesalazina son el tratamiento

de mantenimiento de 1ra línea en pacientes que responden a mesalazina o corticoides orales o rectales. La mesalazina rectal se recomienda como mantenimiento de 1ra línea en la proctitis y una alternativa en la colitis del lado izquierdo. Se puede usar una combinación de mesalazina oral y rectal como tratamiento de mantenimiento de 2da línea.

• Declaración ECCO 12F: La dosis efectiva de mesalazina oral para mantener

la remisión es de 2 g/día. Para el tratamiento rectal, 3 g/semana en dosis divididas puede ser suficiente. La administración de mesalazina una vez al día es el régimen preferido. Aunque la sulfasalazina es igual o ligeramente más efectiva, se prefieren las preparaciones orales de mesalazina para reducir la toxicidad. Todas las preparaciones de mesalazina oral son eficaces.

• Declaración ECCO 12G: Las tiopurinas se recomiendan para pacientes con

actividad de la enfermedad de leve a moderada que hayan experimentado una recaída temprana o frecuente mientras toman mesalazina en la dosis óptima o que son intolerantes a la mesalazina. También se sugiere en pacientes dependientes de corticoides y aquellos que responden a ciclosporina o tacrolimus.



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• Tiopurinas para mantenimiento de la remisión: En un metanálisis de la

colaboración Cochrane, se consideraron 7 estudios controlados y aleatorizados en 302 pacientes. La calidad del estudio se consideró en general deficiente y la evidencia del uso de tiopurinas en la CU fue más débil que en EC. La azatioprina fue superior al placebo en base a cuatro ensayos.

• Tiopurinas después de inhibidores de la calcineurina para inducir remisión: Los

inhibidores de la calcineurina son opciones de terapia de rescate para la CU refractaria a corticoides. Como es mejor suspenderlos dentro de los 6 meses debido a los efectos secundarios, estos agentes generalmente se proponen como terapia de inducción hasta que los inmunomoduladores de acción más lenta se vuelvan efectivos. La azatioprina o la mercaptopurina se introducen mientras el paciente aún recibe ciclosporina o tacrolimus y los corticoides se están reduciendo.

• Declaración ECCO 12H: En pacientes que responden a anti-TNF, es apropiado

mantener la remisión al continuar con la terapia anti-TNF con o sin tiopurinas. El mantenimiento con tiopurinas es una opción alternativa.

• Declaración ECCO 12I: Se puede usar anti-TNF o vedolizumab como terapia

biológica de 1ra línea. Vedolizumab es eficaz en pacientes que fallan con anti-TNF. En pacientes que responden a vedolizumab, la terapia de mantenimiento con vedolizumab es apropiada.

• Declaración ECCO 12J: En pacientes no tratados con tiopurinas con colitis

severa que responden a corticoides, ciclosporina o tacrolimus, las tiopurinas son apropiadas para mantener la remisión. Los pacientes que responden a infliximab deben continuar con este fármaco ± tiopurinas. El mantenimiento con tiopurinas es una opción alternativa.

Duración de la Terapia de Mantenimiento • Declaración ECCO 12K: El tratamiento de mantenimiento con mesalazina debe

continuar a largo plazo; esto puede reducir el riesgo de CCR • Declaración ECCO 12L: En vista de las pruebas limitadas, no se puede

recomendar una duración del tratamiento con azatioprina, anti-TNF o vedolizumab, aunque puede ser necesario el uso prolongado de estos medicamentos.



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ENFERMEDAD DE CROHN Introducción • La EC surge de una interacción entre factores genéticos y ambientales. Es

una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente el tracto gastrointestinal. Causa inflamación transmural intestinal, con daño mucoso y úlceras que pueden llevar a fibrosis, estenosis y fístulas; generando afectación parcheada y asimétrica del tubo digestivo.

• Se observa predominantemente en países desarrollados, aunque este escenario está cambiando en forma rápida. La etiología precisa se desconoce y, por lo tanto, todavía no se dispone de una terapia etiológica. Es poco probable que la patogenia precisa se entienda pronto; entonces los médicos tienen que abordar a los pacientes sobre la base de los conocimientos actuales

Definiciones • Enfermedad activa: La actividad de la enfermedad clínica se agrupa en leve,

moderada y grave. Estas no son entidades definidas con precisión. La mayoría de los ensayos clínicos en pacientes con EC activa reclutan pacientes con un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) > 220. La remisión es ampliamente aceptada como CDAI < 150 y la respuesta se define cada vez más como una disminución en el CDAI ≥ 100.

• Remisión: El criterio utilizado en la mayoría de los ensayos clínicos al

seleccionar pacientes con EC en remisión clínica es un CDAI < 150. Como el CDAI tiene claras limitaciones, los datos objetivos, como la PCR < 10 mg/l, la endoscopia, las imágenes e incluso la histología se requieren cada vez más para definir la remisión, que es un concepto en evolución. De acuerdo con los puntos de vista de la ECCO, los estudios que evalúan el mantenimiento de la remisión en la EC deben durar al menos 12 meses.

• Respuesta: Debe definirse por un ∆CDAI ≥ 100, aunque en algunos estudios,

incluidos los que inicialmente evaluaron la efectividad del infliximab, se usó un punto final de respuesta menor con una reducción de CDAI ≥ 70

• Recaída: Este término se usa para definir un brote en un paciente con EC

establecida que se encuentra en remisión clínica, ya sea espontáneamente o después de un tratamiento médico. La recaída debe confirmarse preferiblemente con parámetros de laboratorio, imágenes, endoscopia o imágenes en la práctica clínica. A los efectos de los ensayos clínicos, se ha



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sugerido un CDAI > 150 con un aumento > 70 puntos. Un cambio por 100 puntos sería más lógico si se acepta la definición de respuesta de ECCO, pero no hay consenso claro en la literatura.

• Recaída temprana: La define un período arbitrario pero clínicamente relevante

de < 3 meses después de alcanzar la remisión con un tratamiento previo • Patrón de recaída: Puede ser infrecuente (≤ 1/año), frecuente (≥ 2/año) o

continua (síntomas persistentes de EC activa sin un período de remisión). Aunque los términos son arbitrarios, se consideran clínicamente relevantes.

• Enfermedad refractaria a esteroides: Pacientes con enfermedad activa a pesar

de la prednisolona hasta 1 mg/kg/día durante un período de 4 semanas. • Enfermedad dependiente de esteroides: Pacientes que son:

o [1] incapaces de reducir los corticoides por debajo del equivalente de prednisolona 10 mg/día (o budesonida por debajo de 3 mg/día) dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los corticoides, sin enfermedad activa recurrente, o

o [2] que tienen una recaída dentro de los 3 meses de haber suspendido los esteroides.

• La evaluación de la refractariedad o dependencia de los corticoides se debe hacer después de la exclusión cuidadosa de las complicaciones específicas de la enfermedad.

• Esta definición de dependencia de esteroides requiere que la duración total del tratamiento no exceda los 3 meses antes de que se alcance un umbral equivalente a 10 mg/día de prednisolona. Los pacientes aún se consideran dependientes de esteroides si recaen dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción. Aunque estos límites son arbitrarios, sirven como guía para la práctica clínica y pueden usarse para uniformidad en ensayos clínicos. El objetivo debe ser retirar los esteroides por completo.

• Recurrencia: Este término se usa mejor para definir la reaparición de las

lesiones después de la resección quirúrgica, mientras que la recaída se refiere a la reaparición de los síntomas, como se mencionó anteriormente

• Recurrencia morfológica: Describe la aparición de nuevas lesiones de EC

después de la resección completa de la enfermedad macroscópica, generalmente en el íleon neo-terminal y/o en la anastomosis, detectada por endoscopia, radiología o cirugía. La recurrencia endoscópica se evalúa y califica actualmente de acuerdo con los criterios de Rutgeerts et al:

o 0: sin lesiones; o 1: menos de 5 lesiones aftosas;



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o 2: > 5 lesiones aftosas con mucosa normal entre las lesiones, o áreas de omisión de lesiones más grandes, o lesiones limitadas al revestimiento anastomótico ileocolónico (<1 cm);

o 3: ileítis aftosa difusa con mucosa inflamada difusamente; o 4: inflamación ileal difusa con úlceras más grandes, nódulos o

estrechamiento. La hiperemia y el edema por sí solos no se consideran signos de recurrencia.

• Aunque la endoscopia sigue siendo la investigación de referencia, las técnicas de imagen son útiles y complementarias a la endoscopia.

• Recurrencia clínica: La aparición de síntomas después de la resección

completa de la enfermedad macroscópica, siempre confirmó la recurrencia de las lesiones. Los síntomas sugestivos de EC pueden ser causados por trastornos de motilidad o malabsorción biliar, lo que subraya la necesidad de confirmación de lesiones inflamatorias, penetrantes o fibróticas.

• Enfermedad localizada: EC intestinal que afecta < 30 cm de extensión. Esto

generalmente se aplica a una localización ileocecal (< 30 cm íleon ± colon derecho), pero podría aplicarse a la enfermedad colónica aislada, o posiblemente a la enfermedad del intestino delgado proximal.

• EC extensa: EC intestinal que afecta > 100 cm en extensión,

independientemente de la ubicación. Esto se aplica a la suma de la inflamación en segmentos discontinuos. Si bien hay claramente un "área gris" de extensión de la enfermedad (30 a 100 cm) y la longitud es arbitraria, esta definición de enfermedad extensa reconoce la mayor carga inflamatoria e implicaciones para la toma de decisiones médicas y quirúrgicas con esta extensión de la enfermedad.



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Características Clínicas de la EC • Declaración ECCO 2A: Los síntomas de la EC son heterogéneos, pero

comúnmente incluyen dolor abdominal, pérdida de peso y diarrea crónica. Estos síntomas deberían elevar la sospecha de EC, en especial en pacientes jóvenes. Los síntomas sistémicos de malestar, anorexia o fiebre son comunes.

• La diarrea crónica (más de 6 semanas) es el síntoma más frecuente. Pueden ocurrir presentaciones más agudas; la EC ileal terminal aguda puede confundirse con apendicitis aguda. También se deben considerar los síntomas inespecíficos crónicos que simulan el síndrome del intestino irritable, la anemia inexplicable y la falla de crecimiento en los niños para evitar el diagnóstico tardío.

• El dolor abdominal y la pérdida de peso se observan en 80 % y 60 % de los pacientes antes del diagnóstico, respectivamente. Aunque el síndrome de intestino irritable es más común que la EC, los síntomas sistémicos asociados, la sangre en las heces y la pérdida de peso, siempre deben desencadenar una nueva evaluación. La sangre y/o moco en heces pueden verse hasta en 40 % a 50 % de los pacientes con EC, pero con menos frecuencia que en la CU.

