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COMENTARIOS DE LOS PRINCIPALESDOCUMENTOS Y ESTUDIOS SOBRE LOS

BENEFICIOS DE LA INTERVENCIÓN SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL (1998-2006)

COMENTARIOS SOBRE HIPER(SEMFYC) 24/1/07 18:07 Página 1

COMENTARIOS DE LOS PRINCIPALESDOCUMENTOS Y ESTUDIOS SOBRE LOS

BENEFICIOS DE LA INTERVENCIÓN SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL (1998-2006)

Grupo de trabajo de HTA de semFYC

Coordinadora del documentoM.ª Isabel Egocheaga Cabello

AutoresAntoni Dalfó i BaquéIsabel Flores BecerraM.ª Isabel Egocheaga CabelloÁlvaro Bonet PláManuel Domínguez SardiñaCarlos Sanchis DoménechTomás Ureña FernándezArmando Nevado LoroJosé Manuel Iglesias ClementeEduardo Paja FanoRafael Molina DíazEnrique Martín Rioboo Josep M.ª Pepió i Vilaubí


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Índice

Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Revisión de los estudios de hipertensión arterial (1998-2006) . . . . . . . . . . . . . . . 12

Ensayos clínicosEfectos del descenso intensivo de la presión arterial y de una dosis baja de aspiri-na en pacientes con hipertensión arterial: principales resultados del estudio HOT(tratamiento óptimo de la hipertensión) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Efecto del control estricto de la presión arterial sobre las complicaciones vascula-res en hipertensos con diabetes tipo 2: estudio UKPDS 38 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Eficacia del tratamiento de la hipertensión arterial con atenolol y con captopril enla reducción del riesgo de complicaciones vasculares en diabéticos tipo 2: estudio UKPDS 39 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Morbilidad y mortalidad cardiovasculares en la hipertensión arterial. Efecto de lainhibición de la enzima de conversión de la angiotensina comparado con la terapia convencional: el estudio CAPPP (Captopril Prevention Project) . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Bloqueantes de los canales del calcio en pacientes ancianos con hipertensión ar-terial sistólica y diabetes mellitus. Syst-Eur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Ensayo aleatorizado con fármacos antihipertensivos clásicos y nuevos en pacientes ancianos: mortalidad y morbilidad cardiovasculares. STOP 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

El tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina,ramipril, en pacientes con alto riesgo cardiovascular reduce la morbimortalidadcardiovascular. HOPE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Comparación de los efectos sobre la mortalidad y la morbilidad en hipertensión delos calcioantagonistas frente a los betabloqueantes y los diuréticos: estudio nordicdiltiazem (NORDIL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Efectos del tratamiento de la hipertensión sistólica aislada en el riesgo de desarro-llar varios tipos y subtipos de accidente cerebrovascular. The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Relación entre presión arterial y mortalidad por enfermedad coronaria en hombres, en diferentes partes del mundo (Seven Countries) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Comparación del efecto de nifedipino de acción prolongada y un diurético tiazídi-co sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes hipertensos. Estudio INSIGHT . . 44

Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en hipertensos tratados con inda-pamida retard en comparación con enalapril 20 mg: estudio LIVE . . . . . . . . . . . . . . . 46

Manifestaciones cardiovasculares mayores en pacientes hipertensos asignados aleatoriamente a doxazosina frente a clortalidona. ALLHAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

¿La insuficiencia renal es predictora de enfermedad cardiovascular? Influencia del tratamiento con ramipril. HOPE (post hoc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

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Efecto del irbesartán en el desarrollo de nefropatía diabética en pacientes condiabetes tipo 2. IRMAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Efecto renoprotector del antagonista del receptor de la angiotensina, irbesartán,en pacientes con nefropatía por diabetes tipo 2. IDNT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Losartán en el pronóstico renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía. RENAAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

La combinación de perindopril e indapamida reduce el riesgo de ictus y otros tras-tornos cardiovasculares en pacientes hipertensos y normotensos con anteceden-tes de ictus o ataques isquémicos transitorios. PROGRESS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Estudio con asignación aleatoria del antagonista de los receptores de angiotensi-na, valsartán, en la insuficencia cardíaca crónica. Val-HeFT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

Efectos en la presión arterial de una dieta hiposódica y de la dieta DASH . . . . . . . . 67

Losartán frente a atenolol en la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes hipertensos con hipertrofia de ventrículo izquierdo. LIFE . . . . . . . . . . . . . 69

Losartán frente a atenolol en la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo enpacientes hipertensos diabéticos con hipertrofia de ventrículo izquierdo. LIFE dia-béticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Principales resultados del estudio ALLHAT: ¿amlodipino, clortalidona o lisinopril como tratamiento inicial de la hipertensión arterial? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

¿Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o diuréticos en el hiper-tenso anciano? Grupo ANBP2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Principales resultados del estudio CONVINCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

La importancia de un control adecuado de la presión arterial para lograr una dis-minución de la morbimortalidad cardiovascular. Ensayo comparativo de dos dife-rentes estrategias de tratamiento. Estudio INVEST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Utilidad terapéutica de un hipolipemiante (atorvastatina) en prevención primariade trastornos coronarios e ictus en pacientes con tratamiento antihipertensivo e hipercolesterolemia leve o moderada. Ensayo ASCOT-L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

Resultados con nifedipino GITS o coamilorida en hipertensos diabéticos y nodiabéticos en el Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT-diabéticos) . . . . 95

Reducción de trastornos cardiovasculares con perindopril en los pacientes conenfermedad coronaria estable. Resultados del estudio EUROPA . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Valsartán, captopril o ambos en el infarto de miocardio complicado con insuficien-cia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o ambas. Resultados del estudioVALIANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

Candesartán prolonga la supervivencia y disminuye las hospitalizaciones de losenfermos con insuficiencia cardíaca congestiva crónica. Programa CHARM . . . . . . 102

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COMENTARIOS SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL


Efectos cardiovasculares y renales de dosis bajas de ramipril en pacientes diabéti-cos tipo 2 con excreción urinaria de albúmina elevada: estudio DIABHYCAR . . . . . 106

Comparación de dos regímenes terapéuticos, valsartán o amlodipino, en pacien-tes hipertensos de alto riesgo. Principales resultados del estudio VALUE . . . . . . . . 109

Prevención de la microalbuminuria en diabetes tipo 2. Estudio BENEDICT . . . . . . . 112

Enfermedad coronaria y presión arterial normal. Efecto de distintos hipotensores en las complicaciones cardiovasculares. Estudio CAMELOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Nifedipino de acción prolongada: ¿es seguro y eficaz en la prevención secundariade la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes con angina estable? Estudio ACTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Morbimortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con historia de fibrila-ción auricular. Subestudio LIFE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

El bloqueo del receptor de la angiotensina II reduce el riesgo de desarrollarfibrilación auricular y el ictus posterior en relación con atenolol. Subestudio LIFE . . 121

Bloqueo de los receptores de angiotensina frente a la inhibición de la enzima de conversión en la diabetes tipo 2 y la nefropatía. Estudio DETAIL . . . . . . . . . . . . . . . . 123

¿Predice la albuminuria los resultados cardiovasculares en los pacientes con hiper-tensión e hipertrofia ventricular izquierda tratados con losartán frente a atenolol? Subestudio LIFE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

La combinación de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina másun bloqueante de los canales del calcio es más eficaz que la de diurético más beta-bloqueante en pacientes hipertensos de alto riesgo. Estudio ASCOT-BPLA . . . . . . 131

Morbilidad y mortalidad tras ictus, eprosartán comparado con nitrendipino en pre-vención secundaria. Principales resultados de un estudio prospectivo, controlado yaleatorizado. Estudio MOSES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

Tratamiento de la prehipertensión. ¿Misión cumplida? Estudio TROPHY . . . . . . . . . 137

¿Prevención de la aparición de diabetes mellitus con IECA? Estudio DREAM . . . . . 140

Otras intervencionesIntervención multifactorial y enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (STENO 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

Beneficios y riesgos del descenso intensivo de la presión arterial en pacienteshipertensos del estudio HOT con diferentes perfiles de riesgo: ¿existe una curva-Jen fumadores? (HOT fumadores) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Desarrollo de diabetes en una cohorte de pacientes hipertensos tras un segui-miento a largo plazo: valor pronóstico e implicaciones cardiovasculares (estudioPIUMA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

En caso de hipertensión arterial tratada y controlada, ¿podemos aconsejar ya unseguimiento cada 6 meses? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

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REVISIÓN DE LOS ESTUDIOS DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL (1998-2006)


¿Cómo podemos mejorar la cumplimentación del tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

¿Son todos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina igual de efectivos en el postinfarto? ¿Existe el efecto de clase? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

Tratamiento antihipertensivo en pacientes negros. ¿Cuál es el mejor fármaco an-tihipertensivo para las personas de raza negra? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

Tratamiento antihipertensivo basado en la medición domiciliaria de la presión ar-terial o en la medición en consulta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

Comparación entre el tratamiento antihipertensivo precoz y el retardado. Resulta-dos del estudio Syst-Eur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

La medición de la presión arterial en el entorno sanitario por el propio paciente,junto con el nivel objetivo de presión arterial conocido, mejora el control de ésta acorto plazo sin aumentar los costes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

¿Cuál es el impacto del control estricto de la presión arterial sobre la progresión de la enfermedad renal? Más aspectos del estudio MDRD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

Efecto del tratamiento antihipertensivo dirigido por enfermeras en el grupo FirstNations con hipertensión y diabetes: estudio aleatorizado Diabetes Risk Evaluationand Microalbuminuria (DREAM 3) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Efectos sobre la dieta, peso, forma física y presión arterial de modificaciones delos estilos de vida: ensayo clínico aleatorizado, resultados a los 18 meses. EstudioPREMIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

Mejora del control de la presión arterial mediante la formación de los proveedores,las alertas a los proveedores y la educación de los pacientes. Estudio aleatorizadode ROUMIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

MetaanálisisRiesgos de la hipertensión arterial sistólica tratada y no tratada en el anciano . . . . 182

La presión del pulso, no la presión media, determina el riesgo cardiovascular en los pacientes hipertensos ancianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Eficacia del tratamiento con diuréticos y betabloqueantes de pacientes diabéticos tipo 2 hipertensos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

Reducción de la morbimortalidad cerebrovascular y coronaria con tratamiento antihipertensivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

Otra vez la curva-J. Nuevas aportaciones acerca de la relación existente entre la presión arterial y la mortalidad en los pacientes hipertensos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Tratamiento antihipertensivo óptimo de primera elección en hipertensos no com-plicados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Metaanálisis de los principales estudios de prevención cardiovascular y reducciónde presión arterial hasta marzo de 2003: antihipertensivos tradicionales frente a los nuevos. Lo importante es bajar la presión arterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

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Efectos de distintos regímenes hipotensores en el caso de complicaciones cardio-vasculares graves: resultados de revisiones de diseño prospectivo de ensayosaleatorizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

¿Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de losreceptores de la angiotensina II? Resultados de una revisión sistemática: mortali-dad y complicaciones renales en la nefropatía diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

Guías e informes de expertosHipertensión arterial. El Joint National Committee VII (JNC-VII) . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

Directrices para el tratamiento de la hipertensión arterial (SEH-SEC) . . . . . . . . . . . . 209

Declaración 2003 de la Guía OMS/SIH sobre el tratamiento de la hipertensión ar-terial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

Guía para el tratamiento de la hipertensión arterial. Sociedad Británica de Hiper-tensión (BHS-IV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

Recomendaciones canadienses para el diagnóstico y tratamiento de la hiperten-sión arterial (CEHP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

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Presentación

El objetivo final del tratamiento antihipertensivo no es únicamente el control de la presiónarterial (PA), sino disminuir la morbimortalidad asociada a la hipertensión arterial (HTA).Es bien conocido que la reducción de la PA, independientemente del fármaco utilizado,disminuye la incidencia de accidentes cerebrovasculares y, en menor medida, la de coro-nariopatía y nefropatía.

La mayor parte de los grandes ensayos clínicos realizados para valorar la influencia del tra-tamiento antihipertensivo sobre la morbimortalidad empleaba diuréticos y betabloquean-tes comparados con placebo. Durante la década de 1980, se introdujeron nuevos fármacosen el arsenal terapéutico de la HTA. Desde entonces, se han llevado a cabo diversos estu-dios diseñados para comprobar si estos nuevos grupos farmacológicos son también efec-tivos en la reducción de la morbimortalidad.

En los últimos 9 años, se han publicado los resultados de múltiples ensayos clínicos, lleva-dos a cabo en hipertensos y también en hipertensos con otros factores de riesgo, patolo-gía concomitante o situaciones especiales (alto riesgo cardiovascular, diabetes, hipertrofiaventricular izquierda, historia de accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, enfer-medad renal, hipertensión sistólica aislada, HTA del anciano, etc.). La medicina basada enpruebas («medicina basada en la evidencia») obliga al profesional a una constante actuali-zación, revisando las novedades, principalmente en aspectos terapéuticos

El médico de Atención Primaria se ha visto desbordado por una información en la que, fre-cuentemente, se hace referencia a los estudios por sus siglas, resaltándose cifras aisladas,sin tener demasiado tiempo o documentación suficiente para valorar las característicasconcretas (población de estudio, objetivos, resultados principales, significación estadísti-ca) que pudieran variar su aplicabilidad en la práctica clínica.

En este documento se recogen, de forma resumida, los principales estudios, guías y do-cumentos de consenso publicados entre 1998 y 2006, así como varios metaanálisis. En elaño 2003, nuestro grupo publicó un documento semejante en el que se incluyeron prin-cipalmente estudios en los que se ensayaban fármacos; en esta ocasión, se han añadidootras intervenciones terapéuticas y también guías e informes de expertos.

Hemos pretendido resumir los aspectos fundamentales, resaltando los resultados princi-pales, y se ha introducido un comentario a cada uno de ellos desde el punto de vista delmédico de familia, de tal manera que sea un documento útil en la práctica médica. Espe-ramos que el presente documento sirva a tal fin.

Los autores

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Revisión de los estudios de hipertensión arterial (1998-2006)En la tabla 1 se recogen los estudios revisados, indicando el año de su publicación, los fármacos principales empleados y el tipo de sujetos de la población estudiada. Al final,constan las principales guías e informes de consenso.

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Tabla 1. Revisión de los estudios de hipertensión arterial (1998-2006)

Estudio Año de Fármacos Poblaciónpublicación de estudio

HOTa 1998 Felodipino/resto Hipertensosantihipertensivos

UKPDS38a 1998 Captopril/atenolol Hipertensos diabéticos tipo 2

UKPDS39a 1998 Captopril/atenolol Hipertensos diabéticos

CAPPa 1999 Captopril/diuréticos Hipertensosy betabloqueantes

Syst-Eura 1999 Nitrendipino/placebo HTA sistólica y diabetes tipo 2

STOP 2a 1999 Diuréticos y Hipertensos ancianosbetabloqueantes/IECA y antagonistas del calcio

HOPEa 2000 Ramipril/placebo Hipertensos/diabéticos

NORDILa 2000 Diltiazem/diuréticos Hipertensosy betabloqueantes

SHEP (post hoc) 2000 Hidroclorotiazida, Hipertensos con HTAatenolol/placebo sistólica

Seven Countriesa 2000 Sujetos sin enfermedad coronaria

INSIGHTa 2000 Nifedipino GITS/ Hipertensoshidroclorotiazida + amilorida

LIVE 2000 Indapamida retard/ Hipertensos con hipertrofiaenalapril ventricular izquierda

ALLHATa 2000 Doxazosina/clortalidona Hipertensos con uno (análisis parcial) o más factores de riesgo

cardiovascular

HOPE (post hoc) 2001 Ramipril/placebo Sujetos con insuficiencia renal ligera

IRMA II 2001 Irbesartán/placebo Hipertensos con diabetestipo 2 y microalbuminuria


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Tabla 1. Revisión de los estudios de hipertensión arterial (1998-2006) (continuación)


IDNT 2001 Irbesartán/amlodipino/ Hipertensos con diabetesplacebo tipo 2 y nefropatía

RENAAL 2001 Losartán/placebo Diabetes tipo 2 y nefropatía

PROGRESSa 2001 Perindopril, Sujetos con ACV o AITindapamida/placebo previo

Val-HeFTa 2001 Valsartán/placebo Sujetos con insuficiencia cardíaca

DASH-Sodium 2001 Dieta hiposódica/dieta Hipertensos y normotensosDASH

LIFEa 2002 Losartán/atenolol Hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda

LIFEa diabetes 2002 Losartán/atenolol Hipertensos diabéticos con hipertrofia ventricular izquierda

ALLHATa 2002 Clortalidona/ Hipertensos con uno o másamlodipino/lisinopril factores de riesgo

cardiovascular

SCOPEa 2003 Candesartán/placebo Hipertensos ancianos

ANBP-2a 2003 Enalapril/hidroclorotiazida Hipertensos ancianos

CONVINCEa 2003 Verapamil/atenolol Hipertensosy/o hidroclorotiazida

INVESTa 2003 Verapamil/atenolol Hipertensos con coronariopatía

ASCOTa-LLA 2003 Atorvastatina/placebo Hipertensos con riesgo moderado de cardiopatíaisquémica

INSIGHT 2003 Nifedipino GITS/ Hipertensos con diabetesdiabéticosa coamilorida tipo 2

EUROPAa 2003 Perindopril/placebo Sujetos con coronariopatía

VALIANTa 2003 Captopril/valsartán Postinfarto

Proyecto CHARMa 2003 Candesartán/placebo Sujetos con insuficienciao IECA cardíaca

DIABHYCARa 2004 Ramipril/placebo Sujetos con diabetes tipo 2 y albuminuria


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VALUEa 2004 Valsartán/amlodipino Hipertensos de alto riesgo

BENEDICT 2004 Verapamil y/o Hipertensos con diabetestrandolapril/placebo tipo 2

CAMELOTa 2004 Amlodipino/enalapril/ Sujetos normotensosplacebo con coronariopatía

ACTIONa 2004 Nifedipino GITS/placebo Sujetos con angina estable

Syst-Eur 2004 Nitrendipino + otros Sujetos con hipertensiónseguimiento activoa antihipertensivos sistólica aislada

DETAIL 2004 Telmisartán/enalapril Hipertensos con diabetes mellitus 2 y nefropatía incipiente

LIFE- 2004 Atenolol/losartán Hipertensos con hipertrofiaMicroalbuminuriaa ventricular izquierda

LIFE-FAa 2005 Atenolol/losartán Hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda con/sin fibrilación auricular

ASCOT-BPLAa 2005 Amlodipino, Hipertensos con riesgoperindopril/ moderado de cardiopatía tiazida, atenolol isquémica

MOSESa 2005 Eprosartán/nitrendipino Hipertensos con ictus previo

TROPHY 2006 Candesartán/placebo Prehipertensos

DREAM 2006 Ramipril/placebo Sujetos con glucemia basalo intolerancia a la glucosa

Otras intervenciones

STENO-2a 2003 Intervención Diabéticos tipo 2 conmultifactorial microalbuminuria

HOT fumadoresa 2003 Diferentes objetivos Subgrupos de hipertensos:de PA fumadores, diabéticos

PIUMAa 2004 Seguimiento de cohorte Hipertensos. Diabetes de nuevo inicio

Seguimiento 2004 Dos intervalos de Hipertensosen consulta seguimiento de crónicos

Cumplimiento 2004 Intervenciones para Hipertensosaumentar el cumplimiento


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IECA postinfarto 2004 Distintos IECA Postinfartode miocardioa

Staessen JA 2004 MAPA-AMPA-PA clínica Hipertensos

AMPA en 2005 Automedición de PA Hipertensos tratados y noconsulta en la consulta controlados

MDRD 2005 Diferentes niveles Sujetos con enfermedadde control de PA renal crónica

DREAM3 2006 Dos tipos de seguimiento Hipertensos diabéticos

PREMIER 2006 Intervención sobre estilo Prehipertensos e hipertensosde vida grado 1

ROUMIE 2006 Tres estrategias de Hipertensos tratados enseguimiento monoterapia

Metaanálisis

Staessen JAa 2000 HTA sistólica en ancianos

Blacher Ja 2000 Hipertensos mayores de 60 años

Lievre Ma 2000 Diuréticos, Hipertensos con diabetesbetabloqueantes tipo 2

Jovell Aa 2000 Tratamiento activo/placebo Hipertensos

Boutitiea 2002 Hipertensos

Psatya 2003 Todos los grupos Hipertensosfarmacológicos

Staessen JAa 2003 Antihipertensivos Hipertensosconvencionales/nuevos

Trialistsa 2003 Todos los grupos Hipertensosfarmacológicos

Strippoli 2004 IECA/ARA II Sujetos con nefropatía diabética

Guías e informes Origen de las sociedades/de expertos organizaciones responsables

JNC-VII 2003 Estados Unidos

SEH-SEC 2003 Europa

OMS-IHS 2003 OMS

BHS-IV 2004 Gran Bretaña

CEHP 2004 Canadáa Estudios con variables principales de morbimortalidad.ACV: accidentes cerebrovasculares; AIT: ataque isquémico transitorio; ARA II: antagonistas de los receptoresde angiotensina II; HTA: hipertensión arterial; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina;OMS: Organización Mundial de la Salud; PA: presión arterial.


Ensayos clínicos

Efectos del descenso intensivo de la presión arterial y de una dosis baja de aspirina en pacientes con hipertensión arterial: principales resultados del estudio HOT (tratamiento óptimo de la hipertensión)

Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients withhypertension: principals results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT)randomised trial

Hansson L, Zanchetti A, George S, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Lancet 1998;351:1755-62

Objetivo. Determinar la reducción óptima de las cifras de presión arterial diastólica (PAD)y el beneficio potencial de la administración de una dosis baja de ácido acetilsalicílico(AAS) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA).

Diseño. Ensayo clínico aleatorio a doble ciego. Seguimiento medio: 3,8 años.

Emplazamiento. 1.904 consultas en 26 países, en el ámbito de la Atención Primaria (fun-damentalmente) y en consultas externas hospitalarias.

Población de estudio.18.790 pacientes, de 50 a 80 años (media: 61,5 años), hipertensos y con una PAD entre 100 y 115 mmHg (media: 105 mmHg). Fueron perdidos en el segui-miento 491 pacientes.

Intervención. 6.264 pacientes fueron asignados a la obtención de una PAD ≤ 90 mmHg;6.264 a una PAD ≤ 85 mmHg; 6.262 a una PAD ≤ 80 mmHg. Se administró como trata-miento inicial felodipino (5 mg), con la adición de otros agentes de acuerdo con cinco ni-veles terapéuticos: adición de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina(IECA) o un betabloqueante (BB) en el nivel dos; doblar la dosis de felodipino en el niveltres, doblar la dosis del IECA o el BB en el nivel cuatro y la adición de un diurético en el nivel cinco.

Además, 9.399 pacientes fueron asignados aleatoriamente a la administración de 75 mg/día de AAS y 9.391 a placebo.

Medición del resultado. La medida principal del estudio fueron los episodios cardiovas-culares (CV) mayores: infartos de miocardio (IM) mortales o no, accidentes cerebro-vasculares (ACV) mortales o no, así como otras causas de muerte CV; en relación con lasPAD objetivo y la asignación o no con AAS.

Resultados principales. La PAD se redujo en los tres grupos: 20,3, 22,3 y 24,3 mmHg, respectivamente. La menor incidencia de episodios CV ocurrió con una PAD media de 82,6 mmHg y la menor mortalidad para una PAD de 86,5 mmHg. En pacientes con diabetesmellitus se consiguió una reducción del 51% en los eventos para una PAD ≤ 80 mmHg com-parada con el grupo de PAD ≤ 90 mmHg (p = 0,005). El AAS redujo los episodios CV un 15%(p = 0,03) y los IM totales en un 36% (p = 0,002), sin influir en los ACV. No hubo diferenciasen las hemorragias mortales entre los grupos, aunque sí se observó una mayor incidenciade sangrado no fatal en el grupo tratado con AAS.


Conclusión. En pacientes hipertensos es beneficioso reducir la PA hasta valores de 140 mmHg de presión arterial sistólica (PAS) y de 85 mmHg o menos de PAD. Un descen-so adicional de la PA es beneficioso particularmente en los pacientes diabéticos. El por-centaje de episodios CV con el régimen terapéutico fue más bajo que en otros ensayos clí-nicos previos. La asociación de AAS a los pacientes con una buena disminución de lascifras de PA redujo el riesgo de IM, sin incrementar el riesgo de hemorragia cerebral.

COMENTARIO

Los pacientes hipertensos, a pesar del tratamiento, presentan una mayor incidencia decomplicaciones CV que los individuos normotensos. Uno de los motivos que se aducen esuna insuficiente reducción de las cifras de PA, desconociéndose las cifras óptimas de PAque se deberían obtener y si un descenso marcado de ésta podría ser perjudicial (curva en J).Por otro lado, el impacto del AAS en la HTA no había sido evaluado hasta ahora por aso-ciarse su empleo al incremento de hemorragia cerebral, riesgo que podría ser mayor en lospacientes hipertensos.

Como se comenta en el mismo editorial de la revista1, los resultados del estudio HOTrepresentan, por un lado, un éxito y, por otro, una decepción en las cuestiones planteadas.Un éxito por los niveles de reducción de PA obtenidos: 20 mmHg de media, muy por enci-ma de los 5-6 mmHg conseguidos en ensayos clínicos previos2. Una decepción por las muyescasas diferencias entre los distintos grupos aleatorios, lo que ha podido dificultar el re-conocimiento de diferencias entre ellos (no evidencia de curva en J).

Deben efectuarse varias consideraciones:

1. La reducción en las cifras de PAD puede estar sobreestimada al no existir (lógica-mente) un grupo placebo. No obstante, la incidencia de episodios CV es muy infe-rior a la de otros estudios, aunque la mortalidad total en los tres grupos fue similar.

2. La baja incidencia de problemas CV se atribuye, en la discusión, al uso de nuevosagentes terapéuticos (bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada e IECA), y no se presentan en la publicación resultados en función del grupo tera-péutico.

3. Una reducción de la PA por debajo de 140/85 mmHg no se muestra claramente be-neficiosa. Hemos de considerar el incremento del coste que tal hecho representaría,así como la posibilidad de un aumento en la aparición de efectos secundarios. Ade-más, la observación hecha en este estudio de que el descenso de la PAD conllevauna menor incidencia de episodios cardiovasculares es, en cierto modo, contradic-toria con la observación realizada en otros trabajos3,4, en los que se indica que el ries-go cardiovascular aumenta, para cualquier nivel de PAS, con cifras menores de PADy, por tanto, con una presión del pulso menor. Así pues, es importante determinarpara qué cifras de PAD un paciente con HTA presenta un mayor riesgo de incidenciade episodios cardiovasculares, considerando conjuntamente otros factores, como lapresión del pulso y la PAS.

4. El tratamiento con AAS previno el riesgo de aparición de IM (prevención de 1,5 IM si tratamos a 1.000 pacientes en 1 año) sin aumento de hemorragias mortales y ACV(pero sí de hemorragias no fatales). El tratamiento sólo sería aplicable a los hiper-tensos con un buen control tensional y no generalizable al resto de la población hi-pertensa con un control no óptimo.

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ENSAYOS CLÍNICOS


A partir de los resultados del estudio HOT podemos recomendar un descenso de la PAhasta niveles de 140/85 mmHg. Se ratifica que disminuciones mayores serían beneficiosasen el subgrupo de pacientes diabéticos. La administración de AAS en un paciente hiper-tenso no puede, hoy por hoy, generalizarse. Las últimas directrices del Comité ConjuntoNorteamericano5 continúan siendo totalmente vigentes: utilización de diurético o beta-bloqueantes como fármacos de primera elección en el tratamiento de la HTA no compli-cada, reservando otros grupos terapéuticos para determinadas situaciones específicas,contraindicaciones de los primeros o falta de control de la HTA.

1. Kaplan N. J-curve not burned off by HOT study. The Lancet 1998;351:1748-9.2. Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke, and

coronary heart disease, part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trialsin their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38.

3. Blacher J, Staessen JA, Girerd X. Pulse pressure not mean pressure determines cardiovascular risk in olderhypertensive patients. Arch Intern Med 2000;160:1085-9.

4. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG. Risk of untreated and treated isolated systolic hypertension in the el-derly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72.

5. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment ofHigh Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

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Efecto del control estricto de la presión arterial sobre lascomplicaciones vasculares en hipertensos con diabetes tipo 2: estudio UKPDS 38

Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complicationsin type 2 diabetes: UKPDS 38

UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13

Objetivo. Establecer si el control estricto de la presión arterial (PA) previene las complica-ciones macrovasculares y microvasculares en sujetos con diabetes tipo 2 e hipertensión ar-terial (HTA).

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorio, controlado y con evaluación ciega de los objetivosfinales. Seguimiento medio: 8,4 años.

Emplazamiento. 20 consultas hospitalarias de Inglaterra, Escocia e Irlanda del Norte.

Población de estudio. 1.148 pacientes de 25 a 65 años de edad con HTA esencial cono-cida y tratada previamente o no, recién diagnosticados por sus médicos de cabecera dediabetes tipo 2. Fueron incluidos en el estudio si la media de tres PA tomadas en visitasconsecutivas era ≥ 160 mmHg para la presión arterial sistólica (PAS) y/o ≥ 90 mmHg para lapresión arterial diastólica (PAD). Si los pacientes estaban recibiendo tratamiento antihi-pertensivo, los valores debían ser ≥ 150 y/o 85 mmHg. Los criterios de exclusión fueron:HTA secundaria, necesidad de estricto control de su PA (accidente cerebrovascular [ACV]previo, HTA maligna, insuficiencia cardíaca o renal), indicación de betabloqueo (infarto demiocardio en el año anterior o angina en curso), enfermedad vascular grave, contraindica-ción al empleo de bloqueantes betaadrenérgicos y embarazo.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria conforme a si recibíantratamiento antihipertensivo previo. Un grupo fue asignado a control estricto de su PA conuna PA diana < 150/85 mmHg, el otro grupo fue asignado a un control menos estricto desu PA con un objetivo de PA < 180/105 mmHg. En el primer grupo los pacientes fueronasignados aleatoriamente a tratamiento con captopril o con atenolol como tratamientoprincipal. La dosis inicial de captopril fue de 50 mg/día, administrada en dos dosis, y la deatenolol fue de 50 mg/día. En el grupo asignado a control menos estricto de la PA se evitóel empleo de betabloqueantes o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Para conseguir la PA objetivo se duplicaba la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) o deatenolol (100 mg/día), y si no era suficiente, la secuencia de adición de fármacos sugeridaera: furosemida (20-40 mg/día), nifedipino de acción retardada (10-40 mg/día), metildopa(250-500 mg/día) y prazosín (1-5 mg/día).

Medición del resultado. Los criterios de valoración primarios del estudio eran eventos relacionados con la diabetes (muerte súbita, fallecimiento por hiperglucemia o hipoglu-cemia, infarto de miocardio mortal o no, angina, insuficiencia cardíaca, ACV, insuficienciarenal, amputación, hemorragia vítrea, fotocoagulación retiniana, ceguera en un ojo o extracción de catarata); fallecimientos relacionados con diabetes (debidas a infarto demiocardio, muerte súbita, ictus, enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, hiper-glucemia o hipoglucemia) y muerte por cualquier causa.

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Los criterios de valoración secundarios incluyeron infarto de miocardio, amputación omuerte por enfermedad vascular periférica y complicaciones microvasculares.

Resultados principales. La PA media en los 297 pacientes asignados a control estricto fue144 ± 14/82 ± 7 mmHg y 154 ± 16/87 ± 7 mmHg en los 156 asignados a control menos es-tricto (p < 0,0001 para ambas PA). La proporción de pacientes con PAS < 150 mmHg y PAD< 85 mmHg fue del 56% en el grupo de control estricto y del 37% en el de menor control.

Los principales resultados fueron:

Conclusión. El control estricto de la PA en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con-sigue una reducción clínicamente importante del riesgo de muerte relacionada con dia-betes, de complicaciones relacionadas con la diabetes, de la progresión de retinopatíadiabética y del de deterioro de la agudeza visual.

COMENTARIO

La HTA y la diabetes tipo 2 son dos factores de riesgo cardiovascular importantes y que con gran frecuencia se presentan en un mismo paciente. Su asociación incrementa de forma multiplicativa el riesgo de morbimortalidad debida a enfermedad macrovascular ymicrovascular (muerte súbita, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, nefropatía)1. A pesar de los esfuerzos por diagnosticar ambas enfermeda-des, los pacientes continúan sin estar adecuadamente controlados e incluso, aun estandocontrolados, siguen presentando complicaciones asociadas. Por ello, se ha insistido en losúltimos años en valorar el beneficio de aplicar unos valores de PA en la población diabéticahipertensa más bajos que en los hipertensos no diabéticos2.

Destaca en este estudio que el 38% de los pacientes recién diagnosticados de diabe-tes tipo 2 y que fueron derivados a las unidades especializadas también eran hipertensos,lo que confirma la elevada prevalencia con la que se presentan unidas ambas patologías.Sin embargo, no es menos interesante el hecho de la menor cumplimentación del trata-miento en el grupo de sujetos asignado a un control menos estricto de su PA, aunque laproporción de hipertensos que requirió tres o más fármacos fue superior en el grupo decontrol estricto.

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RR (IC 95%)a p

Criterios de valoración relacionado con diabetes 0,76 (0,62-0,92) 0,0046

Muertes relacionadas con diabetes 0,68 (0,49-0,94) 0,019

Mortalidad por cualquier causa 0,82 (0,63-1,08) 0,17

Infarto de miocardio 0,79 (0,59-1,07) 0,13

Ictus 0,56 (0,35-0,89) 0,013

Enfermedad vascular periférica 0,51 (0,19-1,37) 0,17

Enfermedad microvascular 0,63 (0,44-0,89) 0,0092

a Riesgo relativo comparando el grupo de control estricto con el grupo de menor control.IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.


En cuanto a las cifras tensionales, los estudios suelen proporcionar la PA media alcan-zada por los grupos que se comparan, lo que no permite valorar adecuadamente si se con-sigue controlar la PA. En este trabajo sí se menciona que sólo el 56% de los sujetos concontrol estricto de la PA mantenía presiones por debajo de 150 y de 85 mmHg. Es decir, apesar de estar sometidos a una mayor intervención terapéutica, algo menos de la mitad deestos diabéticos hipertensos mantuvo PA elevadas. Por otra parte, podría ser cuestionablela PAS planteada como objetivo en el grupo de control estricto, máxime cuando ya se co-nocían los beneficios de reducir la PA en sujetos diabéticos normotensos con o sin afecta-ción renal.

Este grupo de investigadores ya demostró que el control intensivo de la diabetes me-llitus disminuye el riesgo de trastornos relacionados con la diabetes en un 12% y de enfer-medad microvascular en un 25%, pero en este trabajo se evidencian mayores reducciones(24 y 37%, respectivamente) con el control estricto de la PA. Este hecho implica que el tra-tamiento de la PA es tanto o más prioritario que el control de la glucemia en el manejo dela diabetes tipo 2, ya que el control estricto de la PA reduce el riesgo de muerte y de com-plicaciones relacionadas con la diabetes. Debemos recapacitar si en la práctica diaria delmédico de Atención Primaria se presta la necesaria atención al control estricto de la PA, si-guiendo las actuales recomendaciones de reducir la PA en los pacientes diabéticos a cifras< 130/85 mmHg3. En muchos casos será necesario un tratamiento más agresivo utilizandomás de un fármaco antihipertensivo, pues está demostrado que únicamente un 50-60% delos pacientes se controlan con monoterapia. Además, el profesional sanitario se enfrenta a la escasa cumplimentación del tratamiento por parte del paciente; incluso en estu-dios como el que nos ocupa, son muchos los sujetos que abandonan el tratamiento o el seguimiento.


2. Hansson L, Zanchetti A, George S, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood pressure lo-wering and low dose of aspirin in patients with hypertension: principal results of The Hypertension OptimalTreatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.

3. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guideli-nes for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Eficacia del tratamiento de la hipertensión arterial con atenolol y con captopril en la reducción del riesgo de complicaciones vascularesen diabéticos tipo 2: estudio UKPDS 39

Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascularcomplications in type 2 diabetes: UKPDS 39

UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713-20

Objetivo. Establecer si el control estricto de la presión arterial (PA) con un betabloquean-te o con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) ofrece algunaventaja o desventaja específica en la prevención de las complicaciones macrovasculares ymicrovasculares en sujetos con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial (HTA).

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorio, controlado y con evaluación ciega de los objetivosfinales, comparando un IECA (captopril) y un betabloqueante (atenolol). Seguimiento me-dio: 9 años.

Emplazamiento. 20 consultas hospitalarias de Inglaterra, Escocia e Irlanda del Norte.

Población de estudio. 1.148 pacientes con una edad media de 56 años, con HTA esencialconocida y tratada previamente o no, recién diagnosticados por sus médicos de cabecerade diabetes tipo 2. Fueron incluidos en el estudio si la media de tres presiones arterialestomadas en visitas consecutivas era ≥ 160 mmHg para la presión arterial sistólica (PAS) y/o≥ 90 mmHg para la presión arterial diastólica (PAD). Si los pacientes estaban recibiendo tratamiento antihipertensivo, los valores debían ser ≥ 150 y/o 85 mmHg. Los criterios de exclusión fueron: HTA secundaria, necesidad de estricto control de su PA (accidente ce-rebrovascular [ACV] previo, HTA maligna, insuficiencia cardíaca o renal), indicación de betabloqueo (infarto de miocardio en el año anterior o angina en curso), enfermedad vascular grave, contraindicación del empleo de bloqueantes betaadrenérgicos y em-barazo.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria conforme a si recibíantratamiento antihipertensivo previo. Un grupo fue asignado a control estricto de su PA conuna PA diana < 150/85 mmHg, el otro grupo fue asignado a un control menos estricto desu PA con un objetivo de PA < 180/105 mmHg. En el primer grupo, 758 sujetos, los pacien-tes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con captopril (400 pacientes) o conatenolol (358 pacientes) como tratamiento principal. La dosis inicial de captopril fue de 50 mg/día, administrada en dos dosis. La dosis inicial de atenolol fue de 50 mg una vez aldía. En el grupo asignado a control menos estricto de la PA se evitó el empleo de beta-bloqueantes o IECA.

Para conseguir la PA objetivo se duplicaba la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) o deatenolol (100 mg/día), y si no era suficiente, la secuencia de adición de fármacos sugeridaera: furosemida (20-40 mg/día), nifedipina de acción retardada (10-40 mg/día), metildopa(250-500 mg/día) y prazosín (1-5 mg/día).

Medición del resultado. Los criterios de valoración primarios del estudio eran eventos relacionados con la diabetes (muerte súbita, fallecimiento por hiperglucemia o hipoglu-cemia, infarto de miocardio mortal o no, angina, insuficiencia cardíaca, ACV, insuficien-cia renal, amputación, hemorragia vítrea, fotocoagulación retiniana, ceguera en un ojo o

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extracción de catarata); fallecimientos relacionados con diabetes (debidas a infarto demiocardio, muerte súbita, ictus, enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, hiper-glucemia o hipoglucemia) y muerte por cualquier causa.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron infarto de miocardio, amputación omuerte por enfermedad vascular periférica y complicaciones microvasculares.

Resultados principales. La PA media en los pacientes asignados a control estricto en tra-tamiento con captopril fue 144 ± 14/83 ± 8 mmHg y de 144 ± 14/81 ± 7 mmHg en los asig-nados a tratamiento con atenolol (p: no significativo para la PAS, p < 0,05 para la PAD).


Conclusión. La reducción de la PA en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con cap-topril o con atenolol es igualmente eficaz en la disminución de la incidencia de complica-ciones microvasculares y macrovasculares debidas a la diabetes.

COMENTARIO

La prevalencia de la asociación de HTA y diabetes es elevada e incrementa notablementeel riesgo de padecer trastornos cardiovasculares. Los consensos coinciden en destacar lanecesidad de un estricto control no sólo metabólico, sino también de las cifras de PA en losdiabéticos hipertensos1. El estudio UKPDS38 muestra que el control estricto de la PA re-duce significativamente el riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares enlos sujetos hipertensos con diabetes tipo 2.

La posibilidad de que un grupo terapéutico sea más eficaz que otro en la reducción delriesgo cardiovascular ha sido objeto de controversia. Algunos estudios apuntan hacia elhecho de que sería el propio control de la PA lo que sería beneficioso y no el tipo de fár-maco empleado. En el tratamiento de los hipertensos diabéticos condiciona la eleccióndel tratamiento el posible efecto del fármaco sobre la sensibilidad a la insulina, el meta-bolismo de la glucosa y el perfil lipídico. Los diuréticos y los betabloqueantes reducen lasensibilidad a la insulina, pero se ha demostrado que los diuréticos disminuyen los trastor-nos cardiovasculares en hipertensos diabéticos y que los betabloqueantes son beneficio-sos en el tratamiento de diabéticos tras infarto de miocardio2. En este estudio se observa

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RR (IC 95%)a p

Criterio de valoración relacionado con diabetes 1,10 (0,86-1,41) 0,43

Muertes relacionadas con diabetes 1,27 (0,82-1,97) 0,28

Mortalidad por cualquier causa 1,14 (0,81-1,61) 0,44

Infarto de miocardio 1,20 (0,82-1,76) 0,35

Ictus 1,12 (0,59-2,12) 0,74

Enfermedad vascular periférica 1,48 (0,35-6,19) 0,59

Enfermedad microvascular 1,29 (0,80-2,10) 0,30

a Riesgo relativo para captopril comparando captopril y atenolol.IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.

ENSAYOS CLÍNICOS


que tanto el captopril como el atenolol son eficaces para disminuir el riesgo de complica-ciones de la diabetes fatales y no fatales. Sin embargo, es importante hacer varias consi-deraciones:

1. Los abandonos del tratamiento fueron significativamente más numerosos en el grupo tratado con atenolol (p < 0,0001) debido a los efectos adversos causados porvasoconstricción periférica o broncoconstricción.

2. Los niveles de hemoglobina glucosilada al cabo de 4 años de seguimiento eran máselevados en el grupo asignado a atenolol (p < 0,005). La proporción de sujetos queprecisó añadir más tratamiento hipoglucemiante fue mayor en el grupo tratado conatenolol, tanto a los 4 años como al final del estudio (p < 0,005 y p < 0,05, respecti-vamente).

3. Los pacientes asignados a atenolol ganaron más peso al final de los 9 años que losasignados a captopril (p < 0,05).

Estos aspectos refuerzan alguna de las observaciones del estudio CAPPP, en el que lospacientes hipertensos a los que se asignó tratamiento con captopril presentaron un riesgode diabetes menor que el de los hipertensos a los que se asignó a diurético o betablo-queante3. No obstante, los resultados del presente estudio no confirman una posible acción nefroprotectora específica del captopril. En función de las conclusiones aporta-das por este trabajo, sería la propia reducción de la PA y no un efecto específico del tipo defármaco lo que condicionaría el beneficio obtenido al tratar al hipertenso diabético.

1. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guideli-nes for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

2. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;19:403-18.3. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-

enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hyper-tension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353: 611-6.

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Morbilidad y mortalidad cardiovasculares en la hipertensión arterial.Efecto de la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensinacomparado con la terapia convencional: el estudio CAPPP (Captopril Prevention Project)

Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapyon cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril PreventionProject (CAPPP) randomised trial

Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Lancet 1999;353:611-6

Objetivo. Establecer si el tratamiento antihipertensivo con captopril, un inhibidor de la en-zima de conversión de la angiotensina (IECA), como tratamiento de base era superior a laterapia convencional: diuréticos (D) y bloqueadores betaadrenérgicos (BB).

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorio, abierto y con evaluación ciega de los objetivos finales. Seguimiento medio: 6,1 años.

Emplazamiento. 536 centros de salud de Suecia y Finlandia.

Población de estudio. 10.985 pacientes de 25 a 66 años de edad con hipertensión (HTA)esencial conocida y tratada previamente o no. Fueron incluidos en el estudio si su pre-sión arterial diastólica (PAD) era ≥ 100 mmHg en dos ocasiones diferentes. Los criterios de exclusión fueron: HTA secundaria, niveles de creatinina sérica superiores a 150 mmol/l (1,7 mg/dl) y pacientes que requirieran BB por cualquier otra indicación.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir captopril o tera-pia convencional (D, BB o ambos). La dosis inicial de captopril fue de 50 mg/día, adminis-trada en una o dos dosis. En el grupo que recibió la terapia convencional, los BB más fre-cuentemente utilizados fueron atenolol y metoprolol a dosis iniciales, respectivamente, de50 y 100 mg/día en una sola toma. Entre los diuréticos, la hidroclorotiazida fue administra-da a 25 mg/día, y la bendrofluazida a 2,5 mg/día, en ambas ocasiones en una sola toma.

El objetivo de control de la PA era obtener una PAD ≤ 90 mmHg. El protocolo del es-tudio permitía duplicar la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) y añadir un diurético. En elgrupo que recibía la terapia convencional, era el investigador quien administraba la dosisque creía más conveniente. Si no se alcanzaba la reducción de PAD marcada, se asociabanambos grupos terapéuticos. En ambos regímenes terapéuticos se podía, finalmente, aña-dir un bloqueante de los canales del calcio si era preciso.

Medición del resultado. El criterio de valoración primario del estudio fue la combinaciónde infarto de miocardio mortal o no, accidente cerebrovascular y otras causas de muertecardiovascular.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron enfermedad coronaria nueva o deterioro de una preexistente, insuficiencia cardíaca (desarrollo o deterioro), fibrilación auricular, diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio y muerte por cualquier causa.

Resultados principales. La PA basal era superior en el grupo captopril (2,2 mmHg en la presión arterial sistólica [PAS] y 1,7 mmHg en la PAD). La diabetes mellitus y los ante-cedentes personales de accidente cerebrovascular eran asimismo más frecuentes en el

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grupo de captopril. Los antecedentes de enfermedad coronaria fueron más comunes en el grupo de terapia convencional.


Conclusión. El tratamiento antihipertensivo con captopril como terapia de base no difieredel tratamiento convencional en la prevención de la morbilidad y la mortalidad cardio-vasculares. La mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares en el grupo con captopriles debida probablemente a una PA basal superior.

COMENTARIO

Han transcurrido 24 años desde la síntesis del captopril. Cuando fue aprobada su utiliza-ción por la Food and Drug Administration, el año 1981, su empleo se restringió al trata-miento de la HTA grave que era resistente a las politerapias existentes. Estudios posterioresdemostraron su utilidad, y las de los IECA en general, en la HTA ligera y moderada, en lanefropatia diabética y en la diabetes mellitus, así como el beneficio que producían en tér-minos de reducción de morbimortalidad en patologías concretas: insuficiencia cardíaca,enfermedad coronaria y diabetes mellitus tipo 1 con proteinuria.

El beneficio comunicado en estas patologías y la recomendación de su empleo comofármaco de primera elección por parte de diversos organismos han sido algunos de los fac-tores que han contribuido a la generalización de su utilización para el tratamiento de laHTA, a pesar de la falta de datos provenientes de ensayos clínicos que demostraran que tal tratamiento reducía la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en la HTA esencial.

El objetivo del estudio CAPPP era precisamente comparar la eficacia de captoprilcomo terapia de base frente al tratamiento convencional (D o BB).

La metodología utilizada no ha sido la de un ensayo clínico, sino la de un estudio PROBE (prospectivo, aleatorio, abierto y ciego para los objetivos finales), con las ventajasy desventajas que ello conlleva. La aleatoriedad y la valoración de los puntos finales es común a ambos tipos de estudio, pero en el estudio PROBE puede existir sesgo del inves-

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RR (IC 95%)a p

Criterio de valoración primario 1,05 (0,90-1,22) 0,52

Muertes cardiovasculares 0,77 (0,57-1,04) 0,092

Accidentes cerebrovasculares (mortales o no) 1,25 (1,01-1,55) 0,044

Infarto de miocardio (mortal o no) 0,96 (0,77-1,19) 0,68

Mortalidad total 0,93 (0,76-1,14) 0,49

Trastornos cardíacos 0,94 (0,83-1,06) 0,30

Diabetes mellitus 0,86 (0,74-0,99) 0,039

a Riesgo relativo comparando captopril con terapia convencional. Ajustado para edad, sexo, diabetes, PAS y tratamiento previo. IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.


tigador. No obstante, son numerosos los investigadores que defienden tal metodologíapor dos motivos fundamentales: su menor coste y, sobre todo, su mayor similitud con lapráctica clínica. De todos son conocidas las limitaciones existentes a la hora de extrapolara la práctica clínica los resultados obtenidos en un ensayo clínico.

Entre los resultados obtenidos, cabe remarcar la similar reducción conseguida en elobjetivo primario entre los dos grupos de pacientes. La menor disminución del riesgo depadecer ictus es un hallazgo no esperado que los investigadores interpretan que podríaser debido a la mayor frecuencia de antecedentes de ictus y una PA basal superior en elgrupo captopril.

Entre los objetivos secundarios, cabe destacar la menor incidencia de diabetes melli-tus que se produjo en el grupo captopril, probablemente relacionada con el efecto positi-vo de este fármaco sobre la sensibilidad de la insulina en tratamientos a largo plazo. Estehecho no ha sido documentado en estudios realizados con otros IECA.

A partir de los resultados del estudio CAPPP puede afirmarse que existen más datosque apoyan la utilización de los IECA en el tratamiento de la HTA.

No obstante, siguen vigentes los dos tipos de estrategias para el tratamiento inicial dela HTA. La primera que recomienda iniciar el tratamiento con D o BB, a no ser que esténcontraindicados o exista alguna indicación especial para utilizar otro fármaco1 y la segun-da que especifica que cualquiera de los cinco principales grupos farmacológicos, entreellos los IECA –y tras este estudio con más motivo–, son útiles para el tratamiento inicial dela HTA2.

A nivel práctico, deberíamos añadir que el problema al que se enfrenta generalmenteel médico de Atención Primaria es el deficiente control de la HTA. En la mayoría de oca-siones será preciso asociar uno o dos fármacos para obtener la reducción deseada de la PA(hecho que coincide en la mayoría de los estudios). No podemos continuar asistiendo im-pertérritos3 al simple seguimiento en el tiempo del paciente hipertenso.


2. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-Internacional Society of Hypertension Guideli-nes for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

3. Berlowitz DR, Arlene S, Hickey E, Friedman R, Glickman M, Kaeder B, et al. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med 1998;339:1957-63.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Bloqueantes de los canales del calcio en pacientes ancianos conhipertensión arterial sistólica y diabetes mellitus. Syst-Eur

Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hipertension

Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt J, et al. N Engl J Med1999;340:677-84

Objetivo. Determinar si el tratamiento antihipertensivo con un bloqueante de los canalesdel calcio (BCC) de acción prolongada, como tratamiento de base, determina un mejor opeor pronóstico, en cuanto a las complicaciones cardiovasculares y mortalidad global, enpacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada (HSA) y diabetes mellitus (DM) tipo 2.

Diseño. Ensayo clínico, multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo. Es-tratificación por centro, edad y presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular previa.Reclutamiento: 8 años. Seguimiento medio: 2 años.

Emplazamiento. 198 centros de 23 países de Europa, en el ámbito de la Atención Prima-ria y hospitalaria.

Población de estudio. 4.695 pacientes de 60 o más años de edad con presión arterial sis-tólica (PAS) entre 160 y 219 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) < 95 mmHg; 492 de lospacientes (10,5%) eran diabéticos.

Intervención. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento activoo placebo. El tratamiento activo consistió en nitrendipino (10-40 mg/día) con la posi-ble adición o sustitución por enalapril (5-20 mg/día), hidroclorotiazida (12,5-25 mg/día) o ambos fármacos. La finalidad era reducir la PA al menos 20 mmHg o alcanzar una PAS < 150 mmHg.

Resultados principales. En los pacientes diabéticos el tratamiento activo redujo la morta-lidad total un 55%, la mortalidad cardiovascular en un 76%, todos los trastornos cardio-vasculares combinados en un 69%, los accidentes cerebrovasculares (mortales o no) en un73% y los problemas cardíacos totales en un 63%.

La reducción de la mortalidad total, la mortalidad por enfermedad cardiovascular y lostrastornos cardiovasculares fue más importante entre los pacientes diabéticos que entrelos no diabéticos (p = 0,04, p = 0,02 y p = 0,01, respectivamente).

Conclusión. El tratamiento antihipertensivo basado en nitrendipino como primer escalónes beneficioso en pacientes ancianos afectados de HSA y DM. Los hallazgos no apoyan lahipótesis de que el uso de un BCC de acción prolongada pueda ser perjudicial en pacien-tes diabéticos.

COMENTARIO

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad en la población diabéti-ca. En 1995 un metaanálisis sugirió que los BCC de acción corta podían ejercer un efectoperjudicial en la población hipertensa, debido a la mayor aparición de enfermedad coro-naria1. Una serie de estudios, publicados posteriormente (FACET, ABCD), sugirieron que

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los BCC dihidropiridínicos de larga duración podrían ser perjudiciales en pacientes afec-tados de HTA y DM, debido fundamentalmente a la mayor aparición de complicacionescardíacas isquémicas.

El presente estudio se basa en el análisis post hoc de los resultados del estudio Syst-Eur2 con la finalidad de determinar si la utilización de un BCC condicionaba un mejoro peor pronóstico en la subpoblación diabética. El estudio Syst-Eur demostró una reduc-ción del 42% en la incidencia de accidentes cerebrovasculares y del 31% en el total de tras-tornos cardiovasculares.

Los pacientes diabéticos presentaban al inicio del estudio un mayor porcentaje decomplicaciones cardiovasculares previas, un índice de masa corporal, cifras de glucemia,triglicéridos y proteinuria superiores y un menor valor del colesterol HDL. La reducción obtenida en las cifras de PAS y PAD fue mayor (p = no significativo) en el grupo de no diabéticos (10,3 y 4,5 mmHg) que en el de diabéticos (8,6 y 3,9 mmHg). El tratamiento antihipertensivo fue similar en ambos grupos.

La reducción del riesgo en los pacientes diabéticos fue del 62% frente al 26% en los no diabéticos. El tratamiento activo, en términos de beneficio absoluto, conseguiría evitar178 complicaciones por 1.000 pacientes tratados durante 5 años, frente a 39 episodios evi-tados en 1.000 hipertensos no diabéticos.

En relación con el estudio SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) –primerensayo clínico en HSA en población anciana–, en el que se demostró en la subpoblacióndiabética una reducción de los accidentes cerebrovasculares y del infarto agudo de mio-cardio no fatal en un porcentaje similar en ambas poblaciones (34% de reducción del ries-go), el estudio Syst-Eur evidencia un beneficio superior en la población diabética que en lano diabética. En ambos estudios la reducción de las cifras de PA fue similar y el tratamien-to activo era controlado con placebo.

A partir de los resultados obtenidos, es preciso hacer algunas consideraciones:

1. Conceptual. La definición de HSA ha experimentado, desde hace unos años, un cambio en su definición. Se considera HSA cuando la PAS ≥ 140 mmHg con PAD< 90 mmHg. En ambos casos, estudio SHEP y Syst-Eur, no se trata de HSA. Las cifrasde inclusión de PAS eran entre 160 y 219 mmHg. En el estudio Syst-Eur se consideróla PAD < 95 mmHg. ¿Pueden tener importancia estos 5 mmHg de más?

2. Los datos, al igual que en el estudio SHEP, se obtienen a partir de una análisis pos-terior y no figuraban inicialmente como objetivo principal. En el caso del estudioSHEP, los resultados obtenidos han llevado a considerar los diuréticos tiazídicoscomo fármacos recomendables3 en el tratamiento de la HTA en los pacientes conDM tipo 2. ¿Puede considerarse de igual manera a los BCC de larga duración?

3. Los resultados obtenidos no demuestran una mayor incidencia de complicacionescardíacas en los pacientes diabéticos. Es más, en esta población la mortalidad total,cardiovascular y el número de complicaciones fue mucho menor que en el grupo depacientes no diabéticos.

4. No se dispone de resultados de ensayos clínicos controlados que comparen, comoobjetivo primario, la distinta eficacia de diferentes fármacos en el tratamiento inicialdel paciente hipertenso diabético.

En la actualidad los diuréticos tiazídicos (a bajas dosis) han demostrado una reducciónde la morbimortalidad en población hipertensa general y en la subpoblación diabética.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Será preciso esperar al resultado de nuevos ensayos clínicos para poder recomendar otrotipo de terapia inicial en el paciente hipertenso de edad y con DM.

Si bien es verdad que los datos obtenidos en este ensayo no apoyan la hipótesis deque los BCC de larga duración puedan ser perjudiciales en los pacientes hipertensos y dia-béticos de más de 60 años de edad, existen también otras alternativas o asociaciones po-sibles, además de los BCC de larga duración, con el objetivo de conseguir una óptima re-ducción de las cifras tensionales. Recordemos que en la población hipertensa y diabéticael objetivo de control es conseguir una PA < 130/85 mmHg.

1. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326-31.

2. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet1997;350:757-64. [Errata: Lancet 1997;350:1636.]


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Ensayo aleatorizado con fármacos antihipertensivos clásicos y nuevosen pacientes ancianos: mortalidad y morbilidad cardiovasculares. STOP 2

Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patiens: cardiovascularmortality and morbidity of the Swedish Trial in Old Patients

Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B, et al. Lancet 1999;354:1751-6

Objetivo. Comparar los efectos de los nuevos tratamientos antihipertensivos frente a lostradicionales en la morbilidad y mortalidad en pacientes hipertensos ancianos.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego. Seguimiento medio de 5 años.

Emplazamiento. 312 centros de Suecia.

Población de estudio. Se reclutaron 6.628 pacientes hipertensos (presión arterial sistólica[PAS] ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica [PAD] ≥ 105 mmHg) de entre 70 y 84 añosde edad, de ambos sexos.

Intervención. 2.213 pacientes fueron asignados a tratamiento clásico (diuréticos, blo-queantes betaadrenérgicos o ambos: atenolol, metoprolol, pindolol o hidroclorotiazida másamilorida); 2.205 fueron asignados a tratamiento con inhibidores de la enzima de conver-sión de la angiotensina (IECA) (enalapril o lisinopril) y 2.196 fueron asignados a tratamien-to con bloqueantes de los canales del calcio (felodipino o isradipino). A las 8 semanas delinicio del tratamiento, si la presión arterial (PA) era > 160/95 mmHg se añadía hidrocloro-tiazida más amilorida en el caso de los pacientes asignados a bloqueadores betaadrenérgi-cos. En el grupo asignado a diuréticos o bloqueantes de los canales del calcio se añadióun bloqueante betaadrenérgico. En el caso de los tratados con IECA se asoció hidrocloro-tiazida.

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinado, fue la presentación de accidente cerebrovascular (ACV) e infarto de miocardio (IM) fatales y otrasenfermedades cardiovasculares. El análisis se realizó por intención de tratar.

Resultados. No se observaron diferencias en el descenso de la PA entre los tres gru-pos. El 46% de los pacientes, al final del estudio, estaban tratados con más de un fárma-co. Al final del período de seguimiento habían presentado algún episodio cardiovascularmortal 221 pacientes del primer grupo (19,8 episodios por 1.000 pacientes/año) y 438 en-tre los que fueron tratados con los nuevos fármacos (19,8 episodios por 1.000 pacien-tes/año). El riesgo relativo (RR) fue de 0,99 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,84-1,16);p = 0,89. La combinación de episodios mortales y no mortales ocurrió en 460 pacientesdel grupo de tratamiento convencional y en 887 de los de nuevos fármacos. El RR fue en este caso de 0,96 (IC del 95%, 0,86-1,08; p = 0,49). Cuando se compararon los resul-tados del grupo tratado con IECA y los del grupo tratado con bloqueantes de los cana-les del calcio, se observó una disminución del RR de IM de 0,77 (0,61-0,96); p = 0,018, y del RR para la insuficiencia cardíaca de 0,78 (0,63-0,97) a favor de los pacientes tratadoscon IECA.

Conclusión. Los nuevos y antiguos fármacos antihipertensivos son igualmente efectivosen la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

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COMENTARIO

En el presente ensayo clínico se planteó la cuestión de si la aparición de nuevos trata-mientos antihipertensivos sería efectiva en la disminución de la morbilidad y la mortalidadasociada a la HTA. Igual o más efectiva que el tratamiento considerado como convencional:el uso de bloqueantes betaadrenérgicos y diuréticos1.

En las últimas décadas la investigación básica había demostrado la existencia de determinadas ventajas de los nuevos fármacos respecto a los clásicos y se había criticadoen muchas ocasiones la falta de ensayos clínicos que investigaran criterios de valoración(objetivos) como morbimortalidad. El STOP-2, un ensayo clínico abierto que ha comparadola acción de los diuréticos y/o bloqueantes betaadrenérgicos frente a los bloqueantes delos canales del calcio (felodipino o isradipino) con IECA (enalapril o lisinopril), no encontródiferencias significativas en el control de la PA y en la morbimortalidad cardiovascular, porlo que estos datos se suman a los de otras diversas publicaciones2-4 que han corroboradoun similar beneficio entre estos grupos terapéuticos.

Como limitación del ensayo clínico y por la necesidad de cierta precaución en la inter-pretación de los resultados, cabe mencionar:

1. La multiplicidad de comparaciones entre los distintos grupos terapéuticos.2. El bajo porcentaje (menos del 50%) de pacientes que al final del período de segui-

miento continuaban en la monoterapia inicialmente prevista.3. El hecho de que, en todos los grupos terapéuticos, únicamente entre el 61 y el 66%

de los pacientes siguieran exclusivamente el tratamiento que de entrada les corres-pondió en la aleatorización nos debe plantear la pregunta de hasta qué punto los resultados observados son atribuibles al tratamiento original, y cómo han influidolos otros fármacos que se han introducido posteriormente.

4. En relación con el punto anterior, la necesidad de asociar dos, tres o más fármacospara conseguir acercarse (que no conseguir) los valores de PA objetivo.

1. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swe-dish Trial in Old Patients with Hypertension. STOP-Hypertension. Lancet 1991;338:1281-5.

2. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality inpatients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic inthe International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lan-cet 2000;356:366-72.

3. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Erik S, Lindholm LH, Syvertsen JO, et al. Randomised trial of effectsof calcium antagonist compared with diuretics and B-blockers on cardiovascular morbidity and mortality inhypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.

4. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hyper-tension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.

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El tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de laangiotensina, ramipril, en pacientes con alto riesgo cardiovascular reduce la morbimortalidad cardiovascular. HOPE

Effects of an angiotensin –converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular eventsin high-risk patients

The Heart Outcomes Prevention (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53

Objetivo. Determinar si los pacientes con alto riesgo de presentar complicaciones, y sin in-suficiencia cardíaca o disfunción sistólica ventricular, se benefician del tratamiento con uninhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (ramipril).

Diseño. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Seguimientomedio: 4 años.

Emplazamiento. Estudio multicéntrico realizado en 267 centros de Sudamérica, Nortea-mérica, Centroamérica y Europa occidental.

Población de estudio. 9.297 pacientes (72% hombres) con una edad ≥ 55 años (mediade edad: 66 años), con alguna de las siguientes presentaciones de enfermedad car-diovascular establecida: coronaria (80 %), accidente cerebrovascular (ACV) (11 %), vasculopatía periférica (43,5%) o diabetes mellitus (38,5%) asociada a otro u otros de los factores de riesgo: hipertensión arterial (HTA), hipercolesterolemia, niveles bajos de colesterol HDL, tabaquismo o microalbuminuria. Los criterios de exclusión eran: an-tecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción ventricular izquier-da (fracción de eyección inferior al 40%), contraindicación a los IECA, antecedentes recientes de infarto de miocardio (IM) o ictus (4 semanas). 10.576 personas fueron tratadas con 2,5 mg de ramipril durante 7-10 días, seguidos de 10-14 días de placebo.Tras este período, 1.035 pacientes fueron excluidos por falta de cumplimiento (inferior al 80% de las tomas), efectos secundarios y aumento de la creatinina o del potasio sanguíneo.

Intervención. 4.652 pacientes recibieron placebo y 4.645, ramipril. Se empezó por una dosis baja (2,5 mg/día) y se llegó, de manera paulatina, a la dosis objetivo de 10 mg/día.Asimismo, de forma aleatoria los pacientes tomaron placebo o vitamina E (estos datos sepresentan en otra publicación).

Medición del resultado. Variable principal: combinación de complicaciones (IM, ACV o muerte por causa cardiovascular). También se valoró la mortalidad de causa no car-diovascular y por otro motivo. Variables secundarias: mortalidad global, necesidad de revascularización, hospitalización por angina inestable o por ICC y complicaciones de ladiabetes.

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En la tabla 1 se muestran los resultados de las variables principales.

Variables secundarias: se observó, en el grupo que tomaba ramipril, una reducción enla tasa de revascularizaciones, en las complicaciones relacionadas con la diabetes y en elnúmero de nuevos diagnósticos, en la aparición de ICC, de muerte súbita y en el empeo-ramiento de la angina.

Los pacientes presentaban unas cifras de PA iniciales de 139/79 mmHg en los dos gru-pos. En el grupo que tomaba ramipril disminuyó tanto la PAD como la PAS en 3 mmHg alfinal del seguimiento, mientras que en el grupo que tomaba placebo la PAD descendió 2 mmHg. El beneficio observado con ramipril fue significativo a partir de los 2 años de laaleatorización.

Conclusión. El tratamiento con un IECA (ramipril) reduce de manera significativa las tasasde mortalidad, IM y ACV en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, perosin ICC y sin disfunción ventricular izquierda conocidas.

COMENTARIO

Los IECA habían demostrado beneficio en la disminución de la morbimortalidad en la insuficiencia cardíaca, en la disfunción ventricular post-IM y en la nefropatía diabética.

Pero hasta la fecha no se había podido demostrar la eficacia de los IECA en la preven-ción primaria y secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

El estudio HOPE demostró la inefectividad de 400 UI diarias de vitamina E y la efectivi-dad del IECA ramipril en la prevención de enfermedad cardiovascular en pacientes de altoriesgo: enfermedad vascular (IC, ACV o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus másotro factor de riesgo cardiovascular. Menos del 50% de la población del estudio HOPE erahipertensa. El 38% eran diabéticos. La disminución del riesgo se observó con un descensoen la PAS de sólo 3 mmHg. Este hecho postuló la posibilidad de que el IECA tuviera unefecto beneficioso más allá de la simple reducción de la PA.

El estudio HOPE también confirmó el hallazgo del estudio CAPPP, en el que se observóuna menor aparición de nuevos casos de diabetes mellitus en el grupo asignado a IECA.

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Tabla 1. Resultados principales

Grupo ramipril Grupo placebo RR p(N = 4.645) (N = 4.652) (IC 95%)

IM, ACV o mortalidad 651 (14) 826 (17,8) 0,78 (0,70-0,86) < 0,001por causa CV

Mortalidad por causa CV 282 (6,1) 377 (8,1) 0,74 (0,64-0,87) < 0,001IM 459 (9,9) 570 (12,3) 0,80 (0,70-0,90) < 0,001ACV 156 (3,4) 226 (4,9) 0,68 (0,56-0,84) < 0,001

Mortalidad por causa no CV 200 (4,3) 192 (4,1) 1,03 (0,85-1,26) 0,74

Mortalidad por cualquier causa 482 (10,4) 569 (12,2) 0,84 (0,75-0,95) 0,005

ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; IM: infarto de miocardio; RR: riesgo relativo.


En este estudio, además, se demuestra la reducción de complicaciones relacionadas conla diabetes.

En el subestudio realizado a partir de los pacientes diabéticos incluidos en el HOPE(estudio micro-HOPE1) también se observaron beneficios similares respecto a la morbi-mortalidad cardiovascular.

Algunas cuestiones podrían suscitarse: ¿los beneficios observados con ramipril son ge-neralizables a los demás fármacos de la familia de los IECA o a otros agentes antihiperten-sivos? Asimismo: ¿se obtendría el mismo beneficio con los antagonistas de los receptoresde la angiotensina II (ARA II), al tratarse de un grupo con un bloqueo del sistema renina an-giotensina más selectivo? Para algunas de estas cuestiones ya disponemos, hoy en día, derespuestas.

1. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular andmicrovascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and Micro-HOPE subs-tudy. Lancet 2000;355:253-8.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Comparación de los efectos sobre la mortalidad y la morbilidad enhipertensión de los calcioantagonistas frente a los betabloqueantes y los diuréticos: estudio nordic diltiazem (NORDIL)

Randomised trial of effects of calcium antagonist compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the NordicDiltiazem (NORDIL) study

Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Svyertsen JO, et al. Lancet2000;356:359-65

Objetivo. Comparar el efecto de un calcioantagonista (diltiazem) con diuréticos y beta-bloqueantes en pacientes hipertensos de edad media.

Antecedentes. Los estudios realizados hasta el momento con calcioantagonistas han de-mostrado que disminuyen la mortalidad y la morbilidad más que el placebo en pacientesfundamentalmente ancianos; asimismo se ha visto que son igual de efectivos que otrosgrupos terapéuticos en pacientes ancianos con presión arterial sistólica aislada. Poco sesabía de los efectos en pacientes de edad media.

Población y ámbito de estudio. Se reclutaron 10.916 pacientes de edades entre 50 y 69 años de 1.032 centros de salud de Noruega y Suecia. Los criterios de inclusión fueronpresentar presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg en dos ocasiones en pacientes notratados previamente o presentar PAD ≥ 100 mmHg en dos ocasiones durante un períodode lavado sin tratamiento en pacientes tratados previamente.

Diseño. El estudio se realizó según un diseño PROBE. La asignación de pacientes se hizode modo aleatorio a uno de los dos grupos, el de diltiazem o el de tratamiento conven-cional (diuréticos/betabloqueantes). El tamaño de la muestra se calculó con una potenciadel 80% para detectar una diferencia del 20% entre grupos en la frecuencia de apari-ción del resultado principal. Se establecieron cuatro pasos de tratamiento en cada uno delos grupos para alcanzar una PAD < 90 mmHg (el grupo de diltiazem podía usar inhibidoresde la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), diuréticos/bloqueantes y cualquierotro fármaco y el convencional cualquier tipo de fármacos excepto diltiazem). El trata-miento con diltiazem se hizo durante los primeros 5 años con una forma de acción corta,pero luego se empleó una de acción prolongada.

Efectos. Se valoraron los resultados principales mediante un indicador combinado que in-cluía el accidente cerebrovascular (ACV) fatal y no fatal, el infarto de miocardio (IM) fatal yno fatal y la muerte cardiovascular de otra causa. Los resultados secundarios fueron el ACVfatal y no fatal y el IM fatal y no fatal. La valoración de las complicaciones se hizo por un comité independiente que no conocía el grupo de tratamiento de los pacientes.

Resultados. El tiempo medio de seguimiento fue de 4,5 años. Las pérdidas fueron del0,5% aunque se obtuvieron datos sobre trastornos de la mayoría de los pacientes perdi-dos. La media de reducción de la PA fue de 20,3/18,7 en el grupo de diltiazem y 23,3/18,7en el que tomó el tratamiento convencional (p < 0,001). Al final del estudio el 50% de lospacientes seguían en monoterapia y el 45% en el grupo del tratamiento convencional.

El indicador primario se registró en el 16,6% de pacientes del grupo de diltiazem y en el 16,2% del grupo que seguía el tratamiento convencional [RR 1,00 (IC 95% 0,87-1,15)],

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p = 0,97. Se registró un ACV fatal y no fatal en el 6,4% de pacientes del grupo de diltiazemy en el 7,9% del grupo clásico [RR 0,8 (IC 95% 0,65-0,99)], p = 0,04. El resto de indicadoresno mostraban diferencias significativas. En el subgrupo de 727 pacientes diabéticos el in-dicador primario se registró en el 29,8% de pacientes del grupo de diltiazem y en el 27,7del grupo que seguía el tratamiento convencional [RR 1,01 (IC 95% 0,66-1,53)], p = 0,98. Elresto de indicadores con porcentajes más elevados que en el grupo de pacientes no dia-béticos no mostraba diferencias significativas.

En cuanto a los efectos secundarios fueron significativamente más frecuentes las cefa-leas en el grupo de diltiazem (8,5 frente a 5,7, p < 0,001) y la impotencia (2,3 frente a 3,7,p < 0,001), la fatiga (4,4 frente a 6,5, p < 0,001) y la disnea (2,9 frente a 3,9, p = 0,006) en el grupo clásico.

Conclusión. El diltiazem ha demostrado ser tan efectivo como la terapia clásica con diuré-ticos y betabloqueantes a la hora de disminuir la morbimortalidad cardiovascular de lospacientes hipertensos de edad media.

COMENTARIO

El estudio NORDIL resulta interesante por varios motivos. En primer lugar, porque de-muestra la efectividad de un fármaco poco utilizado en nuestro medio para tratar la hiper-tensión a pesar de llevar tiempo en el mercado, con lo cual ya son conocidos los proble-mas de su manejo. En segundo lugar, porque es un estudio con una muestra muy elevaday con una alta potencia para detectar diferencias entre los dos grupos de tratamiento. Entercer lugar, por su bajísimo porcentaje de pérdidas, lo que aumenta la validez interna delestudio. En cuarto lugar, porque, para uno de los indicadores (el ACV), los resultados quese obtienen con el diltiazem son mejores que los que proporciona la terapia convencionaly estadísticamente significativos, cosa que no había sucedido en otros estudios similares.En quinto lugar, porque, a diferencia de otros estudios con calcioantagonistas, los efectossecundarios no son llamativamente más elevados sino al revés (cabe destacar la ausenciade edema en miembros inferiores).

A pesar de lo dicho anteriormente, pensamos que el estudio NORDIL no modifica larecomendación del Joint National Committee VI (JNC-VI) de utilizar terapia convencionalde forma inicial en todo paciente hipertenso que deba ser tratado. Por su parte, el diltia-zem, tras este estudio, debería ser el fármaco calcioantagonista en el que podría pensarsede forma preferente cuando un fármaco de este grupo se deba emplear. Un inconvenien-te importante para su uso lo constituye su elevado precio, lo que hace que su razón coste-efectividad no sea muy buena.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Efectos del tratamiento de la hipertensión sistólica aislada en el riesgode desarrollar varios tipos y subtipos de accidente cerebrovascular. The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)

Effect of treating isolated systolic hypertension on the risk of developing various typesand subtypes of stroke. The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)

Perry HM Jr, Davis BR, Price TR, Applegate WB, Fields WS, Guralnik JM, et al; for the SystolicHypertension in the Elderly Program (SHEP) Cooperative Research Group. JAMA 2000;284:465-71

Objetivo. Investigar el efecto del tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial sis-tólica aislada en el anciano en la incidencia del accidente cerebrovascular (ACV) por tipo ysubtipo, tiempo de aparición del ACV, incidencia de casos fatales, efectos adversos resi-duales, así como la relación del descenso de las cifras de presión arterial sistólica (PAS) y laincidencia de ACV.

Diseño. Ensayo clínico aleatorio a doble ciego. Seguimiento medio: 4,5 años.

Emplazamiento. 16 centros clínicos en Estados Unidos. No se especifica el ámbito (aten-ción primaria o especializada).

Población de estudio. 4.736 hipertensos (PA media basal de 170/77 mmHg (56,8% hombres y 13,9% raza negra). Media de edad de 71,6 años (rango entre 60 y 90 años; un 14% > 80 años).

Intervención. Asignación aleatorizada: 2.365 recibieron tratamiento activo, en un primerpaso, con 12,5 mg/día de hidroclorotiacida, y en un segundo paso se podía añadir ateno-lol (25 mg/día) o reserpina (0,05 mg/día) (en ambos pasos las dosis podían doblarse si nose alcanzaban los objetivos terapéuticos); 2.371 placebo.

Medición del resultado. La medida principal del estudio fue la incidencia de los ACV, se-gún su tipo y subtipo, tiempo de primer ACV y ACV fatales, relacionando la ocurrencia deACV con el objetivo de descenso de la PAS (descenso de al menos 20 mmHg desde la ba-sal hasta ser < 160 mmHg).

Resultados principales. El tratamiento reduce la incidencia de ACV de forma significativa.También resulta relevante la menor incidencia de ACV isquémicos, y dentro de este tipo,en los subtipos de lacunar y no filiado, no encontrándose diferencias notables en los sub-tipos de embólico y ateroesclerótico. Se observa un menor número de ACV hemorrágicos,que no es estadísticamente significativo.

La mortalidad debida a ACV o a otras fue similar en los participantes del grupo de tra-tamiento activo y en el grupo placebo.

Si analizamos la relación entre la incidencia de ACV y las cifras de PAS alcanzadas des-pués de 1 año de aleatorización, se observa que los participantes que lograron cifras dePAS < 160 mmHg o PAS < 150 mmHg presentaron una disminución significativa de ACV en comparación con aquellos que presentaban cifras iguales o superiores. También se detecta un descenso significativo del riesgo en aquellos pacientes que alcanzaron el obje-tivo del estudio (< 160 mmHg con ≥ 20 mmHg de descenso respecto a la basal) y aquellosque disminuyeron su PAS ≥ 10 mmHg.

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Tabla 1. Incidencia del primer ACV por grupo aleatorizado y por tipo y subtipo

Grupo de tratamiento

Tipo de ACV Activo Placebo RR

(N = 2.365) (N = 2.371) (IC 95%)

Todos primeros 103 159 0,63 (0,49-0,81)

Isquémicos 85 132 0,63 (0,48-0,82)

Lacunar 23 43 0,53 (0,32-0,88)

Embólico 9 16 0,56 (0,25-1,27)

Ateroesclerótico 13 13 0,99 (0,46-2,15)

No filiado 40 60 0,64 (0,43-0,96)

Hemorrágico 9 19 0,46 (0,21-1,02)

Subaracnoideo 1 4 0,25 (0,03-2,26)

Intraparenquimatoso 8 15 0,52 (0,22-1,22)

Tipo desconocido 9 8 1,05 (0,40-2,73)

La mortalidad debida a ACV o a otras causas fue similar en los participantes del grupo de tratamiento activo

y en el grupo placebo.

ACV: accidente cerebrovascular; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.

Tabla 2. Incidencia del accidente cerebrovascular en relación con presión arterialsistólica en el ensayo preaccidente cerebrovascular

RR (IC 95%)

Pre-ACV PAS Nº participantes ACV total ACV isquémico ACV

al año 1 lacunar

< 160 mmHg 3.162 0,67(0,51-0,89) 0,72(0,53-0,98) 0,72(0,42-1,23)

< 150 mmHg 2.335 0,62(0,47-0,82) 0,66(0,48-0,90) 0,51(0,29-0,91)

< 140 mmHg 1.358 0,78(0,57-1,07) 0,79(0,56-1,11) 0,72(0,38-1,36)

Objetivo SHEPa 2.317 0,67(0,51-0,84) 0,72(0,53-0,98) 0,62(0,42-1,24)

Descenso ≥ 10 mmHg 3.233 0,90(0,84-0,97) 0,91(0,84-0,98) 0,85(0,74-0,97)

a < 160 mmHg con ≥ 20 mmHg de descenso respecto a la basal.

ACV: accidente cerebrovascular; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.

ENSAYOS CLÍNICOS


Descensos ≤ 140 mmHg se asociaron con una reducción del 22% de incidencia de ACV,que no fue estadísticamente significativa comparada con los participantes que no alcan-zaron este objetivo.

Conclusión. El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial sistólica aislada en elanciano reduce de forma significativa la incidencia de ACV en estos pacientes. Estadísti-camente significativa fue la disminución de la incidencia de ACV observada en pacientesque alcanzaron cualquiera de los siguientes objetivos en sus niveles de PAS: objetivo SHEP(PAS < 160 mmHg con ≥ 20 mmHg de descenso respecto a la basal), PAS < 160 mmHg ydescenso de PAS de al menos 10 mmHg.

Los pacientes ancianos y sus médicos deben ser perseverantes en el tratamiento de lahipertensión sistólica aislada para alcanzar sus objetivos de descenso de PA.

COMENTARIO

Este estudio, publicado en JAMA en julio del 2000, puede considerarse, más que un ensayoclínico, un análisis de los datos obtenidos en el SHEP1 (Systolic Hypertension in the Elderly Program), que fue el primer ensayo de investigación sobre la hipertensión sistólica aisla-da. Sus resultados mostraban que el tratamiento de la hipertensión arterial reducía todos losACV, fatales y no fatales, en un 36%; los infartos de miocardio, fatales y no fatales, en un 27%;la enfermedad coronaria en un 27%, y todas las enfermedades cardiovasculares en un 32%. La mortalidad total fue reducida en un 13%. También se demostraron reducciones enlos ataques isquémicos transitorios y en los episodios de insuficiencia cardíaca congestiva.

Tras este análisis de los datos del SHEP cabe concluir que la reducción observada deACV se debe fundamentalmente a la disminución de los tipos isquémicos, no apreciándo-se una reducción significativa de los hemorrágicos, quizás debido al pequeño número decomplicaciones en la muestra. En cuanto a los subtipos de ACV, llama la atención la nulaincidencia en la reducción del ACV hemorrágico.

En cuanto a la relación del descenso de las cifras de PA y la incidencia de ACV, nos muestra que no debemos marcarnos siempre, y sobre todo al principio, objetivos demasiados ambiciosos con los ancianos hipertensos, ya que sin llegar al objetivo es-tándar (PAS < 140 mmHg) podemos obtener beneficios importantes para los pacien-tes descendiendo la PAS por debajo de 160 mmHg y disminuyendo 20 mmHg, o inclusosolamente 10 mmHg, su PAS basal.

La conclusión más importante al principio es que la PAS es clave como factor de riesgocardiovascular independiente de la influencia de otras variables, incluyendo la PAD, comoya demostraban tres ensayos clínicos publicados la pasada década (SHEP1, Syst-Eur2, Syst-China3) y especialmente diseñados para estudiar los beneficios del tratamiento de laPAS aislada en el anciano. Esta evidencia quedó subrayada en un metaanálisis publicadoen Lancet en marzo del 20004, que resaltaba la importancia de tratar a pacientes ancianoscon PAS de 160 mmHg o superiores, siendo el beneficio mayor en hombres, en los de mayor edad y en aquellos con complicaciones cardiovasculares previas, previniendo, entérminos absolutos y relativos, el ACV más efectivamente que los trastornos coronarios.

No podemos, por tanto, inhibirnos ante una elevación aislada, o no, de la PAS, inclu-so en personas ancianas. La duda sería hasta qué edad se extienden estos beneficios(¿más allá de los 80 años?); estudios en marcha actualmente, como el HYVET, intentarándespejar esta duda.

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1. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older per-sons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP). JAMA 1991;265:3255-64.

2. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabdize GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated hypertension. Lancet1997;350:757-64.

3. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA, for the Systolic Hypertension in China (Syst-China) collaborativegroup. Comparison of active treatment and placebo for older patients with isolated hypertension. J Hyper-tens 1998;16:1823-9.

4. Staessen JA, Gasowski J. Risk of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72.

5. Roca-Cusachs A. La importancia de controlar la presión arterial sistólica [editorial]. PA Presión arterial 1999.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Relación entre presión arterial y mortalidad por enfermedad coronariaen hombres, en diferentes partes del mundo (Seven Countries)

The Relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease amongmen in different parts of the world (Seven Countries)

Van den Hoogen P, Feskens E, Nagelkerke N, Menotti A, Nissinen A, Kromhout D, for the Seven Countries Study research Group. N Engl J Med 2000;342:1-8

Objetivo. Presentar cifras de presión arterial (PA) elevadas es un reconocido factor deriesgo de enfermedad coronaria (EC). Sin embargo, no está establecido si el riesgo de muerte por EC, en relación con la PA, varía entre distintas poblaciones.

Diseño. Estudio prospectivo y multicéntrico. Reclutamiento entre 1958 y 1964. Seguimien-to medio: 25 años.

Emplazamiento. Fueron incluidas un total de 16 cohortes: 1 de Estados Unidos, 2 de Fin-landia, 1 de los Países Bajos, 3 de Italia, 2 de Grecia, 5 de la antigua Yugoslavia y 2 de Japón.

Población de estudio. 12.761 hombres entre 40 y 59 años libres de EC, al inicio del estu-dio, que residían en siete distintas regiones del mundo.

Las cohortes fueron agrupadas en función de: características geográficas, cultura (ex-cepto en modelos dietéticos) y similitud en los porcentajes de mortalidad por EC, que-dando distribuidas en siete regiones del mundo.

Intervención. La presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), diagnóstico o no de hi-pertensión arterial (HTA) (PA ≥ 160/95 mmHg), niveles de colesterol y hábito tabáquico fue-ron recogidos basalmente, a los 5 y 10 años.

La presencia de EC en el seguimiento se definió por la presencia de angina de pecho,infarto agudo de miocardio o enfermedad coronaria crónica manifestada como arritmia oinsuficiencia cardíaca.

Resultados principales. 12.031 sujetos fueron analizados. La mortalidad fue ajustada poredad, niveles de colesterol y consumo de tabaco.

A valores de PA de 140/85 mmHg, el porcentaje de mortalidad por EC a los 25 años va-rió desde 70 muertes por 10.000 personas/año en Estados Unidos y el norte de Europa, a20 muertes por 10.000 personas/año en Japón y zona europea mediterránea.

Sin embargo, el incremento relativo de mortalidad en los 25 años, por EC, para una ele-vación dada de PA fue similar entre las poblaciones. El riesgo relativo global de muerte porEC fue de 1,17 (intervalo de confianza [IC] 95% = 1,14-1,20) para 10 mmHg de incrementoen la PAS y de 1,13 (IC 95% = 1,10-1,15) para 5 mmHg de incremento en la PAD.

Conclusión. Entre las siete poblaciones estudiadas, el incremento relativo de mortalidad alargo plazo debido a EC para un incremento dado de PA es similar, mientras que el riesgoabsoluto al mismo nivel de PA varía sustancialmente. Estos datos pueden tener importan-tes implicaciones para la terapia antihipertensiva en distintas partes del mundo.

COMENTARIO

Las cifras de PA han sido reconocidas desde hace tiempo como un factor determinante dediversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo: EC, enfermedad cerebrovascular einsuficiencia cardíaca.

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Hasta hace pocos años, la atención de los clínicos se había centrado en las enferme-dades y en los factores de riesgo aislados.

Es preciso ya, hoy en día, establecer algunas consideraciones:

1. No debemos centrarnos exclusivamente en la HTA, ya que no existe un punto deruptura en el riesgo entre los valores de HTA y normotensión. De hecho, en nume-rosos estudios también se ha observado la asociación continua entre niveles de PA y muerte por EC, infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular (esta asociación más dependiente de la edad).Como consecuencia de este hecho para muchos autores, la «carga» de la PA seríamás alta entre la población no hipertensa que entre la hipertensa. No obstante, estaafirmación no es del todo exacta, ya que son precisos ensayos clínicos en pacientesnormotensos, al igual que se ha hecho en hipertensos para confirmar el beneficio deldescenso de la PA, independientemente de si una persona es hipertensa o no lo es.

2. El estudio demuestra una sustancial variación en el pronóstico de la población de-pendiendo de la zona geográfica. Estas diferencias en el riesgo absoluto de muertepor EC a similares niveles de PA y colesterol no pueden explicarse por la edad y el hábito tabáquico, ya que también se ajustó para ambas variables. Diferentes fac-tores: genéticos y nutricionales –cómo no, la dieta mediterránea: menos carne, más pescado, fruta y verdura, legumbres, aceite de oliva y consumo moderado dealcohol– son los factores que, a juicio de los autores, explicarían este hecho.

3. Así, aunque aumentos importantes de la PA confieren un peor pronóstico, elevacio-nes moderadas como las que se utilizan en el diagnóstico de HTA no serían particu-larmente útiles aisladamente. Todo ello no hace más que reflejar la necesidad de laestratificación del riesgo como estrategia terapéutica en el paciente hipertenso ono. Dos intentos/realidades son las propuestas del Joint National Committee VI(JNC-VI)1 y de la Organización Mundial de la Salud (OMS)2.Así, niveles de PA –y no simplemente HTA o no–, así como edad, sexo, otros facto-res de riesgo, lesiones en órganos diana, historia de enfermedad cardiovascular yenfermedades clínicas asociadas son factores varios que se deben tener en cuentaen el momento de establecer una decisión terapéutica.

Estas diferencias marcadas entre el norte de Europa-Estados Unidos y Japón y Europamediterránea pueden tener y tienen importantes implicaciones terapéuticas. Así, diversassociedades europeas3 aconsejan ya utilizar el uso del riesgo absoluto de EC como criteriopara iniciar o no el tratamiento. De esa forma justifican el tratamiento con fármacos de pro-bada eficacia cuando el riesgo de EC a los 10 años (o proyectado en los 60 años) es > 20%.

De todas formas, y en opinión de este comentarista, la decisión del tratamiento nopuede basarse «simple y fríamente» en el riesgo absoluto. Factores como la edad, el sexo,los antecedentes familiares y el coste-efectividad del tratamiento, entre otros, son tambiénimportantes en el momento de la decisión terapéutica.


2. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-Internacional Society of Hypertension Guideli-nes for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

3. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyorala K. Prevention of coronary heart diseasein clinical practice: recommendations of the second Joint Task Force of European and other Societies on Co-ronary Prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Comparación del efecto de nifedipino de acción prolongada y undiurético tiazídico sobre la mortalidad y morbilidad en pacienteshipertensos. Estudio INSIGHT

Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT)

Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Lancet 2000;356:366-72

Objetivo. La efectividad de los antihipertensivos posteriores a los diuréticos y betabloquean-tes no está establecida. Los autores pretenden conocer esa efectividad, a través de losefectos en cuanto a morbimortalidad, comparándola con la de hidroclorotiazida-amilorida.

Antecedentes. Existen evidencias abundantes del descenso en la mortalidad y la morbili-dad que produce el tratamiento de los pacientes hipertensos al recibir diuréticos. Hay me-nos datos respecto a otros tratamientos. Por otro lado, los nuevos tratamientos con inhibi-dores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y bloqueadores de los canalesdel calcio (BCC) han incrementado de forma considerable los costes sin que hayan mejo-rado claramente los resultados. Además, en el caso de los BCC incluso se ha planteado laposibilidad de que presenten efectos indeseados.

Población y ámbito de estudio. Se incluyeron 7.434 pacientes mayoritariamente blancos,de edades entre 55 y 80 años, reclutados de 703 centros de salud de 8 países europeos(Gran Bretaña, Francia, España, Israel, Países Bajos, Italia, Suecia, Dinamarca y Noruega,aportando los dos primeros casi el 50% del total). El criterio de inclusión fue presentar unapresión arterial sistólica (PAS) ≥ 150 mmHg y una presión arterial diastólica (PAD) ≥ 95 mmHgo una PAS ≥ 160 mmHg. Además, para aumentar el número de complicaciones, se reque-ría que los pacientes presentasen otro factor de riesgo añadido.

Diseño. Es un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado dinámicamente (minimización).La aleatorización se realizó tras 4 semanas de placebo. Los pacientes fueron distribuidosaleatoriamente al inicio a 30 mg de nifedipino GITS o 25/5 de hidroclorotiazida-amilorida.Existían cuatro pasos opcionales de tratamiento en pacientes que no se controlaban (des-censo < 20/10 mmHg en PAS/PAD o cifras > 140/90 mmHg). Estos pasos eran: doblar do-sis, añadir atenolol (50 mg) o enalapril si estaba contraindicado el primero, doblar la dosisdel fármaco adicional y agregar otros fármacos. El estudio se diseñó para detectar una diferencia del 25% de complicaciones en un test de dos colas con una significación del 5%con una potencia del 90%. Para estos datos la muestra necesaria era de 6.592 pacientes. Alno cumplirse las expectativas de reclutamiento, se incluyeron pacientes de alto riesgo depaíses escandinavos y se prolongó el seguimiento.

Efectos más importantes. El resultado primario fue un indicador compuesto de muerte decausa cardiológica o cerebrovascular junto a infarto de miocardio (IM) y accidente cerebro-vascular (ACV) no fatal e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Las variables secundariasfueron tres: mortalidad total, muerte por cualquier causa y complicaciones no fatales.

Resultados. Se aleatorizaron 6.575 pacientes, de los cuales completaron el estudio 4.346.En cuanto a resultados primarios, para el indicador compuesto se registraron un 6,3% detrastornos en el grupo de nifedipino y un 5,3% en el de hidroclorotiazida-amilorida (OR 1,1,

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intervalo de confianza [IC] 95% 0,90-1,36; p = 0,34); para el IM no fatal se observaron un 1,9%de complicaciones en el grupo de nifedipino y un 1,8% en el de coamilorida (OR 1,09, IC95% 0,76-1,58; p = 0,52); para el IM fatal se registraron un 0,3% de trastornos en el grupo denifedipino y un 0,2% en el de coamilorida (OR 3,2, IC 95% 1,18-8,80; p = 0,017); para la ICCno fatal se identificaron un 0,8% de complicaciones en el grupo de nifedipino y un 0,3% enel de coamilorida (OR 2,20, 1,07-4,49; p = 0,028). El resto de los resultados mostraba dife-rencias no significativas. En el subgrupo de pacientes diabéticos se registraron un 8,3% detrastornos en el grupo de nifedipino y un 8,4% en el de hidroclorotiazida-amilorida. Encuanto a otros resultados, se observaron efectos adversos en un 49% de pacientes del gru-po de nifedipino y en un 42% del de hidroclorotiazida-amilorida (p < 0,0001), de éstos fue-ron serios un 25% en el grupo de nifedipino y un 28% en el de hidroclorotiazida-amilorida(p = 0,02). Se registraron un 4,6% de cánceres en el grupo de nifedipino y un 3,9% en el de hidroclorotiazida-amilorida. Se diagnosticó diabetes en un 4,3% de pacientes en el gru-po de nifedipino y en un 5,6% del de hidroclorotiazida-amilorida (p = 0,02).

Conclusión. Se concluye que ambos tratamientos tienen una eficacia similar en pacienteshipertensos igualmente efectivos y con otro factor de riesgo. El nifedipino parece tener unmejor perfil metabólico, aunque los efectos secundarios aparecen más con este fármaco.El uso de uno u otro se puede basar en la tolerancia a cada uno de ellos. Sólo en aquellospacientes con riesgo de aparición de diabetes puede ser recomendable usar nifedipino.

COMENTARIO

El estudio INSIGHT es uno de los pocos estudios que compara la efectividad de un BCCcon un diurético. Otros estudios como el Syst-Eur o Syst-China comparan el BCC con pla-cebo, mientras que algunos, como el ABCD o el FACET, comparan los BCC con los IECA.Los resultados de ambos tratamientos valorados con indicadores de morbimortalidad sonsimilares, ya que el indicador primario compuesto no muestra diferencias entre los dos tra-tamientos. Sin embargo, dos indicadores importantes como el IM mortal y la ICC son sig-nificativamente más elevados en el grupo tratado con nifedipino. Por otro lado, los efectossecundarios, aunque globalmente más frecuentes en el grupo de nifedipino, lo son más enel grupo de hidroclorotiazida-amilorida si se consideran los efectos graves. Un aspectoque se debe tener en cuenta es el alto porcentaje de pérdidas en el seguimiento.

En conclusión, aunque este estudio aporta evidencia de un efecto beneficioso del nife-dipino que justifica su inclusión en el arsenal terapéutico de la hipertensión arterial, a la horade realizar una primera prescripción siguen valiendo las recomendaciones del Joint Natio-nal Committee VI (JNC–VI). Estos criterios ganan más fuerza al considerar la eficiencia de lostratamientos, aspecto en el cual los diuréticos son claramente superiores a los BCC.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en hipertensostratados con indapamida retard en comparación con enalapril 20 mg: estudio LIVE

Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study

Gosse Ph, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Guéret P, Karpov Y, et al. J Hypertens 2000;10:1465-75

Objetivo. Comparar la eficacia de la indapamida de liberación retardada (1,5 mg) (IR) conenalapril 20 mg (En20) sobre la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en pa-cientes hipertensos.

Diseño. Estudio prospectivo doble ciego, aleatorizado y con duración inicial de 1 año.Control de calidad ecocardiográfico por un comité específico antes y después del estudio.

Emplazamiento. Hospitales europeos, médicos generales y cardiólogos de 8 países y 93 centros sanitarios.

Población de estudio. Pacientes ≥ 20 años con HVI: 620; aleatorizados: 505 (excluidos 115).

Intervención. Resultaron 205 pacientes evaluables asignados al grupo a tratar con IR (50 rechazados) y 206 en el grupo de En20 (44 rechazados). Se consideró HVI cuando lamasa era > 120 g/m2 en varones y > 100 g/m2 en mujeres. Los pacientes seleccionados te-nían una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y ≤ 210 mmHg en la visita de asigna-ción aleatoria. Los pacientes acudieron a revisiones en las semanas –2, 0, 6, 12, 18, 24, 36 y48. Se hizo electrocardiograma (ECG) en las semanas 0 y 48 y control ecocardiográfico enlas semanas 0, 24 y 48. El comité de evaluación ecocardiográfico estaba compuesto portres cardiólogos expertos que estudiaron los ecocardiogramas (ECO) aleatoriamente y seanalizó la reproducibilidad de los resultados.

Medición del resultado. Los análisis de resultados se ajustaron por edad, sexo, antihi-pertensivos previos, miembro evaluador del comité, país, PAS y presión arterial diastólica(PAD) basales, tiempo de evolución de la hipertensión arterial (HTA) y grosor relativo de lapared ventricular. Los datos del índice de masa ventricular (IMVI), el diámetro ventricular iz-quierdo (LVID), el grosor de la pared posterior (PWT) y el grosor del tabique interventicular(IVST) se presentaron como medias con desviación estándar. La presión arterial (PA) se de-finió como normalizada si se alcanzaban cifras ≤ 140/90 mmHg.

Resultados principales. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de trata-miento en las variables ajustadas; los dos fármacos redujeron la PA significativamente so-bre los valores basales (p < 0,001). No se encontró correlación entre la PA y los cambios enel IMVI.

La IR disminuyó el IMVI significativamente más que el En20, fue igual la reducción deambos fármacos para el PWT y sólo se redujeron el IVST y el LVID en el grupo de IR.

Conclusión. El estudio parece demostrar la mayor eficacia del diurético IR en la re-ducción del IMVI en pacientes hipertensos con HVI comparado con los tratados con En20. El IMVI es la única variable con función pronóstica demostrada entre las medidascon ECO.

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De forma inesperada, el estudio parece demostrar que la reducción del IMVI produci-do por la IR es mayor cuanto más tiempo pasa con la administración del tratamiento, loque no ocurre con En20, que invierte su descenso inicial tras los primeros 6 meses de tra-tamiento.

COMENTARIO

A pesar de que algunos estudios de los últimos años indicaban que la disminución de la PAera mayor con enalapril (RACE, HYCAR) que con otros fármacos y de que algunos estudiosrecientes (TOMHS) señalaban la capacidad de los diuréticos para reducir la HVI, los im-portantes defectos metodológicos (tamaño muestral pequeño, poca potencia del estudio,corta duración, etc.) de la mayoría de ellos justifican la oportunidad del estudio LIVE, ade-cuadamente realizado desde un punto de vista metodológico.

La HVI es un factor de riesgo cardiovascular lo suficientemente frecuente e importantecomo para tener muy en cuenta los resultados de este estudio, que además van en conso-nancia con las recomendaciones internacionales en cuanto a decisión del tratamiento ini-cial de la HTA en su primer escalón.

En principio, los resultados del estudio son aplicables en nuestro medio, ya que se realizó en población europea (también participó nuestro país).

Si a estos resultados añadimos el bajo coste del tratamiento diurético, es adecuado re-conocer su indicación en la práctica clínica diaria en los pacientes hipertensos con HVI enlos que la terapia diurética no esté contraindicada.

Quedamos pendientes de la continuación de estos resultados que nos puedan aclararhasta qué punto se mantiene la reducción del IMVI con IR en el tiempo.

Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril is more effectivethan the b blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramiprilcardioprotective) study. J Hypertens 1995;13:1325-34.

Guidelines subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S, Prineas RJ, Grimm RH, Neaton JD, et al. Comparison of five hypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritio-nal hygienic therapy in the treatment of mild hypertension study (TOMHS). Circulation 1995;91:698-706.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Manifestaciones cardiovasculares mayores en pacientes hipertensosasignados aleatoriamente a doxazosina frente a clortalidona. ALLHAT

Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)

The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA2000;283(15):1967-75

Objetivo. Comparar el efecto de la doxazosina, un alfabetabloqueante, con la clortalido-na, un diurético, sobre la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientescon hipertensión arterial (HTA).

Este estudio era parte del estudio clínico Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT) que investigaba los efectos de cuatro tipos defármacos antihipertensivos (clortalidona, doxazosina, amlodipino y lisinopril). Después de un análisis intermedio, un comité independiente de revisión de datos recomendó la in-terrupción del brazo de tratamiento con doxazosina sobre las bases de las comparacionescon la clortalidona.

Diseño. Ensayo clínico aleatorio a doble ciego. Seguimiento de 4 años y 10 meses (mediana: 3,3 años).

Emplazamiento. 625 centros de Estados Unidos y Canadá. Esponsorizado por el Heart,Lung and Blood Institute de Estados Unidos.

Población de estudio. 24.335 hipertensos (presión arterial sistólica [PAS] > 140 mmHg y/opresión arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg). Mayores de 55 años (media de edad, 67 años).Como mínimo otro factor de riesgo cardiovascular (infarto de miocardio o accidente cere-brovascular [ACV] previo, hipertrofia ventricular izquierda, diabetes tipo 2, fumador activoy bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad [HDL]). Los criterios de inclusión y exclu-sión se detallan claramente.

Intervención. Asignación aleatorizada: 15.268 recibieron 12,5 o 25 mg/día de clortalidonay 9.067, 2-8 mg/día de doxazosina.

Medición del resultado. La medida principal del estudio fue la incidencia de cardio-patía coronaria (CC) fatal y de infarto de miocardio (IM) no fatal, analizado por intenciónde tratar. Los parámetros secundarios consistieron en mortalidad por todas las causas,ACV y enfermedad cardiovascular combinada (ECV combinada) –muerte por CC, IM nofatal, angina, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y arterio-patía periférica–, comparando el grupo que tomaba clortalidona con el grupo de doxa-zosina.

Resultados principales. En el momento del análisis, las pérdidas para el seguimiento deambos grupos fueron similares. Sin embargo, a los 4 años, el 86% de los pacientes asigna-dos a clortalidona tomaban un diurético, mientras que un 75% de los asignados a doxazo-sina todavía tomaban un alfabloqueador.

La PAS media en el grupo doxazosina fue 2-3 mmHg superior a la del grupo de clorta-lidona.

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No existieron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento al analizarel parámetro principal de CC fatal o IM no fatal. La mortalidad total tampoco difirió entrelos brazos de doxazosina y clortalidona.

Sí se encontraron diferencias significativas en la incidencia de ACV y EC combinada,siendo superior el riesgo de los pacientes sometidos a tratamiento con doxazosina. En elcaso de la EC combinada se debió al aumento de incidencia de ICC (prácticamente el do-ble riesgo relativo: 2,04), angina y revascularización coronaria (tabla 1).

Conclusión. En comparación con la doxazosina, la clortalidona entraña esencialmente unriesgo idéntico de muerte por CC o IM no fatal, pero reduce significativamente el riesgode manifestaciones de ECV combinada, particularmente la ICC, en pacientes hipertensoscon al menos otro factor de riesgo cardiovascular.

COMENTARIO

Desde el inicio del ALLHAT, más de 40.000 personas habían sido reclutadas. El estudio estáesponsorizado por el Heart, Lung anb Blood Institute de Estados Unidos. Tras deliberación, ya pesar de la constatación del descenso de la presión arterial (PA), se decidió interrumpir elbrazo de la doxazosina debido al aumento significativo del RR de la insuficiencia cardíaca (conuna duplicación de su tasa) y de los ACV, unido a la escasa probabilidad de que la doxazosi-na confiriera más beneficios que la clortalidona en la prevención de la cardiopatía isquémica.

Desde el Veterans Administration Cooperative Study Group on AntihypertensiveAgents1 existía un concepto generalizado entre médicos y autoridades sanitarias de que el descenso de la PA sería un sustituto adecuado criterio de valoración que reflejase la variable fina real (IM, ACV, muerte súbita). Recientes estudios (CAPPP2; STOP-23 y UKPDS4)parecen subrayar este concepto, por lo que el descenso de las cifras tensionales fue esti-mado como suficiente prueba de la eficacia de cualquier nuevo fármaco antihipertensivo.Este concepto deberá ser revisado a la vista de los resultados de este estudio5.

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Tabla 1

Número de pacientes

Resultados Grupo Grupo RR Significaciónclortalidona doxazosina (IC del 95%)N = 15.268 N = 9.607

CC o IM 608 365 1,03 (0,90-1,17) 0,71

Mortalidad total 851 514 1,03 (0,90-1,15) 0,56

CC combinada 1.211 775 1,10 (1,00-1,12) 0,05

ACV 351 244 1,19 (1,01-1,40) 0,04

ECV combinada 2.245 1.592 1,25 (1,17-1,33) < 0,001ICC 420 491 2,04 (1,79-2,32) < 0,001Revascularización 502 337 1,15 (1,00-1,32) 0,05Angina 1.082 725 1,16 (1,05-1,27) < 0,001Arteriopatía periférica 264 165 1,07 (0,88-1,30) 0,50

ACV: accidente cerebrovascular; CC: cardiopatía coronaria; ECV: enfermedad cardiovascular; IC: intervalode confianza; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; IM: infarto de miocardio; RR: riesgo relativo.

ENSAYOS CLÍNICOS


Los datos obtenidos hasta el momento de la eficacia de los alfabloqueantes en la morbilidad cardiovascular eran escasos y provenían en su mayoría del estudio TOMHS,publicado en JAMA en 19936.

Al analizar los resultados del ALLHAT debemos tener en cuenta algunos aspectos7,8:

1. No se compara la doxazosina con placebo. Por lo que no podemos concluir si noshallamos ante un posible perjuicio o ante un menor beneficio en comparación con latiazida.

2. No podemos descartar que el resultado se deba al azar o a variables confundidorasno tenidas en cuenta por los autores, por lo que debemos esperar que análisis posteriores o nuevos ensayos aclaren estos puntos.

Recientemente se han publicado guías de diversas sociedades9-13, y en todas ellas seseñala que los alfabloqueantes son fármacos antihipertensivos de primera línea e inclusorecomendados como de primera elección en algunos casos por sus neutros efectos meta-bólicos. Sin embargo, a raíz de este estudio debemos reconsiderar el uso de estos fárma-cos como de primera elección5,7,8, teniendo un fármaco de muy bajo coste que, como cla-ramente se demuestra en el estudio, es una mejor elección. Podríamos seguir usandodoxazosina como primera elección en caso de otra patología concomitante como, porejemplo, la hipertrófica prostática sintomática. También se puede usar como fármaco adi-cional para alcanzar los objetivos de PA óptima o deseable. Parece prudente evitar estefármaco con pacientes con afectación latente o manifiesta de la función ventricular.

Administración sanitaria, médicos clínicos e investigadores debemos reconsiderar quesólo el descenso de la PA no es un criterio de valoración aceptable. Mayor énfasis deberíaestablecerse en los criterios de valoración finales (mortalidad y morbilidad), más aún conlos nuevos grupos que ya están aquí y los que están por venir.

1. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment onmorbidity in hypertension. JAMA 1970;213:1143-52.

2. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hy-pertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.

3. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B, et al. Randomised trial of old and new an-tihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish trial in old pa-tients with hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6.

4. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control risk of macrovascular and microvas-cular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;291:97-104.

5. Messerli FH. Implications of discontinuation of doxazosina arm of ALLHAT. Lancet 2000;355:863-4.6. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, et al. Treatment of Mild Hyperten-

sion Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 1993;270(6):713-24.7. Lasagna L. Diuréticos comparados con bloqueadores alfa en el tratamiento de la hipertensión [Editorial].

JAMA 2000.8. Roca-Cusachs A. ¿Y qué hacemos ahora con los alfabloqueadores? PA PRESION ARTERIAL 2000. Editorial.9. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of

High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.10. WHO: 1999 Guidelines for Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.11. Canadian recommendations for the management of hypertension. CMAJ 1999;161(suppl 12).12. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 1999. J Hum Hypertens

1999;13:569-92.13. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en hipertensión arterial. Rev Esp Cardiol

2001;54:194-210.

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¿La insuficiencia renal es predictora de enfermedad cardiovascular?Influencia del tratamiento con ramipril. HOPE (post hoc)

Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril:The Hope Randomized Trial

Mann JFE, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S, for the HOPE Investigators. Ann Intern Med2001;134:629-36

Objetivo. Determinar si la insuficiencia renal (IR) ligera incrementa el riesgo cardiovasculary si el tratamiento con ramipril disminuye este riesgo.

Diseño. Análisis post hoc del estudio HOPE. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego ycontrolado con placebo. Seguimiento medio de 4 años, realizado para determinar si lospacientes con alto riesgo de presentar accidentes cardiovasculares (ACV), pero que nopresentaban insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o disfunción sistólica ventricular, se be-neficiaban del tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina(IECA): ramipril.

Emplazamiento. 267 centros de Sudamérica, Norteamérica, Centroamérica y Europa oc-cidental.

Población de estudio. 980 pacientes con IR ligera (creatinina sérica ≥ 124 mmol/l [≥ 1,4 mg/dl]) y 8.307 pacientes con función renal normal (creatinina sérica < 124 mmol/l [< 1,4 mg/dl]). Los pacientes con creatinina basal > 200 mmol/l (2,3 mg/dl) fueron excluidosdel estudio.

Medición del resultado. La medida principal del resultado fue la incidencia de muertecardiovascular, infarto de miocardio (IM) o ACV.

Resultados. La incidencia acumulada de resultados principales fue más alta en pacientescon IR (22 frente al 15,1%; p < 0,001) y se incrementaba con los valores de creatinina. Lospacientes con IR presentaron un riesgo aumentado de muerte cardiovascular (11,4 frenteal 6,6%) y de mortalidad total (17,8 frente al 10,6%) (p < 0,001 para ambas comparaciones).El efecto de la IR en los episodios principales (riesgo relativo [RR]: 1,40; intervalo de con-fianza [IC] 95%: 1,16-1,69) fue independiente del riesgo cardiovascular conocido y del tratamiento. El ramipril redujo la incidencia de episodios principales en los pacientes cony sin IR (RR: 0,80 frente a 0,79; p > 0,2 para la diferencia).

Conclusión. En pacientes que presentaban enfermedad vascular previa o diabetes combi-nada con otros factores de riesgo, la IR ligera incrementó significativamente el riesgo depresentar acontecimientos cardiovasculares. El ramipril redujo el riesgo cardiovascular sinaumentar los efectos adversos.

COMENTARIO

Se han producido en las últimas décadas notables avances en la prevención y el trata-miento de las enfermedades cardiovasculares. Estudios observacionales identificaron, primeramente, diversos factores de riesgo (FR) y, posteriormente, ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento de varios FR modificables reduce la morbimortalidad car-

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diovascular. Los ensayos clínicos más recientes estudian, en determinadas poblaciones, sialgunos fármacos pueden tener un efecto protector a distinto nivel: renal, cardíaco, etc.,más allá del control de estos FR conocidos.

El estudio HOPE1 demostró la inefectividad de 400 UI diarias de vitamina E y la efecti-vidad del IECA ramipril en la prevención de enfermedad cardiovascular en pacientes dealto riesgo: enfermedad vascular (IC, ACV o vasculopatía periférica) o diabetes mellitusmás otro FR cardiovascular. Menos del 50% de la población del estudio HOPE era hiper-tensa. El 38% eran diabéticos. La disminución del riesgo se observó con un descenso en lapresión arterial sistólica de sólo 3 mmHg. Este hecho postuló la posibilidad de que el IECAtuviera un efecto beneficioso más allá de la simple reducción de la presión arterial.

Mann et al. presentan un análisis post hoc del estudio HOPE y comunican dos hallaz-gos adicionales: la IR ligera es un FR cardiovascular independiente y el ramipril es seguro yefectivo a la hora de reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con IR ligera.

El hallazgo de que la IR ligera es un FR cardiovascular independiente confirma los re-sultados de algunos estudios (Hypertension Detection and Follow Program, HOT, etc.),pero no de otros (Framingham Heart Study, MRFIT, etc.) . En los estudios en que la con-centración de creatinina no fue predictora de enfermedad cardiovascular, la prevalencia dela misma en el momento del reclutamiento era baja. Este hecho suscita la interesante hi-pótesis de que la concentración de creatinina sólo predice la enfermedad cardiovascularcomo reflejo de que ésta ya está presente2.

Más firmemente establecida está la relación entre microalbuminuria y enfermedad car-diovascular. La microalbuminuria es, probablemente, un marcador más sensible del dañorenal que la creatinina sérica. Así se observa en el mismo trabajo de Mann et al. De hecho,en algunos casos, el cribado de microalbuminuria puede ayudar a identificar mejor aquellospacientes que son de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, sien-do en estos casos una determinación aconsejable de realizar en el ámbito de la Atención Primaria.

El hallazgo de la seguridad y efectividad del ramipril en la reducción de enfermedadcardiovascular en el subgrupo de pacientes del estudio HOPE con IR ligera no debería sor-prendernos, pero este resultado, así como todos los análisis post hoc de los subgrupos,debería ser interpretado con cautela. Concretamente en este análisis el tratamiento conramipril fue igual de seguro y efectivo en pacientes con y sin IR. La seguridad del ramiprilera de esperar, dados los abundantes estudios que demuestran la seguridad de los IECA en IR más graves2.

La aparición de los resultados de diferentes estudios (algunos en desarrollo) puedeayudarnos a comprender y delimitar más claramente el beneficio obtenido por un fárma-co o grupo farmacológico más allá del control de uno o más FR conocidos. Este hecho sólose consigue con estudios diseñados específicamente para este fin.

1. The Heart Outcomes Prevention (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin –converting-enzymeinhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

2. Kasiske BL. The kidney in cardiovascular disease. Ann Intern Med 2001;134:707-9.3. Kshirsagar A, Joy M, Hogan S, Falk R, Colindres R. Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic

chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis2000;35:695-707.

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Efecto del irbesartán en el desarrollo de nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2. IRMAII

The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients withtype 2 diabetes

Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomís R, Andersen S, Arner P. Irbesartan in PatientsWith Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med 2001;345:870-8

Objetivo. Evaluar el efecto renoprotector del irbesartán en pacientes con diabetes tipo 2y microalbuminuria.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebocon una duración de 24 meses.

Emplazamiento. 96 centros de 23, la mayor parte de Europa (España incluida), Australia,Argentina, Canadá y Sudáfrica.

Población de estudio. 590 pacientes de 30 a 70 años (media: 58 años), diagnosticados dehipertensión (HTA) y diabetes tipo 2 con microalbuminuria (MALB) persistente y una con-centración de creatinina sérica igual o inferior a 1,5 mg/dl. Completaron el estudio 513 pa-cientes.

Para la definición de HTA se utilizaron los valores de 130/85 mmHg. Se consideróMALB una tasa de excreción de albúmina de 20-200 mg/minuto en dos de tres muestras deorina nocturna.

Los criterios de exclusión fueron: enfermedad renal no diabética, cáncer, enfermedadpotencialmente mortal en menos de 2 años e indicación de tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o de antagonistas del receptor de laangiotensina II (ARA II).

Intervención. 195 pacientes recibieron 150 mg/día de irbesartán, a 194 se les administró300 mg/día de irbesartán y 201 formaron parte del grupo placebo. El tratamiento antihi-pertensivo se interrumpió durante las 3 semanas del período de evaluación inicial. En lostres grupos el objetivo respecto a la presión arterial (PA) fue alcanzar cifras < 130/85 mmHga los 3 meses. Los fármacos antihipertensivos empleados fueron: diuréticos, betabloquea-dores, antagonistas del calcio no dihidropiridínicos y alfabloqueantes, nunca IECA ni otroARA II. Los pacientes mantuvieron su tratamiento habitual para la diabetes.

Medición del resultado. El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido parala aparición de nefropatía manifiesta (tasa de excreción de albúmina) en una orina noctur-na mayor de 200 mg/minuto y al menos un 30% superior a la observada al inicio del estu-dio, en al menos dos visitas consecutivas.

Los criterios secundarios de valoración fueron las modificaciones en la albuminuria, en el aclaramiento de creatinina y el restablecimiento de normoalbuminuria en la última visita.

Resultados. Variable principal: 30 pacientes del grupo placebo, 19 pacientes del grupode irbesartán 150 mg y 10 pacientes del grupo de irbesartán 300 mg desarrollaron ne-fropatía.

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Variables secundarias: irbesartán 150 mg redujo la excreción urinaria de albúmina un24% (IC 95%; 19-29%); irbesartán 300 mg la disminuyó un 38% (IC 95%; 32-40%) y en elgrupo placebo la reducción fue del 2% (IC 95%; –7-5%); p < 0,001 para la comparación entre el grupo placebo y los dos grupos de irbesartán. El restablecimiento de la normoal-buminuria en la última visita fue más frecuente en los pacientes tratados con dosis ele-vadas de irbesartán: 34% en el grupo de 300 mg (IC 95%; 26-40%); 24% en el grupo de 150 mg (IC 95%; 18-30%) y 21% en el grupo placebo (IC 95%; 15-25%); p = 0,006 para lacomparación entre el grupo placebo y el grupo de irbesartán 300 mg. No se observaron di-ferencias significativas respecto a la disminución en el aclaramiento de creatinina.

La PA final fue de 144/83 mmHg en el grupo placebo; 143/83 mmHg en el grupo de ir-besartán 150 mg, y 141/83 mmHg en el grupo de irbesartán 300 mg (p = 0,005 para la com-paración entre irbesartán 300 mg y placebo). El incremento de los valores de hemoglobi-na glucosilada al final del estudio fue similar en los tres grupos.

No hubo diferencias significativas en los episodios cardiovasculares no fatales entre elgrupo placebo y el grupo de irbesartán 300 mg (8,7 frente al 4,5%; p = 0,11).

Conclusión. El tratamiento con un irbesartán reduce la progresión de la MALB a pro-teinuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensos. Además, el restableci-miento de la normoalbuminuria es significativamente más frecuente en el grupo que re-cibe 300 mg/día de irbesartán, apareciendo estos beneficios independientemente de lareducción de la PA.

COMENTARIO

La nefropatía diabética es una de las complicaciones más graves de la diabetes mellitus,haciéndose cada vez más prevalente en la diabetes tipo 2. Los pacientes con diabetes tipo 2 y MALB tienen un riesgo de nefropatía diabética 10-20 veces mayor que aquellos sin MALB.

Diversos estudios han demostrado la superioridad de los IECA respecto a otros fárma-cos antihipertensivos en el enlentecimiento de la enfermedad renal1. En el estudio MICRO-HOPE se puso de manifiesto que el uso de un IECA (10 mg de ramipril frente a placebo)podía prevenir el desarrollo de nefropatía establecida en diabéticos tipo 2 con MALB2. Elestudio comentado presenta diferencias importantes con respecto al MICRO-HOPE; las ci-

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RR (IC 95%) p

Nefropatía diabética en el grupo de irbesartán 150 mg 0,61 0,08

Nefropatía diabética en el grupo de irbesartán 150 mg, 0,56 0,05ajustado a PA y MALB

Nefropatía diabética en el grupo de irbesartán 300 mg 0,30 < 0,001

Nefropatía diabética en el grupo de irbesartán 300 mg, 0,32 < 0,001ajustado a PA y MALB

IC 95%: intervalo de confianza al 95%; PA: presión arterial; MALB: microalbuminuria; RR: riesgo relativo.


fras tensionales son más elevadas (153/90 frente a 141/80 mmHg) en el primero; el 66% depacientes del estudio MICRO-HOPE presenta antecedentes de enfermedad cardiovascularfrente al 26% del IRMA II; sólo el 31% de los pacientes del MICRO-HOPE tenían MALB,mientras que todos los participantes del IRMA II presentaban esta patología.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina es importante en un gran número de situa-ciones clínicas en las que se encuentran los pacientes diabéticos (postinfarto, insuficienciacardíaca, prevención secundaria y diabéticos con riesgo cardiovascular muy elevado, y ne-fropatía diabética). Si nos referimos a la afectación renal de los diabéticos tipo 2, en estemomento, existe mayor evidencia acerca de la utilidad de los ARA II en el enlentecimientodel deterioro de la función renal, tanto en pacientes con nefropatía establecida como enaquellos con MALB sin nefropatía. Los IECA también pueden producir un beneficio similar,pero sólo se han desarrollado ensayos clínicos en diabetes tipo 13.

Las consecuencias de la nefropatía obligan a recordar la importancia del control estricto de la PA y de la glucemia en el manejo del paciente diabético e hipertenso. Enaquellos casos de afectación renal incipiente (MALB) o nefropatía establecida en pacien-tes con diabetes tipo 2, hay que considerar el uso de losartán (50-100 mg/día) o irbesartán(150-300 mg/día), en espera de nuevos estudios comparativos entre fármacos. A partir delos datos de este ensayo, podemos afirmar que existe, en la actualidad, mayor evidenciadisponible respecto a la eficacia de los ARA II en el enlentecimiento del deterioro de la función renal en la diabetes tipo 2.

1. Rodríguez JC, Rodríguez FJ, Hernández O, Plaza C, Palop L. Terapia renoprotectora en la nefropatía diabé-tica. Evidencias disponibles. Nefrología 2001;21(supl 3):58-65.

2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascu-lar and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355(22):253-59.

3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rhode RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on dia-betic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Efecto renoprotector del antagonista del receptor de la angiotensina, irbesartán, en pacientes con nefropatía por diabetes tipo 2. IDNT

Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients withnephropathy due to type 2 diabetes

Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al, for The Collaboratory StudyGroup. N Engl J Med 2001;345:851-60

Objetivo. Determinar si el empleo de un antagonista del receptor de la angiotensina II(ARA II) o de un bloqueante de los canales del calcio permite prevenir la progresión de lanefropatía por diabetes tipo 2.

Diseño. Ensayo clínico prospectivo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controladocon placebo con una duración de 30 meses.

Población de estudio. 1.715 pacientes de 30 a 70 años (media: 59 años), diagnostica-dos de diabetes tipo 2 e hipertensión (HTA) y con proteinuria y una creatinina sérica de 1-3,0 mg/dl en mujeres y de 1,2-3,0 mg/dl en hombres.

Para la definición de HTA se utilizaron los valores de 135/85 mmHg. Se consideró pro-teinuria una tasa de excreción de proteínas de al menos 900 mg/24 horas.

Intervención. 579 pacientes recibieron irbesartán (75-300 mg/día), 567 amlodipino (2,5-10 mg/día) y 569 formaron parte del grupo placebo. El tratamiento antihipertensivo se interrumpió durante al menos 10 días antes del período de selección. En los tres grupos el objetivo respecto a presión arterial (PA) fue alcanzar cifras < 130/85 mmHg.Cuando fue necesario, se añadieron otros antihipertensivos que no fueran inhibidores dela enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del calcio ni otro ARA II.Los pacientes mantuvieron su tratamiento habitual para la diabetes.

Medición del resultado. El criterio principal de valoración fue un parámetro com-puesto por la duplicación de la creatinina sérica, la instauración de insuficiencia renalterminal (inicio de diálisis, trasplante renal o creatinina superior a 6 mg/dl) y mortalidadglobal.

La variable secundaria consistió en un parámetro cardiovascular compuesto por: mor-talidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, insuficiencia cardíaca, accidente ce-rebrovascular o amputación de miembro inferior por encima del tobillo.

Resultados. Variable principal: los pacientes del grupo irbesartán presentaron un riesgorelativo (RR) no ajustado un 20% (p = 0,02) menor que los pacientes del grupo placebo y un23% (p = 0,006) inferior que los pacientes del grupo amlodipino. No existieron diferenciasentre el grupo placebo y el grupo tratado con amlodipino.

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Variable secundaria: no se detectaron diferencias significativas entre los tres grupos detratamiento.

La PA final fue de 144/80 mmHg en el grupo placebo; 140/77 mmHg en el grupo de ir-besartán y 141/77 mmHg en el grupo de amlodipino (p = 0,001 para la comparación entreplacebo y ambos grupos de tratamiento activo). El incremento de los valores de hemoglo-bina glucosilada al final del estudio fue similar en los tres grupos.

Conclusión. El ARA II irbesartán es eficaz en la prevención de la progresión de la nefro-patía debida a diabetes tipo 2, independientemente de su efecto antihipertensivo.

COMENTARIO

Los primeros estudios sobre nefropatía diabética se realizaron en diabéticos tipo 1. En laúltima década han visto la luz diversos ensayos clínicos realizados en hipertensos diabéti-cos tipo 2, cuatro diseñados específicamente para este tipo de población (UKPDS-HDS,IDNT, IRMA, RENAAL) y otros llevados a cabo con población hipertensa, pero con un considerable número de pacientes diabéticos que permite extrapolar conclusiones (SHEP, Syst-Eur, HOT, Micro-HOPE, STOP-2, NORDIL, INSIGHT). Se han conseguido así resultados sobre el beneficio del tratamiento y su impacto sobre la morbimortalidadcardiovascular en los diabéticos hipertensos.

En el ensayo que nos ocupa, no se evidenciaron diferencias en la morbimortalidad car-diovascular, aunque su análisis no era el objetivo principal del estudio. Sí queda claramen-te demostrado que el tratamiento con irbesartán mejora la evolución de los parámetros de daño renal, principalmente consiguiendo una disminución en la velocidad de progre-sión de la nefropatía, valorada por el tiempo necesario para la duplicación de la concen-tración de creatinina sérica.

Los autores atribuyen los resultados al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Elcaptopril mostró reducir la disminución del filtrado glomerular y el desarrollo de insu-ficiencia renal terminal en diabéticos tipo 11. En el estudio RENAAL2, el losartán redujo el riesgo de progresión de la nefropatía en hipertensos diabéticos tipo 2. El mecanismo renoprotector de estos fármacos podría explicarse por la reducción de la presión intra-glomerular, los efectos beneficiosos secundarios a la disminución de la proteinuria y de laproducción de colágeno.

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RR ajustadoa (p)

Irbesartán Amlodipino Irbesartán frente a placebo frente a placebo frente a amlodipino

Criterio principal compuesto 0,81 (0,03) 1,07 (0,47) 0,76 (0,005)Duplicación creatinina sérica 0,71 (0,009) 1,15 (0,24) 0,61 (< 0,001)Insuficiencia renal terminal 0,83 (0,19) 1,09 (0,56) 0,76 (0,06)Fallecimiento por cualquier causa 0,94 (0,69) 0,90 (0,47) 1,05 (0,75)

Criterio 2º compuesto 0,91 (0,40) 0,88 (0,27) 1,03 (0,78)

a Intervalo de confianza del 95%.

ENSAYOS CLÍNICOS


Se estima que un 25% de los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 y un 15-60% de los su-jetos con diabetes mellitus tipo 2 desarrollarán nefropatía diabética. En Estados Unidos, ladiabetes es la principal causa de insuficiencia renal terminal, en España se está incremen-tando la incidencia, principalmente por diabetes tipo 2. La HTA es un importante factor deriesgo en el desarrollo de nefropatía diabética y un potente factor de progresión a insufi-ciencia renal3. Las consecuencias de la nefropatía obligan a recordar la importancia delcontrol estricto de la PA y de la glucemia en el tratamiento del paciente diabético e hiper-tenso.

1. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rhode RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62.

2. Brenner B, Cooper M, De Zeeuw D, Keane W, Mitch W, Parving HH, et al, for The RENAAL Study Investiga-tors. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephro-pathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

3. Ruilope LM, Campo C, Rodríguez-Artalejo F, Lahera V, García, R, Rodicio JL. Blood pressure and renal function: therapeutic implications. J Hypertens 1996;14:1259-63.

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Losartán en el pronóstico renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía. RENAAL

Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetesand nephropaty

Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. N Engl J Med2001;345:861-9

Objetivo. Determinar si el antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II), losartán, influye en el pronóstico renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 ynefropatía.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.Seguimiento medio: 3,4 años.

Emplazamiento. 250 centros de 28 países en Asia, Europa y América.

Población de estudio. 1.513 pacientes de 31 a 70 años (media: 60 años), diagnosticadosde diabetes tipo 2 y nefropatía. Fueron perdidos en el seguimiento tres pacientes.

Se definió nefropatía por la presencia, en dos ocasiones, de un cociente albúmina-creatinina urinarias > 300 mg/g (> 25 mg/mmol) y un valor de creatinina sérica entre 1,3-3,0 mg/dl (115-265 mmol/l). Los criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1, enfer-medad renal no diabética, estenosis de la arteria renal, infarto de miocardio o derivaciónaortocoronaria en el mes previo, accidente cerebrovascular o angioplastia coronaria en losúltimos 6 meses, accidente isquémico transitorio el último año o antecedentes de insufi-ciencia cardíaca.

Intervención. 751 pacientes recibieron losartán (50-100 mg/día) y 762, placebo. En más del 90% de los casos a los pacientes se les administraba tratamiento convencionalpara la hipertensión arterial (HTA). El objetivo era mantener unos valores de PA < 140 y 90 mmHg, inicialmente con variación de la dosis de losartán (o placebo) a las 4 semanas y posteriormente, a partir de las 8 semanas con el ajuste, si era preciso, de la medicaciónantihipertensiva que tomaban previamente y que estaba compuesta por: diuréticos, blo-queantes de los canales del calcio, alfabloqueantes o betabloqueantes y agentes de ac-ción central, pero no inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) niotro ARA II.

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinado, fue eltiempo transcurrido para la aparición de los siguientes eventos: observación de una con-centración sérica de creatinina doble de la registrada inicialmente, presencia de insufi-ciencia renal terminal o fallecimiento.

Las medidas finales secundarias fueron la combinación de la morbilidad y la morta-lidad de causa cardiovascular, la progresión de la enfermedad renal y los cambios en las cifras de proteinuria.

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Resultados. Los principales resultados fueron:

El descenso de la presión arterial (PA) fue similar en ambos grupos: en el grupo losar-tán: 12 y 8 mmHg, y en el placebo: 11 y 8 mmHg, respectivamente.

El punto final combinado morbimortalidad cardiovascular tuvo lugar de forma similaren ambos grupos, aunque la incidencia de una primera hospitalización por insuficienciacardíaca fue inferior con losartán (reducción del riesgo, 32%; p = 0,005).

El losartán redujo los niveles de proteinuria un 35% (p < 0,001) en comparación conplacebo.

Conclusión. En pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, el losartán produjo beneficiosrenales significativos y fue, en general, bien tolerado.

COMENTARIO

Tanto la incidencia como la prevalencia de insuficiencia renal terminal han aumentado enlas últimas décadas, y la nefropatía que tiene su origen en la diabetes tipo 2 es la respon-sable de la mayoría de los casos.

Es recomendable una continua mejora en los programas de diálisis y trasplante renal,sin duda, pero no hay que olvidar, por una parte, que muchos casos de diabetes tipo 2 sonprevenibles, y por otra, que es necesario extremar el grado de control de la PA y la gluce-mia en estos pacientes.

Multitud de estudios han demostrado la utilidad de los IECA, por encima de otras defármacos, en el enlentecimiento de la enfermedad renal, fundamentalmente la causadapor diabetes tipo 1. En el caso de la diabetes tipo 2 las evidencias disponibles para realizarla misma recomendación eran más débiles.

En este número del New England Journal of Medicine son tres los trabajos que analizanel papel de los ARA II en esta situación. En el primero1: pacientes con HTA y diabetes confiltración glomerular normal y enfermedad renal precoz, manifestada por proteinuria leve,la disminución de la proteinuria observada en los resultados indicaría una protección renal

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Porcentaje de disminución NNTa

del riesgo (IC 95%)

Objetivo primario 16 (2-28) 45

Duplicación creatinina sérica 25 ( 8-39) 47

Insuficiencia renal terminal 28 (11-42) 43

Fallecimiento –2 (27-19) NS

Insuficiencia renal terminal o muerte 20 (5-32) 41

Duplicación creatinina sérica e insuficiencia 21 (5-34) 45renal terminal

a NNT en un año, calculado, a partir de los datos del estudio.IC 95%: intervalo de confianza al 95%; NNT: número de pacientes que es necesario tratar; NS: no significativo.


global. En los otros dos, incluido el trabajo que se comenta, se estudian pacientes con pro-teinuria importante e insuficiencia renal establecida2. Los hallazgos de estos trabajos im-plicarían retrasar la insuficiencia renal terminal un promedio de 2 años. Los resultados ob-tenidos no pueden explicarse por su efecto en la PA, ya que descendió de forma similar enel grupo de tratamiento activo y en el grupo placebo.

Existían pocos estudios y de breve duración respecto a la utilidad de utilizar los IECAen estos pacientes. El editorialista3 de la revista se pregunta por qué no se utilizaron: razo-nes de índole económica, finalización de la patente de los clásicos IECA, elevado coste delos ensayos, y en este caso en particular la poca disponibilidad por parte de las autorida-des sanitarias para permitir la proteinuria como marcador y no necesariamente la filtraciónglomerular son alguna de las razones que argumenta en la respuesta.

A partir de los datos de este ensayo, y de los otros mencionados, podemos afirmar queexiste, en la actualidad, mayor evidencia disponible respecto a la eficacia de los ARA II enel enlentecimiento del deterioro de la función renal en la diabetes tipo 2. Los médicos deAtención Primaria deben ser conscientes de la importancia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Éste puede conseguirse también por los IECA.