• Los pacientes pueden presentar manifestaciones extraintestinales de EC antes de que los síntomas gastrointestinales se vuelvan más prominentes. Las anomalías musculoesqueléticas son las manifestaciones extraintestinales más comunes de las EII. Las manifestaciones extraintestinales son más comunes cuando la EC afecta el colon. Las fístulas perianales están presentes en 4 % a 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y pueden ser la queja de presentación.



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Diagnóstico • Declaración ECCO 2B: No existe un gold standard para el diagnóstico de

EC. El diagnóstico se confirma mediante evaluación clínica y una combinación de investigaciones endoscópicas, histológicas, radiológicas y/o bioquímicas. Actualmente no se recomiendan las pruebas genéticas o serológicas para el diagnóstico de rutina de EC.

• La EC es heterogénea y comprende una variedad de fenotipos complejos en términos de edad de inicio, localización de la enfermedad y comportamiento de la enfermedad. Como no hay una forma única de diagnosticar EC, Lennard-Jones et al han definido criterios macroscópicos y microscópicos para establecer el diagnóstico.

o Las herramientas de diagnóstico macroscópico incluyen: examen físico, endoscopia, radiología y examen de una muestra quirúrgica.

o Las características microscópicas se pueden evaluar sólo parcialmente en la biopsia de la mucosa, pero se pueden evaluar más completamente en una muestra quirúrgica. El diagnóstico depende del hallazgo de inflamación intestinal discontinua y, a menudo, granulomatosa.

• La opinión actual es que el diagnóstico se establece mediante una

combinación no estrictamente definida de presentación clínica, apariencia endoscópica, radiología, histología, hallazgos quirúrgicos y serología. Un cambio en el diagnóstico de EC durante el 1er año ocurre en un 5 % de los casos

• La EII restringida al colon que no puede asignarse a las categorías de EC o CU se denomina colitis no clasificable. El término “colitis indeterminada” se reserva para aquellos casos en los que no se logra la diferenciación, luego del estudio de las piezas quirúrgicas.



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Historia y Examen Físico • Declaración ECCO 2C: Una historia clínica completa debe incluir preguntas

detalladas sobre inicio de los síntomas, viajes recientes, intolerancias alimentarias, medicamentos (incluidos antibióticos y antiinflamatorios no esteroides) e historial de apendicectomía. Se debe prestar especial atención a factores de riesgo bien comprobados, como tabaquismo, antecedentes familiares y gastroenteritis infecciosa reciente.

• Declaración ECCO 2D: Se necesitan preguntas cuidadosas sobre los

síntomas nocturnos, las características de las manifestaciones extraintestinales que afectan a la boca, la piel, los ojos o las articulaciones, los episodios de absceso perianal o la fisura anal. El examen global incluye bienestar general, frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura, sensibilidad abdominal o distensión, masas palpables, inspección perineal y oral, examen rectal digital y medición del índice de masa corporal.

• El tabaquismo y los antecedentes familiares de EII se reconocen como

factores de riesgo para el inicio de la EC. El aumento aparente del riesgo de EC después de la apendicectomía puede deberse a un sesgo diagnóstico. A la gastroenteritis infecciosa le sigue un aumento del riesgo (4 veces) de desarrollar EC, especialmente en el año siguiente, aunque el riesgo absoluto es bajo. El uso frecuente de antiinflamatorios no esteroides es un factor de riesgo para EC, aunque el riesgo absoluto es bajo.

• También es importante relevar hábitos sexuales, uso de drogas (alcohol, cocaína) y la presencia de enfermedades asociadas (colagenopatías, diabetes, hipertiroidismo, enfermedad cardiovascular y enfermedades oncológicas).



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Investigaciones Iniciales de Laboratorio • Declaración ECCO 2E: Se buscan signos de respuesta inflamatoria aguda

y/o crónica, anemia, deshidratación y signos de malnutrición o malabsorción. Las investigaciones iniciales de laboratorio incluyen PCR y hemograma completo. También se pueden usar otros marcadores de inflamación, como calprotectina fecal o VSG. Se recomiendan pruebas microbiológicas para la diarrea infecciosa, incluida la toxina de C. difficile. Es posible que se necesiten pruebas de heces adicionales para algunos pacientes, especialmente aquellos que han viajado al extranjero.

• La anemia y la trombocitosis representan los cambios más comunes en el

hemograma de pacientes con EC. La PCR y la VSG son marcadores de respuesta de fase aguda a la inflamación. La PCR se correlaciona ampliamente con la actividad de la EC evaluada por índices estándar e indica cambios serios en la actividad inflamatoria, dada su corta vida media de 19 h. La calprotectina y la lactoferrina fecales han demostrado ser útiles en el diagnóstico de inflamación activa. Un metanálisis reciente confirmó que la PCR y/o la calprotectina bajas tienen un valor predictivo negativo del 99 % para el síndrome de intestino irritable cuando se considera el diagnóstico de EII. La calprotectina fecal también podría ser útil para decidir qué paciente debe someterse a una investigación endoscópica, especialmente en el ámbito pediátrico. Ninguno de los parámetros inflamatorios anteriores, incluida la calprotectina, es lo suficientemente específico como para permitir la diferenciación de la CU o la infección entérica.

• Las pruebas serológicas actualmente disponibles se pueden usar como un complemento del diagnóstico, pero la precisión de la mejor de las pruebas disponibles (ASCA y ANCA) es tal que es poco probable que sean útiles en el diagnóstico de rutina y que no sean efectivas para diferenciar el EC de colon de CU.



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Procedimientos Recomendados para Establecer el Diagnóstico • Declaración ECCO 2F: Para la sospecha de EC, la ileocolonoscopia y las

biopsias del íleon terminal, así como cada segmento colónico para buscar evidencia microscópica de EC, son procedimientos de primera línea para establecer el diagnóstico. Independientemente de los hallazgos en la ileocolonoscopia, se recomienda realizar más investigaciones para examinar la ubicación y la extensión de la EC en el intestino delgado. Aún se debate si la VEDA debe realizarse de forma rutinaria en pacientes adultos asintomáticos.

• El sello endoscópico de la EC es la distribución parcheada de la

inflamación, [áreas de inflamación interpuestas entre la mucosa que aparece normal]. Las úlceras de EC tienden a ser longitudinales y pueden asociarse con una apariencia de empedrado del íleon o colon, orificios fistulosos y estenosis. La preservación rectal se encuentra a menudo, mientras que la inflamación circunferencial y continua es rara.

• Los criterios anatómicos de gravedad se definen como ulceraciones

profundas que erosionan la capa muscular, o desprendimientos de la mucosa o ulceraciones limitadas a la submucosa pero que se extienden a más de un tercio de un segmento colónico definido (colon derecho, transverso, izquierdo).

• Cuando hay enfermedad grave y activa, el valor de la colonoscopia completa está limitado por un mayor riesgo de perforación intestinal. En estas circunstancias, la sigmoidoscopia flexible inicial es más segura y la ileocolonoscopia debe posponerse hasta que la condición clínica mejore. La ileoscopia es superior para el diagnóstico de EC del íleon terminal en comparación con las técnicas de radiología, incluidas RMN y TC, especialmente para lesiones leves.



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Procedimientos Recomendados para Establecer el Alcance de la EC • La EC puede afectar el íleon fuera del alcance de un endoscopio o

involucrar al intestino delgado más proximal (10 % de los pacientes). Además, en el momento del diagnóstico, el 15 % de los enfermos tienen lesiones penetrantes (fístulas, flemones o abscesos). La endoscopia y la radiología son técnicas complementarias para definir el sitio y la extensión de la enfermedad, para que se pueda planificar una terapia óptima.

• Declaración ECCO 2G: Las imágenes de corte transversal (RMN y

enterografía por TC) y la ecografía transabdominal son complementarias de la endoscopia y ofrecen la oportunidad de detectar y estadificar la EC inflamatoria, obstructiva y fistulizante. Se debe considerar la exposición a la radiación al seleccionar técnicas, especialmente para monitorear el seguimiento. Dada la menor sensibilidad de los estudios con bario, se prefieren técnicas alternativas si están disponibles.

• La TC y la RMN permiten evaluar el intestino delgado. Ambas técnicas

pueden establecer la extensión y la actividad de la enfermedad según el grosor de la pared, gracias al contraste IV. La magnitud de estos cambios, junto con la presencia de edema y ulceraciones, permite la categorización de la gravedad de la enfermedad. La TC y RMN del intestino delgado requieren contraste luminal oral para lograr una distensión adecuada.

• Declaración ECCO 2H: La RMN, TC y ecografía tienen una alta precisión

para el diagnóstico de estenosis del intestino delgado, complicaciones penetrantes, y pueden ayudar a la diferenciación entre estenosis predominantemente inflamatorias y fibróticas.



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Procedimientos Recomendados para Establecer el Grado de Restricción de la EC • El criterio más confiable para definir una estenosis es un estrechamiento

localizado y persistente, cuyos efectos funcionales pueden juzgarse a partir de la dilatación preestenótica.

• Se recomienda la ileocolonoscopia para la detección de estenosis en el colon y el íleon distal, que permite la toma de muestras de tejido para el diagnóstico patológico, ya que la displasia o el CCR se presentan en el 3.5 % de las estenosis del colon. Las técnicas radiológicas complementarias para descartar estenosis adicionales son necesarias cuando la lesión es intransitable con el endoscopio.

• La radiografía simple de abdomen de pie puede identificar la obstrucción del

intestino delgado pero no puede representar la causa, por lo que es necesario realizar un diagnóstico adicional basado en ecografía, RMN o TC.

Procedimientos Recomendados para Detectar Complicaciones Extramurales • Ecografía, TC y RMN tienen alta precisión para evaluar complicaciones

penetrantes (absceso, fístulas). En una revisión sistemática, utilizando la cirugía como estándar de referencia para lesiones fistulizantes, la ecografía demostró una sensibilidad de 74 % con especificidad de 95 % (TC 79 % y 97 %, RMN 76 % y 96 %, respectivamente).

• La precisión es similar para el absceso abdominal, aunque en la práctica clínica, si se sospecha un absceso intraabdominal o una fístula profunda, la TC suele preferirse por su alta precisión y disponibilidad.

Papel de la Endoscopia Digestiva Alta y Biopsia en EC • La EC que involucra el tracto superior está casi siempre acompañada por

compromiso del intestino delgado o colon. Los pacientes con EC con dispepsia, dolor abdominal y vómitos se benefician de una endoscopia digestiva alta.



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• La endoscopia alta también puede ser importante en casos específicos para establecer el diagnóstico, ya que la gastritis focal puede ser una característica de la EC.

Papel de la Endocápsula y la Enteroscopia Asistida por Dispositivo (DAE) ante EC Sospechada o Probada • Declaración ECCO 2I: La endocápsula de intestino delgado debe reservarse

para pacientes en los que la sospecha clínica de EC sigue siendo alta a pesar de evaluaciones negativas con ileocolonoscopia y exámenes radiológicos. La endocápsula tiene alto valor predictivo negativo para EC de intestino delgado.

• La DAE se puede realizar en manos expertas si se necesita diagnóstico

histológico o cuando está indicada terapia endoscópica, incluida dilatación de las estenosis, recuperación de cápsulas impactadas y tratamiento del sangrado

Diagnóstico Histológico de la EC Procedimientos para el diagnóstico con biopsias endoscópicas • Número de biopsias:

o Declaración ECCO 3: Para obtener un diagnóstico confiable de EC, se debe obtener un mínimo de 2 biopsias de 5 sitios alrededor del colon (incluido recto) y del íleon.

o Para el diagnóstico inicial, el análisis de una serie de biopsias colonoscópicas completas, en lugar de una sola biopsia, produce el diagnóstico más confiable de EC. Las muestras se obtienen preferiblemente tanto de áreas involucradas por la enfermedad como de áreas no involucradas.

● Manejo de biopsias.

○ Las muestras de biopsia deben ir acompañadas de información clínica que incluya la edad, la duración de la enfermedad y la duración y tipo de tratamiento. Las biopsias de diferentes regiones deben manejarse de manera que la región de origen se pueda identificar; la orientación de las muestras con papel de filtro puede dar mejores resultados. La tinción de rutina con hematoxilina y eosina es apropiada para el diagnóstico.



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Características para el diagnóstico ● Características microscópicas.

○ Se ha identificado una gran variedad de características macroscópicas y microscópicas que ayudan a establecer un diagnóstico de EC:

○ Las características microscópicas generalmente aceptadas que permiten el diagnóstico de EC son:

■ inflamación crónica discontinua con presencia de linfocitos y células plasmáticas

■ irregularidad focal de la cripta (distorsión discontinua de la cripta) ■ granulomas (no relacionados con la lesión de la cripta).

○ Las mismas características y, además, una arquitectura vellosa irregular, pueden usarse para el análisis de muestras de biopsia endoscópica del íleon. Si la ileítis está en continuidad con la colitis, el valor diagnóstico de esta característica debe usarse con precaución.

● Granulomas

○ En la EC se definen como colección de histiocitos epitelioides (monocitos/ macrófagos), cuyos contornos a menudo se definen en forma difusa. Las células gigantes multinucleadas no son características y la necrosis generalmente no es evidente. Solo los granulomas en la lámina propia no asociados con lesión activa de la cripta pueden considerarse una característica que corrobora la EC. Los granulomas asociados con la lesión de la cripta son características menos confiables.

● Número de hallazgos necesarios para el diagnóstico.

○ Las siguientes características se pueden identificar en la mucosa y, por lo tanto, en las muestras de biopsia endoscópica: granulomas y anomalías arquitectónicas de la cripta focal (segmentaria o discontinua), junto con inflamación crónica focal o parcheada (crónica se define como la presencia de linfocitos y células plasmáticas), o conservación de mucina en sitios activos. La naturaleza irregular de la inflamación es solo diagnóstica en pacientes adultos no tratados.

○ La inflamación puede volverse parcheada en la CU después del tratamiento, y los niños <10 años) con CU pueden presentar una inflamación discontinua.



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○ La presencia de una única característica no se considera suficiente para un

diagnóstico firme. Para muestras endoscópicas simples o múltiples, no hay datos disponibles sobre cuántas características deben estar presentes para un diagnóstico firme de EC. Para el material quirúrgico, se ha sugerido que se debe hacer un diagnóstico de EC cuando hay 3 características en ausencia de granulomas, o cuando se presenta un granuloma epitelioide con otra característica, siempre que se excluyan las infecciones específicas.

○ La ausencia de características que sean altamente sugestivas o diagnósticas de CU, como la irregularidad difusa de las criptas, el número reducido de criptas y los polimorfos epiteliales generales de las criptas, también puede conducir a un diagnóstico de EC.

○ En los casos difíciles, las biopsias gástricas pueden ayudar a establecer el diagnóstico de EC, en presencia de granulomas o gastritis focales activas.

Histología y displasia - Neoplasia intraepitelial ● Número de biopsias

○ Los pacientes con colitis de Crohn extensa tienen un mayor riesgo de CCR. La endoscopia con biopsia se puede utilizar para la prevención 2ria y la detección de displasia/neoplasia intraepitelial.

○ Las características microscópicas para diagnóstico y clasificación de la displasia/neoplasia intraepitelial del colon en la EC son las mismas que las propuestas para la CU y, de manera similar, se recomienda una 2da opinión para un diagnóstico firme. La naturaleza focal de la inflamación en la colitis de Crohn, la posibilidad de estenosis y la prevalencia de la resección segmentaria significa que la práctica de vigilancia en la CU no se puede transferir directamente a la colitis de Crohn. El uso de biopsias dirigidas a lesiones identificadas por cromoendoscopia o endomicroscopía ha cambiado la política de tomar biopsias en la UC y esta política también debe considerarse en pacientes con colitis de Crohn.

● Características microscópicas

○ Las características microscópicas que se utilizan para el diagnóstico de neoplasia intraepitelial incluyen anomalías de la arquitectura y citológicas. Las anomalías de la arquitectura son: aumento de glándulas, engrosamiento de la mucosa, alargamiento y distorsión de las criptas con brotes excesivos y aumento de tamaño. La mucina tiende a estar en las células columnares en lugar de en las células caliciformes habituales. Los cambios nucleares son morfológicamente similares a los observados en los adenomas tubulares.

● Histología y actividad de la enfermedad.



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○ En contraste con la CU, la actividad de la enfermedad generalmente no es evaluada por los patólogos para la EC. Esto se debe principalmente al carácter discontinuo de la enfermedad (que induce error de muestreo) y al hecho de que el íleon puede ser la única área involucrada. Los datos disponibles sobre histología y actividad para EC son limitados.

Clasificación de la EC ● La CE ha sido clasificada por el fenotipo (clasificación de Montreal), la

actividad (principalmente de acuerdo con el CDAI) y la respuesta al tratamiento (principalmente corticoides: "refractario a esteroides" o "dependiente de esteroides").

● Dado que existe fuerte tendencia hacia la prescripción de terapias de mantenimiento más tempranas y más agresivas, actualmente se están haciendo esfuerzos para predecir durante el diagnóstico cual será el fenotipo posterior de la enfermedad, a fin de adaptar el nivel de la terapia a la gravedad.

Recomendaciones generales ● Declaración ECCO 4A: Se recomienda el uso de la clasificación de EC de

Montreal, hasta que esté disponible una clasificación más avanzada. Actualmente, las pruebas genéticas o los marcadores serológicos no deben utilizarse para clasificar los pacientes con EC en la práctica clínica.

● Declaración ECCO 4B: El curso de la EC puede predecirse por factores

clínicos en el momento del diagnóstico y/o hallazgos endoscópicos. Esto debe tenerse en cuenta al determinar una estrategia terapéutica.

● Declaración ECCO 4C: Los niveles séricos de PCR y los marcadores

fecales, como calprotectina o lactoferrina, se pueden usar para guiar la terapia y el seguimiento a corto plazo y para predecir la recaída clínica. La calprotectina fecal puede ayudar a diferenciar la EC del síndrome de intestino irritable.



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Componentes específicos Clasificación del Fenotipo de Montreal ● La revisión de Montreal [2005] de la clasificación de Viena se considera el

estándar internacional de subtipo en EC, describiendo: ○ Edad al diagnóstico: < 16 años (A1); 17 a 40 años (A2), > 40 años (A3) ○ Localización: íleon terminal (L1), colon (L2), ileocolon (L3) y ubicación

del tracto gastrointestinal superior (L4) ○ Comportamiento de la enfermedad: no estenosante no penetrante (B1),

estenosamiento (B2) y penetrante (B3) en cualquier momento durante el curso de la enfermedad.

○ La aparición de fístulas y abscesos perianales se considera un "modificador", representado por una "p" (perianal) agregada a B1, B2 o B3.

● Si bien la ubicación de la enfermedad puede permanecer estable después

del diagnóstico, el comportamiento de la EC evoluciona con el tiempo, con un número creciente de pacientes que pasan de una enfermedad no penetrante y no estenosante a una enfermedad estenosante o penetrante.

Clasificación de Montreal

Edad al momento del diagnóstico.

A1: menor a 16 años.

A2: entre 17 y 40 años.

A3: mayor a 40 años.

Localización.

L1: Ileal.

L2: Colónica.

L3: Ileocolónico.

L4: Tracto digestivo superior.

Comportamiento.

B1: No estenosante. No penetrante.

B2: Estenosante.

B3: Penetrante.

P: Enfermedad Perianal.



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● El concepto de clasificación de enfermedades está evolucionando. La acumulación de daño intestinal podría representarse mejor en el futuro por medio de la "Puntuación de Daño de Lemann" longitudinal, que se ha desarrollado y validado prospectivamente. Este sistema de puntuación permite medir el daño acumulativo, evaluando las lesiones estenosantes, penetrantes y las resecciones quirúrgicas, según ubicación, extensión, progresión y reversibilidad del daño estructural.

● Predictores clínicos al diagnóstico de fenotipo posterior.

○ La creciente evidencia sugiere que la terapia inmunosupresora temprana o prolongada en EC con inmunomoduladores y/o biológicos se asocia con mayor probabilidad de curación de la mucosa, remisión temprana sostenida sin esteroides y reducción de la necesidad de cirugía y hospitalizaciones.

○ Dados los riesgos de la terapia inmunosupresora, solo los pacientes con predisposición a un curso de enfermedad grave o complicada deben considerarse para la terapia intensiva temprana. No existe una definición uniforme para un curso de enfermedad grave, pero los criterios de valoración utilizados en las investigaciones incluyen, entre otros, síntomas incapacitantes sostenidos y calidad de vida deteriorada, brotes repetidos con o sin hospitalización, desarrollo de lesiones penetrantes y/o estenosantes irreversibles, necesidad de repetidos cursos de esteroides y necesidad de cirugía. Usando varias combinaciones de estos criterios, los datos concordantes de 3 cohortes (2 de centros de referencia y 1 poblacional) sugieren que la presencia de lesiones perianales y/o localización ileocolónica y/o edad temprana al momento del diagnóstico junto con la necesidad de tratamiento del 1er brote con esteroides se asocia con alto riesgo de enfermedad incapacitante dentro del período de 5 años después del diagnóstico.