Son necesarias de todas formas nuevas aproximaciones, independientemente delSRRA para la prevención, nuevos tratamientos y ensayos clínicos, a pesar del alto coste querepresentan, para comparar las distintas terapias.

Un correcto control glucémico y, no lo olvidemos, un estricto control de la PA, son me-tas necesarias para un adecuado tratamiento del paciente hipertenso y diabético.

1. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Montersen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of ibersartan on thedevelopement of diabetic nephropaty in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

2. Lewis EJ, Hunsicker LG, Glarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angio-tensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med2001;345:851-60.

3. Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:910-2.

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ENSAYOS CLÍNICOS


La combinación de perindopril e indapamida reduce el riesgo de ictus y otros trastornos cardiovasculares en pacientes hipertensos ynormotensos con antecedentes de ictus o ataques isquémicostransitorios. PROGRESS

Randomized trial of a perindopril-based-blood-pressure-lowering regimen among 6105individuals with previous stroke or transient ischaemic attack

PROGRESS Collaboration Group. Lancet 2001;358:1033-41

Objetivo. Estudiar la eficacia y seguridad del tratamiento hipotensor sistemático con pe-rindopril e indapamida en hipertensos y normotensos con antecedentes de ictus o acci-dentes isquémicos transitorios como prevención del riesgo de recidivas.

Diseño. Ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo a doble ciego, con run-inprealeatorización de 4 semanas. Seguimiento medio: 4 años.

Emplazamiento. Participaron 172 centros hospitalarios de Europa, Asia y Australia sin in-tervención de centros de Atención Primaria.

Población de estudio. 7.121 pacientes reclutados con ictus o accidente cerebrovascular(ACV) en los últimos 5 años1, con 1.016 excluidos y 6.105 asignados aleatoriamente a tratamiento activo o placebo. No se utilizaron criterios de inclusión relacionados con la presión arterial (PA). Se recomendó control estable previo de la PA y tratamientos previos con hipotensores no inhibidores de la enzima de conversión de la angioten-sina (IECA).

Intervención. La asignación aleatoria se estratificó en función de la intención del médicode utilizar un solo comprimido (perindopril –1.281– o placebo –1.280–) o dos (perindopril-indapamida –1.770– o doble placebo –1.774–). Resultaron 3.051 pacientes asignados algrupo de tratamiento activo (GTA) y 3.054 en el grupo control (GC). Se realizaron cinco vi-sitas en el primer año de seguimiento y en los siguientes cada 6 meses.

Medición del resultado. Se consideró variable principal final la aparición de ictus mortal ono mortal por hemorragia o infarto cerebral.

Variables secundarias: ictus fatales o que ocasionan discapacidad, todos los demáseventos vasculares mayores (EVM), mortalidad total y número de hospitalizaciones.

El análisis se realizó agrupando a los pacientes según la asignación aleatoria por in-tención de tratamiento.

Sólo se consideró el primer episodio si ocurrían varios en un mismo paciente. La PAmedia en hipertensos fue 159/94 mmHg, y en normotensos, 136/79 mmHg.

Resultados principales. La reducción en la PA en el GTA sobre el GC con tratamientocombinado fue de 9 y 4 mmHg, frente a 5 y 3 mmHg con perindopril solo.

El riesgo relativo de ictus y EVM disminuyó en el grupo de tratados un 28% (intervalode confianza [IC]: 95%) y 26%, respectivamente. La reducción del riesgo con tratamientocombinado fue de un 43%, mientras que la disminución con el perindopril solo no fue sig-nificativa. El tratamiento combinado también redujo el riesgo (35%) para el total de episo-dios coronarios graves.

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Conclusión. El tratamiento combinado perindopril-indapamida disminuye el riesgo denuevos ictus y EVM en pacientes con antecedentes de ictus, tanto en hipertensos como en normotensos. La reducción de riesgo con perindopril solo no es significativa sobre elgrupo tratado con placebo.

COMENTARIO

El ACV es uno de los mayores problemas de salud actuales, además presenta altas tasas derecidivas posteriores que agravan la evolución del paciente.

Si bien se reconoce la PA como el principal factor de riesgo para el ictus, las evidenciasactuales sobre la importancia de la reducción de la PA no son muy claras, con el problemaañadido suscitado sobre la conveniencia del tratamiento hipotensor en pacientes normo-tensos con carácter preventivo en el ictus.

Estos aspectos proporcionan mayor interés al estudio PROGRESS, un ensayo clínicoaleatorizado que incluye hipertensos y normotensos con antecedentes de ictus o EVM pre-vios, de ámbito mundial y que engloba ambos sexos, diferentes rangos etarios e indepen-dencia de otros tratamientos concomitantes.

Si bien el estudio consideró criterios de PA de 160/90 mmHg para la hipertensión debido al momento histórico de su diseño, la reducción de la PA conseguida al combi-nar perindopril (4 mg/día) con o sin indapamida (2-2,5 mg/día) en el GTA resulta en unadisminución importante del riesgo relativo de ictus (28 %; 43% combinado) y EVM (26%; 40% combinado).

Es cierto que la disminución de riesgo observada en el grupo tratado con perindoprilen monoterapia no es significativa sobre el grupo control, a pesar de que sus resultadosfueron positivos, pero hay que añadir que debido a la pequeña muestra en este subgrupoel poder para detectar estas diferencias se resiente ostensiblemente.

Otros estudios previos como el HOPE2, o los resultados preliminares del PATS3, ofre-cieron también reducciones en recurrencia de ictus (32 y 29%, respectivamente), el prime-ro usando ramipril y el segundo utilizando en el grupo tratado indapamida sola.

Observando los datos aportados por estos estudios y el PROGRESS, parece adecuadoplantearse el uso sistemático de perindopril en pacientes con ictus previo en prevenciónsecundaria en una primera fase y añadir indapamida más adelante para un control gradualde estos pacientes.

Teniendo en cuenta el importante coste económico y social de los ACV, el escaso número de pacientes tratados (11 pacientes en 5 años con tratamiento combinado) presentado en el estudio y el adecuado costo-eficacia del tratamiento indapamida-perindopril, parece adecuado recomendar a Atención Primaria asumir la evidencia apor-tada en prevención secundaria en los términos comentados en este análisis del estudioPROGRESS, tanto en pacientes normotensos como en hipertensos y en aquellos que pre-sentan ictus isquémicos o hemorrágicos.

Habrá que esperar, no obstante, que otros estudios con muestras adecuadas aclarendefinitivamente los beneficios de perindopril en monoterapia, tanto en prevención prima-ria como secundaria en la atención de la patología cerebrovascular aguda.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Subrayar la necesidad de descartar previamente la existencia de enfermedad oclusivade arterias cerebrales en el control del paciente con ictus.

1. PROGRESS Management Committee. Blood pressure lowering for the secondary prevention of stroke: rationale and desing for PROGRESS. J Hypertens 1996;14(suppl 2):S41-S6.

2. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, Cutler J, et al. Effect of antihypertensive treatment inpatients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. The INDANA (Individual Data ANaly-ses of Antihypertensive Intervention Trials) Project Collaboration. Stroke 1997;28:2557-62.

3. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study: a preliminary result. Clin Med J1995;108:710-17.

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Estudio con asignación aleatoria del antagonista de los receptores deangiotensina, valsartán, en la insuficencia cardíaca crónica. Val-HeFT

A Randomized Trial of the Angiotensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure

Cohn J, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:1667-75

Objetivo. Determinar si el antagonista del receptor de la angiotensina valsartán permitereducir la morbimortalidad en pacientes que ya están siendo tratados con otros fármacos.

Diseño. Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado frente a placebo y con grupos paralelos.

Emplazamiento. 302 hospitales de 16 países.

Población de estudio. Pacientes mayores de 18 años de ambos sexos diagnosticados deinsuficiencia cardíaca (fracción de eyección [FE] < 40%) clases II a IV desde al menos 3 me-ses antes de la inclusión, clínicamente estables y que estuviesen recibiendo tratamientocon cualquiera de los siguientes fármacos solos o combinados: diuréticos, betabloqueantes,inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y digoxina. Se incluyó a5.010 pacientes (2.511 formaron parte del grupo de valsartán y 2.499 del grupo placebo).

Intervención. A los pacientes del grupo tratado con valsartán se les administró 40 mg delfármaco dos veces al día, duplicando la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 160 mg dos ve-ces al día. Los pacientes asignados al grupo placebo siguieron un esquema de tratamien-to similar.

Medición de resultados. Los criterios de valoración de resultados fueron la muerte y uncriterio combinado que comprendía la morbimortalidad (parada cardíaca con reanima-ción, hospitalización por insuficiencia cardíaca, o administración de medicación inotrópi-ca vasodilatadora sin hospitalización). Los resultados se valoraron tras un seguimiento de27 meses.

Resultados principales. La mortalidad fue similar en ambos grupos: riesgo relativo (RR)valsartán 1,02 (0,88-1,18) p = 0,80; el criterio combinado fue mejor en el grupo de valsartán:RR 0,87 (0,77-0,87) p = 0,009; el aspecto que contribuyó más a las diferencias del criteriocombinado fue la reducción del 24% en el número de hospitalizaciones en el grupo val-sartán (13,8 frente al 18,2%; p < 0,001). En el análisis de subgrupos se observó una reduc-ción de la mortalidad con valsartán en pacientes que no recibían ningún tratamiento o sóloIECA o sólo betabloqueantes (p = 0,012), sin embargo, si tomaban ambos fármacos a lavez, la mortalidad aumentaba (p = 0,009).

COMENTARIO

La efectividad del empleo de fármacos para tratar la insuficiencia cardíaca cuenta con unaamplia evidencia obtenida a partir de numerosos ensayos clínicos. La digoxina1, la aldos-terona2, los IECA3 y más recientemente los betabloqueantes4 han demostrado mejorar laevolución de la insuficiencia cardíaca y, en el caso de los tres últimos grupos terapéuticos,también se ha documentado una disminución en la mortalidad por dicha causa. Los anta-gonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) son la última novedad en el campo

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de los fármacos activos en caso de problemas cardiovasculares. Su mecanismo de acción hace plausible la hipótesis de un efecto similar al de los IECA con mejor toleranciaincluso, sin embargo éste es un aspecto que debe demostrarse mediante ensayos clínicos.Hasta el momento sólo se disponía de un estudio con ARA II en el que se evaluase la efec-tividad de estos fármacos en insuficiencia cardíaca, el estudio ELITE II5, que comparó lo-sartán con captopril. Estos buenos resultados de los ARA II se confirman sólo parcialmen-te (en lo que hace referencia a la morbilidad) en este estudio. En cambio, en lo que serefiere a la mortalidad, no se aprecia una disminución significativa frente a placebo, as-pecto éste de la máxima importancia a la hora de la elección de un fármaco.

1. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart fai-lure. N Engl J Med 1997;336:525-33.

2. Pitt B, Zannad F, Remme W, Cody R, Castaigne A, Pérez A, et al, for The Randomized Aldactone EvaluationStudy Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart fai-lure. N Engl J Med 1999;341:709-17.

3. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection frac-tions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

4. Packer M, Bristow M, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert E, et al, for The U.S. Carvedilol Heart Failu-re Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55.

5. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martínez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared withcaptopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the losartan Heart FailureSurvival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.

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Efectos en la presión arterial de una dieta hiposódica y de la dieta DASH

Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stophypertension (dash) diet

Sacks FM, Svetkey LP, Wollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, et al, for the DASH-SodiumCollaborative Research Group. N Engl J Med 2001;344:3-10

Objetivo. Estudiar los efectos en la presión arterial (PA) de diferentes niveles de sodio enla dieta DASH (Dietary Approach to Stop Hypertensión) –rica en vegetales y fruta y pobreen productos grasos– comparada con una dieta típica en Estados Unidos y el norte de Europa como control.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado y ciego, con una duración de 2 años (1997-1999)con asignación aleatoria paralela a los grupos de DASH o dieta control. A ambos gruposse les administró por fases dieta rica en sodio (150 mmol/día), intermedia (100 mmol/día) opobre (50 mmol/día). Hubo consentimiento escrito de los pacientes participantes.

El tamaño de la muestra calculado fue de 400 en orden a dotar al estudio de una po-tencia del 90% para detectar diferencias de presión arterial sistólica (PAS) de 2,1 mmHg en-tre niveles de sodio y de 3,0 mmHg entre DASH y dieta control.

Emplazamiento. Cuatro centros hospitalarios de Estados Unidos.

Población de estudio. 412 pacientes mayores de 22 años, con PAS media en tres visitas de120-159 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) de 80-95 mmHg. El 50% eran de raza negra y el 50%, hombres. Criterios de exclusión: enfermedad cardíaca, insuficiencia renal,hiperlipemia o diabetes no controlada, diabetes tipo 1, pacientes con dietas especiales,consumo de alcohol mayor a 14 unidades a la semana y uso de antihipertensivos u otrosfármacos que pudieran afectar a la PA o al metabolismo nutricional.

Intervención. Los pacientes seleccionados siguieron dieta hipersódica durante 2 semanasprevias, siendo asignados después aleatoriamente al grupo DASH (208) o al de dieta con-trol (204). Posteriormente se administraban los tres niveles de sodio en fases semanalesdurante 30 días. Se aseguró que el peso permaneciera constante durante todo el tiempodel estudio.

Medición del resultado. Se realizaron cinco medidas de control semanal a lo largo del estudio con medición de orina de 24 horas en la que se determinó excreción urinaria desodio, potasio, fósforo y urea. Se evaluaron los efectos secundarios por cuestionarios de síntomas o enfermedades. Las PAS > 170 mmHg y PAD > 105 mmHg se enviaron a susmédicos para control. Se evaluó la PAS como parámetro principal y la PAD como secundario.

Resultados principales. La reducción sódica disminuyó significativamente ambas presio-nes en los dos tipos de dieta estudiados (2,1 mmHg [p < 0,001] en dieta control y 1,3 mmHg[p = 0,03]) en DASH, el doble en la dieta control. Hubo descensos adicionales (4,6 mmHg endieta control [p < 0,001] y 1,7 mmHg en DASH [p < 0,01]) en los niveles sódicos recomen-dados actualmente (< 100 mmol/día). Estos efectos se observaron en pacientes hiper-tensos y normotensos, en todas las razas y en ambos sexos. El descenso en las cifras ten-sionales ocurrió con las recomendaciones actuales (100 mmol/día) con mayores efectosjunto a la dieta DASH que ambas medidas de forma aislada.

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COMENTARIO

La reducción de sal en la dieta está aconsejada en los consensos internacionales, si bien hasurgido la controversia sobre su importancia en las cifras limítrofes de PA y en normoten-sos en los últimos años.

El hecho de que las dietas basadas en frutas y verduras junto a un pobre contenido en grasas reduzcan por sí solas las cifras tensionales (mucho más si van acompañadas dedisminución salina) implica la necesidad de aumentar los esfuerzos para llevar a cabo uncontrol nutricional en Atención Primaria, sobre todo en aquellas personas con factores deriesgo.

El 50% de los pacientes seleccionados eran de raza negra, lo que haría preciso insistiren la necesidad de estudiar la influencia real de la dieta mediterránea en nuestro mediosobre la PA tras estos resultados.

Creo que este tipo de estudios deberían ser reproducidos en medios de Atención Primaria, más cercanos a la realidad nutricional de los pacientes.

Sin embargo, no se menciona en el estudio nada relativo al grupo de pacientes hiper-tensos «no sensibles a la sal», cuyas cifras tensionales no se modifican con una menor ingesta de sodio, y puesto que puede ser de hasta el 50% de los pacientes hipertensos, hubiera merecido la pena estudiar si la combinación de la dieta tipo DASH y la ingesta reducida de sal es efectiva en estos pacientes para disminuir la PA.

La aportación de este estudio para resolver la controversia de la dieta en cifras limítro-fes de PA es importante.

Los resultados del estudio refuerzan las recomendaciones internacionales de la Orga-nización Mundial de la Salud (OMS) y del Joint National Committee VI (JNC-VI).

Deberíamos, pues, recomendar la introducción paulatina de los consejos tipo DASHen la dieta, así como la reducción de sodio a cifras inferiores a 100 mmol/día en el controlde los hipertensos y de los pacientes con factores de riesgo, en espera de estudios que nosindiquen los ajustes nutricionales precisos en nuestro entorno, ya que por su poco costeeconómico, disminución de cifras tensionales y la consiguiente reducción de terapia far-macológica así parecen aconsejarlo. Quedamos a la espera de estudios que clarifiquen elefecto de esta dieta en pacientes hipertensos «no sensibles a la sal», pacientes de difícildetección hasta la fecha en Atención Primaria.

Graudal NA, Galloc AM, Garred P. Effects of sodium restriccion on blood pressure, rennin, aldosterone, catecholamines, cholesterols and triglyceride: a meta-analysis. JAMA 1998;279:1383-91.

Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society Hipertension Guidelines forthe Management of Hipertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of HighBlood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

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Losartán frente a atenolol en la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes hipertensos con hipertrofia de ventrículoizquierdo. LIFE

Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpointreduction in Hipertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Lancet 2002;359:995-1003.

Objetivo. Determinar si el antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II) lo-sartán es más efectivo que el betabloqueante atenolol en la reducción de la morbimortali-dad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI).

Diseño. Ensayo clínico comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con dobleenmascaramiento. Seguimiento medio: 4,8 años.

Emplazamiento. 945 centros de Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega, Suecia, ReinoUnido y Estados Unidos.

Población de estudio. 9.222 pacientes hipertensos de 55 a 80 años (media: 66,9 años),9.193 pacientes fueron sometidos a los análisis finales. Fueron criterios de inclusión la hipertensión arterial (HTA) esencial con signos electrocardiográficos de HVI. Se excluyendel estudio: la HTA secundaria, accidente cerebrovascular (ACV) o infarto de miocardio(IM) en los 6 meses previos, angor que requiriera tratamiento con betabloqueantes o an-tagonistas del calcio, insuficiencia cardíaca o fracción de eyección de ventrículo izquierdomenor o igual al 40% y pacientes que, a criterio de su médico, requirieran la utilización deARA II, betabloqueantes, hidroclorotiazida o inhibidores de la enzima de conversión de laangiotensina (IECA) por una situación clínica diferente a la del estudio en sí.

Intervención. Tras un período de «lavado» del tratamiento antihipertensivo previo du-rante 2 semanas se inició tratamiento con 50 mg de losartán a 4.605 pacientes y con 50 mgde atenolol a 4.588. Posteriormente, y con el objetivo de alcanzar cifras de presión arte-rial (PA) < 140/90 mmHg, se añadía a cada grupo en los meses 1, 2, 4, 6 y semestralmen-te hasta un mínimo de seguimiento de 4 años la siguiente secuencia de tratamientos: 12,5 mg de hidroclorotiazida, aumento de atenolol o losartán a 100 mg, otro tratamientoantihipertensivo.

Los electrocardiogramas (ECG) se interpretaron de forma centralizada. Los criteriosdiagnósticos de HVI empleados fueron: el producto de Cornell o un valor > 2.240 mm x msy el criterio de Sokolow-Lyon o un valor > 38 mm. Se realizaron ECG durante la selección,basales, anuales y en la evaluación final. El análisis se hizo por intención de tratar.

Medición del resultado. La variable de valoración principal fue combinada: morbilidad ymortalidad cardiovasculares (combinación de muerte, IM y ACV). Otras variables secunda-rias fueron analizadas, entre ellas la aparición de diabetes mellitus según criterios de la Organización Mundial de la Salud de 1985.

Resultados. La PA se redujo en ambos grupos de forma similar al final del estudio, siendolas medias de PA en la última visita de 144,1/81,3 mmHg para el grupo de losartán y de145,4/80,9 mmHg para el de atenolol. En ambos grupos se consiguió una proporción sindiferencias significativas de pacientes bien controlados.

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Hubo reducciones significativas (p < 0,0001) tanto del valor medio del producto deCornell como del voltaje de Sokolow-Lyon a favor del grupo tratado con losartán.

Conclusión. En pacientes hipertensos con HVI el losartán previene la morbimortalidad car-diovascular en mayor medida que el atenolol.

COMENTARIO

El tratamiento farmacológico de la HTA disminuye la mortalidad cardiovascular. Este be-neficio es mayor cuanto más riesgo se tiene de padecer enfermedad cardiovascular previoal tratamiento. Los primeros fármacos en demostrarlo fueron los diuréticos y los betablo-queantes. Así pues, se convirtieron en el patrón con el que compararse. Durante los últi-mos años diversos antihipertensivos han demostrado también que son capaces de dismi-nuir la PA, así como la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, al compararse entre sí conrelación al resultado principal, reducción de la morbimortalidad por causa cardiovascular,no encontraron diferencias, si bien algunos aportaban beneficios parciales añadidos, talescomo mejor tolerancia, menos efectos secundarios, mayor utilidad en ciertos grupos depacientes como diabéticos, pacientes con insuficiencia renal o con proteinuria, etc.

El estudio LIFE, realizado en una población de alto riesgo, muestra unos resultados novedosos: la comparación de un ARA II, losartán, con un betabloqueante, atenolol, de-muestra un beneficio añadido de la utilización del primero en relación con la variable prin-cipal de estudio: la morbimortalidad cardiovascular combinada por ACV e infarto. El losar-tán, un ARA II, había demostrado hasta ahora que era un potente fármaco antihipertensivocon escasos efectos secundarios encuadrable en el espectro de indicaciones de los IECA1.

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RRR (IC 95%)a RRR NNTb

Variable de valoración combinada 13 (23 a 2) 15 (24 a 4) 50

Mortalidad cardiovascular 11 (27 a –7) 13 (28 a –5) NS

ACV 25 (37 a 11) 26 (37 a 12) 50

Infarto de miocardio –7 (12 a –31) –5 (14 a –28) NS

Mortalidad total 10 (22 a 3) 12 (23 a –1) NS

Ingreso hospitalario por angina –16 (8 a – 45) –13 (10 a –42) NS

Ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca 3 (22 a –21) 5 (24 a –18) NS

Revascularización 4 (21 a –11) 9 (23 a –8) NS

Diabetes de nueva aparición 25 (37 a 12) 25 (37 a 12) 50

a Reducción de riesgo con intervalo de confianza de 95% ajustado para el grado de HVI y la puntuación de riesgo de Framingham en el momento de la asignación aleatoria.

b NNT en 60 meses, calculado a partir de los datos del estudio.ACV: accidente cerebrovascular; IC 95%: intervalo de confianza de 95%; NNT: número de pacientes que es necesario tratar; NS: no significativo; RRR: reducción de riesgo relativo.


Recientemente, también ha demostrado que retrasa el desarrollo de los estadios finalesde la enfermedad renal en diabéticos tipo 2 con nefropatía2.

Cabe destacar que este beneficio se obtiene con prácticamente similares descensosde la PA por parte de ambos fármacos. Los autores lo relacionan en parte con la reduc-ción de la HVI que, al ser un factor de riesgo independiente, influiría en los resultados finales. No obstante, cabe destacar que no se observaron diferencias significativas en laaparición de IM y sí en la disminución de la tasa de ACV y la aparición de diabetes mellitus(una variable secundaria), fenómeno que ya había sido documentado con los IECA3. La explicación de los autores es que el efecto protector del betabloqueo sobre el miocardioigualaría en el resultado de la variable IM al que realiza el losartán disminuyendo más la HVIy que ésta per se es responsable del beneficio añadido en la aparición de ACV.

En el mismo número de la revista se publica un subestudio en población diabética.

La mortalidad por trastornos cardiovasculares es la principal causa de fallecimiento entodo el mundo desarrollado. La HTA es un factor de riesgo más en su desarrollo. La luchade los médicos de Atención Primaria debe ser multifactorial, no sólo centrada en tratarunas cifras de PA. El estudio LIFE nos hace reflexionar una vez más sobre ello.

1. Elliot WJ. Therapeutic trials comparing angiotensin converting enzime inhibitors and angiotensin II recep-tors blockers. Current Hypertension Reports 2000;2:418-20.

2. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patientes with tipe 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med2001;345:861-9.

3. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Nicklason A, et al. Effect of angyotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therappy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Projet (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Losartán frente a atenolol en la morbimortalidad cardiovascular a largoplazo en pacientes hipertensos diabéticos con hipertrofia de ventrículoizquierdo. LIFE diabéticos

Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the LosartanIntervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trialagainst atenolol

Lindholm L, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, De Faire U, et al. Lancet 2002;359:1004-10

Objetivo. Determinar si el tratamiento basado en el antagonista de los receptores de laangiotensina II (ARA II) losartán es más efectivo que el betabloqueante atenolol para evi-tar la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión esencial, diabetesmellitus e hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI).

Diseño. Ensayo clínico comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con dobleenmascaramiento. Seguimiento medio: 4,8 años.

Población de estudio. Un grupo de 1.195 pacientes con diabetes, hipertensión y criteriosde HVI por electrocardiograma (ECG) fueron distribuidos aleatoriamente en grupos pararecibir tratamiento con losartán o con atenolol. La media de edad de los pacientes fue de67 años y la media de la presión arterial (PA), de 177/96 mmHg (14/10) tras un período depreinclusión con placebo. Se efectuó un seguimiento de los pacientes durante un mínimode 4 años. Se excluyeron del estudio a los pacientes que presentaban: hipertensión (HTA)secundaria, accidente cerebrovascular (ACV) o infarto de miocardio (IM) en los 6 mesesprevios, angina que requiriera tratamiento con betabloqueantes o antagonistas del calcio,insuficiencia cardíaca o fracción de eyección de ventrículo izquierdo menor o igual del 40%y pacientes que, a criterio de su médico, requirieran la utilización de ARA II, betablo-queantes, hidroclorotiazida o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina(IECA) por una situación clínica diferente a la del estudio en sí.

Intervención. De los 9.222 pacientes incluidos en el estudio LIFE, se analizaron 1.195 condiabetes en la situación basal. Tras un período de «lavado» del tratamiento antihipertensi-vo previo durante 2 semanas se inició tratamiento con 50 mg de losartán en 586 pacientesy con 50 mg de atenolol en 609. Posteriormente, y con el objetivo de alcanzar cifras de PA< 140/90 mmHg, se añadía a cada grupo en los meses 1, 2, 4, 6 y semestralmente hasta unmínimo de seguimiento de 4 años la siguiente secuencia de tratamientos: 12,5 mg de hi-droclorotiazida, aumento de atenolol o losartán a 100 mg, 25 mg de hidroclorotiazida uotro tratamiento antihipertensivo.

Los ECG se interpretaron de forma centralizada. Los criterios diagnósticos de HVI em-pleados fueron: el producto de Cornell o un valor > 2.240 mm x ms y el criterio de Soko-low-Lyon o un valor > 38 mm. Se realizaron los ECG durante la selección, basales, anualesy en la evaluación final. El análisis se hizo por intención de tratar.

Medición del resultado. La variable de valoración principal fue combinada: morbilidad y mortalidad cardiovasculares (combinación de muerte, IM y ACV). Fueron analizadas otrasvariables secundarias, entre ellas la mortalidad total.

Resultados. Las presiones arteriales sistólica (PAS) y diastólica (PAD) y la PA media se redujeron, de forma importante, en ambos grupos. La PA media fue de 146/79 mmHg

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(17/11) y 148/79 mmHg (19/11) en los grupos de losartán y atenolol, con reducciones de 31/17 mmHg (19/11) y 28/17 mmHg (21/11), respectivamente.


Hubo reducciones significativas (p < 0,0001) tanto del valor medio del producto deCornell como del voltaje de Sokolow-Lyon a favor del grupo tratado con losartán. El grupoasignado a losartán toleró mejor el tratamiento.

Conclusión. Losartán es significativamente más eficaz que atenolol en la prevención de lamorbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos hipertensos con HVI.

COMENTARIO

La diabetes mellitus aumenta considerablemente el riesgo de enfermedad cardiovasculary, aún más, en pacientes con HTA. La asociación HTA y diabetes mellitus se presenta en unaelevadísima frecuencia.

La HVI es un factor de riesgo cardiovascular independiente, con una alta prevalencia ennuestro medio y, asociado a los anteriores, incrementa exponencialmente el riesgo de es-tos pacientes.

Aunque en ensayos controlados se ha demostrado la importancia de un control efecti-vo de la PA en los pacientes con HTA y diabetes, hasta el LIFE1 no existían estudios quecomparasen los beneficios relativos de diferentes fármacos antihipertensivos en cuanto ala frecuencia de la enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes.

El estudio LIFE, realizado con pacientes con diabetes, HTA y HVI, donde se comparaun ARA II, losartán, con un betabloqueante, atenolol, muestra en los resultados un beneficio añadido de la utilización del primero en relación con la variable principal de es-tudio: la morbimortalidad cardiovascular combinada por ACV e infarto. El losartán, un

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RRR(IC 95%)a RRR NNTb

Variable de valoración combinada 24 (42 a 2) 27 (43 a 5) 21

Mortalidad cardiovascular 37 (58 a 5) 38 (59 a 8) 28

ACV 21 (45 a –14) 22 (46 a –13) NS

Infarto de miocardio 17 (45 a –25) 19 (46 a –22) NS

Mortalidad total 39 (55 a 16) 40 (56 a 18) 17

Ingreso hospitalario por angina –6 (36 a –76) 0 (40 a –66) NS

Ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca 41 (62 a 8) 43 (63 a 11) 25

Revascularización 10 (36 a –26) 12 (37 a –24) NS

a Reducción de riesgo ajustado con intervalo de confianza de 95%.b NNT en 60 meses, calculado a partir de los datos del estudio.ACV: accidente cerebrovascular; IC 95%: intervalo de confianza de 95%; NNT: número de pacientes que es necesario tratar; NS: no significativo; RRR: reducción de riesgo relativo.

ENSAYOS CLÍNICOS


ARA II, había demostrado hasta ahora que era un potente fármaco antihipertensivo con es-casos efectos secundarios, haciendo que hasta la actualidad estuviese encuadrado en elespectro de indicaciones de los IECA. Recientemente, también se ha demostrado que el losartán retrasa el desarrollo de los estadios finales de la enfermedad renal en diabéti-cos tipo 2 con nefropatía2.

El losartán fue superior al atenolol en la reducción del riesgo de morbilidad y mortali-dad cardiovasculares en pacientes diabéticos hipertensos con HVI. La albuminuria fue asi-mismo significativamente menos frecuente en el grupo de losartán que en el de atenolol.

Cabe destacar que los beneficios observados se obtuvieron con prácticamente simila-res descensos de la PA con ambos fármacos.

Por otra parte, cabe destacar que no se observaron diferencias significativas en la apari-ción de IM, y sí lo fueron en la disminución de mortalidad cardiovascular y es destacable lareducción de mortalidad total en el grupo de losartán (38,7%) frente al grupo de atenolol.

Existe, por tanto en la actualidad, mayor evidencia disponible respecto a la eficacia delos ARA II en el enlentecimiento del deterioro de la función renal en la diabetes tipo 2, enel tratamiento de la HTA en pacientes diabéticos o no con HVI. Los médicos de AtenciónPrimaria deben ser conscientes de la gran importancia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Debemos añadir, una vez más, que en la población hipertensa y diabética con éstos omás factores de riesgo cardiovascular el abordaje que debe realizar el profesional de Aten-ción Primaria debe ser multifactorial y no sólo centrado en obtener las cifras objetivo de PA.

1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity andmortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomisedtrial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

2. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renaland cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropaty. N Engl J Med 2001;345:861-9.

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Principales resultados del estudio ALLHAT: ¿amlodipino, clortalidona o lisinopril como tratamiento inicial de la hipertensión arterial?

Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-convertingenzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic

ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2981-97

El tratamiento antihipertensivo reduce la morbilidad y mortalidad relacionada con la hipertensión arterial (HTA). No está bien establecido cuál debe ser el fármaco de elecciónen la terapéutica inicial.

Objetivo. Determinar si el tratamiento inicial de la HTA con amlodipino, un bloqueante delos canales del calcio (BCC) dihidropiridínico, o con lisinopril, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), disminuye la incidencia de la enfermedad coro-naria (EC) u otra enfermedad cardiovascular (ECV) en comparación con clortalidona, undiurético tiazídico (DT).

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego. Seguimiento medio: 4,9 años.

Emplazamiento. 623 centros de Estados Unidos y Canadá. Sufragado por el National Heart, Lung and Blood Institute de Estados Unidos.

Población de estudio. 33.357 hipertensos (presión arterial [PA] ≥ 140 y/o 90 mmHg), mayores de 55 años (media de edad de 67 años) y con al menos otro de los siguientes fac-tores de riesgo de EC: infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV) previos,hipertrofia ventricular izquierda (HVI), diabetes tipo 2, tabaquismo activo, HDL < 35 mg/dlo documentación de otra ECV aterosclerótica. Fue motivo de exclusión: insuficiencia car-díaca clínica conocida y/o fracción de eyección del 35% o inferior.

Intervención. Inicialmente y de forma aleatorizada, 15.255 pacientes recibieron clortalido-na (12,5-25 mg/día); 9.048, amlodipino (2,5-10 mg/día) y 9.054, lisinopril (10-40 mg/día). En un segundo escalón, en caso de no conseguir el objetivo de PA (< 140/90 mmHg), seañadió: atenolol (25-100 mg/día); reserpina (0,05-0,2 mg/día) o clonidina (0,1-0,3 mg/día).Finalmente, si era necesario: hidralacina (25-100 mg/día, en dos dosis).

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinada, fue la inci-dencia de EC mortal o de IM no mortal, analizados por intención de tratar.

Las medidas finales secundarias fueron: mortalidad por todas las causas, ACV, EC com-binada (muerte por EC, IM no mortal, angina con hospitalización o revascularización coro-naria) y otra ECV (EC combinada, ACV, angina sin hospitalización, insuficiencia cardíaca yarteriopatía periférica).

Otras variables examinadas fueron: incidencia de HVI, neoplasias y enfermedad renalterminal (diálisis, trasplante o muerte). Además, se analizaron dos resultados principalesde seguridad, previamente fijados: la aparición de angioedema e ingresos por hemorragiadigestiva.

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Seguimiento. La adherencia al tratamiento fue similar en los tres grupos a 1 año y a los 5 años.El porcentaje de pacientes que pasaron del escalón 1 del tratamiento al escalón 2 fue similar. A los 5 años, el porcentaje de pacientes que recibía el tratamiento asig-nado inicialmente de clortalidona, amlodipino o lisinopril fue del 80,5, 80,4 y 72,6%, res-pectivamente.

Resultados. Las tres medicaciones redujeron de forma significativa las cifras de PA. Las reducciones de PA de clortalidona eran algo mayores que las correspondientes al lisino-pril. Amlodipino disminuyó la presión arterial diastólica (PAD) a una magnitud ligeramen-te mayor y la presión arterial sistólica (PAS) a una magnitud ligeramente menor que la clortalidona. En el quinto año de seguimiento, el control de la HTA (definida como PA < 140 y 90 mmHg) se logró en aproximadamente dos tercios de los participantes (61,2% lisinopril, 66,3% amlodipino, y 68,2% clortalidona).

Los cambios bioquímicos a los 4 años en los tres grupos se representan en la siguien-te tabla:

Amlodipino frente a clortalidona. No se observaron diferencias significativas en los resultados primarios o secundarios de mortalidad por todas las causas, ACV, enfermedadcoronaria, angina con hospitalización o revascularización coronaria, otra ECV combinada,angina sin hospitalización, arteriopatía periférica, cáncer o insuficiencia renal terminal. El grupo de amlodipino presentó un 38% más de incidencia de insuficiencia cardíaca (p > 0,001) y un 35% más de hospitalización por fallo cardíaco (p < 0,001).

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valor p

Clortalidona Amlodipino Lisinopril Amlodipino Lisinopril frente a frente a

clortalidona clortalidona

ColesterolMedia en mg/dl 197,2 195,6 195,0 0,009 < 0,001≥ 240 mg/dl % 14,4 13,4 12,8 0,13 0,005

PotasioMedia en mEq/l 4,1 4,4 4,5 < 0,001 < 0,001> 3,5 mEq/l % 8,5 1,9 0,8 < 0,001 < 0,001

Glucemia basalMedia en mg/dl 126,3 123,7 121,5 0,2 0,002≥ 126 mg/dl % 32,4 30,5 28,7 0,11 < 0,001

Glucemia basal en no diabéticosMedia en mg/dl 104,4 103,1 100,5 0,11 < 0,001> 126 mg/dl % 11,6 9,8 8,1 0,04 < 0,001

Estimación de filtrado glomerularMedia mL/min 3 1,73 m2 70,0 75,1 70,7 < 0,001 0,03


Lisinopril frente a clortalidona. No se observaron diferencias significativas en los resulta-dos primarios o secundarios de mortalidad por todas las causas, enfermedad coronaria, arteriopatía periférica, cáncer o insuficiencia renal terminal. El grupo de lisinopril presentóun 15% más de incidencia de ACV (p = 0,02) y un 10% más de ECV combinada (p < 0,001),incluyendo en este análisis un 19% de mayor de insuficiencia cardíaca (p < 0,001), un 10%más alto de hospitalización por fallo cardíaco (p = 0,11), un 11% más de hospitalización porangina (p = 0,01) y un 10% mayor de riesgo de revascularización coronaria (p = 0,05).

Resultados primarios de seguridad. La hospitalización por hemorragia gastrointestinalocurrió en el 8,8, 8,0 y 9,6% de los participantes en los grupos de clortalidona, amlodipinoy lisinopril, respectivamente. Por otra parte, 8 de 15.255 (0,1%) personas del grupo de clor-talidona, 3 de 9.048 (< 0,1%) del grupo de amlodipino y 38 de 9.054 (0,4%) del grupo de li-sinopril, presentaron angioedema.

Los principales resultados se muestran en la siguiente tabla:

Conclusión. Los DT, por su eficacia y menor coste económico, deben ser los fármacos pre-feridos en la primera línea del tratamiento antihipertensivo.

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Clortalidona Amlodipino Lisinopril Amlodipino Lisinopril frente a frente a

clortalidona clortalidona

Objetivo primarioEC 11,5 (0,3) 11,3 (0,4) 11,4 (0,4) 0,98 (0,90-1,07) 0,99 (0,91-1,08)

Objetivos secundariosMortalidad total 17,3 (0,4) 16,8 (0,5) 17,2 (0,5) 0,96 (0,89-1,02) 1 (0,94-1,08)EC combinada 19,9 (0,4) 19,9 (0,5) 20,8 (0,5) 1 (0,94-1,07) 1,05 (0,98-1,11)ACV 5,6 (0,2) 5,4 (0,3) 6,3 (0,3) 0,93 (0,82-1,06) 1,15 (1,02-1,30)ECV combinada 30,9 (0,5) 32 (0,6) 33,3 (0,6) 1,04 (0,99-1,09) 1,1 (1,05-1,16)Enfermedad renal terminal 1,8 (0,1) 2,1(0,2) 2 (0,2) 1,12 (0,89-1,40) 1,11 (0,88-1,38)Neoplasias 9,7 (0,3) 10 (0,4) 9,9 (0,4) 1,01 (0,92-1,11) 1,02 (0,92-1,12)Ingresos por hemorragia 8,8 (0,3) 8 (0,4) 9,6 (0,4) 0,92 (0,82-1,03) 1,11 (0,92-1,24)

digestiva

Componentes de losobjetivos secundariosIC 7,7 (0,3) 10,2 (0,4) 8,7 (0,4) 1,38 (1,25-1,52) 1,19 (1,07-1,31)IC hospitalizada o fatal 6,5 (0,3) 8,4 (0,4) 6,9 (0,4) 1,35 (1,21-1,50) 1,1 (0,98-1,23)Angina (hospitalizada 12,1 (0,3) 12,6 (0,4) 13,6 (0,4) 1,02 (0,94-1,10) 1,11 (1,03-1,20)

o tratada)Angina (hospitalizada) 8,6 (0,3) 8,4 (0,4) 9,6 (0,4) 0,98 (0,89-1,08) 1,09 (0,99-1,20)Revascularización coronaria 9,2 (0,3) 10 (0,4) 10,2 (0,4) 1,09 (1-1,20) 1,1 (1-1,21)Arteriopatía periférica 4,1 (0,2) 3,7 (0,2) 4,7 (0,4) 0,87 (0,75-1,01) 1,04 (0,90-1,19)

Datos expresados en porcentaje de los episodios a los 6 años (error estándar) y riesgo relativo (intervalo de confianza al 95%).ACV: accidente cerebrovascular; EC: enfermedad coronaria; ECV: enfermedad cardiovascular; IC: insuficiencia cardíaca.

ENSAYOS CLÍNICOS


COMENTARIO

Los datos del estudio ALLHAT tendrán una enorme repercusión en el tratamiento de laHTA, ya que demuestran que el tratamiento inicial con un grupo farmacológico clásico(DT) tiene la misma eficacia (y superior en algunos objetivos secundarios) que tratamientosmás modernos (BCC e IECA), pero a un coste sensiblemente inferior.

Múltiples estudios realizados anteriormente habían demostrado la eficacia de los DTen la prevención de los ACV. Sin embargo, el beneficio en la EC había sido menor del es-perado. Esta diferencia se atribuyó a diversas alteraciones metabólicas originadas por losDT, si bien los diuréticos fueron empleados a mayores dosis que en el estudio comentado.Este hecho alimentó el uso creciente de otros grupos de agentes terapéuticos (IECA, BCC,alfabloqueantes) de los efectos metabólicos de los diuréticos. En la década de 1990, un es-tudio de casos-controles alertó sobre el riesgo de la utilización de los BCC por el aumentode la incidencia de EC1.

El estudio ALLHAT2-3 comparó, originariamente, cuatro distintas terapias farmacológi-cas iniciales de la HTA: clortalidona, amlodipino, lisinopril y doxazosina. La rama asignadaa doxazosina tuvo que interrumpirse por un aumento de complicaciones en los objeti-vos secundarios, aumento de la incidencia de trastornos cardiovasculares combinados aexpensas de la insuficiencia cardíaca congestiva. La comparación de las otras ramas haaportado información respecto la idéntica eficacia en el objetivo principal: incidencia deEC, y desmiente, por tanto, las observaciones efectuadas respecto un posible perjuicio de amlodipino, como representante de los BCC de tipo dihidropiridínico.

En el resto de los objetivos secundarios analizados, se ha observado un aumento de la insuficiencia cardíaca con el BCC y sorprendentemente, por la evidencia existentehasta la actualidad en el sentido contrario, con el IECA. También llama la atención el peor comportamiento del IECA respecto a una mayor incidencia de ACV y ECV com-binados.

Los peores resultados observados en el grupo asignado a IECA los explican los auto-res, por un lado, por el distinto descenso tensional observado, por el tipo de fármaco quese añadía en este caso (en la práctica habitual es un diurético) y, por otro, por la configura-ción de los grupos. En todos ellos, el porcentaje de personas de color era alto (alrededordel 30%), y es de sobra conocido el peor comportamiento de los IECA en este importantesegmento de la población afroamericana. De todos modos, los resultados en los objetivosprimarios y secundarios fueron consistentes para todos los subgrupos de participantes(hombres y mujeres, menores y mayores de 65 años, pacientes de raza blanca y de color y,finalmente, diabéticos y no diabéticos).

Respecto al peor comportamiento metabólico de la clortalidona, éste no influyó negativamente (al menos en el período del seguimiento) en el objetivo primario.

Entre las críticas del estudio caben destacar, entre otras: las diferencias obtenidas en eldescenso de la PA (0,8 y 2 mmHg más elevada la PAS en el grupo amlodipino y lisinopril; y 0,8 mmHg más baja la PAD en el grupo amlodipino), el tipo de medicación usada en elsegundo y tercer nivel (muy poco utilizada en los países occidentales) y si los resultados observados con los distintos fármacos empleados son extrapolables a otros agentes de los mismos grupos farmacológicos.

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En resumen, el veredicto del estudio ALLHAT es concluyente: los DT deben ser con-siderados fármacos de primera elección en el tratamiento de la HTA, son excelentes descendiendo la PA y reduciendo los trastornos clínicos. Su tolerancia es buena y son ba-ratos. Además, como un gran porcentaje de pacientes requiere más de un fármaco paracontrolar su PA, siempre que no esté contraindicado, un diurético debe estar incluido en todas las combinaciones de fármacos. Los resultados de este estudio tendrán, sin duda,repercusión en las futuras guías de práctica clínica4.

1. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE, Weiss NS, et al. The risk of myocardialinfarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-5.

2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascu-lar events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and li-pid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967-75.

3. Appel LJ. The Veredict From ALLHAT. Thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension.JAMA 2002;288:3039-42.