○ Cuando ≥ 2 predictores están presentes en un paciente individual, se puede considerar tratamiento temprano con tiopurinas y/o biológicos. Sin embargo, estos predictores están presentes en gran parte de los pacientes con EC y es posible que no puedan discriminar bien la gravedad del curso de la enfermedad. Su uso en la práctica clínica también ha sido cuestionado en ensayos clínicos prospectivos recientes.



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○ La curación endoscópica de la mucosa parece tener impacto en el curso

posterior de la EC, es decir, aumento en las tasas de remisión sin esteroides 4 años después de que comenzó la terapia, un tiempo más prolongado para la recaída después de la retirada del fármaco, una tasa más baja de hospitalizaciones y cirugía. Por lo tanto, la ausencia de curación de la mucosa se puede utilizar como predictor para el curso de la enfermedad complicada.

• Clasificación por PCR y marcadores fecales

o Los niveles altos de PCR son indicativos de enfermedad activa o complicación infecciosa. Además, existe buena correlación entre la actividad de la enfermedad clínica y endoscópica.

o La concentración fecal de calprotectina y lactoferrina refleja la migración de neutrófilos a través de la pared intestinal inflamada hacia la mucosa. La calprotectina y la lactoferrina son proteínas estables resistentes a la degradación que pueden medirse fácilmente en heces utilizando un ELISA. El aumento de los niveles fecales refleja inflamación intestinal de cualquier causa. Un metanálisis reciente mostró que los pacientes adultos y pediátricos con EC tienen niveles elevados de calprotectina en contraste con los pacientes con síndrome de intestino irritable. Otro metanálisis diferente demostró que los niveles normales de calprotectina podrían excluir EII con alta precisión, en particular en adultos. En EC, la calprotectina tiene un valor predictivo positivo mayor del 90 % para la enfermedad endoscópicamente activa.

o En cuanto a la PCR sérica, el límite de la precisión de los marcadores fecales es que algunos pacientes tienen enfermedad endoscópicamente activa y niveles de proteínas fecales normales, más a menudo con enfermedad ileal que colónica. Sin embargo, la sensibilidad de 60 % a 70 % de los marcadores fecales elevados para predecir enfermedad endoscópicamente activa concurrente es superior a la de la PCR sérica y claramente superior al CDAI. Además, varios estudios demuestran que la calprotectina fecal es un marcador sensible que predice la recaída en pacientes con EC.

o Las debilidades de la calprotectina en la EC incluyen su valor disminuido en pacientes con EC restringida al intestino delgado, una correlación imperfecta con inflamación transmural y la ausencia de umbrales uniformes. En resumen, los niveles fecales de calprotectina o lactoferrina están surgiendo como marcadores indirectos de la curación de la mucosa, aunque el valor predictivo de los umbrales uniformes a nivel individual no se ha demostrado claramente.



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• Correlación con marcadores genéticos. o Los estudios genéticos definen más de 200 loci distintos de susceptibilidad

para EC. Sin embargo, ninguno está asociado con un riesgo individual lo suficientemente alto para justificar el uso rutinario.

Manejo Médico de la EC Activa Introducción • Declaración ECCO 5A: La presencia de inflamación activa debida a la EC

debe confirmarse antes de iniciar o cambiar la terapia médica. • El plan de manejo para un paciente con EC debe tomar en cuenta la

actividad, el sitio y el comportamiento de la enfermedad, y siempre debe ser discutido con el paciente.

• Determinar la actividad de la enfermedad puede ser más difícil en la EC que

en la CU, ya que los síntomas (como dolor o diarrea) pueden deberse a causas distintas a la enfermedad activa. Por lo tanto, siempre se deben considerar explicaciones alternativas para los síntomas (infección entérica, absceso, sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción de sales biliares, dismotilidadI). La experiencia ha demostrado debe obtener evidencia objetiva de la actividad de la enfermedad (marcadores inflamatorios o colonoscopia según sea apropiado) antes de comenzar o cambiar la terapia médica. Este concepto es apoyado por los resultados del estudio SONIC. En este ensayo clínico, el beneficio de la terapia fue significativamente mayor en pacientes con evidencia endoscópica de enfermedad activa al ingreso.

• La elección apropiada de la medicación está influenciada por varios factores: el

equilibrio entre la eficacia del fármaco y los posibles efectos 2rios, la respuesta previa al tratamiento (especialmente cuando se considera la terapia de una recaída o el tratamiento de la enfermedad esteroide-dependiente o refractaria a esteroides) y la presencia de manifestaciones extraintestinales o complicaciones. Es importante recordar que una opción para pacientes seleccionados con enfermedad leve sería no comenzar tratamiento activo; en una revisión sistemática de ensayos clínicos, el 18% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 14 %–24 %) de los pacientes ingresaron en remisión cuando recibieron placebo. Así, es importante involucrar a los pacientes en toda decisión terapéutica.

Tratamiento según el sitio y la actividad de la enfermedad



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• EC ileocaecal localizado levemente activo

o Declaración ECCO 5B: La budesonida oral es el tratamiento preferido. o Budesonida 9 mg/día es la terapia preferida para inducir remisión en la EC

ileocecal localizada, levemente activa, porque es superior al placebo (riesgo relativo [RR] 1.93; IC 95%: 1.37–2.73).

o La mesalazina 4 g / día mostró un beneficio muy marginal. o No se recomiendan antibióticos de acción sistémica (metronidazol,

ciprofloxacina) ± mesalazina, ya que los efectos secundarios son comunes y la eficacia no se ha demostrado en la EC luminal.

● EC ileocaecal localizado moderadamente activo

� Declaración ECCO 5C: La EC ileocecal localizada moderadamente activa debe tratarse con budesonida o corticoides sistémicos. Se debe usar una estrategia basada en anti-TNF como alternativa para pacientes que previamente han sido resistentes o no tolerantes a los esteroides. Para algunos pacientes que tienen recaídas con poca frecuencia, puede ser apropiado reiniciar los esteroides con un inmunomodulador. En pacientes refractarios a los esteroides y/o anti-TNF, vedolizumab parece una alternativa apropiada.

� Para la EC moderadamente activa, budesonida o prednisolona son terapias iniciales apropiadas de inducción. La prednisolona es altamente efectiva, pero causa más comúnmente efectos 2rios que la budesonida.

� Se debe hacer un esfuerzo especial para minimizar la exposición a corticoides en la EC, aunque siguen siendo el pilar del tratamiento inicial de la enfermedad activa. Parte del problema es una falta completa de eficacia para mantener la remisión. No más de uno de cada 4 pacientes que reciben corticoides para inducir la remisión sintomática continuarán en remisión después de un año, incluso si se incluyen pacientes tratados con inmunomoduladores.

� Un enfoque efectivo para minimizar la terapia con esteroides es la introducción temprana de agentes anti-TNF. La selección de pacientes apropiados para la terapia biológica depende de las características clínicas, la respuesta previa a otras terapias médicas, el fenotipo y las afecciones concomitantes.

� El estudio SONIC ha demostrado que el tratamiento combinado con infliximab y azatioprina es más efectivo que el infliximab solo para lograr y mantener la remisión sin esteroides en pacientes en una etapa temprana de la EC.



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• EC ileocecal localizado muy activo.

o Declaración ECCO 5D: La EC ileocecal localizada muy activa debe tratarse inicialmente con corticoides sistémicos. Para aquellos que han recaído, una estrategia basada en anti-TNF es apropiada. La cirugía es una alternativa razonable para pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento médico convencional y debe discutirse. Para los que tienen enfermedades con recaídas poco frecuentes, puede ser apropiado reiniciar los esteroides con un inmunomodulador. En pacientes refractarios a esteroides y/o anti-TNF, vedolizumab es una alternativa apropiada.

o El tratamiento inicial de la EC ileal severa aún incluye prednisolona o hidrocortisona IV.

o Dado que el tratamiento continuado con infliximab o adalimumab se ha asociado con reducción sustancial (30 % a l12 meses) de cirugías y hospitalización por EC, es probable que el umbral disminuya aún más.

o La terapia anti-TNF está reservada para pacientes que no responden a la terapia inicial y para quienes la cirugía se considera inapropiada.

o Aunque la terapia con anti-TNF puede reducir la necesidad de resección quirúrgica, el umbral para la cirugía en la enfermedad ileocecal localizada es más bajo que para la enfermedad en otros lugares.

o Se inician anti-TNF en pacientes con EC que no han recibido tratamiento inmunosupresor: el tratamiento combinado con infliximab y azatioprina es más efectivo que solo, ya sea para inducir la remisión, mantener la remisión hasta 1 año o curar la mucosa. Sin embargo, solo los pacientes con aumento de la PCR sérica o presencia de lesiones de la mucosa en la colonoscopia obtuvieron beneficios adicionales de la terapia con infliximab. Se desconoce si la terapia de combinación con agentes anti-TNF distintos del infliximab también mejoraría el resultado en pacientes que no hayan recibido inmunosupresores que no sean esteroides.

• Enfermedad colónica

o Declaración ECCO 5E: La EC de colon activo debe tratarse con corticoides sistémicos. Para aquellos que han recaído, una estrategia basada en anti-TNF es una opción apropiada. En pacientes refractarios a los esteroides y/o anti-TNF, vedolizumab es una alternativa apropiada.

o Los corticoides sistémicos, como prednisolona o su equivalente, son efectivos, mientras que la liberación de budesonida no tiene ningún papel en el tratamiento de la enfermedad colónica, a menos que afecte principalmente al colon proximal.

o Por lo tanto, los esteroides siguen siendo una terapia de 1ra línea, con inmunomoduladores como agentes ahorradores de esteroides para aquellos que han recaído.

o Al igual que con otras localizaciones, la decisión debe tener en cuenta la respuesta previa al tratamiento y el patrón de la enfermedad: para algunos pacientes que tienen enfermedad recidivante con poca frecuencia, puede



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ser apropiado reiniciar los esteroides con un inmunomodulador. En cuanto a la enfermedad ileocecal, no hay pruebas controladas para definir "recaídas poco frecuentes": ya no es aceptable que los pacientes sean sometidos a ciclos recurrentes de esteroides cuando se cuenta con una terapia eficaz que permite mantener la remisión libre de esteroides con terapia anti-TNF o vedolizumab. Si los síntomas persisten a pesar de los esteroides o cuando los pacientes recaen a los pocos meses de su última dosis (con o sin inmunomoduladores), debe iniciarse terapia con anti-TNF si se demuestra la actividad. Si los pacientes no responden o pierden la respuesta a los anti-TNF, entonces la cirugía o el vedolizumab son apropiados.

● Compromiso de intestino delgado.

o Declaración ECCO 5F: La EC del intestino delgado extensa debe tratarse inicialmente con corticoides sistémicos, pero también debe evaluarse la terapia temprana con una estrategia basada en anti-TNF. Para los pacientes con enfermedad grave que han recaído, una estrategia basada en anti-TNF es apropiada.

o Declaración ECCO 5G: Los pacientes con características clínicas que sugieren mal pronóstico parecen ser los más adecuados para la introducción temprana de la terapia inmunosupresora. La terapia temprana anti-TNF debe iniciarse en pacientes con alta actividad y características que indiquen un mal pronóstico.

o La carga inflamatoria y el nivel de malabsorción son mayores en la enfermedad extensa (> 100 cm) que en la enfermedad localizada del intestino delgado, lo que a menudo produce deficiencias nutricionales. El tratamiento con esteroides y la introducción temprana de inmunomoduladores concomitantes (por su efecto ahorrador de esteroides) se considera apropiado. El apoyo nutricional se administra como complemento de otro tratamiento y puede considerarse como terapia 1ria si la enfermedad es leve. Sin embargo, también se debe considerar la introducción temprana de la terapia anti-TNF.



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• Enfermedad esofágica y gastroduodenal

o Declaración ECCO 5H: La EC esofágica o gastroduodenal leve se puede tratar solo con un inhibidor de la bomba de protones. La enfermedad más grave o refractaria requiere corticoides sistémicos adicionales o una estrategia basada en anti-TNF. La dilatación o la cirugía son apropiadas para las estructuras sintomáticas.

Tratamiento según el curso o comportamiento de enfermedad • Un objetivo novedoso tanto para los ensayos clínicos como para el manejo

de individuos con EC es el deseo de cambiar el patrón de la enfermedad futura. Por lo tanto, se está haciendo un esfuerzo concertado para identificar aquellos pacientes con mal pronóstico que podrían beneficiarse más de la introducción temprana de inmunomoduladores o terapia biológica.

• En 2006, un grupo francés informó un estudio retrospectivo de 1188 pacientes e identificó características asociadas con el desarrollo de enfermedad incapacitante, que se definió como pacientes que necesitaban tratamiento con más de 2 ciclos de esteroides, que fueron hospitalizados, utilizaron inmunomoduladores o que acudieron a la cirugía dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico.

• Los factores al momento del diagnóstico que se asociaron con este resultado incluyeron: edad temprana (< 40 años), necesidad inicial de tratamiento con esteroides y presencia de enfermedad perianal. Si 2 de los criterios estaban presentes al momento del diagnóstico, el 84 % (91 % en la cohorte retrospectiva) tenía “enfermedad incapacitante” a los 5 años; si tenían los 3, las cifras fueron 91 % y 93 %, respectivamente. Los criterios también se validaron en una cohorte poblacional de Minnesota.

• En una cohorte independiente, se definió una categoría más restrictiva de “enfermedad grave”: desarrollo de enfermedad perianal compleja, cualquier resección colónica, ≥ 2 resecciones del intestino delgado o la construcción de un estoma definitivo dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico.



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• La enfermedad perianal, la edad temprana de inicio y la necesidad de

esteroides iniciales se confirmaron, pero el comportamiento de la enfermedad y la pérdida de> 5 kg de peso antes del diagnóstico también se asociaron de forma independiente con el desarrollo de la enfermedad grave.

• En consecuencia, se puede considerar que los pacientes que se presentan a una edad temprana, con enfermedad extensa, que necesitan tratamiento inicial con esteroides o con enfermedad perianal en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico desfavorable. Esto debería integrar la discusión con el paciente y se tiene cada vez más en cuenta en la toma de decisiones.

● Tratamiento de la recaída versus la enfermedad recién diagnosticada.

○ El tratamiento inicial de la recaída debe basarse en terapias previamente exitosas. Sin embargo, se deben considerar otros factores, como la preferencia del paciente (efectos adversos, velocidad necesaria de respuesta, conveniencia, etc.), el tiempo hasta la recaída, la terapia concurrente (si se produjo una recaída durante el tratamiento con inmunomoduladores) y la adherencia a la terapia.

● Recaída temprana.

○ Cualquier paciente que tenga una recaída temprana (definida por un período arbitrario de < 6 meses) debe iniciar un inmunomodulador para reducir el riesgo de recaída adicional. La opinión permanece dividida sobre si usar el mismo tratamiento para inducir remisión y disminuir gradualmente o usar una terapia de inducción más potente.

○ Es importante confirmar la actividad de la enfermedad como causa de los síntomas recurrentes, aunque no es necesario volver a evaluar la distribución de la enfermedad a menos que esto altere el manejo médico o quirúrgico. Los pacientes que tienen una recaída de actividad moderada o severa deben considerarse para anti-TNF, ya que el infliximab es más efectivo que la azatioprina en los primeros (duración < 2 años). Todos los anti-TNF son más efectivos cuando se introducen en una etapa temprana. El vedolizumab se puede considerar en pacientes que no presentan respuesta a los anti-TNF.



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● EC refractaria a esteroides.

○ Declaración ECCO 5I: Los pacientes con evidencia objetiva de enfermedad activa refractaria a corticoides deben tratarse con una estrategia basada en anti-TNF, aunque las opciones quirúrgicas también deben considerarse y discutirse en una etapa temprana.

Consideraciones Específicas de la Terapia ● El objetivo terapéutico debe ser inducir la remisión clínica para cada

paciente, pero incluso en el momento del diagnóstico es esencial tener en cuenta cómo se mantendrá la remisión después de la terapia de inducción.

● En la práctica clínica, se utiliza comúnmente un enfoque "escalonado" para agregar terapias si los enfoques de 1ra línea o menos tóxicos no tienen éxito dentro de un período apropiado. Sin embargo, un tratamiento decisivo con un agente potente (enfoque "de arriba hacia abajo") también se puede aplicar. Como la evidencia de actividad en la inducción se ha demostrado claramente tanto para esteroides como para estrategias basadas en anti-TNF, la elección del agente de inducción depende de la actividad, el alcance, la ubicación y comportamiento de la enfermedad.

● El enfoque acelerado se ha convertido en la práctica actual. Esto significa una rápida aceleración de las estrategias terapéuticas, si no se observa respuesta adecuada dentro del marco de tiempo esperado.

● Aminosalicilatos

○ Eficacia: Varias revisiones sistemáticas y metanálisis de ensayos clínicos no han mostrado ninguna mejora clínicamente relevante con aminosalicilatos sobre placebo.

○ Efectos adversos: Los efectos 2rios de la sulfasalazina ocurren en 10 % a 45 % de los pacientes, dependiendo de la dosis, pero también ocurren reacciones idiosincrásicas graves. La intolerancia a la mesalazina es menos frecuente y los efectos adversos graves son muy infrecuentes, siendo la nefrotoxicidad la más preocupante.



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● Antimicrobianos

o Eficacia: Aunque los datos de varios ensayos clínicos sugieren que el metronidazol, la ciprofloxacina o la combinación podrían tener cierta efectividad, no se ha demostrado una superioridad concluyente sobre el placebo (excluyendo la enfermedad perianal y las complicaciones sépticas). En general, los antibióticos se consideran apropiados para las complicaciones sépticas, los síntomas atribuibles al sobrecrecimiento bacteriano o la enfermedad perineal.

● Corticoides

o Eficacia: Dos ensayos establecieron que los corticoides son una terapia eficaz para inducir remisión en la EC (60 % con 0.5-0.75 mg/kg/día de prednisona disminuyendo durante 17 semanas, en comparación con 30 % para placebo; número necesario para tratar [NNT] = 3). En el estudio de EC cooperativo europeo de 18 semanas se logró una remisión de 83 % con 6-metilprednisolona 1 mg/kg/día versus 38 % con placebo (NNT = 2)

o Selección entre corticoides de acción tópica y sistémica: En la actualidad, se recomienda budesonida con preferencia a la prednisolona si la distribución de la enfermedad es apropiada (ileal o ileocecal terminal). Se recomienda una estrategia de reducción gradual para los esteroides sistémicos como la prednisolona, ya que esto ayuda a identificar a los pacientes que recaen rápidamente y, por lo tanto, necesitan tiopurinas, anti-TNF o vedolizumab. La estrategia de tratamiento a largo plazo para mantener la remisión inducida por esteroides debe planearse en una etapa temprana.

o Efectos adversos: Se pueden identificar 3 grupos; budesonida se asocia con efectos 2rios con frecuencia menor o similar (aunque menos grave) que la prednisolona.

- [1] Efectos tempranos debidos a las dosis suprafisiológicas utilizadas para inducir la remisión en la EC activa: efectos cosméticos (acné, facies de luna llena, edema, estrías), trastornos del sueño y del estado de ánimo, dispepsia o intolerancia a la glucosa.

- [2] Efectos asociados con uso prolongado (en general > 12 semanas, a veces menos): cataratas subcapsulares posteriores, osteoporosis, osteonecrosis de cabeza femoral, miopatía, susceptibilidad a infecciones. La budesonida causa menos reducción en la densidad mineral ósea que la prednisolona. Se ha informado mayor riesgo de sepsis postoperatoria con esteroides. Además, varias cohortes de seguridad indican que los esteroides en combinación con otros inmunosupresores aumentan el riesgo de infecciones graves.

- [3] Efectos durante la supresión: insuficiencia suprarrenal aguda (cese repentino), pseudorreumatismo [con mialgia, malestar y artralgia, similar a un recrudecimiento de la EC] o presión intracraneal elevada.

o Monitoreo: La terapia osteoprotectora es aconsejable si la duración de la terapia será > 6 semanas, aunque la mayoría aboga por los suplementos



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de calcio y vitamina D para todos los pacientes según los ensayos prospectivos.