4. Basile JN. Hypertension 2001: how will JNC-VII be different from JNC-VI? South Med J 2001;94:889-90.

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ENSAYOS CLÍNICOS


SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly)

The study of cognition and prognosis in the elderly (SCOPE): principal results of arandomized double-blind intervention trial

Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofson B, et al, for SCOPE Study Group. J Hypertens 2003;21:875-86

Objetivo. Evaluar el efecto del candesartán en los trastornos cardiovasculares importantes(muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal) en pa-cientes ancianos con hipertensión arterial leve. Objetivos secundarios: evaluar el efectodel candesartán sobre:

• Función cognitiva medida con el Minimental state examination (MMSE).• Demencia.• Mortalidad total.• Mortalidad cardiovascular.• Infarto de miocardio mortal y no mortal.• Hospitalización.• Suspensión del fármaco en estudio.• Deterioro de la función renal (duplicación de los valores de creatinina sérica en com-

paración con el valor basal).• Diabetes de inicio reciente.• Calidad de vida.• Economía de la salud.

Diseño. Ensayo clínico doble ciego, con distribución aleatoria, controlado con placebo yde grupos paralelos. Seguimiento medio: 3,7 años (máximo 5 años).

Pacientes y métodos. Criterios de inclusión: hombres y mujeres, edad comprendida en-tre 70 y 89 años, con o sin tratamiento antihipertensivo, presión arterial sistólica (PAS) entre 160 y 179 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) entre 90 y 99 mmHg, MMSE de 24 o superior.

Criterios de exclusión:• Necesidad de tratamiento antihipertensivo diferente de hidroclorotiazida.• Ictus o infarto de miocardio (IM) en los 6 meses previos a la aleatorización.• Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada y otras enfermedades graves

que, a juicio del investigador, comprometieran la supervivencia en los 3 o 4 años siguientes.

• Demencia.• Imposibilidad de realizar el MMSE.• Déficit de vitamina B12.• Hipotiroidismo.• Otros trastornos que pudieran interferir en la función cognitiva.

Fueron incluidos 4.964 pacientes en 15 países (324 en España) y distribuidos en dosgrupos aleatorios para recibir un comprimido de 8 mg de candesartán o un comprimido deplacebo. Los tratamientos antihipertensivos previos fueron cambiados por hidroclorotiazi-da (12,5 mg/día).

80



En cualquier momento del seguimiento la dosis del medicamento en estudio aumenta-ba a dos comprimidos por día (16 mg de candesartán o dos comprimidos de placebo) si laPAS era > 159 mmHg o si la PAD era de 89 mmHg. De persistir la presión por encima de lascifras citadas se añadía un comprimido de hidroclorotiazida o se doblaba la dosis, si ya la tomaba. Si los valores continuaban elevados, se añadía cualquier otro hipotensor, exceptoinhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los re-ceptores de la angiotensina II (ARA II), hasta conseguir valores < 160/90 mmHg.

Criterios de evaluación. La variable principal fue la aparición de episodios cardiovascu-lares mayores (muerte de causa cardiovascular e ictus o IM no mortales). Las variables secundarias analizadas fueron aparición de demencia y deterioro cognitivo.

Resultados. El 84% de los pacientes del grupo control recibieron tratamiento antihiper-tensivo activo y sólo un 16% tomó exclusivamente placebo. La PA disminuyó en ambosgrupos de tratamiento: de 166,0/90,3 a 145,2/79,9 mmHg en el grupo de candesartán, y de 166,5/90,4 a 148,5/81,6 mmHg en el grupo control (p < 0,001 en todos). La diferen-cia promedio en la reducción ajustada de la PA entre los grupos de tratamiento fue de3,2/1,6 mmHg a favor del grupo con candesartán (p < 0,001). El SCOPE fue, finalmente, unestudio comparativo entre dos grupos tratados activamente, con y sin candesartán, y no un estudio controlado con placebo.

242 pacientes del grupo con candesartán y 268 del grupo control sufrieron un primerepisodio cardiovascular mayor (reducción del riesgo con candesartán del 10,9%, p = 0,19,no significativa).

La incidencia de ictus no mortal disminuyó en un 27,8% en el grupo de candesartánrespecto al grupo control (p = 0,04) y la de ictus de cualquier tipo en un 23,6% (p = 0,056).No hubo diferencias significativas respecto al IM, ni a la mortalidad de origen cardiovascular.

La puntuación media en el MMSE descendió de 28,5 a 28 en el grupo que tomaba can-desartán y de 28,5 a 27,9 en el grupo control (p = 0,20).

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Características basales:

Hombres/mujeres 36/64%

Edad promedio 76 años

PA promedio 166/90 mmHg

Fumadores 8,7%

IM previo 4,6%

Ictus previo 3,9%

Fibrilación auricular 4%

Creatinina 1,2-2 mg/dl 22,4%

Colesterol total > 6,4 mmol/l 38,4%

MMSE promedio 28

Tratamiento hipotensor previo 52,8%

IM: infarto de miocardio; MMSE: Minimental state examination; PA: presión arterial.

ENSAYOS CLÍNICOS


Conclusión. En los hipertensos ancianos, la disminución de la PA con candesartán, ligera-mente mayor que la obtenida en el grupo control, se asoció a una mayor reducción de laaparición de trastornos cardiovasculares, aunque no alcanzó significación estadística, y auna marcada reducción de la incidencia de ictus no mortal. La función cognitiva disminuyómuy ligeramente en los pacientes que se beneficiaron de una adecuada reducción de la PAy no hubo diferencias significativas entre un grupo de tratamiento y el otro, aunque en elsubgrupo de los que tenían minimental basal entre 24 y 28 el deterioro fue menor en el grupo de candesartán (p = 0,04). La tolerancia fue buena en ambos grupos.

COMENTARIO

El estudio SCOPE es el primer ensayo clínico de intervención terapéutica en ancianos conhipertensión leve-moderada para evaluar los efectos de un ARA II sobre la morbilidad ymortalidad cardiovasculares. Se diseñó como un ensayo clínico controlado con placebo,pero, por cuestiones éticas, se transformó en un estudio comparativo entre un régimen te-rapéutico basado en candesartán y otro con otros antihipertensivos, excepto IECA y otrosARA II (sólo un 16% de pacientes del grupo control recibieron exclusivamente placebo).

El descenso de la tasa de aparición de eventos favorable al grupo de candesartán respecto al grupo control es similar al observado en el estudio LIFE entre el grupo de lo-sartán y el de atenolol, para reducciones de PA equivalentes, y también en el estudio LIFEse observó una mayor diferencia en la incidencia de ictus que en otros trastornos cardio-vasculares.

No se puede concluir que la disminución de ictus sea debida sólo a la reducción lige-ramente mayor de la PA con candesartán o si se debe también a otros efectos producidospor el bloqueo de receptores AT1.

El grado de deterioro cognitivo fue mínimo en ambas ramas del estudio, lo que exclu-ye un efecto negativo del tratamiento farmacológico y de la reducción de la PA y contradi-ce la creencia de que disminuir la PA en el anciano puede provocar un deterioro de la fun-ción cognitiva al reducir el flujo sanguíneo cerebral.

Los casos de diabetes de nueva aparición fueron inferiores en el grupo al que se le ad-ministraba candesartán que en el grupo control, con diferencias semejantes a las que seobservaron en el estudio LIFE entre los grupos de losartán y atenolol, y esta misma ten-dencia se prevé para otros ARA II como el telmisartán.

Degl’Innocenti A, Elmfeldt D, Hansson L, Breteler M, James O, Lithell H, et al. Cognitive function and health-related quality of life in elderly patients with hypertension – Baseline data from the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Blood Pressure 2002;11:157-65.

Elmfeldt D, Leys D, Engedal K, Fansang C, Ferro J, Hachinski V, et al. Study on Cognition and Prognosis in theElderly (SCOPE). Randomisation characteristics. Blood Pressure 2000;9(2-3):146-51.

Hansson L, Lithell H, Skoog I, Baro F, Banki CM, Breteler M, et al. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Blood Pressure 1999;8:177-83.

Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, Lindholm LH, Nieminen MS, Oparil S, et al. Comparison of the SCOPEand LIFE results. J Hypertens 2003;21:1772-3.

Roca-Cusachs A. Estudio SCOPE: ARA-II y protección cerebrovascular (Ed). Presión arterial en Atención Primaria 2003;30:4-7.

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¿Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o diuréticos en el hipertenso anciano? Grupo ANBP2

A Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitors andDiuretics for Hypertension in the Elderly

Wing L, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings G, et al, for the Second Australian NationalBlood Pressure Study Group*. N Engl J Med 2003;348:583-92

Objetivo. Se sabe que el tratamiento con betabloqueantes y diuréticos mejora los resul-tados sobre la presión arterial (PA). Se plantea el estudio para determinar el resultado deltratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) sobre lahipótesis de que el bloqueo del sistema renina-angiotensina proporciona un beneficioañadido al simple efecto de la reducción de la PA.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado y abierto. Estudio ciego sobre los objetivos finales. Seguimiento medio: 4,1 años.

Emplazamiento. 1.594 servicios de Atención Primaria.

Población de estudio. 6.083 hipertensos de 65 a 84 años de edad procedentes de con-sultas de Atención Primaria con un período de lavado de 1 semana con presión arterial sis-tólica (PAS) de al menos 160 mmHg o con presión arterial diastólica (PAD) de 90 mmHg(siempre que la PAS fuera > 140 mmHg), con ausencia de trastornos cardiovasculares enlos 6 meses previos. Se excluyeron las patologías que precisaba tratamiento de por vida,contraindicaciones a IECA o diuréticos, creatinina plasmática mayor de 2,5 mg/dl, hiper-tensión maligna y demencia.

Intervención. Asignación de los pacientes aleatorizada a los dos grupos de estu-dio, teniendo como objetivo final primario la reducción de la mortalidad por todas las causas y todos los trastornos cardiovasculares. Se aconsejaba administrar enalapril o hidroclorotiazida, aunque el fármaco y la dosis eran elegidos por el médico; podían aña-dirse betabloqueantes, calcioantagonistas o alfabloqueantes. El objetivo era conse-guir unas cifras de PAS < 160 mmHg y PAD < 90 mmHg, y posteriormente (si era posible) < 140 mmHg y < 80 mmHg respectivamente.

Medición del resultado. Se determinó el número de muertes por cualquier causa y todoslos trastornos cardiovasculares; seguimiento cada 6 meses de registros de datos, informeshospitalarios y certificados de defunción.

Resultados. Grupos similares basalmente, sin diferencias significativas entre los grupos enlos tratamientos y evolución de los cambios en los mismos, ni en los fármacos asociados. A los 5 años, la PA había disminuido significativamente en ambos grupos en 26/12 mmHg.No hubo diferencias en la evolución de la PAD en el estudio; la reducción de la PA entrehombres y mujeres fue similar.

Reducción del 11% en eventos totales cardiovasculares o muerte por cualquier causa.Casi el doble de episodios en varones, con mayor beneficio de los IECA. Los eventos fata-les por causa no fueron diferentes en los grupos, salvo ictus fatales, más frecuentes en elgrupo de IECA.

En resumen, las diferencias entre los dos grupos en cuanto a episodios fatales y no fa-tales por causa sólo se observaron entre los hombres.

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Conclusión. En los resultados del estudio sobre los beneficios relativos citados que indi-can iniciar los tratamientos con IECA en hombres, aconsejan precaución al tratarse de unanálisis post hoc y requerir confirmación posterior. En hombres ancianos, los IECA son másventajosos que los diuréticos, a pesar de tener reducciones de PA similares.

COMENTARIO

En la práctica clínica continuamos con las dudas sobre la actitud terapéutica inicial en eltratamiento antihipertensivo. Las recientes guías de practica clínica no terminan de acon-sejar qué fármaco concreto elegir en la terapia inicial, en líneas generales. En este estudio,en concreto, los resultados no denotan una clara ventaja de un grupo sobre otro en la pre-vención de eventos y muertes, ya que los propios autores aconsejan tomar con precauciónlas citadas ventajas en hombres de los IECA.

Otros estudios1 recientes proclamaban las ventajas del grupo de diuréticos en terapiainicial al reducir trastornos cardiovasculares a dosis bajas y a mucho menor costo compa-rativo. Pero las diferencias en la composición de la muestra (menor proporción de caucási-cos en ALLHAT) y los diferentes objetivos principales no permiten tomar partido definitivoen uno u otro sentido.

Un metaanálisis reciente2, con objetivos finales más cercanos a este estudio, aconsejacon claridad usar los diuréticos como primera línea y que este hecho quede reflejado enlas guías de tratamiento, así como que este grupo debería usarse siempre en los estudioscomparativos de forma estándar. Aunque consensos recientes, como la Guía europea 2003de HTA, tampoco se decantan por ningún grupo en concreto, y puesto que sí aconsejancomo terapia inicial cualquier grupo terapéutico, debería tomar mayor relevancia la consi-deración del diurético a dosis bajas por su menor coste.

Sin embargo, hay que señalar antes que nada que la consideración médica debe serprioritariamente individualizada y estar basada en las condiciones clínicas de cada paciente,por lo que las recomendaciones presentes deben ser interpretadas sólo en un contextogeneral, ya que la valoración del hipertenso es compleja y resulta fundamental tener encuenta otros factores de riesgo y el daño en órganos diana asociados. Sólo en función detodos estos parámetros debe establecerse la actitud terapéutica, tanto en monoterapiacomo en terapia combinada3.

1. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes inhigh-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.

2. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, et al. Health outcomes associa-ted with various antihypertensive Therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA2003;289(19):2534-44.

3. Egocheaga MI, Bonet A, Dalfó A, Domínguez M, Flores I, Molina R, et al. Revisión de los principales estu-dios sobre los beneficios del tratamiento de la hipertensión arterial (1998-2002). Disponible en: URL: <http:// semfyc.es /Nueva /Actividades/Grupos/docs/hta/revision-estudios.pdf>.

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Principales resultados del estudio CONVINCE

Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular EndPoints (CONVINCE) Trial

Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. CONVINCE ResearchGroup. JAMA 2003;289(16):2073-82

Objetivo. Determinar si la terapia antihipertensiva inicial con verapamil COER (verapamilde acción prolongada) es equivalente a la elección médica de atenolol o hidroclorotiazida(HCT) en la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Diseño. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego. Seguimiento medio: 3 años(inicialmente previsto a 5 años, fue interrumpido por el patrocinador por razones comer-ciales).

Emplazamiento. 661 centros clínicos en 15 países (Estados Unidos, Canadá, Brasil, México,Alemania, Bulgaria, República Checa, Eslovaquia, España, Gran Bretaña, Hungría, Israel,Italia, Polonia y Suecia), no especificando el ámbito (Atención Primaria o especializada).

Población de estudio. 16.602 hipertensos y con al menos otro factor de riesgo cardiovas-cular establecido; presión arterial (PA) media basal de 150,1/88,8 mmHg; 44,0% varones y 56,0% mujeres; media de edad 65,6 años. Se perdieron en el seguimiento 1.133 (6,9%) pacientes.

Intervención. Asignación aleatoria: 8.241 pacientes recibieron 180 mg de verapamilCOER, 3.879 HCT (12,5 mg) y 4.482 atenolol (50 mg). Si no se conseguía el objetivo de presión arterial sistólica (PAS) < 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) < 90 mmHg,se doblaba la dosis del fármaco inicial. Si aun así no se controlaba la PA, se añadía 12,5 mgde HCT a los regímenes de verapamil o atenolol; a los pacientes que recibían HCT se lesagregaba 50 mg de atenolol. El nuevo fármaco podía administrarse al doble de la dosis ini-cial si era preciso. En caso necesario, se añadía un tercer fármaco antihipertensivo (excep-to un calcioantagonista no dihidropiridínico, un diurético tiazídico o un betabloqueante)en abierto (se recomendaba un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina[IECA], pero no obligatoriamente).

Medición del resultado. La medida principal de resultado, de tipo combinado, fue la inci-dencia de infarto de miocardio mortal y no mortal, ictus mortal y no mortal u otra muertede causa cardiovascular.

Las medidas finales secundarias fueron: hospitalización por causa cardiovascular, mortalidad por todas las causas, nuevos cánceres, muerte u hospitalización por sangradoy muerte u hospitalización por reacciones adversas graves.

Seguimiento. No finalizaron el estudio un número similar de pacientes en los dos grupos:1,5% en el del verapamil y 1,6% en el de diurético y betabloqueante (p = 0,67). Porcenta-jes similares de ambos grupos –39,4 y 39,7%– no finalizaron el estudio respetando el cie-go. En el grupo del verapamil, se debió con más frecuencia que en el grupo de atenolol oHCT a efectos adversos (p = 0,02), siendo el más común de éstos el estreñimiento. El aban-dono del ciego debido al pobre control de la PA fue más común en el grupo de atenolol oHCT (n = 207) que en el grupo del verapamil (n = 115) (p < 0,001).

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Resultados principales. Ambos regímenes terapéuticos reducen la PA de forma significa-tiva. En el grupo verapamil, la PAS disminuye a 13,6 mmHg y la PAD, a 7,8 mmHg, mientrasque en el grupo atenolol o HCT pasan a ser de 13,5 y 7,1 mmHg, respectivamente, alcan-zando el objetivo de PAS < 140 mmHg o PAD < 90 mmHg en el 65,5% de los pacientes delgrupo verapamil y en el 65,9% de los del grupo atenolol o HCT.

El 28,4% de los pacientes del grupo verapamil y el 26,1% los del grupo atenolol o HCTseguían tomando la medicación inicial. Los porcentajes de pacientes en los distintos esca-lones terapéuticos fueron similares en ambos grupos.

Conclusión. Los resultados de este estudio indican que la terapia con verapamil COER noes equivalente a la terapia con atenolol o HCT en la prevención de eventos cardiovasculares.El límite superior del intervalo de confianza del 95% para el resultado primario combinado(1,18) supera ligeramente el límite especificado (1,16) para asumir la equivalencia de los regímenes terapéuticos.

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Medidas principal y secundaria por intención de tratar

Número (%) de Coeficiente Valorparticipantes de riesgo pcon eventos IC 95%

Verapamil Atenololo HCT

Medida principal combinadaa 364 (4,5) 365 (4,4) 1,02 (0,88-1,18) 0,77

Infarto de miocardio fatal o no fatal 133 (1,6) 166 (2,0) 0,82 (0,65-1,03) 0,09

Ictus fatal o no fatal 133 (1,6) 118 (1,4) 1,15 (0,90-1,48) 0,26

Muerte por enfermedad cardiovascular 152 (1,9) 143 (1,7) 1,09 (0,87-1,37) 0,47

Hospitalización por causa cardiovascularb 793 (9,7) 775 (9,3) 1,05 (0,95-1,16) 0,31

Muerte 337 (4,1) 319 (3,8) 1,08 (0,93-1,26) 0,32

Nuevo cáncerc 310 (3,8) 299 (3,6) 1,06 (0,91-1,24) 0,46

Muerte u hospitalización debidoa sangradod 118 (1,4) 79 (1,0) 1,02 (1,15-2,04) 0,003

Muerte u hospitalización debido a efecto adverso 1.381 (16,9) 1.363 (16,4) 1,04 (0,97-1,12) 0,29

a Primer episodio de ictus, infarto de miocardio o muerte cardiovascular.b Angina, trasplante/revascularización cardíaca, insuficiencia cardíaca, ataque isquémico transitorio o endarterectomía carotídea, hipertensión acelerada o maligna, insuficiencia renal (aguda o crónica).

c Excluyendo cáncer de piel no melanoma.d No incluye hemorragia cerebral, que fue incluida en la medida principal combinada (ictus).HCT: hidroclorotiazida; IC: intervalo de confianza.


COMENTARIO

A pesar de lo que concluyen los autores, este estudio demuestra que la terapia inicial dela hipertensión con verapamil COER es tan efectiva como la terapia clásica con diuréticosy betabloqueantes en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en hi-pertensos mayores de 54 años de edad y con al menos otro factor de riesgo cardiovascu-lar. Este resultado está en concordancia con los de ensayos previos que compararon uncalcioantagonista no dihidropiridínico1 (diltiazem) o un calcioantagonista dihidropiridíni-co2 (nifedipino) con diuréticos. Esta no superioridad de los calcioantagonistas sobre losdiuréticos fue también constatada por el estudio ALLHAT3, que comparaba el amlodipinocon la clortalidona.

Este estudio tiene algunas limitaciones y, como ya explicitan sus autores, «está agrie-tado», principalmente por la decisión de los patrocinadores de parar el estudio 2 años an-tes de lo inicialmente establecido, registrándose por tal motivo sólo un tercio de los tras-tornos esperados. También limita sus resultados el hecho de que más pacientes de losesperados interrumpieron la medicación ciega y aleatoria.

Este estudio refuerza los argumentos del Joint National Committee VII4 del uso de ba-jas dosis de diuréticos tiazídicos como tratamiento inicial en el paciente hipertenso que notiene indicaciones específicas de otros grupos farmacológicos.

1. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Svyertsen JO, et al. Randomised trial ofeffects of calcium antagonist compared with diuretics and b blockers on cardiovascular morbidity and mor-tality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.

2. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality inpatients randomised to double-blind treatment with a long acting calcium-channel blocker or diuretic in theInternational Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet2000;356:366-72.

3. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitoror calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. National Heart, Lung, and Blo-od Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure and National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Re-port of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure: the JNC-7 report. JAMA 2003;289:2560-72.

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ENSAYOS CLÍNICOS


La importancia de un control adecuado de la presión arterial para lograr una disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Ensayo comparativo de dos diferentes estrategias de tratamiento. Estudio INVEST

The international verapamil sr-trandolapril study (Invest) – the first randomized clinicaltrial evaluating aggressive blood pressure management (JNC-VI) in patients withcoronary artery disease. JAMA 2003;290:2805-16.

Objetivo. Realizar un estudio comparativo de dos estrategias terapéuticas –una basada en el uso de calcioantagonistas (verapamilo-SR) y otra basada en la administración de unbetabloqueante (atenolol)– en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria docu-mentada, atendidos en consultas de Atención Primaria.

Antecedentes y justificación. Enfermedad arterial coronaria e hipertensión (HTA) confrecuencia coexisten. Aproximadamente, un 25% de hipertensos presenta enfermedadcoronaria previa y, en dependencia del criterio utilizado, se calcula que en un 50% de pa-cientes coronarios se detectan cifras altas de presión arterial (PA)1. Dado que el pronósti-co de los pacientes con HTA está muy relacionado con la presencia o no de coronariopa-tía y que, por otro lado, no existe suficiente información proveniente de ensayos clínicosprevios, parece necesaria la aproximación a la cuestión de qué o cuáles agentes anti-hipertensivos pueden ser los más adecuados en pacientes con enfermedad coronaria previa2.

Todo ello está de acuerdo con el criterio emergente –no olvidemos que el presente es-tudio se pone en marcha en 1997– del tratamiento integrado de todos los factores de ries-go del paciente hipertenso, en referencia a las recomendaciones emanadas del Joint Na-tional Committee VI (JNC-VI)3. Más en concreto, en nuestro país, es conocido que lacardiopatía isquémica (CI) es la primera y segunda causa de muerte en hombres y mujeres,respectivamente; y que la tasa de muerte por CI en la última década no ha variado, en cam-bio sí ha disminuido la mortalidad por enfermedad cerebrovascular.

Población de estudio. Se seleccionaron en principio más de 23.000 pacientes de 15 paí-ses que, tras las exclusiones finales, se quedaron reducidos a 22.576, a los cuales se aplicóla fase de aleatorización. La media de edad de los pacientes fue de 66 años (52% mujeres,36% hispanos y 13% negros), con HTA no tratada o tratada (excepto si habían tomado betabloqueantes en el último mes), enfermedad coronaria coexistente, excluidos los quehabían padecido un infarto de miocardio (IM) el último mes o presentaban insuficienciacardíaca clase funcional IV.

No existieron en las dos ramas del estudio diferencias en las características poblacio-nales. Había un 27% de pacientes diabéticos, un 52% con hipercolesterolemia y un 5% coninsuficiencia renal. Hasta un 12% aún eran fumadores activos. En conjunto, los pacientestenían una mediana de tres factores de riesgo. Al inicio de estudio, tomaban otros fárma-cos: antiagregantes en el 56% de casos, hipolipemiantes y nitratos.

El seguimiento de cada paciente fue como mínimo de 2 años, siendo la cifra promedio2,7 años. Como criterios de control de la PA, se utilizaron los vigentes en el momento deiniciar el estudio (JNC-VI): cifras < 140/90 mmHg y < 130/85 mmHg en el caso de diabeteso insuficiencia renal.

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Diseño. Ensayo clínico aleatorizado (se aseguró mediante el registro de datos en un por-tal web de la Universidad de Florida)4. No se trataba de un estudio ciego, los pacientes es-taban recibiendo ya medicación. Del total de 22.576 individuos, 11.267 fueron asignados ala rama del tratamiento con calcioantagonista y 11.309 a la del betabloqueante. La prime-ra estrategia terapéutica se centra en el uso de un calcioantagonista (verapamil SR240 mg),al que se añade un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (tran-dolapril 2 mg) y finalmente un diurético (hidroclorotiazida [HCT] 25 mg), si con dosis máxi-mas de estos dos anteriores no se consigue el adecuado control tensional. La segunda estrategia incluye tratamiento inicial con betabloqueante (atenolol 50 mg), al que se aña-de diurético (HCT 25 mg) y, finalmente, IECA (trandolapril 2 mg) si con dosis máximas delos dos primeros no se consigue el objetivo de control tensional.

Variables de estudio. La variable primaria o principal (combinada) es la presencia o no deuno de los siguientes eventos: mortalidad de cualquier causa y/o IM no mortal y/o acci-dente cerebrovascular (ACV) no mortal. Las secundarias son: desarrollo de cáncer, enfer-medad de Parkinson/Alzheimer, hemorragia gastrointestinal, hospitalización de causa car-diovascular, control de PA y cumplimiento terapéutico.

Resultados. No se observaron diferencias significativas entre las dos estrategias terapéu-ticas en cuanto a la reducción de forma global de la incidencia de enfermedad cardiovas-cular. Por otro lado, en torno al 70-75% de la población estudiada, a los 24 meses de iniciarel estudio presentaba un adecuado control tensional; siendo este dato uno de los mejores(¿el mejor?) de todos los estudios de similar diseño realizados hasta la fecha. Este controlse ha logrado, por añadidura, gracias a la utilización de combinaciones terapéuticas lógi-cas y con capacidad sinérgica. Tampoco se observaron diferencias con significación esta-dística en cuanto a la aparición de eventos secundarios.

Los resultados preliminares sugieren también que los pacientes del grupo en trata-miento calcioantagonista (verapamilo) desarrollan diabetes tipo 2 en menor porcentaje(aproximadamente un 13%, con una reducción absoluta de la incidencia del 1,5-2%) queaquellos tratados con betabloqueante. De todos modos, sobre la base de revisiones ulte-riores, estas diferencias se atribuyen, más que al uso del verapamilo o trandolapril, a la ma-yor utilización de diurético en el grupo del betabloqueante.

Conclusión. El control estricto de la PA es necesario para reducir el riesgo cardiovascularen pacientes hipertensos. Cuanto mayor sea el riesgo, más esfuerzos se deben realizarpara conseguir un mayor control de las cifras de PA.

Ambas estrategias terapéuticas son equivalentes en la prevención de la mortalidad to-tal, IM e ictus no mortal. En cualquiera de las dos, se requiere la combinación de múltiplesfármacos antihipertensivos en la mayoría de los pacientes para conseguir los objetivos decontrol de PA del JNC-VI.

La mayor prevención de la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 requiere ulterior con-firmación. En este sentido, se han publicado ensayos clínicos en los cuales se ha observa-do un mejor control de la HbA1c y cifras de glucemia, con la terapia verapamil SR/trandola-pril en comparación con atenolol/clortalidona5.

COMENTARIO

Los resultados del estudio se han presentado en el ACC de Chicago 2003. Se da la cir-cunstancia de la aparición casi simultánea del VII Informe del JNC6 (así como de las direc-trices de las sociedades europeas de HTA y cardiología), que establece nuevos criterios

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ENSAYOS CLÍNICOS


que pondrían en entredicho o requerirían de una revisión del presente estudio (que, comoya sabemos, inició su desarrollo siguiendo las directrices surgidas del JNC-VI).

En el INVEST y, más en concreto, en el grupo de no tratados, se parte de cifras de PAde 159/92 mmHg, más bajas que las basales en estudios previos y se consigue el control enun importante porcentaje de los pacientes incluidos en el estudio. Como en otros estu-dios, la gran mayoría de los sujetos requirió tratamiento con más de un fármaco.

Como ya hemos referido anteriormente, las combinaciones de fármacos antihiperten-sivos (CA-IECA-DIU y BB-DIU-IECA) parecen más correctas que en estudios anteriores,más en concreto el ALLHAT7. No existe, además, sesgo de selección como en este último(en el que el 60% de los pacientes tomaba diurético previamente).

El presente estudio se constituye como pionero en el uso de la información vía Inter-net, con las ventajas e inconvenientes derivados del manejo de datos sin soporte de papel,y las implicaciones que de ello se puedan derivar en un futuro que ya es presente.

Breve reseña de los subestudios relacionados con el INVEST, actualmente ya en marcha8:

1. BIO-MARKER, también denominado Heart disease outcome impact of geneticsand pharmacogenetics: se trata de contrastar la información obtenida de la «pobla-ción INVEST» con la que se vaya generando en el ámbito clínico.

2. Comparación de metodologías no invasivas en la medida de la presión arterial.3. Estudio de fármacos antihipertensivos y síntomas depresivos: determinar la calidad

de vida de pacientes en tratamiento anti-HTA.

1. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey-Messerli FH, Mancia G. Systemic hyper-tension and coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:21H-24H.

2. Pepine CJ, Handberg E. The vascular biology of hypertension and atherosclerosis and intervention with calcium antagonist and angiotesin-converting enzyme inhibitors. Clin Cardiol 2001;24(Suppl V):V1-V5.


4. Cooper-DeHoff R, Handberg E, Heissenberg C, Johnson K. Electronic prescribing via the Internet for a coronary artery disease and hypertension megatrial. Clin Cardiol 2001;24(Suppl V):4-V16,

5. Holzgreve H, Nakov R, Beck K, Janka HU. Antihypertensive therapy with verapamil SR plus trandolapril versus atenolol plus chlorthalidone on glycemic control. Am J Hypertens 2003;16(5 Pt 1):381-6.

6. The seventh report of the Joint National Committee. J Hypertens 2003;21:103. 7. The ALLHAT Offices and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA

2000;283(15):1967-75.8. INVEST Subestudies. Design and patient characteristics. Clin Cardiol 2001;24(Suppl V):V9-V11.

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Utilidad terapéutica de un hipolipemiante (atorvastatina) en prevenciónprimaria de trastornos coronarios e ictus en pacientes con tratamientoantihipertensivo e hipercolesterolemia leve o moderada. EnsayoASCOT-L

Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients whohave average or lower-than-average cholesteroal concentrations; a multicentrerandomised controlled trial

Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al, for the ASCOT. Lancet 2003;361:1149-58.

La combinación novedosa de agentes antihipertensivos, un calcioantagonista hidropiridí-nico y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), puede ser másbeneficiosa en términos de reducción de los trastornos coronarios que la estándar de unbetabloqueante y un diurético. Además, la disminución de las cifras de lípidos con una es-tatina puede suponer beneficios adicionales en los pacientes hipertensos con una con-centración de colesterol en suero, media o por debajo de la media.

Objetivo. Examinar dos hipótesis: la principal, que un régimen antihipertensivo (un calcio-antagonista +/– un IECA) es más eficaz que otro más antiguo (un betabloqueante +/– undiurético) en la prevención primaria de la cardiopatía coronaria (CC) (concretamente, in-farto de miocardio [IM] no mortal y CC mortal)1.Respecto a la segunda hipótesis, se tratade demostrar que una estatina aportaría una protección adicional frente al efecto placebo,en cuanto a los parámetros de valoración de CC en sujetos hipertensos con un colesteroltotal ≤ 6,5 mmol/l (aproximadamente 250 mg/dl).

También se midieron parámetros de valoración secundarios, como el IM sintomático,totalidad de trastornos y procedimientos cardiovasculares, ictus mortal y no mortal, ICmortal y no mortal, mortalidad cardiovascular y por todas las causas.

Como objetivos o parámetros de valoración terciarios, se encontraban el IM silente,angina estable o inestable, enfermedad arterial periférica, arritmias cardíacas potencial-mente mortales, enfermedad arterial periférica, desarrollo de fallo renal y aparición denuevos casos de diabetes mellitus.

Diseño. Ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, con variables de valoración enmasca-radas y con un componente factorial 2 3 2 a doble ciego.

Comparación de dos regímenes antihipertensivos en el primer brazo (PROBE, Pros-pective Randomized Open Blinded Endpoint) y atorvastatina con placebo en el segundo(LLA, Lipid Lowering Arm).

Población de estudio. Se reclutaron un total de 19.342 pacientes, de forma mayoritaria enconsultas de Atención Primaria (del total de ellos, 10.297 formaron parte del brazo hipolipe-miante). Edad: 40-79 años, predomino hombres y raza blanca (81 y 95%, respectivamente),76,5% en tratamiento antihipertensivo; 81% con tratamiento hipolipemiante.

En el Reino Unido e Irlanda se seleccionaron 9.098 pacientes, el resto de ellos (10.244)procedían de países nórdicos (Dinamarca, Islandia, Noruega, Finlandia y Suecia).

Los pacientes incluidos debían presentar una presión arterial (PA) ≥ 160/100 mmHg, sin tratamiento antihipertensivo; o bien una PA ≥ 140/90 mmHg si estaban con tratamiento

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antihipertensivo. Debían presentar al menos tres de los siguientes factores de riesgo car-diovascular: hipertrofia ventricular izquierda, otras anomalías especificadas en el electro-cardiograma (ECG), diabetes tipo 2, arteriopatía periférica, accidente cerebrovascular(ACV) agudo o ataque isquémico transitorio (AIT) previo, sexo masculino, edad ≥ 55 años,microalbuminuria o proteinuria, tabaquismo, cociente de colesterol total/colesterol-HDL ≥ 6, o antecedentes familiares de CC.

Se seleccionó para el tratamiento hipolipemiante a los pacientes que tenían una concentración inicial de colesterol total sérico ≤ 250 mg/dl (6,5 mmol/l), excluyendo aaquellos con enfermedad cardiovascular previa o ACV reciente (en los 3 meses anterioresa la inclusión).

Intervención. Los pacientes recibieron amlodipino (5/10 mg) con o sin perindopril (4/8 mg),o bien atenolol (50/100 mg) con o sin bendroflumetiazida (1,25/2,5 mg) más potasio, pu-diendo añadirse en ambos grupos la terapia adicional (4-8 mg de doxazosina), necesariapara alcanzar las cifras de PA deseadas (< 140/90 mmHg en no diabéticos, < 130/80 mmHgen diabéticos).

Aquellos con unas cifras de colesterol total < 6,5 mmol/l fueron aleatorizados de nue-vo y se les asignó tratamiento con 10 mg/día de atorvastatina o placebo, sin objetivos hi-polipemiantes prefijados.

La duración prevista era de 5 años. Los datos se analizaron según el criterio de inten-ción de tratar.

Resultados. Se detuvo el estudio en septiembre de 2002, tras un seguimiento medio de3,3 años. En ese momento, se habían producido 100 eventos de la variable de valoraciónprincipal en el grupo de atorvastatina y 154 en el grupo de placebo (riesgo relativo [RR]0,54; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,50-0,83. p = 0,005). Este beneficio se observóya en el primer año de seguimiento. El ictus mortal y no mortal, el total de trastornos car-diovasculares y el total de trastornos coronarios se redujeron también de manera signi-ficativa.

Hubo 185 muertes en el grupo de atorvastatina y 212 en el grupo placebo (RR 0,87[0,71-1,06], p = 0,16). La atorvastatina disminuyó el colesterol sérico total en aproximada-mente 1,3 mmol/l, en comparación con el placebo a los 12 meses, y en 1,1 mmol/l despuésde 3 años de seguimiento.

Además, alrededor del 50% de los pacientes en estudio alcanzaron el objetivo de control de las cifras tensionales (la media fue 138/80 mmHg). El número de muertes no car-diovasculares fue similar (111 en el grupo tratado con atorvastatina, 130 en el grupo que re-cibía placebo).

No existieron diferencias significativas entre el grupo en tratamiento con atorvastatinay el grupo placebo en:

• Incidencia de cánceres fatales.• Incidencia de enfermedades adversas graves.• Incidencia de anomalías enzimáticas hepáticas.

En la tabla 1 aparecen los resultados obtenidos en relación con los objetivos plantea-dos en el diseño del estudio.

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Conclusión. En hipertensos con riesgo moderado de CI, el tratamiento con atorvasta-tina se asocia con una reducción altamente significativa, de aproximadamente una terceraparte de los casos, en la incidencia de CI fatal e IM no fatal.

Esto es así, de tal forma que si el estudio hubiese durado los 5 años previstos, se esti-ma que esta disminución podría haber llegado al 50%. También se detectaron reduccionesrelevantes del riesgo de ictus. Todo esto se observó de forma precoz, sin correlación conlos niveles basales de colesterol, y las cifras fueron de mayor magnitud que las documen-tadas en estudios previos con estatinas. Estos beneficios tuvieron lugar en ausencia de aumento del riesgo de enfermedad no cardiovascular, incluido el cáncer.

COMENTARIO

Los resultados del estudio ASCOT (en especial, del brazo LLA) confirman y amplían las observaciones de ensayos previos de prevención primaria acerca de los efectos del tratamiento con estatinas en los trastornos coronarios y cerebrovasculares, entre ellos, el AFCAPS/TexCAPS2 y el WOSCOPS3.

Por otro lado, se trata del único ensayo diseñado, en su momento (a primeros de 1998),para comparar los efectos de dos combinaciones terapéuticas fijas sobre las principalescausas de enfermedad cardiovascular.

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Tabla 1

Atorvastatina/placebo

Objetivo principal RR

IM no fatal + CI fatal 0,64 (0,50-0,83)

Objetivos secundariosTotal enfermedad / proced. C-V 0,79 (0,69–0,90) Total enfermededades coronarias 0,71 (0,59 -0,86)IM no fatal (excl. silente)+ + CI fatal. 0,62 (0,47-0,81)Mortalidad cualquier causa 0,87 (0,71-1,06)Mortalidad cardiovascular 0,90 (0,66-1,23)Ictus fatal y no fatal 0,73 (0,56-0,96)IC fatal y no fatal 1,13 (0,73-1,78)

Objetivos terciariosIM silente 0,82 (0,40-1,66) Angina inestable 0,87 (0,49-1,57)Angina estable crónica 0,59 (0,38-0,90)Enfermedad arterial periférica 1,02 (0,66-1,57)Desarrollo diabetes mellitus 1,15 (0,91-1,44)Desarrollo insuficiencia renal 1,29 (0,76-2,19)

IM: infarto de miocardio; RR: riesgo relativo.

ENSAYOS CLÍNICOS


A excepción de los estudios ALLHAT4 y VALUE5, el ASCOT es el único ensayo de inter-vención en hipertensión que aborda específicamente la cuestión de los posibles benefi-cios terapéuticos sobre la CC como parámetro principal de valoración.

Con el presente estudio, en línea con lo ya aportado en los estudios HOT6 y Syst-Eur7,y también en el INSIGHT8, se aportan datos adicionales sobre el posible beneficio de ini-ciar el tratamiento con un calcioantagonista hidropiridínico. En particular, en el ASCOT sehan reclutado más de 4.000 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Considerando, ade-más, que se trata de un ensayo novedoso en cuanto al posible beneficio de un tratamien-to hipolipemiante en series de hipertensos sin CC preexistente.

En definitiva, la estrategia combinada de disminuir el riesgo de CC que se ha incorpo-rado a partir del presente estudio (teniendo presente, además, que el brazo de pacientesen tratamiento antihipertensivo sigue su curso) es previsible que ayudará a validar el enfo-que óptimo recomendado para disminuir el riesgo cardiovascular.

1. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Webel H, Beevers G, Caulfield M, et al. The Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes Trial (ASCOT). J Hypertens 1998;16(Suppl 2):S 212.

2. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PS, et al. Primary prevention of acute coro-nary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/Tex CAPS.JAMA 1998;279:1615-22.

3. Shepherd J, Cobe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al, for the West of Scotland CoronaryPrevention Study. N Engl J Med 1995;333:1301-7.

4. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, Furburg CD, Wright JT, Cushman WC, et al. Rationale and design for theAntihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Am J Hypertens1996;9:342-60.

5. Mann J, Julius S. The Valasartan Antihypertensive Long-term Use (VALUE) trial of cardiovascular events inhypertension. Blood Press 1998;7(3):176-83.

6. Hannson L, Zanchetti A, George S, Dählof B, Eimfeldt D, Julius S, et al. Hypertension Optimal Treatment(HOT). Randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.

7. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkengager WH, et al.The Systolic Hipertensión in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757-64.

8. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72.

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Resultados con nifedipino GITS o coamilorida en hipertensos diabéticos y no diabéticos en el Intervention as a Goal in Hypertension(INSIGHT-diabéticos)

Outcomes with nifedipine GITS or co-amilozide in hypertensive diabetics andnondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT)

Mancia G, Brown M, Castaigne A, De Leeuw R, Palmer CR, Rosenthal T, et al. Hypertension2003;41:431-6

Objetivo. Investigar el impacto sobre la mortalidad y morbilidad cardiovasculares del tra-tamiento con nifedipino GITS frente a coamilorida en pacientes hipertensos diabéticos yno diabéticos en el International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hyper-tension.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego. Análisis de datos por intención detratar.

Emplazamiento. Pacientes de 703 centros del Reino Unido, Francia, España, Israel, PaísesBajos, Italia, Suecia, Dinamarca y Noruega.

Población de estudio. 6.321 pacientes hipertensos (presión arterial [PA] ≥ 150/95 mmHg opresión arterial sistólica [PAS] ≥ 160 mmHg), de los cuales 1.302 eran diabéticos y 5.019 nodiabéticos. Tenían entre 55 y 80 años de edad y presentaban al menos otro factor de ries-go adicional.

Intervención. Tras un período de placebo de 4 semanas, los pacientes recibieron 30 mg/día de nifedipino GITS o coamilorida (25 mg hidroclorotiazida y 2,5 mg de amilori-da) diaria. Las dosis fueron dobladas si las presiones objetivo (< 140/90 mmHg) no se al-canzaban. Caso de que tampoco se consiguiese el objetivo, se añadía 25 mg de atenolol,o 5 mg de enalapril si el atenolol estaba contraindicado; estos fármacos se podían doblartambién en caso de necesidad. Si tampoco se alcanzaban los objetivos con el atenol o elenalapril, se podían emplear otros fármacos.

Medición del resultado. Los resultados primarios (muerte cardiovascular compuesta o infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca e ictus) y secundarios (compuesto de resulta-dos primarios, incluyendo mortalidad por todas las causas y muerte de causa vascular y novascular) fueron valorados mediante análisis por intención de tratar.

Seguimiento. El estudio comenzó en septiembre de 1994, aunque los últimos pacientesse incluyeron en junio de 1996. Los pacientes fueron seguidos hasta junio de 1999. No seinforma de las pérdidas en el subgrupo estudiado.

Resultados principales. La incidencia de eventos primarios entre los grupos de pacientesdiabéticos tratados con nifedipino GITS y coamilorida (n = 1.302) fue similar (8,3 frente al8,4%; riesgo relativo [RR]: 0,99; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,69-1,42; p = 1,00). Hubomenor incidencia de eventos valorados con el indicador compuesto en el grupo de nife-dipino (14,2 frente al 18,7%; RR: 0,76; IC 95%, 0,59-0,97; p = 0,03). Entre los pacientes sin diabetes al inicio del estudio (n = 5.019), se registró una incidencia más baja de dia-betes de inicio en el grupo tratado con nifedipino (4,3%) que en el de coamilorida 5,6% (p = 0,023).

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Pacientes con resultados primarios o secundarios en el subgrupo diabético:

Conclusión. No se encontró diferencia en la incidencia de eventos primarios entre los gru-pos de pacientes diabéticos tratados con nifedipino GITS y coamilorida. Se observó unasignificativa diferencia a favor del grupo tratado con nifedipino en el resultado compues-to. Hubo también una significativa menor incidencia de diabetes en el grupo tratado connifedipino GITS. Se sugiere que este fármaco puede ser tratamiento de primera línea enpacientes diabéticos hipertensos.