• Estrategias anti-TNF

o Declaración ECCO 5J: Todas los anti-TNF disponibles actualmente parecen tener una eficacia similar en la EC luminal y perfiles similares de eventos adversos, por lo que la elección depende de la disponibilidad, la vía de administración, la preferencia del paciente y el costo.

o Declaración ECCO 5K: Se debe tener especial cuidado de considerar las infecciones graves como una complicación de la terapia inmunosupresora, incluidos los anti-TNF.

o Infliximab y adalimumab son anticuerpos monoclonales anti-TNF IgG1 con potente efecto antiinflamatorio, posiblemente dependiente de la apoptosis de células inflamatorias. Certolizumab pegol es un fragmento de anticuerpo Fab anti-TNF pegilado con eficacia clínica comprobada a pesar de la falta de efectos pro-apoptóticos. Numerosos ensayos controlados han demostrado la eficacia de los anti-TNF para la EC activa. La terapia con anti-TNF es efectiva para la EC inflamatoria activa, pero se debe usar con cuidado en pacientes con síntomas obstructivos. No se dispone de ensayos aleatorizados comparativos entre diferentes anti-TNF, solos o en combinación, y otras terapias.

● Eficacia de infliximab como terapia de inducción para EC inflamatoria

○ Un estudio multicéntrico, doble ciego con 108 pacientes con EC moderada a grave refractaria a 5-ASA y esteroides mostró una respuesta del 64 % para 5-20 mg/kg de infliximab vs 17 % para placebo (NNT = 1.6). La duración de la respuesta varió, pero el 48 % de quienes recibieron 5 mg/kg todavía tuvieron respuesta en la semana 12, sin relación dosis-respuesta.

○ En una cohorte numerosa de la Universidad de Lovaina, el 89 % de los pacientes logró una respuesta definida por la evaluación del médico después de la inducción con infliximab. El tratamiento temprano (“arriba hacia abajo”) con infliximab también se ha comparado con un enfoque convencional (esteroides + inmunomoduladores, terapia incremental): 130 pacientes sin tratamiento previo con esteroides con EC de inicio reciente fueron asignados a tratamiento inicial con infliximab + azatioprina, o a esteroides y luego azatioprina. La tasa de remisión a 1 año fue similar (77 % vs 64 %), pero el 19 % con terapia step up aún tomaba esteroides, en comparación con 0 % que recibió terapia top down (p < 0.001). La curación endoscópica fue mayor utilizando el 1er enfoque.



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○ El estudio SONIC asignó al azar a 508 pacientes en una comparación simulada, ciega y doble simulación de infliximab con y sin azatioprina a azatioprina sola. Infliximab 5 mg/kg (0, 2 y 6 semanas y cada 8 semanas a partir de entonces) + azatioprina (2.5 mg/kg) fue superior a infliximab solo para inducción de remisión sin esteroides después de 26 semanas (57 % vs 45 %; p < 0.05). La monoterapia con azatioprina fue la terapia menos efectiva [30 % de remisión sin esteroides después de 26 semanas; p < 0.01 vs ambos regímenes basados en infliximab). La curación de la mucosa definida por la desaparición de las úlceras fue mayor en el grupo de tratamiento combinado, en comparación con los otros 2 grupos. En contraste, los datos preliminares del reciente ensayo canadiense COMMIT no mostraron beneficios al agregar metotrexato a una combinación de esteroides e infliximab para la inducción de remisión clínica, pero se lograron altas tasas de remisión en ambos grupos.

○ Un metanálisis confirmó que infliximab ± azatioprina es más efectivo que el placebo en la inducción de remisión en EC. En una comparación retrospectiva reciente del "mundo real", infliximab fue más efectivo que adalimumab y certolizumab en la inducción de respuesta en EC, con una tasa comparable de infecciones graves.

● Eficacia de adalimumab como terapia de inducción para EC inflamatoria

○ Adalimumab es un anticuerpo monoclonal anti-TNF completamente humano administrado por inyección subcutánea. En el ensayo CLASSIC I, los pacientes sin tratamiento previo con infliximab con EC activa se trataron con adalimumab. Se necesitó una dosis de inducción de 160 mg seguida de 80 mg a las 2 semanas para lograr la remisión en el 36 % a las 4 semanas en comparación con el 12 % que recibió placebo (p < 0.05].

○ En el ensayo GAIN, se evaluó la terapia anti-TNF en pacientes con EC activa y pérdida de respuesta o intolerancia a infliximab (falla secundaria de infliximab). Los pacientes (n = 325) fueron tratados con adalimumab 160 mg, luego 80 mg o placebo con 2 semanas de diferencia. Después de 4 semanas, el 21 % de los pacientes tratados con adalimumab versus el 7 % de los que recibieron placebo estaban en remisión clínica (p < 0.001). Las cifras de remisión fueron inferiores a las del CLASSIC I y sugieren que una proporción de pacientes que pierden la respuesta a un 1er anti-TNF puede desarrollar resistencia genuina contra esta clase de agentes.

○ Un análisis post hoc del ensayo GAIN indicó que los esteroides concomitantes al inicio del estudio favorecían la remisión clínica a las 4 semanas, pero no está claro el significado exacto de este hallazgo en la práctica clínica.



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○ Después del consenso, los datos del ensayo EXTEND de prueba de inducción abierta y mantenimiento controlado con placebo que exploró la eficacia de adalimumab para inducir la curación endoscópica indican que, aunque a las 12 semanas no hubo beneficios para la curación endoscópica, el adalimumab fue significativamente mejor en momentos posteriores (hasta 1 año después de la curación de las úlceras de la mucosa, con mejores resultados en aquellos pacientes que alcanzaron la curación). Los datos abiertos de la extensión de ensayos clínicos sugieren que las estrategias flexibles con "escalada" y "reducción de dosis" pueden ayudar a obtener alta tasa de respuesta a largo plazo. Se ha informado que las dosis de hasta 80 mg/semana son efectivas y bien toleradas en algunos pacientes.

● Certolizumab pegol

○ Es un anti-TNF pegilado, administrado por inyección subcutánea. En un ensayo de búsqueda de dosis, 292 pacientes con EC de actividad moderada a grave recibieron placebo o certolizumab 100, 200 o 400 mg en las semanas 0, 4 y 8. En la semana 2, el 33 % de los pacientes que recibieron certolizumab 400 mg vs 15 % (p = 0.01) de los que recibieron placebo experimentaron respuesta clínica.

○ Las tasas de respuesta fueron superiores en pacientes con una PCR basal ≥ 10 mg/l. Las tasas de remisión clínica en la semana 4 fueron 8 % para placebo y 21 % para certolizumab 400 mg. En el estudio Precise-1, 662 pacientes con EC de actividad moderada a grave fueron asignados al azar para recibir certolizumab 400 mg o placebo en la semana 0, 2 y 4 y luego cada 4 semanas hasta la semana 24. La respuesta clínica en la semana 6 fue del 37 % para certolizumab y del 26 % para placebo (p < 0.05). La respuesta en las semanas 6 y 26 (criterios primarios de valoración) se observó en 22 % de los pacientes que recibieron certolizumab y en 12 % de los que recibieron placebo (p = 0.05). Certolizumab fue superior en la inducción de remisión clínica en la semana 4 y en la semana 26, pero no en otros momentos.

○ El ensayo WELCOME exploró la eficacia de certolizumab en pacientes con exposición previa a infliximab que perdieron respuesta o se volvieron intolerantes a infliximab (falla 2rias). Un total de 539 pacientes recibieron la certolizumab a las 0, 2 y 4 semanas y se asignaron al azar para recibir 400 mg cada 2 o cada 4 semanas por 24 semanas desde el inicio. Después de la inducción, el 39.2 % de los pacientes lograron remisión clínica; las tasas de remisión para la terapia de mantenimiento fueron del 29.2 % (cada 4 semanas) y 30.4 % (cada 2 semanas). Certolizumab parece menos efectivo que infliximab como terapia de inducción para la EC, pero los datos confirman la utilidad de certolizumab para el tratamiento de la enfermedad.

● Efectos adversos de la terapia anti-TNF



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○ La mayoría de los efectos secundarios asociados con la terapia anti-TNF en la EC pueden considerarse efectos de clase y el tratamiento con anti-TNF es relativamente bien tolerado si se usa para indicaciones apropiadas.

○ Las reacciones a la infusión con infliximab (dentro de las 2 h) son raras y responden a la disminución de la velocidad de infusión o al tratamiento con antihistamínicos, paracetamol y, a veces, corticoides. Se han reportado reacciones anafilácticas. Puede producirse reacción tardía de dolor y rigidez en las articulaciones, fiebre, mialgia y malestar, especialmente si ha habido un intervalo > 1 año después de una infusión previa. En estas circunstancias, se recomienda tratamiento previo con hidrocortisona, pero la pérdida de respuesta con el tiempo es común.

○ La infección es la principal preocupación con el uso de anti-TNF en la EC. La sepsis activa (como un absceso) es una contraindicación absoluta. Se ha informado reactivación o desarrollo de tuberculosis en 24/100 mil pacientes con artritis reumatoidea que recibieron anti-TNF, en comparación con 6/100 mil que no lo recibieron. Debido al mayor riesgo de infecciones, los pacientes con fiebre, tos, síntomas sistémicos u otras enfermedades inexplicables deben ser evaluados para detectar infecciones oportunistas, incluyendo tuberculosis o micosis, si es posible con el asesoramiento de un infectólogo. El riesgo teórico de trastornos linfoproliferativos o neoplasia maligna no se ha confirmado en la vigilancia posterior a la comercialización, pero el seguimiento es breve y en un metanálisis de todos los ensayos clínicos de 2009 con anti-TNF, estos agentes en la EII se asociaron con mayor riesgo de linfoma, comparable al de las tiopurinas. En general, algunos estudios informan una mortalidad anual de hasta 1 % y los riesgos pueden ser mayores en los ancianos.

○ Sin embargo, en una gran cohorte de un solo centro, el riesgo de mortalidad con infliximab no aumentó en comparación con el de la terapia no biológica. Además, un metanálisis de todos los ensayos clínicos con infliximab en pacientes con EII no mostró aumento en las infecciones, malignidad o mortalidad con respecto al placebo con o sin inmunosupresores. En contraste, un programa de farmacovigilancia posterior a la comercialización sugirió que el riesgo infeccioso con infliximab aumenta en la EC.

● Combinación a largo plazo

○ La terapia inmunosupresora (esteroides, tiopurinas, agentes anti-TNF) aumenta el riesgo de infecciones oportunistas y probablemente de linfoma de células T. La selección cuidadosa y el seguimiento meticuloso del paciente pueden disminuir la carga de efectos secundarios asociada con la terapia anti-TNF y con el uso de inmunosupresores en general.