COMENTARIO

En el estudio INSIGHT1 no se hallaron diferencias significativas entre los pacientes asigna-dos a los dos grupos de tratamiento (nifedipino GITS o coamilorida). Este estudio es unanálisis de subgrupos centrado en los pacientes diabéticos que se incorporaron al estudiooriginal. Los autores declaran que el subestudio en diabéticos estaba diseñado en el tra-bajo original, aunque el cálculo estadístico lo refieren al estudio completo. En cuanto a losresultados obtenidos, no se aprecian diferencias en los indicadores primarios, pero sí en elindicador compuesto, que era un resultado secundario. Ciertamente este resultado es me-jor para el grupo de diabéticos tratados con nifedipino que lo era para el conjunto de lamuestra y supone una novedad favorable al grupo de los calcioantagonistas frente a otrosgrupos2,3. La evidencia alcanzada permitiría apoyar el uso de este fármaco en los pacientesdiabéticos hipertensos. Sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra y la modesta rele-vancia clínica de los resultados del estudio, tomando en consideración el conjunto de lamuestra, debe colocar este ensayo por detrás de los grandes ensayos4-6 que comparan fármacos en pacientes diabéticos hipertensos.

1. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality inpatients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in theInternational Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment INSIGHT). Lancet2000;356:366-72.

2. Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strollo G, et al. Outcome results of the Fosinopril Ver-sus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM.Diabetes Care 1998;21:597-603.

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Nifedipino Coamilorida RR(n = 649) n (%) (n = 653) n (%) (IC 95%)

ACV 17 (2,6) 19 (2,9) 0,90 (0,47, 1,72)

IM, MS 28 (4,3) 25 (3,8) 1,13 (0,66, 1,91)

ICC 9 (1,4) 6 (0,9) 1,51 (0,54, 4,22)

ECM 46 (7,1) 49 (7,5) 0,95 (0,64, 1,39)

MCV 19 (2,9) 19 (2,9) 1,01 (0,54, 1,88)

Mortalidad total 44 (6,8) 59 (9,0) 0,75 (0,52, 1,09)

ACV: accidente cerebrovascular; ECM: eventos cardiovasculares mayores; IM: infarto de miocardio; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; MCV: muerte cardiovascular; MS: muerte súbita; RR: riesgo relativo.


3. Schrier RW, Estacio RO. Additional follow-up from the ABCD trial in randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

4. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compa-red with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hyper-tension. N Engl J Med 1998;338:645-52.

5. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hyper-tension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.

6. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, De Faire U, et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpointreduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10.

7. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascularand microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Reducción de trastornos cardiovasculares con perindopril en los pacientescon enfermedad coronaria estable. Resultados del estudio EUROPA

Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stablecoronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial(the EUROPA study)

The EURopean trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery diseaseinvestigators. Lancet 2003;362:782-88

El tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) dis-minuye el porcentaje de las complicaciones cardiovasculares en individuos con disfunciónventricular izquierda y en los pacientes con alto riesgo cardiovascular.

Objetivo. Evaluar si un IECA, perindopril, reduce el riesgo cardiovascular en una poblaciónde bajo riesgo con enfermedad coronaria estable y sin insuficiencia cardíaca evidente.

Diseño. Estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. Seguimiento medio: 4,2 años. Análisis por intención de tratar.

Emplazamiento. 424 centros de 24 países europeos.

Población de estudio. 13.665 pacientes con infarto de miocardio (IM) previo (64%), evi-dencia angiográfica de enfermedad arterial coronaria (61%), revascularización coronaria(55%), o simplemente con una prueba de esfuerzo positiva (5%).

Intervención. Tras un período de lavado de 4 semanas, en el que todos los pacientes recibieron perindopril, 12.218 individuos fueron asignados a perindopril (8 mg/día) (n = 6.110) o placebo (n = 6.108).

Medición del resultado. Variable principal: la siguiente combinación de eventos: muertede causa cardiovascular, IM y parada cardíaca. Variables secundarias: combinación de mor-talidad total, IM no mortal, ingreso hospitalario por angina inestable, parada cardíaca conresucitación satisfactoria, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular (ACV) eingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca.

Resultados. La edad media fue de 60 años (DE: 9), 85% hombres, el 27% hipertensos y el12% diabéticos. Un 92% tomaba antiagregantes plaquetarios, el 62% bloqueantes beta-adrenérgicos, y al 58% se le administraba una terapia hipolipemiante. El grupo placebomantuvo una presión arterial (PA) sistólica y diastólica de 5 y 2 mmHg, respectivamen-te, más elevada.

En los 603 (10%) de los pacientes que tomaban placebo y los 488 (8%) de los pacientesasignados a perindopril se alcanzó el objetivo primario, con una reducción del 20% (inter-valo de confianza [IC] 95%: 9 a 29; p = 0,0003) con perindopril. Los beneficios fueron uni-formes en los subgrupos definidos previamente y en múltiples objetivos secundarios. Lamortalidad total fue un 11% más baja (p = NS) en el grupo de perindopril.

Conclusión. En los pacientes con enfermedad coronaria estable sin insuficiencia cardíacaevidente, el perindopril mejora el pronóstico. Es preciso tratar a 50 pacientes por un perío-do de 4 años para prevenir un evento cardiovascular mayor. El tratamiento con perindoprildebe ser considerado además de la medicación habitual.

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COMENTARIO

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en los paísesoccidentales, principalmente a expensas de la enfermedad coronaria.

Distintas medidas terapéuticas han demostrado una disminución en la incidencia deenfermedad coronaria (estatinas, ácido acetilsalicílico, bloqueantes betaadrenérgicos).Los IECA han demostrado su eficacia para reducir la morbimortalidad en pacientes con in-suficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda, tras un IM, en casos de hipertensión yen pacientes de alto riesgo1.

Son diversas las consideraciones que deben efectuarse en relación con el estudio EUROPA:

1. El perindopril disminuye el riesgo de muerte cardiovascular, IM y parada cardíacaen pacientes con enfermedad coronaria estable, pero no en pacientes de bajo riesgo, como se comenta en el artículo. Se trata, pues, de prevención secundaria eneste subgrupo de población.

2. La disminución del riesgo se hace evidente a partir del tercer año de tratamiento.3. El efecto antiisquémico, antiaterogénico y de remodelado cardíaco (que ha sido

documentado en otras publicaciones) puede contribuir a esta explicación; ahorabien, la menor PA obtenida en el grupo asignado a perindopril podría explicar unabuena parte del beneficio conseguido.

4. Los beneficios logrados se consiguieron gracias a otras medidas preventivas, queincluían aspirina, bloqueantes betaadrenérgicos e hipolipemiantes.

Finalmente, deben mencionarse algunas consideraciones metodológicas: el objetivoprimario fue modificado en el transcurso del desarrollo del estudio (antes de finalizar y conocer los resultados). Así, la angina inestable se traspasó a los objetivos secundarios(debido a los mejores métodos diagnósticos que permitían diferenciarla del IM), y la mor-talidad total (que pasó a objetivo secundario), menor de la previsible, fue sustituida por lamortalidad cardiovascular.

En conclusión, nuevas pruebas demuestran que un IECA, en este caso el perindopril,añadido al tratamiento habitual de los pacientes con enfermedad coronaria estable, redu-ce significativamente distintas complicaciones cardiovasculares. Varias guías recomiendaneste grupo farmacológico en distintas situaciones de la enfermedad coronaria2,3. A raíz delos resultados obtenidos en el estudio EUROPA, las indicaciones de los IECA, y concreta-mente del perindopril, deberán ser ampliadas.

1. The Heart Outcomes Prevention (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin –converting-enzymeinhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

2. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guideli-nes for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The Seventh Report on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC VII Report. JAMA2003;289:2560-72.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Valsartán, captopril o ambos en el infarto de miocardio complicado con insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o ambas.Resultados del estudio VALIANT

Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both

Pfeffer MA, McMurray J, Velázquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, et al, for the Valsartan inAcute Myocardial Infarction Trial Investigators. N Engl J Med 2003;349:1893-906

El tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) disminuye la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con infarto de miocardio (IM)complicado con disfunción ventricular izquierda.

Objetivo. Comparar los efectos del antagonista de los receptores de la angiotensina II(ARA II): valsartán, el IECA captopril y la combinación de ambos sobre la mortalidad porcualquier causa en los pacientes que han presentado un infarto de miocardio.

Diseño. Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, muticéntrico. Seguimiento medio:24,7 meses.

Emplazamiento. 14.703 pacientes de 931 hospitales de 24 países.

Población de estudio. 14.703 pacientes de más de 18 años que hubieran presentado unIM previo que se hubiera complicado con signos clínicos o radiológicos de insuficienciacardíaca, pruebas de disfunción ventricular izquierda o ambas. Fueron criterios de exclu-sión: creatinina sérica > 2,5 mg/dl, presión arterial sistólica (PAS) < 100 mmHg e intoleran-cia previa a IECA y ARA II.

Intervención. Los pacientes que cumplían los criterios para participar en el estudio seasignaron aleatoriamente de 0,5 a 10 días después del IM en una proporción 1:1:1 para recibir, además de la terapia convencional, un tratamiento adicional con 20 mg de valsar-tán, o 20 mg de valsartán y 6,25 mg de captopril, o 6,25 mg de captopril. Las dosis se in-crementaron gradualmente con el objetivo de alcanzar 160 mg de valsartán dos veces aldía, o 80 mg de valsartán dos veces al día y 50 mg de captopril tres veces al día, o 50 mg de captopril tres veces al día. El número final de pacientes fue: 4.909 (valsartán), 4.885 (val-sartán y captopril) y 4.909 (captopril).

Medición del resultado. La variable principal analizada fue la mortalidad por cualquiercausa y las variables secundarias: muerte por causas cardiovasculares, IM recurrente u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Resultados. La edad media fue de 64,8 años. De los participantes, 31,1% eran mujeres,55,2% hipertensos y 23,1% diabéticos. Un 91,3% tomaban aspirina como antiagreganteplaquetario, el 70,4% bloqueantes betaadrenérgicos y el 34,1% estatinas como terapia hi-polipemiante. Finalmente, alrededor del 39% tomaban IECA.

La mortalidad por cualquier causa y la mortalidad por causas específicas fueron simila-res en los tres grupos de tratamiento. En total, murieron 979 pacientes en el grupo val-sartán (19,9%), 941 (19,3%) en el grupo con valsartán y captopril y 958 (19,5%) en el grupocon captopril. Los cálculos de mortalidad a un año por el método de Kaplan Meier fue-ron del 12,5% en el grupo con valsartán, 12,3% en el grupo con valsartán y captopril y

100


del 13,3% en el grupo con captopril. En relación con la morbimortalidad cardiovascular (IM recurrente, hospitalización por insuficiencia cardíaca, reanimación de paro cardíaco eictus), también fue similar en los tres grupos. La tasa más elevada de efectos secundariosse produjo con el grupo valsartán y captopril y la más baja, con el grupo de valsartán.

Conclusión. El valsartán fue tan eficaz como el captopril en los pacientes con alto riesgode trastornos cardiovasculares después de un IM. La combinación de valsartán con capto-pril incrementó la tasa de efectos secundarios sin mejorar la supervivencia.

COMENTARIO

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de mortalidad en los países desarrollados, principalmente debido a la enfermedad coronaria. Los IECA han de-mostrado una mejora de la supervivencia y una reducción de la morbilidad cardiovascularen los pacientes con IM. El captopril, el ramipril y el trandolapril han demostrado todosellos su superioridad respecto al placebo en los ensayos a largo plazo que incluyen pacientes de alto riesgo con IM, dando lugar a una reducción global de la mortalidad del 26% sin heterogeneidad significativa entre los fármacos. Los criterios de inclusión del estudio Valiant eran prácticamente idénticos a los que se usaron en estos tres estudios fundamentales que revelaron los beneficios del tratamiento con IECA después de un IM.En este trabajo se demuestra que el valsartán proporciona los mismos beneficios, tantorespecto a la supervivencia como en el riesgo de episodios cardiovasculares, beneficiosque se lograron anteriormente en poblaciones similares de pacientes.

Dado que el valsartán fue tan eficaz como el captopril en la reducción de las tasas demuerte y otros trastornos cardiovasculares adversos, entre los pacientes que habían teni-do un IM debe considerarse una alternativa eficaz a los IECA, que son uno de los pilares deltratamiento del IM. La terapia combinada de valsartán y captopril no redujo la morta-lidad ni las tasas de efectos secundarios, con un claro aumento de la intolerabilidad al tratamiento.

La elección entre estos tratamientos alternativos dependerá de la experiencia clínica,la tolerabilidad, la seguridad y la comodidad, sin olvidar la importancia de la reducción delnúmero de comprimidos relacionado con el posterior cumplimiento y el coste.

Disponer de fármacos alternativos para tratar a los pacientes postinfartados es una necesidad perentoria. A pesar de disponer de numerosos tratamientos disponibles, unporcentaje elevado de pacientes muere al cabo de 1 año del primer IM. La infrautilizacióndel tratamiento recomendado es una de las razones que pueden explicar este hecho. Sólola mitad de los pacientes candidatos reciben un IECA cuando se les da de alta en el hospi-tal tras un IM. Una nueva opción como el valsartán, que ha mostrado ser tan efectiva comolos IECA, es una posibilidad que se debe considerar, y no hace más que ampliar las indica-ciones de los ARA II en las últimas recomendaciones1,2.


2. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO) / International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hyperten-sion. J Hypertens 2003;21:1983-92.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Candesartán prolonga la supervivencia y disminuye las hospitalizaciones de los enfermos con insuficiencia cardíacacongestiva crónica. Programa CHARM

Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJV, Michelson EL, et al. Effects ofcandesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM–Overallprogramme. Lancet 2003;362:759-66.

McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function takingangiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-71.

Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients whit chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant toangiotensin-converting –enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.

Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJV, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003;362:777-81.

Objetivo. Determinar si el empleo del candesartán, un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II) podía reducir la mortalidad y morbilidad por insuficienciacardíaca (ICC).

El Programa-CHARM Candesartan in Heart failure Assessment o Reduction in Mortalityand morbidity se diseñó específicamente en forma de tres ensayos clínicos paralelos, en-tre poblaciones diferentes pero complementarias con insuficiencia cardíaca sintomática.Los tres ensayos que forman el CHARM-Global se seleccionaban según el uso previo deinhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y de la presencia de frac-ción de eyección ventricular izquierda (FEVI).

El CHARM-Añadido se realizó con pacientes tratados con IECA y con FEVI deprimida,inferior o igual a 40%.

El CHARM-Alternativo se llevó a cabo con pacientes con FEVI deprimida e intoleranciaa los IECA.

El CHARM- Preservado se realizó con pacientes con FEVI conservada (> 40%).

Diseño. Tres ensayos clínicos paralelos independientes, integrados, controlados con placebo, doble ciego y aleatorizados, que comparan el candesartán con placebo en tressituaciones diferentes pero complementarias.

Emplazamiento. Los tres ensayos se realizaron en los 618 centros participantes de 26 paí-ses, entre ellos España.

Población de estudio. 7.601 pacientes. Los criterios de inclusión fueron: edad ≥ 18 años,que presentaran ICC sintomática al menos durante las 4 semanas previas de las clases II-IVde la New York Heart Association (NYHA). Criterios principales de exclusión: creatinina sérica ≥ 265 µmol/l (≥ 3 mg/dl), potasemia ≥ 5,5 mmol/l, hipotensión sintomática, presen-cia de estenosis de la arteria renal bilateral, mujer en edad fértil que no utiliza métodos anticonceptivos adecuados, estenosis aórtica o mitral crítica, infarto de miocardio o ictuso cirugía a corazón abierto en las 4 semanas previas, toma de ARA II en las 2 semanas

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anteriores, cualquier enfermedad no cardíaca que limita la supervivencia a menos de 2 años y la negativa del paciente a dar su consentimiento informado.

Intervención. La asignación a cada grupo de candesartán o placebo fue aleatoria por or-denador y estratificada según centro y ensayo clínico. La dosis inicial era de 4 u 8 mg, y sepodía ir duplicando cada 2 semanas hasta alcanzar el objetivo de 32 mg una vez al día.

Se utilizaron concomitantemente los siguientes tratamientos: betabloqueantes, diuré-ticos, digital, espironolactona e IECA (excepto en el CHARM-Alternativo).

La variable principal del estudio del CHARM-Global fue la mortalidad por todas lascausas. Las variables de valoración en los tres ensayos del programa fueron: muerte car-diovascular u hospitalización por ICC.

La medición de resultados se realizó mediante la razón de riesgo y su intervalo de con-fianza (IC) del 95%. Ajustando por covariables especificadas.

Resultados. La mediana de seguimiento del CHARM-Global fue de 37,7 meses. El total defallecimientos en el grupo de candesartán fue de 886 (23,3%) y en el grupo placebo, 945(24,9%), razón de riesgo sin ajustar: 0,91 (p = 0,055), razón de riesgo ajustada: 0,90 (p = 0,032).

Hubo 691 (18,2%) muertes cardiovasculares en el grupo de candesartán y 769 (20,3%)en el grupo placebo, razón de riesgo sin ajustar 0,88 (p = 0,012), el número de pacientesnecesario para tratar (NNT) para evitar un evento es de 48 (cálculo propio [CP]). Hospitali-zaciones por ICC: 757 (19,9%) en el grupo tratado y 918 (24,2%) en el grupo placebo (p < 0,001); NNT = 23 (CP). El número de casos de nuevo diagnóstico de diabetes mellitus(DM) fue menor en el grupo de tratamiento (163 de 2.715) que en el grupo control (202 de2.721), p = 0,02; NNT = 70 (CP).

En el grupo tratado con candesartán hubo más abandonos por efectos secundariosque en el grupo placebo: 797 (21%) frente a 633 (16,7%). La principal causa de abandonofue el incremento de la creatinina, seguido de la hiperpotasemia y la hipotensión. La pre-sión arterial descendió más en el grupo tratado: 5,2 mmHg la presión arterial sistólica(PAS), y 3 mmHg la presión arterial diastólica (PAD). Este descenso fue más pronunciado enel estudio CHARM-Preservado.

CHARM-Añadido: La mediana de seguimiento fue de 41 meses. En el grupo de trata-miento con candesartán padecieron episodios de la variable de valoración principal 483pacientes (38%) y en el grupo placebo 538 (42%), razón de riesgo sin ajustar 0,85 (IC del95%; 0,75-0,96) p = 0,011; NNT = 23 (CP).

CHARM-Alternativo: Los pacientes fueron seguidos durante 33,7 meses. Presentaron epi-sodios de la variable principal 334 (33%) con candesartán y 406 (40%) en el grupo placebo,razón de riesgo 0,77 (0,67-0,89) p = 0,0004; NNT = 14(CP).

CHARM-Preservado: El seguimiento medio fue de 36,6 meses. En el grupo tratado concandesartán se produjeron 333 (22%) episodios de la variable principal y en el grupo con-trol 366 (24%), razón de riesgo 0,89 (p = 0,118). No se encontraron diferencias significativasentre ambos grupos. El análisis por separado de la mortalidad cardiovascular no demostródiferencias significativas. El análisis de los ingresos en hospital por ICC en una o más oca-siones fue inferior en el grupo tratado con candesartán (241 frente a 276), con una diferen-cia p = 0,072 sin ajustar y de 0,047 ajustada por covariables.

Conclusión. El candesartán aumentó la supervivencia global, por muerte cardiovascular, ydisminuyó las hospitalizaciones por ICC. Este beneficio se produjo independientementedel tratamiento basal y de la FEVI. Asimismo, previno la aparición de diabetes mellitus.

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ENSAYOS CLÍNICOS


CHARM-Añadido: El candesartán fue bien tolerado, redujo las muertes y las hospitali-zaciones por ICC. Ni los tratamientos concomitantes ni la FEVI modificaron estos resul-tados.

CHARM-Alternativo: El candesartán disminuyó la morbimortalidad por ICC en pacientescon intolerancia a IECA.

CHARM-Preservado: El candesartán puede disminuir el número de ingresos hospitalariosen los pacientes que presentan ICC y FEVI > 40%.

COMENTARIO

La ICC es una patología cada vez más frecuente en nuestras consultas de Atención Pri-maria debido al envejecimiento de la población y a una mayor prevalencia de la hiper-tensión, así como la mayor supervivencia frente a los trastornos cardiovasculares agudos.La ICC es la primera causa de hospitalización en personas mayores de 65 años1. Aunqueel tratamiento con IECA y betabloqueantes, así como la espironolactona han demos-trado su beneficio, la mortalidad entre los pacientes que padecen ICC sigue siendo muy alta.

El bloqueo del sistema renina-angiotensia con ARA II puede tener un beneficio añadi-do a los tratamientos descritos de la ICC, o ser una alternativa en caso de intolerancia aIECA. El Programa CHARM evalúa la eficacia del candesartán en tres situaciones diferen-tes mediante tres ensayos clínicos que en poblaciones diferentes pero complementariasdan respuesta a los posibles efectos del candesartán sobre la mortalidad global del enfer-mo con ICC y sobre la variable combinada de mortalidad por enfermedad cardiovascularo ingreso hospitalario por ICC en cada uno de ellos.

El conjunto del estudio (CHARM-Global) respalda la eficacia del candesartán en la pre-vención de una muerte cardiovascular por cada 48 pacientes tratados durante 3 años, laprevención de un ingreso hospitalario por ICC por cada 23 pacientes tratados y la preven-ción de aparición de un caso de diabetes por cada 70 personas tratadas, independiente-mente del tratamiento previo con otros fármacos.

El CHARM-Añadido se realizó con los mismos criterios que Val-HeFT2. El candesartánevita padecer un evento de la variable principal por cada 23 tratados durante 3 años y me-dio. Lo mismo ocurrió en el CHARM-Alternativo, donde es necesario tratar a 14 pacientesdurante 3 años para evitar un episodio de la variable principal (muerte cardiovascular uhospitalización por ICC).

En el CHARM-Preservado, el candesartán, aunque no consiguió disminuir de formasignificativa la variable principal ni la mortalidad cardiovascular, redujo la necesidad de in-gresos hospitalarios por ICC.

Los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo tratado con candesartán. Éstos fueron los propios de los ARA II: aumento de la creatinina sérica, hiperpotasemia e hipotensión. El médico clínico debe monitorizar y vigilar aquellos parámetros que informen de la existencia de una insuficiencia renal o hipotensión al tratar la ICC con candesartán.

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Los resultados respaldan el uso de ARA II (candesartán) en los enfermos con ICC y unaFEVI ≥ 40%, además de betabloqueantes, espironolactona e IECA, o sustituyendo a estos, para disminuir la mortalidad y morbilidad por ICC. En los pacientes con FEVI > 40%puede disminuir el número de ingresos hospitalarios.

1. Rodríguez-Artalejo F, Guallar-Castillón P, Banegas JR, Del Rey J. Geographic variation in hospitalizationsand mortality related to congestive heart failure in Spain, 1980-1993. Rev Esp Cardiol 2000;53:776-82.

2. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor bloquer valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Efectos cardiovasculares y renales de dosis bajas de ramipril enpacientes diabéticos tipo 2 con excreción urinaria de albúmina elevada:estudio DIABHYCAR

Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebocontrolled trial (the DIABHYCAR study)

Marre M, Lievre M, Chatellier G, Mann JF, Passa P, Ménard J, on behalf of the DIABHYCAR StudyInvestigators. BMJ 2004;328:495-501

Objetivo. Probar la siguiente hipótesis: en pacientes diabéticos tipo 2 con excreción de albúmina elevada las dosis bajas de ramipril reducen los trastornos cardiovasculares yrenales.

Diseño. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Seguimiento medio:47 meses.

Emplazamiento. Consultas de Atención Primaria de 16 países europeos y del norte deÁfrica.

Población de estudio. 4.912 pacientes diabéticos tipo 2 mayores de 50 años, con excre-ción de albúmina elevada (> 20 mg/l) y con creatinina < 150 mmol/l, no insulinizados ni tra-tados con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistasde los receptores de la angiotensina II (ARA II).

Intervención. Se asignaron aleatoriamente 2.443 pacientes al grupo de tratamiento con 1,25 mg/día de ramipril y 2.469 pacientes al grupo placebo. En caso de ser necesario, se podían emplear otros fármacos en tratamiento abierto.

Medición del resultado. El objetivo primario fue la presencia combinada de muerte cardiovascular (infarto de miocardio [IM] no fatal, accidente cerebrovascular [ACV], insu-ficiencia cardíaca crónica [ICC], ingreso hospitalario e insuficiencia renal terminal [IRT], hemodiálisis o trasplante). Objetivos secundarios fueron: IM mortal y no mortal, ACV, ICC, IRT, muerte por cualquier causa, angioplastia, duplicación de creatinina, pérdida de visión, y amputación de miembros inferiores. La muestra se calculó según los trastornosesperados y estableciendo como objetivo una reducción de eventos entre los dos gru-pos del 20% a favor del grupo de ramipril.

Resultados. No hubo diferencias significativas en ninguno de los resultados considerados,tanto primarios como secundarios. Se observaron diferencias en las cifras de presión arte-rial (PA) a favor del grupo de ramipril y una tendencia favorable (p < 0,07) a la disminuciónde la excreción de albúmina en ese mismo grupo. Se registró un 14% de pérdidas de se-guimiento.

En la siguiente tabla se muestran los resultados primarios y secundarios en los gruposactivo y placebo.

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Conclusión. Las dosis bajas de ramipril no disminuyen la aparición de trastornos cardio-vasculares y renales en pacientes diabéticos tipo 2 con excreción elevada de albúmina.

COMENTARIO

En los pacientes diabéticos son muy frecuentes las complicaciones cardiovasculares y re-nales, especialmente en pacientes con microalbuminuria. Aunque no de forma exclusiva,es conocido que los IECA reducen la excreción de albúmina (o «reducen la microalbumi-nuria»). Dosis elevadas de ramipril (10 mg) demostraron en los estudios HOPE y MICRO-HOPE1 una disminución significativa de la morbimortalidad de los pacientes diabéticos dealto riesgo. Algo similar sucedió en el estudio LIFE2 con losartán. La contribución del des-censo de la PA en los resultados de esos estudios aún se debate. Por otra parte, dosis ba-jas de ramipril (1,25 mg/día) sin efecto sobre la PA han demostrado disminuir la eliminaciónde albúmina en pacientes diabéticos con hipertrofia ventricular izquierda.

El estudio DIABHYCAR pretendía conocer si esas mismas dosis bajas de ramipril redu-cían los trastornos cardiovasculares y renales en pacientes diabéticos tipo 2 con excreciónde albúmina elevada, reforzando así la hipótesis de que la molécula poseía efectos bene-ficiosos más allá de los relacionados con la disminución de la PA. Esta acción beneficiosadefendida por algunos autores es negada por otros3,4. Los resultados negativos del en-sayo ponen de nuevo en duda ese efecto específico y devuelven al primer lugar de im-portancia al descenso de la PA a la hora de disminuir las complicaciones de la hipertensiónarterial, tal como recogen las guías más importantes.

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Ramipril Placebo RR (IC 95%)(n = 2.443) (n = 2.469)

Resultados primariosCombinado 362 (14,8) 377 (15,3) 0,97 (0,85-1,11)Muerte cardiovascular 141 (5,8) 133 (5,4) 1,07 (0,85-1,35)IM (no mortal) 52 (2,1) 59 (2,4) 0,89 (0,61-1,29)ACV (no mortal) 89 (3,6) 84 (3,4) 1,07 (0,80-1,44)ICC (no mortal) 76 (3,1) 91 (3,7) 0,84 (0,62-1,14)IRT 4 (0,2) 10 (0,4) 0,40 (0,13-1,30)

Resultados secundariosMortalidad total 334 (13,7) 324 (13,1) 1,04 (0,90-1,20) Muerte cardiovascular 179 (7,3) 175 (7,1) 1,03 (0,85-1,26) IM (mortal y no mortal) 61 (2,5) 78 (3,2) 0,79 (0,57-1,10) ACV (mortal y no mortal) 118 (4,8) 116 (4,7) 1,03 (0,80-1,32) ICC (mortal y no mortal) 85 (3,5) 102 (4,1) 0,84 (0,64-1,12) IRT (mortal y no mortal) 11 (0,5) 12 (0,5) 0,93 (0,41-2,10) Revascularización 179 (7,3) 201 (8,1) 0,90 (0,74-1,09) AIT 22 (0,9) 21 (0,9) 1,06 (0,58-1,92) Amaurosis monocular 8 ( 0,3) 8 (0,3) 1,01 (0,38-2,69) Duplicaccion creatinina 48 (2,0) 60 (2,4) 0.81 (0,56-1,12) Amputaciones 28 (1,1) 26 (1,1) 1,09 (0,64-1,85)

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; IM: infarto de miocardio; ICC: insuficienciacardíaca crónica; IRT: insuficiencia renal terminal; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.

ENSAYOS CLÍNICOS


1. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes: results of the hope study and micro-hope substudy. Lancet 2000;355:253-9.

2. Lindholm L, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux R, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mor-tality in patients with diabetes in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study(LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10.

3. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis.Lancet 2001;358:1305-15.

4. Griffin KA, Abu-Amarah I, Picken M, Bidani AK. Renoprotection by ACE inhibition or aldosterone blockadeis blood pressure–dependent. Hypertension 2003;41:201-6.

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Comparación de dos regímenes terapéuticos, valsartán o amlodipino,en pacientes hipertensos de alto riesgo. Principales resultados del estudio VALUE

Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimensbased on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial

Julios S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al, for the VALUE trial group.Lancet 2004;363:2022-31

Objetivo. Probar la hipótesis: en pacientes hipertensos de alto riesgo, para el mismo nivelde control de la presión arterial (PA), el valsartán reduce más la morbimortalidad cardíacaque el amlodipino.

Diseño. Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico. Seguimiento me-dio: 4,2 años.

Emplazamiento. 942 centros de 31 países.

Población de estudio. 15.245 hipertensos de más de 50 años de edad, con o sin tra-tamiento farmacológico (< 8% del total y en este caso con valores de presión arterial sistólica [PAS] de entre 160 y 210 mmHg y presión arterial diastólica [PAD] de entre 95 y 105 mm Hg) y alto riesgo de sufrir trastornos cardíacos.

Intervención. Se asignaron de forma aleatoria y, en el caso de hipertensos tratados, sin la-vado previo, a dos ramas de tratamiento hipotensor inicial: valsartán (80 mg) o amlodipino(5 mg). Si no se obtenía el objetivo de la PA (< 140/90 mmHg), las dosis se incrementabana 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino y, posteriormente, se añadían 12,5 o 25 mgde hidroclorotiazida. Finalmente, en un quinto escalón, si era preciso, se podían agregarotros fármacos.

Medición del resultado. Variable principal: compuesta de morbilidad y mortalidad cardía-cas. Variables secundarias: infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) einsuficiencia cardíaca (IC) mortales o no mortales. También fueron objetivos predefinidos:muerte por cualquier causa y diabetes de nueva aparición.

Resultados. La PA se redujo con ambos tratamientos, pero en la rama amlodipino el des-censo fue mayor, especialmente en el período inicial (4/2,1 mmHg inferior en el grupo am-lodipino que en el grupo valsartán al mes y 1,5/1,3 mmHg al año: p < 0,001).

Los principales resultados se muestran en la tabla de la página siguiente.

Conclusión. El objetivo primario (morbimortalidad cardíaca) no difirió en ambos grupos.Una desigual reducción de las cifras de la PA podría explicar algunas de las diferencias observadas en los objetivos secundarios. Los resultados del estudio señalan la necesidadde un control precoz de la PA en hipertensos de alto riesgo.

COMENTARIO

Diversos ensayos clínicos han demostrado los beneficios de distintas pautas terapéuticasiniciales en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Fundamentalmente, el benefi-cio se había comunicado con diuréticos, bloqueantes betaadrenérgicos, bloqueantes de

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los canales del calcio e inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA).Sólo un ensayo clínico había comparado un antagonista de los receptores de la angioten-sina II (ARA II) con un fármaco considerado clásico (atenolol, un bloqueante betaadrenér-gico), pero en este caso en un espectro de pacientes hipertensos muy limitado (hipertrofiaventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma)1.

El presente ensayo clínico compara, en pacientes hipertensos de alto riesgo, valsartáncon amlodipino, representante de los bloqueantes de los canales del calcio dihidropiridí-nicos y que en el estudio ALLHAT2 mostró un comportamiento idéntico al de la clortalido-na o el lisinopril en el objetivo primario: la incidencia de enfermedad coronaria.

Los resultados del estudio VALUE nos permite hacer varias consideraciones:

1. En pacientes con riesgo cardiovascular elevado, el valsartán es igual de efectivo queel amlodipino en la prevención de la morbimortalidad cardíaca, a pesar del menordescenso tensional.

2. Se ratifica un hecho ya conocido: son precisas las dosis más elevadas de ARA II en lamayoría de ocasiones, en vez de las dosis más bajas que inicialmente se recomen-daron.

3. La reducción de la PA no debe demorarse, sobre todo en pacientes de alto riesgocomo los del presente estudio. La mayor incidencia de episodios se produjo en es-tadios iniciales. En un análisis posterior, ajustando a edad, sexo, PAS y antecedentescardíacos, no se encontraron diferencias en los objetivos secundarios entre ambosfármacos3.

4. La no realización de un lavado (circunstancia que no era habitual en otros ensayos)deberá seguramente generalizarse a otros estudios.

5. Por primera vez un ARA II demuestra, en el tratamiento de la HTA, una disminución enla incidencia de diabetes mellitus, comparado con un fármaco de perfil metabóliconeutro.

Disponemos de múltiples fármacos para el tratamiento de la HTA y a pesar de esto un porcentaje elevado de pacientes aún está sin la adecuada reducción de las cifras ten-sionales4.

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Valsartán Amlodipino RR (IC 95%)(n = 7.649) (n = 7.596)

Objetivo primario 810 (10,6%) 789 (10,4%) 1,04 (0,94-1,15)Mortalidad cardíaca 304 (9,2%) 304 (9,2%) 1,01 (0,86-1,18)Morbilidad cardíaca 586 (7,7%) 578 (7,6%) 1,02 (0,91-1,15)

IM 369 (4,8%) 313 (4,1%) 1,19 (1,02-1,38)

IC 354 (4,6%) 400 (5,3%) 0,89 (0,77-1,03)

ACV 322 (4,2%) 281 (3,7%) 1,15 (0,98-1,35)

Mortalidad total 841 (11%) 818 (10,8%) 1,04 (0,94-1,14)

Aparición de diabetes 690 (13,1%) 845 (16,4%) 0,77 (0,69-0,86)

ACV: accidente cerebrovascular; IM: infarto de miocardio; IC: insuficiencia cardíaca; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.


Frente a la necesaria exigencia en la solicitud de evidencias, en los nuevos y ya no tannuevos fármacos, debemos contraponer la utilización, en la práctica, de los conocimientosadquiridos.

Independientemente de la discusión científica respecto a la elección del tratamientoantihipertensivo inicial (diurético tiazídico en el caso de HTA no complicada5 u otra clasefármacos6), en la mayoría de los pacientes, si no hay un descenso adecuado de las cifrastensionales, es precisa una asociación con dos o más fármacos para conseguir las cifras dePA objetivo. Salvo contraindicaciones, en la mayoría de los casos habrá que administrar undiurético, un bloqueante de los canales del calcio y un IECA o un ARA II. En caso de utilizarvalsartán, deberemos empezar con dosis elevadas.


2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Rearch Group. Major outcomes inhigh-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.

3. Weber MA, Juliu S, Kjeldsen SE, Brunner R, Ekman S, Hansson L, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet2004;363:2049-51.

4. Benítez M, Codina A, Dalfó A, Vila MA, Escribà JM, Senar E, et al. Control de la presión arterial en la pobla-ción hipertensa y en el subgrupo de hipertensos y diabéticos: relación con las características del centro y dela comunidad. Aten Primaria 2001;28:373-9.

5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al, and the National High BloodPressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.


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ENSAYOS CLÍNICOS


Prevención de la microalbuminuria en diabetes tipo 2. Estudio BENEDICT

Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes

Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Petrov I, Brusegan V, et al, for the Bergamo NephrologicDiabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. N Engl J Med 2004;351:1941-51

El efecto de los fármacos antihipertensivos en la prevención de la aparición de microalbu-minuria (MA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) e hipertensión arterial (HTA) sin afec-tación renal es desconocido.

Objetivo. Valorar si los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los calcioantagonistas (CA) solos o en combinación previenen la aparición de MA en pacientes con DM2 y HTA sin afectación renal.

Diseño. Estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. Seguimiento medio: 40 meses.

Emplazamiento. Nueve centros de Italia.

Población de estudio. 1.209 pacientes mayores de 40 años, con DM2 de hasta 25 años deevolución, con excreción urinaria de albúmina (EUA) < 20 mg/min y creatinina ≤ 1,5 mg/dl.La HTA se diagnosticó con cifras ≥ 130/85 mmHg en pacientes sin tratamiento o cuando serecibía tratamiento antihipertensivo. La DM2 se diagnosticó con criterios de la Organiza-ción Mundial de la Salud. Se excluyeron los pacientes con cifras de HbA1c > 11%.

Intervención. 300 pacientes por grupo recibieron aleatoriamente trandolapril (T) (2 mg/día), verapamilo de liberación retardada (V240) (240 mg/día), T (2 mg/día) más vera-pamilo de liberación retardada (V) (180 mg/día) (T+V) o placebo. El objetivo en relacióncon la presión arterial (PA) fue lograr cifras ≤ 120/80 mmHg; si no se alcanzaban estas cifras,los fármacos que se podían añadir en el primer paso eran hidroclorotiazida (HCT) o furo-semida; en el segundo, doxazosina, prazosina, clonidina, metildopa o betabloqueantes, yen el tercero, minoxidil o CA dihidropiridínicos de acción prolongada.

Medición del resultado. El objetivo de control glucémico fue una HbA1c < 7%. El objetivoprimario del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de MA. La valoración dela aparición de MA se hizo considerando el factor de aceleración que tiene en cuenta dife-rentes elementos que pueden influir en su presentación. Los objetivos secundarios com-paraban varios resultados de T y V (180 mg/día) con placebo.

Resultados. La presión arterial sistólica (PAS) a lo largo del estudio fue de 130 ± 10 mmHgy la presión arterial diastólica (PAD) de 80 ± 6 mmHg en el grupo T+V; de 139 ± 12 mmHg y81 ± 6 mmHg en el grupo T; de 141 ± 10 mmHg y 82 ± 6 mmHg en el grupo V240; y de 142 ± 12 mmHg y 83 ± 6 mmHg en el grupo placebo. Las diferencias fueron significativasen los grupos T+V y T, y el grupo placebo. Un 5,7% de pacientes que tomaban T+V y un10,0% que tomaban placebo desarrollaron MA persistente. El factor de aceleración fue0,39 (0,19-0,80; p = 0,01) en el grupo T+V. Un 6,0% de pacientes que tomaban T y un 11,9%que tomaban V240 desarrollaron MA persistente. El factor de aceleración fue 0,47 (0,26-0,83; p = 0,01) en el grupo T. T disminuyó la progresión a MA 2,1 veces. Este resultado semantenía al ajustar por PAS y PAD. El factor de aceleración fue 0,83 (0,45-1,51; p = 0,54) enel grupo V240 frente a placebo. El factor de aceleración fue 0,40 (0,19-0,85; p = 0,02) en elgrupo T+V frente a V240 y 0,53 (0,29-0,96; p = 0,04) en el grupo T frente a V240. El 5,7% de

112


pacientes que tomaban IECA (T solo o junto a V) desarrollaron MA persistente frente al10,9% que no los tomaban placebo. El factor de aceleración fue 0,44 (0,27-0,70; p = 0,001)en el grupo IECA. El grupo IECA disminuyó la progresión a MA 2,3 veces. Un 8,8% de pacientes que tomaban CA no dihidropiridínicos desarrollaron MA persistente frente al 8,8 que no los tomaban. El grupo de CA no dihidropiridínicos no disminuyó la progresióna MA. En los grupos en los que se observó un efecto positivo, éste comenzó a los 3 mesesdel inicio del tratamiento.

Conclusión. En pacientes con DM2 e HTA sin afectación renal, el uso de T+V y T sólo dis-minuyó la incidencia de MA de forma similar. El efecto de V240 fue parecido al placebo.

COMENTARIO

La aparición de MA en paciente diabéticos se asocia a un acortamiento importante de susexpectativas de vida tanto por complicaciones renales como cardiovasculares1. Una vezaparecida, lo que sucede en un 3-35% de pacientes con DM2, la MA es difícilmente rever-sible. Hasta el momento, se había podido demostrar un efecto beneficioso de los IECA yde los ARA II en la reducción de la MA y la macroalbuminuria2-4 en pacientes con DM2, pero no se disponía de evidencia respecto a una posible prevención de la aparición de laMA. El estudio Benedict es, pues, el primero que obtiene esos resultados favorables ydebe ser reconocida su valiosa contribución a la prevención primaria de las complicacio-nes de la DM2. Varios son los aspectos del estudio que merecen comentarse. En primer lugar, que los resultados favorables se han alcanzado con PA poco estrictas, superiores alos valores óptimos recomendados, lo que permite pensar en mayores efectos beneficio-sos con objetivos de presión más bajos. En segundo lugar, que los grupos con resultadosfavorables son los que obtienen cifras de PA más bajas, lo que de nuevo plantea la impor-tancia de la reducción de la PA a la hora de disminuir la aparición de complicaciones. En tercer lugar, que los efectos beneficiosos se obtienen a expensas de la acción de losIECA, trandolapril en este caso, ya que el verapamilo de acción sostenida no parece tenerefecto por sí solo. En cuarto lugar, que la asociación T+V consigue reducciones de la PAmayores y también menor incidencia de MA. Esta asociación fija, que hasta el momentocarecía de evidencias respecto a su beneficio en pacientes con DM2, debe ser tenida en cuenta a partir de ahora como una alternativa inicial cuando se plantee el tratamientocombinado. Finalmente, el estudio plantea un interesante interrogante que no respon-de porque no era ése su propósito: ¿la MA5, que se considera actualmente un marcador deriesgo cardiovascular, podría ser prevenida en todo tipo de pacientes con HTA?

1. Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes.N Engl J Med 1984;310:356-60.

2. Eurich DT, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA. Reduced mortality associated with the use of ACE inhibi-tors in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1330-4.

3. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on thedevelopment of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

4. Craig S, Strippoli G, Craig M, Deeks J, Paolo F. Diabetic nephropathy: Effects of angiotensin convertingenzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetes typeII. BMJ 2004:329;828.

5. Hillege H, Fidler V, Diercks G, Van Gilst W, De Zeeuw D, Van Veldhuisen D, et al. Urinary albumin excretionpredicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002;106:1777-82.

113

ENSAYOS CLÍNICOS


Enfermedad coronaria y presión arterial normal. Efecto de distintoshipotensores en las complicaciones cardiovasculares. Estudio CAMELOT

Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronarydisease and normal blood pressure

Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, et al, for the CAMELOT Investigators.The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-26

El efecto de los fármacos antihipertensivos en los episodios cardiovasculares (ECV) en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y presión arterial (PA) normal permanece incierto.

Objetivo. Comparar la acción del amlodipino o el enalapril con un placebo en la apariciónde ECV en pacientes con EC.

Diseño. Estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. Seguimiento medio: 24 meses.

Emplazamiento. 100 centros especializados de Norteamérica (Estados Unidos-Canadá) yEuropa.

Población de estudio. 1.991 pacientes con EC documentada angiográficamente (esteno-sis coronaria mayor del 20%) y presión arterial diastólica (PAD) < 100 mmHg. Fueron crite-rios de exclusión: obstrucción de la arteria coronaria izquierda superior al 50%, fracción deeyección < 40% o insuficiencia cardíaca congestiva moderada o grave.

En 274 pacientes se realizó un subestudio, mediante ultrasonografia intravascular (UI)para medir la evolución de la aterosclerosis.

Intervención. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir de forma escalona-da una dosis de 10 mg de amlodipino, 20 mg de enalapril o placebo.

Medición del resultado. El objetivo primario fue la incidencia de ECV para el grupo amlodipino respecto al grupo que tomaba placebo, amlodipino frente a enalapril y ena-lapril frente a placebo. Los ECV incluyeron: muerte cardiovascular, infarto no mortal, parocardíaco resucitado, revascularización coronaria, hospitalización por angina de pecho,hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular (ACV)mortal o no, incluyendo accidente isquémico transitorio y el diagnóstico nuevo de enfer-medad vascular periférica. El objetivo de la UI era el cambio, en porcentaje, de la placa deateroma.

Resultados. La PA basal media fue de 129/78 mmHg en los pacientes y aumentó 0,7/0,6 mmHg en el grupo de placebo y disminuyó 4,8/2,5 y 4,9/2,4 mmHg en los gruposde amlodipino y enalapril, respectivamente (p < 0,001 para ambos, respecto al grupo deplacebo). Los principales resultados en los distintos grupos fueron:

114


El subestudio de UI mostró una tendencia a la menor progresión de la aterosclerosis en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de placebo (p = 0,12), con unamenor progresión en el subgrupo de pacientes con PAS más elevadas (p = 0,02).