● Tiopurinas



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○ La azatioprina 1.5–2.5 mg/kg/día o la mercaptopurina 0.75–1.5 mg/kg/día se pueden usar en la EC activa como terapia adyuvante o como ahorradores de esteroides. Sin embargo, su inicio de acción lento impide su uso como única terapia para la enfermedad activa. Los antimetabolitos de la purina inhiben la síntesis de ribonucleótidos, pero al menos un mecanismo de inmunomodulación es inducir la apoptosis de las células T mediante la modulación de la señalización de Rac1. También se han demostrado cambios en las subpoblaciones de células T. Azatioprina se metaboliza a mercaptopurina y posteriormente a 6-tioguanina-nucleótidos.

○ Eficacia para inducir remisión clínica: Una revisión Cochrane demostró un beneficio para la terapia con tiopurinas en comparación con placebo con un odds ratio de 2.36 (IC 95 %: 1.57 a 3.53]. Esto equivale a un NNT de 5 y un número necesario para dañar [NNH] de 14. Debido al inicio de acción retrasado, la tasa de respuesta fue mayor en los estudios que duraron más de 16 semanas [NNT = 4]. En un intento por acelerar el inicio de la acción, un ensayo que evaluó la eficacia de una infusión de 36 h en dosis altas no fue más efectivo que la administración VO convencional. Las tiopurinas son claramente menos efectivas que anti-TNF en la inducción de remisión en la EC

● Metotrexato

○ Se puede usar de manera similar a las tiopurinas. Los metabolitos del metotrexato inhiben la dihidrofolato reductasa, pero este efecto citotóxico no explica su efecto antiinflamatorio. La inhibición de la síntesis de citoquinas y eicosanoides con la modificación de los niveles de adenosina probablemente contribuya más.

○ Eficacia: En un estudio controlado se aleatorizaron 141 pacientes dependientes de esteroides con EC activa a 25 mg/semana de metotrexato intramuscular o placebo durante 16 semanas, con una dosis diaria concomitante de prednisolona (20 mg al inicio), que se redujo en un período de 3 meses. La eficacia en retirar esteroides y entrar en remisión fue mayor para el grupo tratado con metotrexato; en comparación con el placebo [39 % vs 19 %; p = 0.025] .Esta eficacia se ha confirmado en una revisión sistemática. En la actualidad, el metotrexato en general se reserva para el tratamiento de EC activa o recurrente en aquellos refractarios o intolerantes a tiopurinas o anti-TNF



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○ Dosis y seguimiento: Menos de 15 mg/semana son ineficaces para la EC

activa, a diferencia de la artritis reumatoidea; 25 mg/semana es la dosis estándar de inducción. Los ensayos controlados prospectivos que demostraron eficacia en la EC utilizaron vía intramuscular o subcutánea. Se demostró una reducción significativa de los niveles de fármaco y la variabilidad en la absorción de metotrexato VO versus la administración subcutánea, lo que puede explicar por qué la administración parenteral parece más efectiva. Sin embargo, por razones prácticas relacionadas con la reconstitución de fármacos citotóxicos parenterales, la dosis VO es más conveniente y a menudo preferida por los pacientes. El tratamiento generalmente se inicia por vía intramuscular o subcutánea; se puede intentar un cambio a la VO como mantenimiento mientras se vigila cuidadosamente la respuesta clínica, aunque no hay ensayos disponibles para respaldar este enfoque. Se recomienda la administración concurrente de suplementos de folato, aunque no se dispone de datos directamente relacionados con los pacientes con EC. La medición del hemograma y hepatograma son recomendables antes y dentro de las 4 semanas de comenzar el tratamiento, luego en intervalos más largos. Se aplican las mismas advertencias que para el seguimiento de la terapia con tiopurinas. Los pacientes deben permanecer bajo seguimiento del especialista. La mayoría está de acuerdo en que la terapia puede continuarse por más de un año.

○ Efectos adversos: La toxicidad temprana es principalmente gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis) y puede limitarse por prescripción simultánea de ácido fólico 5 mg 2 o 3 días/semana, aparte del metotrexato. El tratamiento se suspende en 10 % a 18 % de los pacientes debido a los efectos secundarios. El metotrexato está contraindicado durante el embarazo y la mejor forma de diferir la concepción es de 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Las principales preocupaciones a largo plazo son la hepatotoxicidad y la neumonitis. Sin embargo, un estudio de biopsias de hígado en pacientes con EII que tomaron metotrexato mostró solo anomalías histológicas leves, a pesar de dosis acumuladas de hasta 5410 mg. El seguimiento a largo plazo mediante elastografía también muestra poca evidencia de toxicidad. La biopsia hepática de vigilancia no se justifica, pero si la aspartato aminotransferasa se duplica, entonces es sensato suspender el metotrexato hasta que vuelva a la normalidad. Se ha estimado que la prevalencia de neumonitis es de 2 a 3 casos por cada 100 pacientes/año de exposición, pero grandes series no han reportado ningún caso.



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● Otros inmunomoduladores

○ Los inhibidores de la calcineurina tienen un valor limitado en la EC. En 3 ensayos controlados con placebo, no se demostró eficacia de la ciclosporina VO; sin embargo, 3 series de casos pequeñas y no controladas informaron eficacia de la ciclosporina IV (4 a 5 mg/kg/día) para enfermedad inflamatoria y para EC fistulizante. No hay estudios controlados aleatorizados de ciclosporina IV. En consecuencia, no se puede recomendar ciclosporina VO para EC refractaria o dependiente de esteroides

○ El tacrolimus VO para la EC inflamatoria solo se ha informado en estudios no controlados o en informes de casos. La experiencia limitada es insuficiente para recomendar su uso general para tratamiento de la EC luminal inflamatoria, pero puede ser eficaz en la enfermedad fistulosa perianal.

Manejo de la Remisión Inducida por Medicamentos ● Recomendaciones generales

● En vista de los efectos adversos del consumo de cigarrillos en el curso de la EC, se debe desalentar fumar en todos los pacientes. Datos de estudios observacionales muestran que fumar aumenta la necesidad de esteroides, inmunosupresores y cirugías. Por el contrario, dejar de fumar puede mejorar el curso de la EC. Se deben recomendar programas activos para la adicción al tabaco.

● El requisito absoluto y la elección de la medicación para la prevención de la recaída en pacientes con remisión inducida médicamente deben tener en cuenta tres factores principales: ○ el curso de la enfermedad (presentación inicial, frecuencia y gravedad de los

brotes) ○ la extensión de la enfermedad ○ la efectividad y tolerancia de tratamientos previamente utilizados para la inducción

de remisión o mantenimiento. ● También se deben considerar otros factores, como presencia de signos

biológicos o endoscópicos de inflamación y la posibilidad de complicaciones. Además, puede haber otras restricciones (logísticas, sociales, financieras) que tengan un impacto en las opciones de tratamiento. Finalmente, se debe alentar a los pacientes a participar en el proceso de toma de decisiones.

● Los pacientes en remisión deben ser evaluados clínicamente de forma regular. La PCR o la calprotectina fecal pueden ser útiles para controlar la actividad de la enfermedad. La repetición sistemática de la endoscopia o la obtención de imágenes puede ayudar a controlar la progresión y evolución de la enfermedad, aunque los datos de respaldo aún son limitados y las consecuencias para ajustar el tratamiento aún no están claras.

● Primera presentación de la enfermedad localizada



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○ Declaración ECCO 6A: Después de la 1ra presentación, si se ha logrado remisión con corticoides sistémicos, debe considerarse una tiopurina o metotrexato. NO es una opción dejar sin tratamiento de mantenimiento para algunos pacientes.

○ No hay evidencia de que la mesalazina sea útil para mantener la remisión inducida médicamente, ya que los resultados de los metanálisis son inconsistentes. Algunos consideran que ningún tratamiento de mantenimiento es una opción después del 1er brote. Teniendo en cuenta el alto riesgo de recaída y dependencia de esteroides, así como la mayor tasa de éxito cuando se introduce temprano, se favorece a la azatioprina si se ha logrado la remisión con esteroides sistémicos. La mercaptopurina (1–1.5 mg/kg/día] se puede probar en pacientes intolerantes a azatioprina (excepto en casos de pancreatitis y citopenia). El metotrexato es una alternativa, especialmente para pacientes intolerantes a las tiopurinas.

● Recaída de enfermedad localizada

● Declaración ECCO 6B: Si un paciente tiene una recaída, se puede considerar una escalada del tratamiento de mantenimiento para prevenir la progresión de la enfermedad. Los esteroides no deben usarse para mantener la remisión. La cirugía siempre debe considerarse como opción en la enfermedad localizada.

● Si ocurre una recaída, debe considerarse azatioprina. Los corticoides (incluida budesonida) no son efectivos para el mantenimiento de la remisión, y el uso a largo plazo de los corticoides se asocia con efectos secundarios inaceptables, especialmente osteoporosis. La budesonida aumenta el tiempo de recaída, pero no es eficaz para mantener la remisión durante 1 año. La pérdida ósea es menor, pero no se elimina.

● Enfermedad extensa

● Declaración ECCO 6C: Para pacientes con enfermedad extensa, las tiopurinas se recomiendan para mantenimiento de la remisión. En pacientes con curso de enfermedad agresivo/grave o factores de mal pronóstico, se debe considerar una estrategia basada en anti-TNF.

● Teniendo en cuenta los riesgos de recaída y la mayor tasa de éxito cuando se presenta temprano, se recomienda azatioprina en pacientes con EC extensa.



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● EC dependiente de corticoides

○ Declaración ECCO 6D: Los pacientes sin tratamiento inmunosupresor que dependen de los corticoides deben tratarse con una estrategia basada en tiopurina o metotrexato o anti-TNF. Las opciones quirúrgicas también deben ser discutidas.

○ Los inmunomoduladores son efectivos en la EC dependientes de esteroides, aunque la calidad de la evidencia sigue siendo baja (NNT = 3). La resección ileal es una alternativa para aquellos con enfermedad localizada dependiendo de otras características de la enfermedad. La selección de pacientes apropiados para terapia biológica depende de las características clínicas y la respuesta previa a otras terapias médicas. Los pacientes dependientes de esteroides pueden obtener mayores beneficios de la introducción temprana de la terapia biológica. Sin embargo, un estudio de 133 pacientes con EC activa que no habían recibido previamente corticoides, antimetabolitos o infliximab también sugirió beneficios de la terapia biológica temprana en este grupo relativamente naïve. Este ensayo asignó al azar a pacientes a inmunosupresión combinada temprana o tratamiento convencional [Step Up / Top Down]. En la semana 52, 61.5 % de los pacientes en el grupo de inmunosupresión combinada se encontraban en remisión sin corticoides y sin resección quirúrgica en comparación con 42.2 % en el grupo control [diferencia absoluta 19.3 %, IC 95% 2.4–36.3, p = 0.028]. Ahora se ha establecido a través del estudio SONIC que el tratamiento combinado con infliximab y azatioprina es más efectivo que infliximab solo para mantener la remisión sin esteroides en pacientes en una etapa temprana de la enfermedad.