Conclusión. La administración de amlodipino a pacientes con EC y PA normal redujo losECV. Un efecto similar pero sin significación estadística se observó con enalapril. El amlo-dipino disminuyó la progresión de la aterosclerosis.

COMENTARIO

A pesar de los años transcurridos y de los múltiples ensayos clínicos realizados, persistenincertidumbres respecto al óptimo uso de los fármacos antihipertensivos en la EC. Diver-sos trabajos habían estudiado el efecto de los inhibidores de la enzima de conversión dela angiotensina (IECA) (estudios HOPE1y EUROPA2) o de los bloqueantes de los canales delcalcio (estudio PREVENT3) en pacientes con EC y PA normal o límite sin aclarar definitiva-mente el problema.

El presente estudio hace varias aportaciones importantes, a destacar:

1. Investiga el comportamiento de pacientes con EC documentada angiográficamente(como consecuencia del estudio de EC o de intervención percutánea) tratados conamlodipino o enalapril.

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ECVNúmero (porcentaje) RR (IC 95%) RR (IC 95%) RR (IC 95%)

Objetivos A P E A vs P A vs E E vs P

Objetivo primarioTrastornos 110 151 (23,1) 136 0,69 (0,54-0,88) 0,81 (0,63-1,04) 0,85 (0,6-1,07)cardiovasculares (16,6) (20,2)

Componentes individualesRevascularización coronaria 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) NS NSHospitalización por angina 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,59 (0,42-0,84) NSIM no mortal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) NS NS NSACV o AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) NS NS NSMuerte cardiovascular 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) NS NS NSHospitalización por IC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) NS NS NSParo cardíaco resucitado 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA NA NSInicio de enfermedad 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) NS NS NS

vascular periférica

Objetivos secundariosRevascularización post-ICP 27 (4,1) 52 (7,9) 42 (6,2) 0,49 (0,31-0,78) NS NSMortalidad total 7 (1,1) 6 (0,9) 8 (1,2) NS NS NS

A: amlodipino ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; E: enalapril; ECV: episodios cardiovasculares; RR: riesgo relativo; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; IM: infarto de miocardio; NA: no aplicable; NS: no significativo; IC: insuficiencia cardíaca; ICP: intervención coronariapercutánea; P: placebo.

ENSAYOS CLÍNICOS


2. El amlodipino disminuyó los ECV en un 31% (reducción absoluta del 6,5%). El número de pacientes necesarios para tratar (NNT) sería 16 en un período de 2 años.La reducción se produjo fundamentalmente a expensas de la disminución de la necesidad de revascularización: 27,4% (reducción absoluta del 3,9%) y de la hospi-talización por angina: 42,2% (reducción absoluta del 4,1%).

3. La disminución de los ECV con amlodipino y no enalapril puede parecer sorpren-dente. La administración de enalapril dos veces al día, en vez de una (su vida mediaes de 11 horas), probablemente habría mejorado los resultados.

4. Respecto a la realización de UI, mencionar que es una técnica de utilización experi-mental que se emplea en los tratamientos de reducción de lípidos. En este estudio laprogresión de la aterosclerosis se observó en el grupo que tomaba placebo y no enel grupo de tratamiento activo (¿el descenso de la PA era más importante que el efec-to de clase?).

En conclusión: además de la aspirina y la estatina, la adición de un bloqueante de loscanales del calcio (el amlodipino) redujo en este grupo de pacientes (EC y PA medias«normales»), la aparición de ECV. Además, los resultados sugieren, al igual que en otro re-ciente estudio (INVEST), que en los pacientes con EC los valores óptimos de PA deben sersensiblemente inferiores a los recomendados en las guías, quizás alrededor de 120 mmHgde PAS. Para determinar el nivel exacto de PA que se debe alcanzar, será preciso realizarensayos clínicos específicos y con diversas estrategias terapéuticas, al igual que investigareste hecho en situaciones concretas como diabetes e insuficiencia renal. Ciertamente, lospacientes con EC deberán ser considerados como una población especial4.

1. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

2. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery DiseaseInvestigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coro-nary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study).Lancet 2003;362:782-8.

3. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, et al. PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation2000;102:1503-10.

4. Pepine CJ. What is the optimal blood pressure and drug therapy for patients with coronary artery diseaseJAMA 2004;292:2271-4.

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Nifedipino de acción prolongada: ¿es seguro y eficaz en la prevenciónsecundaria de la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes conangina estable? Estudio ACTION

Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial

Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, Van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, et al. Lancet 2004;364:849-57

Objetivo. Investigar los efectos de un bloqueante de los canales del calcio (BCC) de ac-ción prolongada, el nifedipino GITS, en la morbimortalidad de pacientes con enfermedadcoronaria clínicamente estable y sin insuficiencia cardíaca.

Diseño. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, pro-gramado para un seguimiento de 4,5 a 6 años.

Emplazamiento. 291 centros de 19 países.

Población de estudio. 7.665 pacientes ambulatorios mayores de 35 años que presen-taban angina de pecho clínicamente estable en el último año y que precisaban trata-miento oral o transdérmico para la prevención de ataque de angina, elegidos según trescategorías: 1) con historia de infarto de miocardio (IM); 2) con enfermedad coronaria detectada mediante coronariografía, pero sin IM; 3) con test de esfuerzo positivo sin his-toria de IM.

Intervención. Se asigna a los pacientes, previa aleatorización, a tratamiento con nifedipi-no GITS o placebo, que son añadidos a su régimen de tratamiento habitual. La dosis de inicio es de 30 mg/día, y se aumenta a 60 mg/día dentro de las primeras 6 semanas si noexiste intolerancia. El análisis se hizo por intención de tratar. Se confeccionó una lista defármacos que no podían utilizarse con el medicamento del estudio. Se realizaba historiaclínica, ecocardiografía, control de la presión arterial (PA) y valoración de la clase funcionalmediante la escala NYHA.

Medición del resultado. El objetivo primario de eficacia era la supervivencia en ausencia deaparición de: muerte por cualquier causa, IM, angina refractaria, aparición de insuficienciacardíaca, ictus y revascularización periférica. El objetivo primario combinado era muerte porcualquier causa, IM e ictus. Fueron objetivos secundarios: cualquier trastorno cardiovascu-lar, cualquier muerte o evento por causa cardiovascular o procedimientos relacionados.

Resultados. Las presiones arteriales sistólica (PAS) y diastólica (PAD) se redujeron signifi-cativamente en el grupo de nifedipino, y en este grupo aumentó ligeramente, aunque deforma significativa (1 latido por minuto p < 0,001), la frecuencia cardíaca. Los resultadosaparecen en la tabla de la página siguiente.

Conclusión. Añadir nifedipino GITS a la terapia convencional de la angina de pecho no tie-ne efecto sobre la mortalidad de causa cardiovascular. Reduce la realización de coronario-grafías e intervenciones mediante by-pass coronario.

117


COMENTARIO

Aunque hay algunos estudios epidemiológicos que sugieren que la hipertensión arterial(HTA) en pacientes con cardiopatía isquémica aumenta la morbimortalidad y que la reduc-ción de las cifras tensionales es eficaz en la prevención secundaria de nuevos trastornos, noestá demostrado mediante ensayos clínicos al efecto que sea beneficioso disminuir la PAen pacientes con angina.

Los BCC tienen propiedades antianginosas y antihipertensivas. Comparados con losbetabloqueantes, se comportan peor, tanto en cuanto a síntomas como en abandonos por efectos adversos1. Además, el nifedipino de liberación inmediata está asociado a unmayor número de episodios de angina que otros fármacos2 . Por otra parte, un inhibidor dela enzima de conversión de la angiotensina como el ramipril ha demostrado su eficacia en la prevención secundaria de la morbimortalidad cardiovascular añadido al tratamientoconvencional en pacientes con cardiopatía isquemica3.

El nifedipino de acción retardada (GITS) presenta en el estudio INSIGHT4 un compor-tamiento similar a los diuréticos en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular depacientes hipertensos con otro factor de riesgo. Su acción beneficiosa parece estar rela-cionada únicamente con el descenso de la HTA.

El estudio ACTION intenta demostrar eficacia y seguridad del nifedipino GITS en eltratamiento de la angina. Para ello, se utiliza en pacientes no hipertensos con angina esta-

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Nifedipino Control RR RRR p NNT(n = 3.825) (n = 3.840) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)

Cualquier causa 310 291 1,07 (0,92-1,25) –6,95 (–21,3-8,94) NS NSde mortalidad

Mortalidad no 132 114 1,16 (0,91-1,49) –16,34 (–36,84-10,34) NS NScardiovascular

Mortalidad cardiovascular 178 177 1,01 (0,82-1,24) –0,96 (–21,17-19,46) NS NSo no conocida

IM 320 296 1,09 (0,93-1,26) –8,53 (–22,41; –7,26) NS NS

Angina refractaria 171 190 0,9 (0,74-1,11) 9,65 (–10,54-28,81) NS NS

Insuficiencia cardíaca 117 158 0,74 (0,59-0,94) 25,66 (7,31-45,88) 0,015 96 (447-53)de nueva aparición

Ictus 82 108 0,76 (0,57-1,01) 23,78 (–1,26-48,52) NS NS

Revascularización periférica 187 144 1,3 (1,05-1,61) –30,37 (–41,9; –6,1) 0,073 NS

Coronariografía 1.200 1.357 0,89 (0,83-0,95) 11,22 (5,9-17,19) < 0,01 25 (54-16)

Cateterismo 512 548 0,94 (0,84-1,05) 6,2 (–4,93-17,03) NS NS

By-pass coronario 299 373 0,8 (0,7-0,93) 19,52 (8,07-32,55) < 0,05 53 (158-32)

IC 95%: intervalo de confianza al 95%; IM: infarto de miocardio; NNT: número de pacientes necesarios para tratar;

RR: riesgo relativo; RRR: reducción de riesgo relativo.


ble y se compara con placebo añadido a su tratamiento de base. Los resultados, bajo nues-tro punto de vista, confirman lo que ya se sabía. La formulación GITS del nifedipino le daseguridad al fármaco, pero no consigue mejorar la eficacia en la prevención secundaria dela morbimortalidad cardiovascular en este tipo de pacientes. Solamente en dos objetivossecundarios, la realización de coronariografía y by-pass coronario, el grupo de nifedipino se comportó mejor que el placebo, pero en la variable revascularización periférica, el gru-po de nifedipino GITS se comporta con peores resultados que el placebo, y además se producen más efectos secundarios en el grupo nifedipino.

1. Heindenreich PA, MacDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, et al. Meta-analysis of trials compa-ring beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina JAMA 1999;281:1927-36.

2. Stason WB, Schmid Ch, Niedwiecki D, Whiting GW, Caubet JF, Cory D, et al. Safety of nifedipine in anginapectoris: a meta-analysis. Hypertension 1999;33:24-31.

3. The Hope Study Investigators. Effects Of An Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, On Car-diovascular Events In High-Risk Patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

4. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality inpatients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in theinternational Nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet2000;356:366-72.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Morbimortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con historiade fibrilación auricular. Subestudio LIFE

Cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with a history of atrialfibrillation. The Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE)Study

Wachtell K, Hornestam B, Lehto M, Slotwiner D, Gerdts E, Olsen M, et al. J Am Coll Cardiol2005;45:705-11

Objetivo. Valorar el efecto del tratamiento antihipertensivo con otros fármacos y atenololo losartán en pacientes hipertensos que presentan hipertrofia ventricular izquierda (HVI) yfibrilación auricular (FA).

Diseño. Ensayo clínico, doble ciego, con asignación aleatoria de pacientes a dos gruposde tratamiento.

Emplazamiento. Centros de salud escandinavos.

Población de estudio. 342 pacientes hipertensos con HVI y FA, incluidos dentro del estu-dio LIFE, fueron asignados a tratamiento basado en losartán o atenolol.

Resultados. El período de seguimiento fue de 1,471 pacientes-años. El resultado primario(mortalidad cardiovascular, ictus e infarto de miocardio) se observó en 36 pacientes en elgrupo de losartán y en 67 del grupo de atenolol (riesgo relativo [RR] 0,58, IC [intervalo deconfianza] 95% 0,39- 0,88, p = 0,009). Las muertes por causa cardiovascular se produjeronen 20 pacientes del grupo de losartán y en 38 del de atenolol (RR 0,58, IC 95% 0,33-0,99,p = 0,048). El ictus se observó en 18 y 38 pacientes (RR 0,55, IC 95% 0,31-0,97, p = 0,039), yel infarto agudo de miocardio en 11 y 8 pacientes (p NS). Asimismo, se observó una disminu-ción no significativa del riesgo de mortalidad por todas las causas en el grupo de losartánrespecto al de atenolol (30 y 49 pacientes) (RR 0,67, IC 95% 0,42-1,06, p = 0,090) y menornecesidad de implantación de marcapasos (5 y 15 pacientes) (p = 0,065). Tampoco alcan-zaron significación las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y muerte súbita.

Los resultados favorables en el grupo tratado con losartán fueron mayores en pa-cientes con FA que en los que se encontraban en ritmo sinusal en el indicador primariocompuesto (p = 0,019) y en la mortalidad cardiovascular (p = 0,039).

Conclusión. En pacientes hipertensos con HVI y FA, la terapia con losartán es más efectivaen la reducción de trastornos cardiovasculares valorados con un indicador compuesto (in-farto de miocardio, muerte cardiovascular e ictus) que la que emplea atenolol.

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El bloqueo del receptor de la angiotensina II reduce el riesgo de desarrollar fibrilación auricular y el ictus posterior en relación con atenolol. Subestudio LIFE

Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequentstroke compared to atenolol. The Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study

Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen M, Hornestam B, Aurup P, et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:712–9

Objetivo. Valorar el efecto del tratamiento antihipertensivo con otros fármacos y con ate-nolol o losartán sobre la aparición de fibrilación auricular (FA) y la posterior incidencia deaccidente cerebrovascular (ACV) en pacientes hipertensos que presentan hipertrofia ven-tricular izquierda (HVI).

Diseño. Ensayo clínico, doble ciego, con asignación aleatoria de pacientes a dos gruposde tratamiento.

Emplazamiento. Centros de salud escandinavos.

Población de estudio. 9.193 pacientes hipertensos con HVI documentada mediante electrocardiograma (ECG) fueron asignados a tratamiento basado en losartán o atenolol.8.851 pacientes sin FA actual ni pasada fueron seguidos durante el tiempo del estudio.

Resultados. El período de seguimiento fue de 4 ± 1,0 años. La FA de nueva aparición seobservó en 150 pacientes del grupo de losartán y en 221 del grupo de atenolol (6,8 y 10,1por 1.000 personas-año) (riesgo relativo [RR] 0,67, intervalo de confianza al 95% [IC 95%]0,55-0,83, p < 0,001) con reducciones de presión arterial (PA) similares. Los pacientes trata-dos con losartán estuvieron más tiempo sin FA que los tratados con atenolol (1.809 ± 225frente a 1.709 ± 254 días), aunque sin alcanzar significación estadística (p = 0,057). Los pacientes que desarrollaron FA presentaron hasta cinco veces más episodios cardiovascu-lares. Hubo menos resultados primarios y menos ictus en el grupo de pacientes que de-sarrollaron FA y que fueron tratados con losartán que entre los que recibieron atenolol (31 frente a 51, RR 0,60, IC 95% 0,38-0,94, p = 0.03) (19 frente a 38, RR 0,49, IC 95% 0,29-0,86,p = 0,01), respectivamente. La presencia de FA y el tratamiento con losartán fueron pre-dictores independientes de la aparición de ACV tras ajustar por otros factores de riesgo.

Conclusión. En pacientes hipertensos con HVI la terapia con losartán es más efectiva quela que emplea atenolol para reducir el desarrollo de FA y, además, disminuye posterior-mente la incidencia de trastornos cardiovasculares y de ictus.

COMENTARIO

Los dos estudios comentados están realizados en subgrupos de pacientes del estudioLIFE1. Este ensayo comparó la efectividad de un tratamiento basado en losartán frente aotro basado en atenolol en la prevención de trastornos cardiovasculares en una muestraimportante de pacientes hipertensos con HVI. En aquel estudio se comprobó la superiori-dad del losartán frente al atenolol en varios indicadores, especialmente en la aparición deictus. Asimismo, se observó una disminución de la mortalidad por todas las causas en elsubgrupo de pacientes diabéticos. Así pues, el losartán ya había demostrado claramente

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que era mejor que el atenolol y eran esperables resultados igualmente buenos a la hora derealizar análisis de subgrupos. Sin embargo, el interés de estos artículos no reside tan sóloen observar cómo se obtienen resultados mejores en el grupo de losartán, sino en queofrecen argumentos a los que defienden un efecto del grupo de los antagonistas de los re-ceptores de la angiotensina (ARA) y especialmente de la molécula independiente de la reducción de la PA alcanzada, aspecto éste muy controvertido y con pocas evidencias has-ta el momento. La disminución de la aparición de FA se había observado ya en estudiosque comparaban inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina con placebo2,3

y también se había observado una reducción de la aparición de trastornos en pacientescon FA tratados con ARA4, pero todos ellos eran estudios en los que el grupo de trata-miento activo consiguió diferencias de PA a su favor que en parte podían explicar ese efec-to. Por otro lado, refiriéndonos exclusivamente a pacientes hipertensos, sólo el losartán hademostrado que puede reducir de forma significativa la aparición de FA5. Posiblemente, deberemos esperar a que se conozcan los estudios en marcha para aclarar definitivamen-te la cuestión.


2. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C. Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillationafter acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999;100:376-80.

3. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M, et al. Enalapril decrease the incidenceof atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction. Insight from the Studies Of Left VentricularDysfunction (SOLVD) Trials. Circulation 2003;107:2926-31.

4. Maggioni A, Latini R, Carson P, Singh S, Barlera S, Glazer R, et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from de Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation2003;108(Suppl):IV-507:2314.

5. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, et al. Prevention of atrial fibrillation withangiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am CollCardiol 2005;45(11):1832-9.

122



Bloqueo de los receptores de angiotensina frente a la inhibición de la enzima de conversión en la diabetes tipo 2 y la nefropatía. Estudio DETAIL

Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetesand nephropaty

Barnett AH, Bain SC, Bouter PB, Karlberg B, Madsbad S, Jervel J, et al, for the Diabetics Exposed toTelmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting-EnzymeInhibition in Type 2 Diabetes and Nephropaty. NEJM 2004;351:1952-61

Objetivo. Comparar el comportamiento de telmisartán y enalapril en pacientes hiperten-sos con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética prematura.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, doblemente enmascarado, degrupos paralelos y de 5 años de duración.

Emplazamiento. 39 centros de seis países del norte de Europa (Dinamarca, Finlandia, No-ruega, Suecia, Países Bajos y Reino Unido).

Población de estudio. 250 pacientes que toleraban los inhidores de la enzima de conver-sión de la angiotensina (IECA) con diabetes tipo 2 y nefropatía prematura. Los sujetospodían ser hombres o mujeres, blancos o asiáticos (determinado por el investigador local)y de 35 a 80 años de edad. Todos tenían diabetes tipo 2 y estaban tratados con dieta, dietamás antidiabéticos orales (por lo menos durante 1 año) o insulina precedida de antidiabé-ticos orales (también durante 1 año como mínimo). En aquellos cuya diabetes fue tratadacon insulina, la diabetes se inició después de los 40 años y el índice de masa corporal (IMC) era mayor de 25 en el momento del diagnóstico. Todos los sujetos tenían hiperten-sión arterial (HTA) leve-moderada, en reposo, de menos de 180/95 mmHg tras un mínimode 3 meses en tratamiento con IECA antes de entrar en el estudio. Otros criterios de in-clusión fueron: morfología renal normal, tasa de excreción de albúmina (media de tres valores matutinos consecutivos) entre 11 y 999 µmg/minuto, con dos valores por enci-ma de 10 µmg/minuto, HbA1c < 12%, creatinina < 1,6 mg/dl y aclaramiento de creatini-na > 70 ml/minuto.

Los criterios de exclusión incluyeron cualquier otra condición que disminuyera la espe-ranza de vida a largo plazo que no fuera enfermedad cardiovascular y alergia conocida alos medicamentos del estudio o al iohexol.

Intervención. Durante el período de selección de 1 mes, los sujetos continuaron recibien-do medicación antihipertensiva que tenía que incluir un IECA. Después esta medicación fue retirada y los sujetos fueron aleatorizados para recibir telmisartán (120 pacientes) (40 mg/día) o enalapril (130 pacientes) (10 mg/día), dosis que, tras 4 semanas, aumentarona 80 y 20 mg/día, respectivamente. La aleatorización se basó en la permuta de cuatro blo-ques. A criterio del investigador local, las dosis se podían reducir después de 2 meses detratamiento, pero no estaba permitido aumentarlas.

Se permitió medicación antihipertensiva adicional (excepto IECA o antagonistas de losreceptores de la angiotensina II [ARA II]) después de 2 meses si había una presión arterialsistólica (PAS) > 160 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg.

123


El objetivo de PA era alcanzar una cifra < 160/90 mmHg, pero se permitieron objetivosmás bajos según los cambios de las guías locales o nacionales durante el estudio. La PA eraevaluada después de 2 semanas, después de 1, 2, 3, 6, 9 y 12 meses, y cada 6 meses du-rante un período de 5 años o hasta que se dejara el tratamiento.

Los días de visita los sujetos tomaban la medicación después de la consulta (de 23 a 26 horas después de la dosis previa) para asegurar que la tensión se medía cuando el medicamento antihipertensivo estaba en niveles valle. Durante el estudio, el tratamientode la diabetes corría a cargo del investigador. En cada visita se registró el uso de medica-ción concomitante y el cumplimiento del tratamiento del estudio se verificó por recuentode comprimidos.

Medición del resultado. El objetivo primario fue el cambio en la tasa de filtración glome-rular (determinada por la medida del aclaramiento plasmático de iohexol) entre el valor ba-sal y el último valor disponible durante el período de 5 años de tratamiento. Los objetivossecundarios incluyeron los cambios anuales en la tasa de filtración glomerular, nivel de creatinina sérica, excreción urinaria de albúmina (tabla 1), PA, las tasas de estadio final de enfermedad renal, trastornos cardiovasculares y la tasa de muerte por todas las causas.

Resultados. Después de 5 años, el cambio en la tasa de filtración glomerular fue de –17,5 ml/minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, donde el signo menos significa dismi-nución, con telmisartán (en 103 pacientes) y de –15 ml/minuto por 1,73 m2 con enalapril (en 113 pacientes), para una diferencia de tratamiento de –2,6 ml/minuto por 1,73 m2 (in-tervalo de confianza [IC] 95%, de –7,1 a 2 ml/minuto por 1,73 m2). El límite bajo del IC, a favor de enalapril, fue mayor que el margen predefinido de –10,0 ml/minuto por 1,73 m2,lo que indica que telmisartán no fue inferior a enalapril. Los efectos de los dos fármacos en los objetivos secundarios no fueron significativamente diferentes después de 5 años.

Las características basales de los 250 sujetos aleatorizados fueron similares en los dosgrupos de tratamiento (tabla 2). Completaron el estudio 82 de los 120 del grupo que tomótelmisartán (68%) y 86 de los 130 del grupo que tomó enalapril (66%). En ambos grupos, lacausa más común de abandono fue por un acontecimiento adverso. Veinte pacientes delgrupo tratado con telmisartán y 30 del grupo tratado con enalapril tuvieron efectos adver-sos y tuvieron que abandonar el estudio, a pesar de haber recibido todos tratamientos con IECA los 3 meses antes del inicio de la investigación. Treinta y dos sujetos más (18 delgrupo de telmisartán y 14 del grupo de enalapril) abandonaron el estudio por otros mo-tivos: retirada del consentimiento (12 sujetos), incumplimiento del protocolo (9), falta deeficacia, a juicio del investigador local (3), pérdida de seguimiento (2) y otras razones (6).

124


Tabla 1. Objetivos secundarios renales después de 5 años de tratamiento, según los análisis de la última visita de seguimiento

Objetivos Cambios desde los valores basales Diferencia entregrupos (IC 95%)

Grupo telmisartán Grupo enalapril

Creatinina sérica (mg/dl) 0,10 0,10 0 (–0,66 a 0,65)

Excreción urinaria de albúmina 1,03 0,99 1,04 (0,71 a 1,51)

IC 95%: intervalo de confianza al 95%.


125

Tabla 2. Características basales de los pacientes (todos los admitidos y que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio)

Telmisartán n = 120 Enalapril n = 130

Edad media 61,2 + 8,5 60,0 + 9,1

Sexo masculino (%) 87 (72,5) 95 (73,1)

Raza blanca (%) 118 (98,3) 128 (98,5)

IMC 30,8 + 4,4 30,6 + 5,1

PA (mmHg) 152,6 + 16,6 151,6 + 15,885,4 + 8,8 85,9 + 7,8

Frecuencia cardíaca 73,6 + 10,2 75,7 + 10,0

Duración de la HTA, media (rango) 8,0 (0-34) 5,5 (0-49)

Duración de la diabetes 8,0 (0-25) 8,0 (0-37)

Antecedentes de enfermedad cardiovascular (%) 59 (49,2) 63 (48,5)

Tasa de filtrado glomerular (ml/min/1,73m2) + DE 91,4 + 21,5 94,3 + 22,1

Creatinina sérica (mg/dl) 1,02 + 0,21 0,99 + 0,20

Excreción urinaria de albúmina (mcg/min) 46,2 (4-1.011) 60,0 (9-969)Microalbuminuria (%) 98 (81,7) 106 (81,5)Macroalbuminuria (%) 22 (18,3) 23 (17,7)

Colesterol total mg/dl 224 + 41 (152-344) 222 + 40 (142-353)HDL 48 + 13 (29-115) 48 + 12 (17-108)LDL 136 + 35 (48-249) 137 + 33 (62-232)

Triglicéridos 202 + 134 (66-675) 210 + 136 (50-742)

Ácido úrico 5,2 + 1,4 (2,1-8,4) 5,2 + 1,4 (1,8-8,8)

Hemoglobina glucosilada % 8,4 + 1,4 (5,5-11,9) 8,3 + 1,5 (5,5-12,4)

Antecedentes de tabaquismoNo fumadores 41 (34,2) 47 (36,2)Exfumadores 54 (45,0) 55 (42,3)Fumadores 25 (20,8) 28 (21,5)

Consumo de alcoholAbstemios 29 (24,2) 35 (26,9)Consumo medio 90 (75,0) 94 (72,3)Consumo excesivo 1 (0,8) 1 (0,8)

HDL: lipoproteínas de alta densidad; HTA: hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PA: presión arterial.

ENSAYOS CLÍNICOS


No obstante, estos sujetos fueron seguidos durante 28 días adicionales para evaluar la se-guridad. En la tabla 3 se muestra el uso concomitante de medicación cardiovascular (an-tihipertensivos, aspirina y estatinas) que aumentó durante el estudio de acuerdo con loscambios en las pautas clínicas.

Conclusión. El telmisartán no es inferior al enalapril para proporcionar nefroprotección alargo plazo en personas con diabetes tipo 2. Estas recomendaciones no son necesaria-mente aplicables a personas con nefropatía más avanzada, pero apoyan la equivalencia clínica entre IECA y ARA II en personas que presentan un alto riesgo de sufrir trastornoscardiovasculares.

COMENTARIO

Los resultados con respecto a nefroprotección en el estudio DETAIL son consecuentes conlos informados por Parving1, que describieron un descenso rápido y precoz del aclara-miento de creatinina y una tasa baja de muerte por causas cardiovasculares.

Un estudio clínico a corto plazo comparó directamente el losartán con el enalapril enpacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía temprana2 y mostró que ambos reducen la ex-creción urinaria de albúmina; las diferencias entre los tratamientos no fueron significativas.

Otros tres estudios compararon tratamientos con IECA y ARA II3-5, dos en pacientesque habían tenido IAM y uno en pacientes con insuficiencia cardíaca. En estos estudios, elcaptopril administrado tres veces al día (50 mg tres veces al día) se comparó con una dosisdiaria de losartán (50 mg) o valsartán dos veces al día (160 mg). En los tres ensayos, los dostipos de fármacos tuvieron un efecto equivalente en el objetivo primario: la tasa de muer-te por todas las causas. La no superioridad del losartán se atribuyó a la dosis baja utiliza-da3,4, aunque esta razón no se pueda citar en el estudio con valsartán5.

126


Tabla 3. Medicación cardiovascular concomitante usada un mínimo de 6 meses seguidos antes y durante el estudio

Medicación Grupo telmisartán (n =120) Grupo enalapril (n=130)

Antes del Durante el Antes Duranteestudio n (%) estudio n (%)

Alguno 104 (86,7) 102 (85,0) 122 (93,8) 106 (81,5)

IECA 92 (76,7) NA 110 (84,6) NA

Diuréticos 26 (21,7) 63 (52,5) 29 (22,3) 67 (51,5)

Betabloqueantes 23 (19,2) 47 (39,2) 23 (17,7) 51 (39,2)

Calcioantagonistas 32 (26,7) 55 (45,8) 33 (25,4) 60 (46,1)

Otros antihipertensivos 14 (11,7) 42 (35,0) 18 (13,8) 46 (35,4)

Ácido acetilsalicílico 21 (17,5) 44 (36,7) 26 (20,0) 54 (41,5)

Estatinas 14 (11,7) 51 (42,5) 22 (16,9) 54 (41,5)

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.


En el estudio DETAIL, el régimen de titulación forzada llevó al uso de la dosis máximarecomendada de telmisartán en más del 90% de los sujetos.

Tomados en conjunto, todos los datos indican que el telmisartán no es inferior al ena-lapril y que proporciona nefroprotección en sujetos con diabetes tipo 2 y nefropatía pre-matura. Este resultado es consecuente con los datos que sostienen la equivalencia clínicaentre los ARA II y los IECA en varias condiciones asociadas con alto riego cardiovascular.

El telmisartán (como todos los ARA II) es muy bien tolerado; además tiene una acciónprolongada, y la dosis única diaria aconsejada puede facilitar el cumplimiento terapéutico.El enalapril precisa dos dosis diarias en condiciones clínicas habituales y también es muybien tolerado (como todos los IECA), salvo la tos seca persistente que puede sufrir un 5-10% de los pacientes a corto plazo y hasta un 20% a medio-largo plazo6. En cambio, elprecio actual de los ARA II en España es muy superior al de los IECA6.

1. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. et al. The effect of irbesartanon the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

2. Lacourcière Y, Belanger A, Godin C, Halle JP, Ross S, Wright N, et al. Long-term comparison of losartan andenalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58:762-9.

3. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martínez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared withcaptopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial - the Losartan Heart Fai-lure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.

4. Dickstein K, Kjekshus J, OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartanand captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTI-MAAL randomised trial. Lancet 2002;360:752-60.

5. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velázquez EJ, Routeau JL, Kobert L, Maggioni MD, et al. Valsartan, captopril, orboth in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med2003;349:1893-906. [Erratum, N Engl J Med 2004;350:203.]

6. MEDIMECUM, Guía de terapia farmacológica. 2005.

127

ENSAYOS CLÍNICOS


¿Predice la albuminuria los resultados cardiovasculares en los pacientescon hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda tratados conlosartán frente a atenolol? Subestudio de LIFE

Does albuminuria predict cardiovascular outcome on treatment with losartan versusatenolol in hypertension with left ventricular hypertrophy? A LIFE substudy

Ibsen H, Wachtell K, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. J Hypertens2004;22:1805-11

Objetivo. Evaluar si la presencia de albuminuria basal se asociaba con el riesgo cardiovas-cular y si la superioridad del losartán sobre el atenolol en cuanto a la morbimortalidad car-diovascular estaba relacionada con la mejoría de la albuminuria.

Diseño. Se llevó a cabo un subestudio preprogramado dentro del estudio LIFE. Se inclu-yeron a 8.206 pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) diagnosti-cada por electrocardiograma (ECG), que recibieron losartán (n = 4.126, 53,9% mujeres,media de edad: 66,9 años) o atenolol (n = 4.080, 54,7% mujeres, media de edad: 66,9 años)y tratamiento suplementario con diuréticos y/o antagonistas del calcio, durante una mediade 4,8 años, con el fin de alcanzar una presión arterial (PA) < 140/90 mmHg. El cociente al-búmina/creatinina en orina se determinó en muestras de orina recogidas en cualquier mo-mento en condiciones basales y en cada año del período de seguimiento.

Resultados. La PA disminuyó en similar magnitud con los tratamientos con losartán(30,2/16,6 mmHg) y atenolol (29,1/16,8 mmHg). La albuminuria basal tuvo un gran valorpredictivo para los trastornos cardiovasculares. La frecuencia del criterio principal de valo-ración combinado (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio y accidente ce-rebrovascular [ACV]) aumentó aproximadamente 4,5 veces desde el decil más bajo al másalto de albuminuria. La superioridad del losartán sobre el atenolol se observó en todo el rango de niveles basales de albuminuria. El losartán fue significativamente más eficazque el atenolol para reducir la albuminuria; en el primer y segundo año del seguimiento, la albuminuria media disminuyó un 33% con el losartán y un 25% con el atenolol (p < 0,0001 en el año 2).

Conclusión. Según los autores, aproximadamente el 20% de la acción beneficiosa del lo-sartán, comparado con el del atenolol, era atribuible a sus efectos sobre los niveles urina-rios de albúmina. Los autores concluyeron que, si bien la albuminuria basal tenía un granvalor predictivo para los trastornos cardiovasculares, no podía utilizarse para identificar algrupo de pacientes que más se beneficiaron del tratamiento con losartán, en comparacióncon el tratamiento con atenolol, en el estudio LIFE. El losartán redujo la albuminuria en ma-yor medida que el atenolol; sin embargo, esta diferencia sólo explicó una parte de losbeneficios cardiovasculares proporcionados por el losartán frente al atenolol.

COMENTARIO

La microalbuminuria (MA) se asocia a una incidencia elevada de trastornos cardio-vasculares, muerte por enfermedad cardiovascular y por todas las causas, demostran-do ser un marcador de pronóstico para riesgo cardiovascular y renal en diabéticos y nodiabéticos1,2.

128


Actualmente, las principales guías de seguimiento y tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) recomiendan su detección para una correcta estratificación del riesgo en elpaciente hipertenso3,4.

Hoy en día sabemos que la MA es el estadio inicial del deterioro renal que más precozmente puede detectarse. Necesitamos más pruebas para saber si es un estadio intermedio del deterioro orgánico en el paciente hipertenso. Existe una falta de estanda-rización de la técnica de medida, y falta asimismo determinar cuáles son los puntos de cor-te, los cuales nos serán útiles a los clínicos para tomar decisiones sobre nuestros pacientes.También es de gran importancia conocer si existen tratamientos que más allá del controlde la PA reduzcan la MA, y si esta disminución se traduce en un aumento de la superviven-cia de los enfermos hipertensos.

El estudio LIFE, comentado en esta monografía, es un estudio aleatorizado, dobleciego, en el que se comparan dos brazos paralelos basados en losartán y atenolol. Se diseñó un subestudio para valorar el nivel predictivo de la MA y su relación con los trata-mientos utilizados. Para ello se obtuvo una determinación del cociente albúmina creatini-na (CAC) después de 14 días de lavado al inicio del estudio y, posteriormente, una deter-minación anual hasta el final del seguimiento. Esta técnica, aunque fue una únicadeterminación, presenta buenas correlaciones con la tasa de excreción de albúmina enorina de 24 horas. El gran tamaño de la muestra garantiza, en parte, la validez externa delos resultados.

El estudio demostró el valor pronóstico del CAC basal sobre el riesgo de padecer tras-tornos cardiovasculares aumentando 4,5 veces del decil más bajo al más alto. Y, lo más im-portante, no se encontró un umbral de riesgo aumentando linealmente, incluso por deba-jo de valores considerados como normo-albuminuria en los diabéticos (< 2,5 mg/mmol).

El losartán demostró tener más capacidad antialbuminúrica que el atenolol. Era de esperar la mayor capacidad de reducir la albuminuria de los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina que la de los betabloqueantes5. Aunque hay estudios que condicionan la reducción de la excreción de albúmina en la orina al descenso de la PA. En el presente estudio se alcanzaron los mismos niveles de PA en ambas ramas. Refuerza la tesis de la existencia de un trastorno endotelial el hecho de que fármacos quereducen la actividad de la angiotensina-II produzcan un efecto beneficioso más allá delcontrol de la PA.

El análisis de riesgo atribuible al mayor descenso del CAC del losartán frente al ateno-lol sobre la variable principal combinada (morbilidad y mortalidad) sólo pudo demostrarque el 20% de la reducción de riesgo se atribuía al mayor descenso del CAC conseguidopor el losartán. También son interesantes otras publicaciones de este mismo subestudio alser expresiones del análisis de la MA en el estudio LIFE. El CAC basal fue un predictor im-portante e independiente de otros factores de riesgo cardiovascular y de la morbimortali-dad cardiovascular6. Finalmente, el estudio de la reducción del CAC en los enfermos delestudio LIFE ha demostrado una disminución de las afecciones cardiovasculares en el con-junto de los hipertensos del ensayo clínico7.

La aportación más relevante de este estudio –hasta la fecha el mayor realizado en eltratamiento de la HTA y en el que se ha evaluado la excreción de albúmina en orina– es queel tratamiento del nivel CAC se relaciona estrechamente con la reducción de trastornoscardiovasculares.

129

ENSAYOS CLÍNICOS


Ante hallazgos tan importantes, en un subanálisis, a posteriori, en un único ensayo clí-nico y realizado en una población específica (hipertensos con hipertrofia ventricular iz-quierda diagnosticada por ECG), se puede afirmar que se precisan más experiencias queconfirmen que la MA es una expresión de daño orgánico vascular intermedio y que su re-ducción tiene un valor pronóstico y terapéutico para la prevención de la enfermedad car-diovascular, asimismo se debe seguir investigando sobre la mayor eficacia de los fármacosque bloquean el sistema renina-angiotensina.

1. Damsgaard EM, Froland A, Jorgensen OD, Mogensen CE. Microalbuminuria as predictor of increased mor-tality in elderly people. BMJ 1990;300:297-300.

2. Haffner SM, Stern MP, Kozlowski MK, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Microalbuminuria. Potentialmarker for increased cardiovascular factors in non-diabetic subjects? Atherosclerosis 1990;10:727-31.

3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al., for the National Heart, Lung,and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of HighBlood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The SeventhReport of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.


5. Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Proteinuria, a target for renopro-tection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004;65:2309-20.

6. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ann Intern Med2003;139:901-6.

7. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Reduction in albumi-nuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: a LIFE study. Hypertension2005;45:198-202.

130



La combinación de inhibidores de la enzima de conversión de laangiotensina más un bloqueante de los canales del calcio es más eficaz que la de diurético más betabloqueante en pacientes hipertensos dealto riesgo. Estudio ASCOT-BPLA

Prevention of vascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in theAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Presure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):a multicentre randomized controlled trial

Dahlöf B, Sever PS, Poulter N R, Wedel H, Beevers D, Caufield M, et al. Lancet 2005;366:895-906

Objetivo. Comparar el efecto en la prevención de infarto de miocardio no mortal y enfer-medad cardiovascular mortal de la combinación de un bloqueante de los canales del cal-cio (BBC) dihidropiridínico (amlodipino) y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (perindopril) y la de un betabloqueante (atenolol) asociado a un diu-rético tiazidíco (bendroflumetiazida).

Diseño. Estudio controlado multicéntrico prospectivo aleatorizado de tipo PROBE (OpenTreatment And Blinded Endpoint Evaluation) con intención de tratar.

Emplazamiento. Reino Unido, Irlanda, Suecia, Dinamarca, Noruega, Finlandia e Islandia.

Población de estudio. 19.257 pacientes hipertensos tratados o no entre 40-79 años y conal menos tres factores de riesgo cardiovascular añadidos.

Intervención. Aleatorización en dos regímenes terapéuticos: uno basado en el BCC amlo-dipino, al que se le añadía el IECA perindopril hasta conseguir el objetivo terapéutico de con-trol de las cifras de la presión arterial (PA) (< 140/90 mmHg en no diabéticos y < 130/80 mmHgen diabéticos), y otro basado en el betabloqueante atenolol más el diurético tiazídico ben-droflumetiazida + K. En ambos regímenes terapéuticos se añadía doxazosina como tercerfármaco. La media de tiempo de seguimiento fue de 5,5 años. El estudio se detuvo antesde finalizar por decisión del comité ético.

Medición de resultados. 1) El objetivo primario fue comparar el descenso de la PA conambos regímenes terapéuticos en la prevención de infarto de miocardio (IM) no fatal, in-cluido IM silente, más enfermedad cardiovascular fatal. Como objetivos secundarios se de-finieron: 2.1) IM no fatal, excluido IM silente más enfermedad cardiovascular fatal; 2.2)Evento afecciones coronarias totales; 2.3) trastornos cardiovasculares totales; 2.4 ) cual-quier causa de mortalidad; 2.5) mortalidad cardiovascular, y 2.6) ictus fatal y no fatal; insufi-ciencia cardíaca fatal y no fatal. Se definen también objetivos terciarios: 3.1) infarto silente;3.2) angina inestable; 3.3) angor estable crónica; 3.4) enfermedad arterial periférica; 3.5;arritmias; 3.6) desarrollo de diabetes mellitus, y 3.7) desarrollo de insuficiencia renal. Se realizan análisis post hoc combinando objetivos: 4.1) objetivo primario + intervenciones de revascularización coronaria, y 4.2) muerte cardiovascualr + IM + ictus.

Resultados. La PA descendió a 136,1/77,4 mmHg en el grupo tratado con amlodipino y a137,7/79,2 mmHg en el grupo al que se le administró atenolol (diferencias significativas),para lo cual el 78% necesitó tomar como mínimo dos medicamentos. El grupo de amlodi-pino presentó diferencias significativas al final del estudio en: mayor frecuencia cardíaca ycifras de colesterol-HDL y menores cifras de índice de masa corporal, triglicéridos, creati-nina sérica y glucosa.

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En la tabla se muestran los resultados de los principales objetivos.

Conclusión. Los pacientes hipertensos con al menos tres factores de riesgo cardiovascularañadido se benefician más de un régimen terapéutico iniciado con amlodipino y al quedespués, si es necesario, se añade perindopril, que con uno iniciado con atenolol y com-binado más tarde con un diurético tiazídico, si se precisa.

COMENTARIO

Hay suficientes pruebas que indican que el buen control de la hipertensión arterial (HTA) y la consiguiente prevención de afecciones cardiovasculares en pacientes con riesgo car-diovascular elevado implican, en la mayoría de los casos, la utilización de más de un fármacoantihipertensivo. Cuanto mejor es ese control (sobre todo de la presión arterial sistólica) y antes se consigue, más probabilidades tenemos de evitar la aparición de un ictus, un in-farto o cualquier otro problema cardiovascular, incluida la muerte1.

132


Objetivos 1 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 3.6 4.1 4.2

C (atenolol n = 9.618) 474 444 852 1.602 820 342 422 159 799 688 937

I (amlodipino n = 9.639) 429 390 753 1.362 738 263 327 134 567 596 796

Riesgo C 4,93 4,62 8,86 16,66 8,53 3,56 4,39 1,65 8,31 7,15 9,74

Riesgo I 4,45 4,05 7,81 14,13 7,66 2,73 3,39 1,39 5,88 6,18 8,26

Significativo No Sí Sí Sí Sí Sí Sí No Sí Sí Sí

RR 0,9 0,88 0,88 0,85 0,9 0,77 0,77 0,84 0,71 0,86 0,85

RR IC < 0,79 0,77 0,8 0,79 0,82 0,66 0,67 0,67 0,64 0,78 0,77

RR IC > 1,03 1 0,97 0,91 0,99 0,9 0,89 1,06 0,79 0,96 0,93

RRR 9,69 12,35 11,8 15,17 10,2 23,27 22,68 15,91 29,19 13,56 15,23

RRR IC < –2,69 –0,12 3,4 10,67 1,29 12,26 13,24 –5,96 28,91 4,29 8,18

RRR IC > 21,81 24,81 20,6 21,28 19,23 37,12 35,13 36,82 37,91 23,41 23,53

RAR 0,48 0,57 1,05 2,53 0,87 0,83 1 0,26 2,42 0,97 1,48

RAR IC < –0,12 0 0,27 1,51 0,1 0,33 0,45 –0,08 1,7 0,27 0,68

RAR IC > 1,07 1,15 1,83 3,55 1,64 1,32 1,54 0,61 3,15 1,67 2,29

NNT 209 175 96 40 115 121 100 380 41 103 67

NNT IC < –836 –21.277 376 66 1.010 299 223 –1.207 59 377 148

NNT IC > 93 87 55 28 61 76 65 164 32 60 44

IC<: límite inferior de intervalo de confianza; IC>: límite superior de intervalo de confianza; NNT: número necesario de pacientes para tratar; RR: riesgo relativo; RRR: reducción de riesgo relativo; RAR: reducción absoluta de riesgo.