● Recaída bajo azatioprina

○ Declaración ECCO 6E: Los pacientes que reciben tiopurinas que recaen deben ser evaluados para determinar la adherencia a la terapia y los signos objetivos de inflamación. La optimización de la dosis puede mejorar la tasa de respuesta. Cuando sea apropiado, la terapia debe cambiarse a metotrexato o anti-TNF. La cirugía siempre debe considerarse como opción en la enfermedad localizada.

○ Los pacientes que reciben tiopurinas que recaen mientras están bajo mantenimiento estándar pueden aumentar la dosis hasta que ocurra leucopenia o según las concentraciones de 6-tioguanina. El metotrexato es otra opción. Los anti-TNF también han demostrado ser efectivos en este contexto.



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● Mantenimiento después de la inducción de la remisión con terapia anti-TNF o Declaración ECCO 6F: Si se logró la remisión con la combinación de

terapia anti-TNF y tiopurinas en pacientes sin tratamiento previo, se recomienda el mantenimiento del mismo régimen. Las tiopurinas pueden ser una opción como monoterapia en pacientes seleccionados que han logrado remisión sostenida con la terapia de combinación. Si la remisión se ha logrado con la monoterapia anti-TNF, el mantenimiento con dicha terapia es apropiado. El mantenimiento con vedolizumab es apropiado en pacientes que logran la remisión con él.

o Los pacientes bajo estrategia de tratamiento programado con infliximab normal parecen tener mejores resultados para muchos (no todos) criterios de valoración, en comparación con los pacientes con estrategia episódica. La inmunosupresión concomitante con anti-TNF no se asocia con mejor eficacia clínica en pacientes que ya han fallado con ellos. Sin embargo, la combinación de infliximab + azatioprina es más eficaz para lograr y mantener la remisión sin esteroides que la monoterapia con una de ellas en pacientes que no han recibido ambas terapias.

• Duración del tratamiento de mantenimiento.

o Declaración ECCO 6G: Para pacientes en remisión a largo plazo con mantenimiento con tiopurina, el cese puede considerarse en ausencia de signos objetivos de inflamación. No se puede brindar recomendación de la duración del uso de metotrexato. El uso prolongado de anti-TNF puede considerarse si es necesario.

o Declaración ECCO 6H: Se puede evaluar la inflamación endoscópica de la mucosa, incluso si se mantiene el control de los síntomas, ya que la curación de la mucosa se ha correlacionado con una hospitalización reducida y cirugías.

o Declaración ECCO 6I: La pérdida confirmada de la respuesta a un anti-TNF debe manejarse 1ro mediante optimización de la dosis. El aumento de la dosis o el acortamiento del intervalo son estrategias equivalentes. Si la optimización de la dosis es ineficaz, se recomienda cambiar a un anti-TNF diferente. Cuando esté disponible, la medición de los niveles séricos de anti-TNF y los anticuerpos antidrogas podrían usarse para guiar la estrategia de optimización.

o Declaración ECCO 6K: El tratamiento con tiopurinas se asocia con mayor riesgo de linfoma, cáncer de piel no melanoma y displasia cervical. Los anti-TNF aumentan el riesgo de melanomas. Actualmente no hay datos suficientes para sugerir que los anti-TNF por sí solos aumentan el riesgo de trastornos linfoproliferativos o tumores sólidos. En contraste, su combinación con tiopurinas aumenta significativamente el riesgo de trastornos linfoproliferativos. Sin embargo, las tasas absolutas siguen siendo bajas y los riesgos siempre deben equilibrarse cuidadosamente contra los beneficios sustanciales asociados con estos tratamientos y discutidos con el paciente



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Consideraciones Específicas sobre Medicamentos para Mantener la Remisión Inducida Por Fármacos

● Aminosalicilatos

○ Evidencia: Su eficacia en el mantenimiento de la remisión clínica en EC se revisó exhaustivamente en el consenso previo de la ECCO. No se ha demostrado ningún efecto clínicamente relevante, como se confirmó en revisiones recientes extensas. Los 5-ASA no se recomiendan para mantenimiento de la remisión inducida médicamente en la EC.

● Antibióticos

○ Evidencia: también se revisaron exhaustivamente en el consenso anterior. No se ha divulgado información relevante adicional en los últimos años, a excepción de un ensayo clínico doble ciego de rifaximina en pacientes con EC moderadamente activa. En este ensayo, 800 mg de rifaximina fueron más efectivos que el placebo para obtener la remisión en EC activo, pero 400 y 1200 mg no mostraron resultados significativos, y hasta la fecha no se cuenta con confirmación de estos datos. Se ha demostrado que la ciprofloxacina aumenta significativamente la efectividad de adalimumab en la curación de las fístulas perianales; otros datos confirman su utilidad en la enfermedad perianal.

● Corticoides

○ Evidencia: Se realizó un metanálisis incluyendo 403 pacientes heterogéneos (tenían remisión inducida médica o quirúrgicamente y habían sido o no tratados con corticoides anteriormente). No se encontraron diferencias significativas entre esteroides y placebo después de 6, 12 o 24 meses. La budesonida en el mantenimiento se discutió ampliamente en la versión anterior de la guía. Una nueva revisión Cochrane y otra revisión sistemática y metanálisis confirmaron completamente la conclusión de que “los beneficios modestos en términos de puntuaciones de CDAI más bajas y mayor tiempo de recaída se compensan con tasas más altas de eventos adversos relacionados con el tratamiento”



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● Tiopurinas

○ Evidencia: También se encuentra disponible una revisión extensa en la guía anterior. Dos ensayos recientes, GETECCU y GETAID, no demostraron superioridad de azatioprina cuando se introdujeron al principio de la evolución de la EC. Una revisión Cochrane reciente confirma que las tiopurinas son más efectivas que placebo en el mantenimiento de la remisión en la EC (RR: 1.19; IC 95% 1.05–1.34; NNT: 9), aunque con una evidencia de baja calidad como juzgado por los criterios de GRADE y a expensas de una mayor tasa de efectos 2rios. La baja calidad de la evidencia excluyó cualquier conclusión clara al comparar tiopurinas con budesonida, mesalazina u otros fármacos. Estos datos muestran que azatioprina (2–2.5 mg/kg/día) es eficaz para mantener la remisión en EC, con efecto de ahorro de esteroides.

● Metrotexato

○ Evidencia: Una reciente revisión Cochrane confirma que 15 mg/semana de metotrexato intramuscular es significativamente más efectivo que el placebo para mantener la remisión en la EC (RR 1.67: IC 95% 1.05–2.67). No se encontró que la combinación con infliximab, con datos limitados, fuera más efectiva que infliximab solo para mantenimiento. El metotrexato oral (15 mg/semana) no fue más efectivo que placebo. Aunque la evidencia es escasa, los datos observacionales de diferentes fuentes han demostrado que la toxicidad a largo plazo es limitada, lo que sugiere que se deberían considerar más estudios con dosis aún más altas. Estos datos indican que el metotrexato intramuscular (15 mg/ semana) es eficaz para mantener la remisión en la EC, al menos en pacientes en los que se ha logrado la remisión con este agente.

● Agentes anti-TNF

○ Hay pruebas de que infliximab, adalimumab y certolizumab pegol son efectivos para mantener la remisión en pacientes con EC luminal que tienen respuesta clínica a la terapia de inducción. Infliximab y adalimumab están actualmente aprobados para su uso en EC en muchos países. Para infliximab, la combinación con azatioprina (y probablemente metotrexato) es más efectiva, pero la monoterapia puede preferirse en algunos escenarios. Los biosimilares de infliximab parecen clínicamente equivalentes y se han puesto a disposición en muchos otros países. Los datos comparativos entre fármacos son solo indirectos y conflictivos. Las preferencias de los pacientes siempre se deben tener en cuenta.



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Vigilancia del CCR en EC ● Se propone colonoscopia de detección 6-8 años después del inicio de los

síntomas en personas con EC. A partir de entonces, algunas organizaciones recomiendan la vigilancia a intervalos basándose en la colonoscopia más reciente y la estratificación del riesgo de la siguiente manera:

○ Vigilancia futura no indicada: ■ Ausencia de inflamación colónica.

○ Colonoscopia a los 5 años: ■ Colitis que afecta < 50% del área de la superficie del colon. ■ Colitis extensa con leve inflamación endoscópica o

histológica activa ○ Colonoscopia cada 3 años:

■ Pólipos postinflamatorios ■ CCR en un familiar de primer grado mayor de 50 años. ■ Colitis extensa con inflamación endoscópica o histológica

moderada o grave ○ Colonoscopia anual:

■ Estenosis en los últimos 5 años. ■ Displasia en los últimos 5 años en paciente que rechaza la

cirugía ■ CEP (incluido trasplante postortotópico) desde el diagnóstico ■ CCR en un familiar de primer grado menor de 50 años

● Se usa spray de tinte pan-colónico (por ejemplo, solución de índigo-

carmín al 0.1%), con biopsia dirigida de áreas anormales. Si no se usa tinte, tomar 2 a 4 biopsias aleatorias cada 10 cm del colon.

● La colectomía no es necesaria si un pólipo displásico se puede extirpar

completamente por vía endoscópica, en ausencia de displasia en los tejidos circundantes.

● Hay poca evidencia de vigilancia del pouch; se recomienda vigilancia cada 5

años, pero considerar la vigilancia anual en aquellos con: ○ Displasia previa o CCR ○ CEP. ○ Mucosa del pouch tipo C (atrofia permanente, persistente e

inflamación grave). Bibliografia 1. Guias ECCO.



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a. Magro F. et all, for the European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO].Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11, Issue 6, 1 June 2017, Pages 649–670, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx008.

b. Harbord M, et al, for the European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO]; Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11, Issue 7, 1 July 2017, Pages 769–784, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx009

c. Gomollón F. et al; 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11, Issue 1, 1 January 2017, Pages 3–25, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjw168

d. Harbord M. et al; Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11, Issue 7, 1 July 2017, Pages 769–784, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx009

2. “Conductas en Gastroenterologia” Edicion 2017-2018. Servicio de gastroenterología. Hospital San Martin de la Plata, La Plata. Buenos Aires.

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