Si tenemos que utilizar más de un medicamento, ¿cuál es la asociación más eficaz? Larespuesta a esta pregunta está contestada en las guías de forma contradictoria. Mientrasque en Estados Unidos se dice que en dicha asociación siempre debe estar el diurético tia-zídico asociado con otro antihipertensivo según las características del paciente, en Europase da más flexibilidad a las combinaciones posibles, no obligando a que esté el diurético.

Los autores del presente trabajo comparan la asociación betabloqueante + tiazida, lamás utilizada y barata en el mundo, con IECA + BCC, y el resultado es claramente a favorde la segunda combinación. Un estudio similar, el INVEST2, tambien comparaba un BCC,el verapamilo, con el atenolol. En ambos se añadió un IECA, el trandolapril, y no hubo di-ferencias significativas; aunque en el grupo tratado con verapamilo hubo menor inciden-cia de diabetes.

La clave de las diferencias conseguidas en el ASCOT es que la asociación amlodipi-no + perindopril produce una mayor disminución de la PA que la combinación de ateno-lol + tiazida, lo que implica la consecución de los objetivos secundarios fundamentalmen-te, pero parece ser que habría un beneficio añadido que va más allá del mero descenso dela PA. Podría influir el hecho de que al final del estudio el grupo tratado con amlodipino tu-viera cifras significativamente superiores de colesterol-HDL e inferiores de peso, triglicéri-dos, creatinina o glucemia. Hay objetivos en los que la actuación por parte del IECA sobreel sistema renina angiotensina (SRAA) tiene un efecto añadido sobre la aparición de dia-betes mellitus que ya había sido comprobado en estudios previos3.

Los autores llaman la atención de que los resultados de este estudio pueden hacercambiar la estrategia de asociación más utilizada en el mundo: betabloqueante + diuréti-co. Probablemente así sea, pero ¿es más eficiente la alternativa que ellos plantean? ¿Nopodría ser tan buena la asociación IECA + diurético? Se necesitan más estudios utilizandoregímenes terapéuticos combinados.

1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’ Collaboration. Effects of different blood pressure regimens onmajor cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet2003;362:1527-35.

2. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al. The International Verapramil sr-Trandolapril Study (INVEST) – the first randomized clinical trial evaluating aggressive bloodpressure management (JNC VI) in patients with coromary artery disease. JAMA 2003;290(21);2805-16.

3. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen E, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mor-tality in the Losartan Intervention For Endpoint in Hypertension study (LIFE): a randomised trial against ate-nolol. Lancet 2002;359:995-1003.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Morbilidad y mortalidad tras ictus, eprostán comparado con nitrendipinoen prevención secundaria. Principales resultados de un estudioprospectivo, controlado y aleatorizado. Estudio MOSES

Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondaryprevention. Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES)

Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Stroke 2005;36:1218-26

Objetivo. Valorar en pacientes con un ictus previo, si para el mismo descenso de la presiónarterial (PA) una pauta farmacológica basada en eprosartán (E) era superior a otra pauta ba-sada en nitrendipino (N).

Diseño. Tipo PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto, con valoración ciega del resulta-do). Análisis por intención de tratar los resultados.

Emplazamiento. Pacientes de consultas de medicina interna, medicina general y hospita-les de Alemania y Austria.

Población de estudio. Un total de 1.352 pacientes con antecedentes de ictus en los 24 meses previos a la aleatorización e hipertensión arterial (HTA) que requería trata-miento.

Intervención. Un total de 1.352 pacientes fueron aleatorizados mediante un esquema deasignación generado por ordenador. De ellos, 681 fueron asignados al brazo de E (600 mg)y 671 al brazo de N (10 mg). No hubo período de lavado previo.

A partir de las 3 semanas, o antes si así lo consideraba el médico responsable si no se alcanzaba el objetivo terapéutico (PA < 140/90 mmHg), podía optarse por un aumentode la dosis o por utilizar un tratamiento combinado. Aunque no de forma obligatoria, se recomendó emplear en segundo escalón diuréticos, seguidos de betabloqueantes, alfa-bloqueantes o sustancias de acción central. Se estableció un período de seguimiento de2-4 años.

Medición de resultados. La determinación de las variables de control fue objetivada deforma independiente y ciega por un comité médico. La variable de valoración principal fueun combinado de mortalidad por todas las causas y el número de afecciones cardiovascu-lares o cerebrovasculares, incluyendo todos los trastornos recurrentes. Las variables de va-loración secundaria fueron todos los componentes de valoración principal evaluados de forma individual, la mejoría del estatus funcional (según el índice Barthel y la escala deRanking) y la prevención de déficit en la función cognitiva mediante el Mini-mental StateExamination (MMSE).

Resultados. La duración final del estudio fue de 2,5 años de media. Al finalizar éste, la re-ducción de PA en ambos brazos fue similar, con un 75,5% de pacientes controlados en larama de E y un 77,7% en la rama de N. No hubo diferencias significativas en ambos brazosa lo largo del estudio respecto al descenso de PA, aunque ésta fue ligeramente inferior alfinalizar en la rama de N (E: 137,5/80,8 mmHg, y N: 136/80,2 mmHg).

De los 461 episodios totales incluidos dentro de la variable primaria, 206 se registra-ron en el grupo que recibió E (siendo de 13,25 la incidencia por 100 personas/año) y 255 enel grupo tratado con N (siendo 16,71 la incidencia por 100 personas/año). Las diferencias

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entre ambos grupos fueron estadísticamente significativas y favorables para E, con una p = 0,014 y un incidente density ratio (IDR) (de 0,79 [IC 95% 0,66-0,96]) (reducción del ries-go de un 21% entre un grupo y otro a favor del grupo asignado a E).

Respecto a las variables secundarias, hubo una tendencia a un menor número de afec-ciones cardiovasculares en la rama de E (77) –en N se contabilizaron 101–, aunque sin lle-gar a la significación estadística (p = 0,061). En cambio, los problemas cerebrovasculares sífueron significativamente inferiores en la rama de E (102) –en el grupo tratado con N, hubo134– (p = 0,026). No hubo diferencias en cuanto a mortalidad total o puntuaciones deMMSE, Barthel y Rankin. El número necesario de pacientes que tratar (NNT) para evitar unevento resultó para la variable principal de 12,5 en los 2,5 años de duración del estudio, olo que es lo mismo, 25 en 5 años.

Conclusión. En pacientes con ictus previo e HTA, para un control de PA similar, la pautabasada en E es más efectiva que la basada en N, en cuanto a prevención de trastornos car-diovasculares y cerebrovasculares.

COMENTARIO

Una de las preguntas que con más interés intentan solventar actualmente los clínicos y ex-pertos en HTA es si la disminución de la morbimortalidad que se aprecia en los estudioscon fármacos hipotensores de forma homogénea se debe únicamente al descenso de PAen sí o intervienen otros factores como el tipo de fármaco empleado para lograr estos objetivos.

Hasta ahora, y salvando algunas excepciones1-3, los ensayos clínicos se inclinaban máspor la primera opción.

Respecto a los estudios de ictus realizados en prevención primaria, en la década de1990 los diuréticos y los antagonistas del calcio (y entre ellos el N fue uno de los fármacosmás empleados) eran los que tenían mayor evidencia científica que avalaran su empleo en estas situaciones4,5.En cambio, en prevención secundaria de ictus cabe destacar un solo estudio, realizado frente a placebo, en el que la combinación perindopril/indapamida demostró disminuir el riesgo relativo de sufrir un nuevo ictus en pacientes con ictus previo6.Por todo ello, este estudio ha acaparado las miradas de la mayoría de las autoridades cien-tíficas en el momento actual.

El MOSES es el primer ensayo clínico que demuestra el beneficio de un fármaco sobreotro en la prevención secundaria el ictus. En él, un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA II), el eprosartán, se muestra superior en los objetivos primarios a uncomparador de gran nivel como el nitrendipino. Incluso, para un discreto menor efecto hipotensor del E, se consiguen resultados tan relevantes como los expuestos.

Por ello, y ante la ausencia de sesgos importantes que limitaran los resultados, E debería ser considerado como uno de los fármacos de elección en la prevención se-cundaria de ictus junto a perindopril/indapamida, relegando a la nitrendipina en dichoobjetivo.

En cambio, dado la neutralidad demostrada en los objetivos secundarios, aún quedapor aclarar si los ARA II son más efectivos que la terapia convencional en relación con laprogresión del deterioro cognitivo o la capacidad funcional de los pacientes, al igual queocurrió con otro estudio previo con este tipo de fármacos7.

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ENSAYOS CLÍNICOS


1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity andmortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension Study (LIFE): a randomisedtrial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

2. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Bert T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angioten-sin-receptor antagonist irbesartan in patients with nefropaty due to type 2 diabetes. N Engl J Med2001;345:851-60.

3. Dahlöf B, Sever P, Poulter N, Weder H, Gareth D, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events withan antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendro-flumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.

4. SHEP Cooperative Reseach Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older per-sons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991;265:3255-64.

5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Araidze CG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind com-parison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The SystolicHypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757-64.

6. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering re-gimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.

7. Lithell H, Hansson L, Skogg I, Elmfedt D, Hofman A, Olofsson B, et al, for the SCOPE Study Group. The Studyon Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind inter-vention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.

136



Tratamiento de la prehipertensión. ¿Misión cumplida? Estudio TROPHY

Feasibility of Treating Prehypertension with an Angiotensin-Receptor Blocker

Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL, SKaciroti N, et al, for the Trial of Preventinghypertension (TROPHY) Study Investigators. N Engl J Med 2006;354:1685-97. Disponible en: URL:www.nejm.org 10.1056/NEJMoa060838

La prehipertensión (preHTA) se considera un precursor del estadio 1 de la hipertensión ar-terial (HTA) y un predictor del riesgo cardiovascular excesivo.

Objetivo. Determinar si el tratamiento farmacológico de la preHTA previene o retrasa laaparición de HTA estadio 1.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego. Seguimiento medio: 3,5 años.

Emplazamiento. 71 centros sanitarios de Estados Unidos.

Población de estudio. Pacientes de 30 a 65 años de edad, con medidas repetidas de presión arterial sistólica (PAS) entre 130 y 139 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) ≤ 89 mmHg o la PAS ≤ 139 mmHg y PAD entre 85 y 89 mmHg.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir 2 años de trata-miento con candesartán (16 mg/día) o placebo, seguido de 2 años de placebo para ambosgrupos. Cuando un participante pasó a ser hipertenso en estadio 1, se inició tratamientohipotensor. Ambos grupos recibieron formación y recomendaciones para realizar las mo-dificaciones del estilo de vida para la reducción de la presión arterial (PA).

Medición de resultados. Aparición de HTA, definida por uno de los siguientes resulta-dos: promedio en al menos tres visitas (no necesariamente consecutivas) de PAS y/o PAD ≥ 140/90 mmHg; promedio en alguna de las visitas de valores de PAS y/o PAD ≥ 160/100 mmHg;aparición de lesión en órgano diana u otra razón que justificase el inicio de tratamien-to farmacológico, y finalmente valores de PA ≥ 140 y/o 90 mmHg en la visita final a los 48 meses.

Resultados. 809 pacientes fueron aleatorizados (409 asignados al grupo candesartán, y 400 a placebo). Se pudieron analizar los datos de 772 participantes (391 en el grupo de candesartán y 381 en el grupo de placebo; edad media de 48,5 años; el 59,6% eranhombres).

Durante los primeros 2 años, la HTA se desarrolló en 154 participantes en el grupo de placebo y 53 en el grupo de candesartán (reducción del riesgo relativo [RR] del 66,3%;p < 0,001). Después de 4 años, la HTA se desarrolló en 240 participantes en el grupo de pla-cebo y 208 en el grupo de candesartán (reducción del RR del 15,6%; p < 0,007).

Los acontecimientos adversos graves ocurrieron en el 3,5% de los participantes asig-nados al grupo candesartán y el 5,9% en el grupo placebo.

Conclusión. En un período de 4 años, casi dos terceras partes de los pacientes con preHTA asignados al grupo de placebo desarrolló HTA en estadio 1. El tratamiento de la preHTA con candesartán fue bien tolerado y redujo el riesgo de padecer HTA durante elperíodo del estudio. Por tanto, el tratamiento de la preHTA parece factible.

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ENSAYOS CLÍNICOS


COMENTARIO

La preHTA definida por unos valores de presión arterial (PA) entre 120-139 mmHg de PASo 80-89 mmHg de PAD, está presente en un elevado porcentaje de población general1.Esta situación contribuye al desarrollo de la HTA establecida y no deja de ser una situaciónde riesgo en el «continuum» de riesgo cardiovascular asociado al incremento de los valo-res de PA.

Los resultados del estudio TROPHY demuestran un beneficio claro en la prevención deHTA en los primeros 2 años (tratamiento activo frente a placebo), y un menor beneficio alos 4 años (tratamiento con placebo en ambos grupos los últimos 2 años).

Muchas e importantes son las consideraciones que deben realizarse, entre ellas:

1. El altísimo porcentaje de pacientes preHTA que desarrolló HTA durante los 4 añosde seguimiento del estudio, hace pensar que el sistema de diagnóstico de la HTA fa-cilitó una sobrestimación del mismo.

2. En la mayoría de estudios, los pacientes que están con tratamiento antihipertensivo(en este caso un ARA II a dosis terapéuticas) aún con cifras < 140/90 mmHg se con-sideran hipertensos.

3. Está bien establecida la utilidad de la intervención y reducción de los valores de PApor debajo de 130 y/o 80 mmHg en distintas situaciones clínicas como la diabetesmellitus, la insuficiencia renal y otras enfermedades cardiovasculares.

4. La disminución del RR del 66,3% en los primeros 2 años en el grupo candesartán (re-ducción absoluta del 26,8%) se redujo a los 4 años al 15,6% (reducción absoluta del9,8%). De hecho, tras la discontinuación del tratamiento con candesartán, cuandolos dos grupos tomaban placebo, la incidencia de HTA en el grupo que había toma-do candesartán se incrementó, aunque las curvas de Kaplan-Meier permanecieronseparadas hasta el final del estudio.

Diversas son las reflexiones que hacen los mismos autores, así como otras que se co-mentan en el editorial del mismo número de la revista2: ¿Tratamiento farmacológico parala preHTA, misión cumplida?, es necesario disponer de muchos más datos que los de efi-cacia y seguridad. El número de pacientes que es necesario tratar (NNT) para evitar el pasode preHTA a HTA es bajo (NNT = 4).

¿El coste que este hecho representaría es realmente asumible y en todo caso a costade no subvencionar qué otros servicios o prestaciones? ¿Habría que tratar a todas las per-sonas con preHTA o algún subgrupo específico que sería preciso delimitar? ¿Cuántos añosdebería durar el tratamiento? ¿Qué dosis? y ¿Con qué fármacos?

Los resultados del estudio TROPHY abren una puerta para futuras investigacio-nes que puedan ser de aplicación en los países occidentales, pero no debemos olvidarque hay otras muchas puertas no cerradas: el necesario abordaje multifactorial del ries-go cardiovascular en general, y en el caso de la HTA establecida el aún bajo porcen-taje de pacientes con una adecuada reducción de las cifras tensionales. Hoy por hoy desconocemos el impacto que representaría esta intervención sobre la morbimortali-dad cardiovascular y en consecuencia la indicación de efectuar una intervención farma-cológica.

Por el momento, la reducción del sobrepeso u obesidad, la dieta hiposódica, la práctica de ejercicio y la moderación en el consumo de alcohol son las modificaciones

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del estilo de vida que debemos aconsejar a la población general no hipertensa y sinotros factores de riesgo o condiciones clínicas asociadas, con valores de PA en el rangode la preHTA.

1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The Seventh Report on the onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC VII Report. JAMA2003;289:2560-72.

2. Schunkert H. Pharmacotherapy for Prehypertension —Mission Accomplished? www.nejm.org March 14,2006 (10.1056/NEJMe068057)

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ENSAYOS CLÍNICOS


¿Prevención de la aparición de diabetes mellitus con IECA? Estudio DREAM

Effect of Ramipril on the Incidence of Diabetes

The DREAM Trial Investigators. N Engl J Med 2006;355:1551-62

Estudios previos habían sugerido que el bloqueo del sistema renina-angiotensina podíaprevenir la aparición de diabetes en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) o hi-pertensión arterial (HTA).

Objetivo. Determinar el efecto de ramipril en la incidencia de diabetes mellitus (DM) en in-dividuos de alto riesgo de desarrollar el factor de riesgo: pacientes con glucemia basal al-terada (GBA) e intolerancia a la glucosa (IG), con menor riesgo de desarrollar ECV que lospacientes afectados de DM.

Diseño. Ensayo clínico, con distribución aleatoria, doble ciego. Seguimiento medio: 3 años.

Emplazamiento. 191 centros sanitarios de 21 países. El origen de los participantes fina-les se distribuyó en: América del Norte (40,8%), América del Sur (21,6%), Europa (20,9%),India (12,6%) y Australia (4,1%).

Población de estudio. Pacientes mayores de 29 años de edad, sin ECV, pero con GBA (tras8 horas de ayuno, glucemia ≥ 110 mg/dl [6,1 mmol/L] y menor de 126 mg/dl [7,0 mmol/l]),o IG (glucemia ≥ 140 mg/dl [7,8 mmol/l] y menor de 200 mg/dl [11,1 mmol/l], a las 2 horasde una sobrecarga oral de glucosa).

Los pacientes fueron reclutados por los médicos de los distintos centros, utilizandouna amplia variedad de estrategias que podían variar en función del país: publicidad ge-neral, correo (incluyendo Internet), cartas a los médicos y familiares. También campañas decribado de DM. A los pacientes que respondieron se les ofreció poder acudir a una visitade screening en la que debían ir en ayuno, al menos, de 8 horas.

Los criterios de exclusión fueron: evidencia de enfermedad coronaria previa, in-suficiencia cardíaca o un valor bajo de fracción de eyección, intolerancia previa a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y/o tiazolidinedionas(glitazonas), y DM.

Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria (diseño factorial 2 3 2) arecibir ramipril (hasta 15 mg/día) o placebo (y rosiglitazona o placebo).

Fueron evaluados cada 6 meses para el objetivo primario y se diagnosticó DM si en dosocasiones, y en un período de 3 meses, los niveles de glucemia en ayunas eran ≥ 126 mg/dlo tras la sobrecarga de glucosa el valor era ≥ 200 mg/dl.

Medición de resultados. El objetivo primario fue la aparición de DM o la muerte (el queapareciera antes).

Los objetivos secundarios fueron la aparición de cualquiera de los siguientes episodioscardíacos o renales: infarto de miocardio clínico, accidente cerebrovascular, muerte por causacardiovascular, revascularización, insuficiencia cardíaca, diagnóstico de angina con evidenciaobjetiva de isquemia, arritmia ventricular que requiriera reanimación; y en el caso de episo-dios renales en función de los datos analíticos en sangre y orina en un laboratorio centraliza-do. Otros objetivos secundarios incluyeron niveles de glucosa y regresión a normoglucemia.

140


Resultados. Se cribaron 24.872 sujetos y se aleatorizaron 5.269 participantes. La principalcausa de no inclusión fue por presentar algún criterio de exclusión (94,2%). La edad media:54,7 años (DE: 10,9). El porcentaje de pacientes hipertensos fue similar en ambos grupos(43%). En la tabla se muestran algunas de las características de los dos grupos.

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Características basales:

Ramipril Placebo p(N = 2623) (N = 2646)

Edad (años) 54,7±10,9 54,7±10.9 0,88

Glucosa basal en ayunas (mg/dl) 106,3 106,5 0,46

Peso (Kg) 84,8±18,9 85,0±19,0 0,69

IMC 30,9±5,6 0,9±5,7 0,76

Índice cintura/caderaHombre 0,96±0,07 0,96±0,07 0,31Mujer 0,86±0,08 0,87±0,08 0,28

PAS 136,1±18,6 136,0±18,1 0,80

PAD 83,4±10,8 83,4±10,8 0,88

Sexo (nº y %) 1567 (59,7) 1553 (58,7) 0,45

DM gestacional previa (nº y %) 131 (8,4) 155 (10,0) 0,12

IG aislada (nº y %) 1513 (57,7) 1515 (57,3) 0,76

GBA aislada (nº y %) 366 (14,0) 373 (14,1) 0,91

GBA e IG (nº y %) 744 (28,4) 758 (28,6) 0,83

Tabaquismo actual o previo (nº y %) 1158 (44,1) 1192 (45,0) 0,52

HTA (nº y %) 1136 (43,3) 1155 (43,7) 0,82

Dislipemia (nº y %) 933 (35,6) 938 (35,4) 0,93

Tratamiento con AAS o Antiplaquetarios (nº y %) 376 (14,3) 378 (14,3) 0,97

Diurético no tiazídicos (nº y %) 155 (5,9) 148 (5,6) 0,64

ARA II (nº y%) 146 (5,6) 140 (5,3) 0,67

Betabloqueantes (nº y %) 450 (17,2) 462 (17,5) 0,77

Calcio-antagonistas (nº y %) 336 (12,8) 341 (12,9) 0,93

Alfabloqueantes (nº y%) 51 (1,9) 57 (2,2) 0,63

Estatinas (nº y %) 325 (12,4) 357 (13,5) 0,23

Fibratos (nº y%) 56 (2,1) 61 (2,3) 0,71

ARA II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; DM: diabetes mellitus; IMC: índice de masa corporal(kg/m2); GBA: glicemia basal alterada; HTA: hipertensión arterial; IG: intolerancia a la glucosa; PAS: presiónarterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica.

ENSAYOS CLÍNICOS


La media de descenso de la PA fue de 8,2 mmHg en el grupo ramipril y de 3,9 mmHgen el grupo placebo. En el caso de la PAD fue de 5,4 y 3 mmHg respectivamente al final delperíodo.

La incidencia del objetivo primario fue similar en el grupo ramipril (18,1%) y en el gru-po placebo (19,5%). Para el grupo ramipril, el riesgo relativo (RR) fue de 0,91 y el intervalode confianza al 95% (IC 95%) de 0,81 a 1,03; p = 0,15. Este efecto permaneció tras ajustar a los distintos tratamientos (diuréticos, betabloqueantes o antagonistas del receptor de laangiotensina II [ARA II]). Los participantes que recibieron ramipril presentaron con más fre-cuencia regresión a normoglucemia que los que recibieron placebo (RR: 1,16; IC 95%: 1,07a 1,27; p = 0,001).

Al final del estudio, la media de la glucosa en ayunas no fue significativamente másbaja en el grupo ramipril (102,7 mg/dl [5,70 mmol/l]) que en el grupo placebo (103,4 mg/dl[5,74 mmol/l], p = 0,07), aunque los valores de glucemia a las 2 horas de una sobrecargaoral fueron significativamente más bajos en el grupo ramipril (135,1 mg/dl [7,50 mmol/l]frente a 140,5 mg/dl [7,80 mmol/l], p = 0,01).

Conclusión. En las personas con GBA o IG, la administración de ramipril durante 3 años noredujo significativamente la incidencia de DM o la muerte, pero sí incrementó significati-vamente la regresión a normoglucemia.

COMENTARIO

En las sociedades occidentales la vida sedentaria, la sobrealimentación, el síndrome metabólico y la DM están creciendo de forma alarmante. Una vez que la DM se ha diag-nosticado, el riesgo de ECV y renal se incrementa espectacularmente. Parece lógico que debido a los elevados costes (personales y económicos) y la atención que precisa la DM, se dediquen esfuerzos en prevenir o retrasar la aparición de este factor de riesgo.

A partir de los datos de diversos estudios se han recomendado las modificaciones delestilo de vida (MEV) en individuos con alto riesgo de desarrollar DM, sobre todo en el casode pacientes obesos. Así, en el estudio Diabetes Prevention Program1, las MEV (ejercicioregular y dieta hipocalórica) fueron superiores a la metformina (58% de reducción frente al31%) en caso de IG y concordantes con las del Finnish Diabetes Prevention Study2.

Debido a la dificultad de mantener la adherencia de las MEV en el transcurso del tiem-po, la posibilidad del beneficio del tratamiento farmacológico en la prevención de la DMsería una aportación interesante.

El concepto de que un IECA podía prevenir la aparición de DM surgió de los resulta-dos obtenidos en los objetivos secundarios de algunos ensayos clínicos, así sucedió en elcaso del estudio CAPPP, HOPE, etc. Posteriormente, un metaanálisis3 de 12 ensayos clíni-cos mostró una reducción en la incidencia de DM en sujetos que recibían IECA (27%) oARA II (23%). No obstante, en ninguno de los estudios, éste era el objetivo primario, comosí lo ha sido en el estudio DREAM.

La observación de que ramipril incrementa la probabilidad de regresión a normoglu-cemia sugiere que los IECA pueden mejorar, por distintos mecanismos, el metabolismo dela glucosa. ¿Pero cómo puede conciliarse la falta de resultados en el objetivo primario conlos resultados del metaanálisis y de los ensayos anteriores? Los autores y un editorial4 de lamisma revista apuntan, entre otras, estas posibilidades:

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1. Los otros estudios incluían en muchas ocasiones pacientes hipertensos con un elevado riesgo de ECV, poblaciones distintas a las del estudio DREAM, con una espe-cífica metodología5 y una buena catalogación de su situación glucémica.

2. Es posible que la reducción en la incidencia de DM observada en otros ensayos hayasido reflejo de una mejora de una hiperglucemia o DM no detectada inicialmente yde hecho el IC 95% de la RR (0,80 a 1,03) no excluye la posibilidad del beneficio.

3. El estudio debería haber sido de duración más prolongada (media de 3 años, frentea 4,4 años en los otros trabajos).

4. Los participantes de este estudio eran más jóvenes (media de 55 años, frente a 65 años en otros ensayos).

5. Asimismo, el beneficio de los IECA (o los ARA II) en la prevención de la DM habrásido tal o será mayor debido al efecto negativo en el perfil glucémico de los diuréti-cos y los betabloqueantes.

Otros trabajos en desarrollo y con mayor duración, como: ONTARGET/TRASCEND yNAVIGATOR, pueden aportar nuevos datos en este sentido.

Finalmente, cabe comentar que los resultados obtenidos en el grupo rosiglitazona sonmotivo de otra publicación6 y merecen por tanto un comentario específico a este respecto.

En conclusión, hoy por hoy y con los resultados del estudio, ramipril no puede ser re-comendado para la prevención de DM tipo 2. En aquellos pacientes que tomen IECA porotros motivos (HTA, insuficiencia cardíaca o pacientes con alto riesgo de desarrollar ECV),éste puede reportar una mejora en los niveles de glucemia. Pero, por ahora, los esfuerzosdeben ir dirigidos a la dieta y al ejercicio como esperanza para conseguir una disminuciónen el incremento de la incidencia de DM.

1. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyleintervention or metformina. N Engl J Med 2002;346:393-403.

2. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, Rastas M, Salminen V, Eriksson J, et al, Finnish Diabetes PreventionStudy (DPS). Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care2003;26:3230-6.

3. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JHJr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin re-ceptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am CollCardiol 2005;46:821-6.

4. Ingelfinger JR, Solomon CG. Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitors for Impaired Glucose Tolerance — Is There Still Hope? N Engl J Med 2006;355:1608-10.

5. The DREAM Trial Investigators. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple interna-tional trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetología 2004;47:1519-27.

6. The DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investiga-tors. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or im-paired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.

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ENSAYOS CLÍNICOS


Otras intervenciones

Intervención multifactorial y enfermedad cardiovascular en pacientescon diabetes mellitus tipo 2 (STENO 2)

Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes

Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen G, Parving HH, Pedersen O. N Engl J Med 2003;348:383-93

Objetivo. Evaluar el efecto de una intervención multifactorial intensiva sobre diversos factores de riesgo modificables en la enfermedad cardiovascular de pacientes diabéticostipo 2 con microalbuminuria.

Diseño. Estudio abierto, aleatorizado, de grupos paralelos.

Emplazamiento. Unidad de Diabetes del Hospital Steno, Copenhague (Dinamarca).

Población de estudio. Pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2 con microal-buminuria persistente.

Intervención. Se asignó de forma aleatoria a 80 pacientes a recibir tratamiento convencionalpara sus múltiples factores de riesgo cardiovascular por parte de sus médicos generales, con-forme a las recomendaciones de la Asociación Médica Danesa (elaboradas en 1988 y revisadasen el 2000). Otros 80 pacientes fueron asignados, también de forma aleatoria, a recibir una in-tervención multifactorial intensiva (mediante modificaciones en el estilo de vida y tratamiento far-macológico escalonado) supervisada por un equipo del Centro de Diabetes del Hospital Steno.

Los objetivos del tratamiento en ambos grupos son:

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Tratamiento convencional Tratamiento intensivo

Recomendaciones (años) 1993-1999 2000-2001 1993-1999 2000-2001

PAS (mmHg) < 160 < 135 < 140 < 130

PAD (mmHg) < 95 < 85 < 85 < 80

Hemoglobina glucosilada (%) < 7,5 < 6,5 < 6,5 < 6,5

Colesterol total (mg/dl) < 250 < 190 < 190 < 175

Triglicéridos (mg/dl) < 195 < 180 < 150 < 150

Tratamiento con IECA No Sí Sí Síindependientemente de la PA

Tratamiento con AAS:En pacientes con Sí Sí Sí Sí

cardiopatía isquémica

En pacientes con enfermedad No No Sí Sívascular periférica

En pacientes sin cardiopatía No No No Síisquémica ni enfermedadvascular periférica

AAS: ácido acetilsalicílico; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PA: presión arterial; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.


Medición de resultados. El objetivo primario fue la combinación de muerte de causa car-diovascular, infarto agudo de miocardio no fatal, by-pass coronario, intervención coronariapercutánea, ictus no fatal, amputación por isquemia o cirugía vascular por enfermedad arterial periférica. Los objetivos secundarios (indicadores de enfermedad microvascular) fue-ron: incidencia de nefropatía diabética o desarrollo o progresión de retinopatía o neuropatía.

Resultados. Finalizaron el estudio 130 pacientes tras un seguimiento medio de 7,8 años.La edad media de los sujetos era de 55,1 años. Las disminuciones de hemoglobina gluco-silada, glucosa, presión arterial (PA), colesterol total y colesterol-LDL, triglicéridos y micro-albuminuria fueron más acusadas en el grupo de terapia intensiva.

Los cambios significativos en las variables de intervención, media (DE) son:

El riesgo relativo (RR) para el grupo en tratamiento intensivo comparado con el grupo sometido a terapia convencional, ajustado a la duración de la diabetes, el sexo, la edad, el consumo de tabaco y la presencia o ausencia de enfemedad cardiovascular previa, fuede 0,47 (IC 0,22-0,74, p < 0,01). Se observó una reducción del riesgo absoluto de afeccio-nes cardiovasculares del 20% en el grupo de terapia intensiva. Los pacientes de este gru-po también tuvieron riesgos inferiores en la incidencia de nefropatía (RR 0,39, p < 0,003), la aparición o desarrollo de retinopatía (RR 0,42, p < 0,02) y neuropatía autónoma (RR 0,37, p < 0,002), pero similar riesgo de neuropatía periférica (RR 1,09, p = 0,66).

Conclusión. La intervención intensiva mantenida y dirigida hacia múltiples factores deriesgo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con microalbuminuria reduce el riesgo de afecciones macrovasculares y microvasculares en un 50%.

COMENTARIO

Este estudio demuestra que la intervención multifactorial (PA, perfil lipídico, microalbumi-nuria) consigue disminuir las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la dia-betes mellitus tipo 2 más que un tratamiento convencional. No obstante, el tratamiento

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Variable Terapia Terapia pconvencional intensiva

(n = 63) (n = 67)

PAS (mmHg) –3 (3) –14 (2) < 0,001

PAD (mmHg) –8 (2) –12 (2) < 0,006

Glucosa basal (mg/dl) –18 (11) –52 (8) < 0,001

Hb glucosilada (%) 0,2 (0,3) –0,5 (0,2) < 0,001

Colesterol total (mg/dl) –3 (7) –50 (4) < 0,001

Colesterol-LDL (mg/dl) –13 (6) –47 (5) < 0,001

Microalbuminuria (mg/24 horas) 30 –20 < 0,007

Hb: hemoglobina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; LDL: lipoproteínas de baja

densidad.

OTRAS INTERVENCIONES


convencional empleado en este estudio aspiraba a estándares que muchos consideraríancriterios de control óptimo. Además, cabe destacar que la terapia no se limitaba a trata-miento farmacológico (captopril o losartán, vitaminas C y D, ácido fólico, picolinato de cro-mo, metformina y/o glicazida o insulina, tiazidas, calcioantagonistas o betabloqueantes,estatinas o fibratos y, desde 1999, ácido acetilsalicílico), sino que también se intervenía sobre el estilo de vida (dieta, ejercicio, consumo de tabaco).

La disminución global del riesgo cardiovascular conseguida es muy superior a la al-canzada por otros estudios dirigidos a evaluar la actuación sobre un único factor de ries-go1,3. Este estudio debería tener importantes repercusiones en el tratamiento global delpaciente diabético, pues hasta el momento ningún otro trabajo ha demostrado unos beneficios tan llamativos en la incidencia de complicaciones microvasculares y/o macro-vasculares. Esto puede deberse fundamentalmente a los ambiciosos y estrictos criterios decontrol multifactorial.

1. The Diabetes Control and Complications Research Group. Lifetime benefits and costs of intensive therapyas practiced in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). JAMA 1996;276:1409-15.

2. American Diabetes Association. Estándares de atención médica para pacientes con diabetes mellitus. Dia-betes Care (edición española) 2003;4:275-92.

3. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.

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Beneficios y riesgos del descenso intensivo de la presión arterial enpacientes hipertensos del estudio HOT con diferentes perfiles deriesgo: ¿existe una curva-J en fumadores? (HOT fumadores)

Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J-shaped curve exist in smokers?

Zanchetti A, Hansson L, Clement D, Elmfeldt D, Julius S, Rosenthal T, et al, on behalf of the HOT Study Group. J Hypertens 2003;21:797-804

En análisis previos de los datos del estudio HOT se observó que los hipertensos diabéticospresentaban una mayor reducción de eventos cardiovasculares (ECV) y mortalidad para unmenor objetivo de presión arterial diastólica (PAD) asignado.

Objetivo. Investigar si los beneficios del descenso intensivo de la PAD observados en dia-béticos pueden extrapolarse a otros subgrupos de pacientes, y si hay pacientes hipertensosen los que el riesgo de un descenso agresivo de la PAD pueda superar a los beneficios.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y con evaluación ciega de resultados finales (PROBE). Seguimiento medio: 3,8 años.

Emplazamiento. 1.904 consultas de 26 países, en el ámbito de la Atención Primaria (fundamentalmente) y consultas externas hospitalarias.

Población de estudio. 18.790 pacientes hipertensos de ambos sexos, con edades com-prendidas entre los 50 y los 80 años (media de 61,5 años) y PAD de 100-115 mmHg.

Intervención. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres objetivos de PAD: ≤ 90 mmHg, ≤ 85 mmHg y ≤ 80 mmHg, siguiendo para ello el siguiente esquema terapéu-tico por pasos: 1) felodipino, 5 mg; 2) adición de dosis bajas de un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o un betabloqueante (BB); 3) felodipino, 10 mg; 4) adición de dosis mayores de un IECA o un BB, y 5) adición de un diurético.

Se realizó una estratificación de los pacientes según el riesgo cardiovascular (RCV) global,en riesgo medio y alto-muy alto, y también según sexo, edad (< 65 años o ≥ 65 años), ser dia-bético o no, presencia o no de cardiopatía isquémica (CI), ser fumador o no fumador, coles-terol sérico > 6,8 mmol/l o ≤ 6,8 mmol/l y creatinina sérica > 115 mmol/l o ≤ 115 mmol/l.

Medición del resultado. La medida principal del estudio eran los ECV más graves: infartode miocardio (IM) mortal y no mortal, ictus mortal y no mortal y cualquier otra muerte car-diovascular. También se analizaron aisladamente todos los IM, todos los ictus, todas lasmuertes cardiovasculares y las muertes totales. Para aumentar el poder del análisis, secompararon los grupos con objetivo de PAD más bajos conjuntamente (≤ 85 mmHg y ≤ 80 mmHg) con el grupo con objetivo más alto (PAD ≤ 90 mmHg).

Resultados. Para la medida principal del estudio (todos los ECV más graves), la única rela-ción significativa era para los subgrupos de diabéticos (p = 0,015) y de fumadores (p = 0,001), aunque en sentidos opuestos. Un objetivo menor de PAD se asociaba con unmayor beneficio en diabéticos (riesgo relativo [RR]: 0,53 para ECV, y RR: 0,67 para muertecardiovascular) y con un menor beneficio en fumadores, que presentaban un riesgo mayorpara todos los tipos de ECV (RR 1,71-2,67; p = 0,01-0,001), excepto IM.

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Para las medidas secundarias, se observó que el mayor descenso de la PAD se acom-pañaba de un menor riesgo de IM en los pacientes con alto-muy alto RCV (p = 0,044), conmayor colesterol sérico (p = 0,013) y en mujeres (p = 0,034); así como de un menor riesgode ictus en pacientes con cardiopatía isquémica (p = 0,028) y de menor riesgo de muertecardiovascular en mujeres (p = 0,05).

Conclusión. El tratamiento antihipertensivo intensivo puede ser más fuertemente reco-mendado en hipertensos diabéticos, o con cardiopatía isquémica (CI ), con elevado RCVglobal, en mujeres y en ancianos.

El menor RCV observado en fumadores con objetivos menos agresivos de PAD, res-pecto a fumadores con objetivos más agresivos, sugiere la existencia de una curva-J entreECV y PAD dirigida por tratamiento. Sin embargo, este argumento no debe ser disuasoriodel tratamiento antihipertensivo en este subgrupo.

COMENTARIO

La relación entre hipertensión arterial (HTA) y RCV es de tipo continuo, sin que exista unumbral de la presión arterial (PA) por encima del cual se produce un aumento súbito delriesgo. Sin embargo, por razones de operatividad y, según estudios poblacionales, se hanestablecido unos límites de PA. No obstante, en determinados casos, según el RCV con-creto o patologías asociadas, los límites establecidos son más bajos. Así, es conocido quelos pacientes diabéticos o aquellos con insuficiencia renal se benefician de un mayor des-censo de la PA, pero hay otros grupos de pacientes en los que un descenso agresivo de laPA puede asociarse a menores beneficios en términos de RCV.

Del subanálisis de los datos del estudio HOT publicados en este trabajo, se pueden es-tablecer las siguientes consideraciones:

1. Los pacientes diabéticos son los que más se benefician del descenso intensivo de laPAD; así, comparando los diabéticos asignados a objetivos más estrictos de PAD (≤ 80 mmHg) con los asignados a objetivos menos agresivos (PAD ≤ 90 mmHg), seobserva una disminución del 52% de ECV, del 50% de IM, del 30% de ictus, del 67% de muertes cardiovasculares y del 50% de muertes totales, siendo estas reduccionesde riesgos comparables a las observadas en otros trabajos1,2.

2. Además de los diabéticos, otros subgrupos de pacientes con alto RCV, como losque se hallan en el estrato de RCV más alto, los que presentan CI o los ancianos, y otros con bajo RCV, como las mujeres o aquellos con función renal normal, se ven beneficiados por un descenso intensivo de la PAD, sin que se puedan atribuirestos beneficios a la presencia de diabéticos en estos subgrupos, ya que la propor-ción de diabéticos en los mismos es poco importante. Sin embargo, el beneficioobservado en los pacientes en el estrato de riesgo alto-muy alto sí puede estar influido por los criterios empleados para definir «alto-muy alto riesgo» debido a laalta prevalencia de diabéticos, de pacientes con CI y de edad avanzada en la po-blación del estudio.

3. Respecto al tabaquismo, en este estudio se pone de manifiesto la tendencia obser-vada en otro trabajo en cuanto a la relación negativa entre el hábito de fumar y el beneficio del tratamiento intensivo3 , y que en el estudio HOT se muestra especial-mente clara, probablemente por ser más pronunciado el descenso de la PAD. Las razones que podrían explicar este menor beneficio en fumadores serían las interac-

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ciones negativas entre determinadas acciones del tabaco, como la protrombótica o adrenérgica, con los efectos hemodinámicos o vasculares atribuibles al descensointensivo de la PA. No hay datos que permitan establecer una relación entre los ECVobservados en este grupo con el tratamiento farmacológico administrado.

A pesar de las diferencias de RCV objetivadas entre fumadores asignados a objetivosmenos agresivos de PAD, respecto a objetivos más agresivos, y dado que los fumadorescon objetivo menos agresivo de PAD tienen las mismas tasas de ECV que los no fumado-res con igual objetivo de PAD, estos resultados no deben ser disuasorios para el trata-miento antihipertensivo en los hipertensos fumadores. Finalmente, hay que recordar la im-portancia de los efectos beneficiosos del abandono del hábito tabáquico para reducir,entre otros, el RCV.

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and micro-vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.

2. Estacio RO, Jeffers BW, Hiat WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compa-red with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hyper-tension. N Engl J Med 1998;338:645-52.

3. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ1985;291:97-104.

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Desarrollo de diabetes en una cohorte de pacientes hipertensos tras un seguimiento a largo plazo: valor pronóstico e implicacionescardiovasculares (estudio PIUMA)

Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects

Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Borgioni G, Gattobigio R, Filppucci L, et al. Hipertension 2004 May;963-9.

Objetivo. Determinar el valor pronóstico que supone la aparición de una diabetes melli-tus tipo 2 (DM2) en pacientes hipertensos que no han presentado ningún trastorno cardio-vascular previamente.

Diseño. Estudio de seguimiento de una cohorte de pacientes hipertensos iniciado en 1986.

Emplazamiento. Estudio PIUMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulato-riale), creado en 1986 como registro observacional de mortalidad y morbilidad de sujetoshipertensos inicialmente no tratados. Los pacientes han sido seguidos por sus médicos defamilia, así como por el equipo del hospital de referencia del estudio.

Población. 795 pacientes hipertensos inicialmente no tratados seguidos hasta 16 años(media 6 años), lo que supone 4.777 personas-año.

Intervenciones. A los pacientes incluidos en el estudio mediante el diagnóstico de hiper-tensión (HTA) (presión arterial sistólica [PAS] 140 mmHg y/o ≥ 90 mmHg en al menos tres visitas) se les realizaba electrocardiograma (ECG) para el diagnóstico de hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI) (criterios de Peruggia y Cornell). También se les hacía una mo-nitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) y determinaciones analíticas, reali-zándose el diagnóstico de diabetes mellitus (DM) mediante los criterios de la AsociaciónAmericana de Diabetes (ADA) (glucosa: >126 mg/dl en más de dos ocasiones; intoleranciahidrocarbonada [IHC]: glucosa: 110-125 mg/dl). El tratamiento se instauró tanto con me-dicamentos como con medidas higiénico-dietéticas. Se realizaron visitas periódicas y contactos tanto con los médicos de familia como a través de entrevista telefónica para detectar problemas cardiovasculares graves.

Resultados. En la visita de seguimiento fue significativo sobre todo el descenso de la pre-sión arterial (PA), tanto en las determinaciones en consulta como con MAPA. De los 795 in-dividuos, 52 ya eran diabéticos en el inicio; de los 743 restantes, 43 (5,8%) desarrollaronDM, lo que supone una incidencia de DM de 1,9%/año. En la visita inicial los sujetos queposteriormente desarrollaron DM tenían niveles más elevados de PAS y presión arterialdiastólica (PAD) en la MAPA (145/92 mmHg frente a 136/87 mmHg, p < 0,05) y niveles máselevados de glucosa (102,3 mg/dl frente a 96 mg/dl, p < 0,05). El 42% de los sujetos que desarrollaron DM tenían IHC en la visita inicial frente al 7% de los que no la desarrollaron(p < 0,001).

La prevalencia de HVI fue del 15,5% en los pacientes que no desarrollaron DM frente al 23,8% de los que sí la desarrollaron (p < 0,05). Estas diferencias también fueron signifi-cativas en los sujetos que en la visita inicial ya eran diabéticos (PA: 166/97 mmHg; glucosa:155 mg/dl y prevalencia de HVI: 27,1%).

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Tras instaurar diversos tratamientos con cambios en el estilo de vida y los fármacos, so-los o en combinación, realizar la visita de seguimiento y aplicar una regresión logística, sólolas variables toma de diuréticos y niveles de glucosa en la visita inicial fueron significativaspara la predicción de desarrollo de DM. La PA en no diabéticos y diabéticos nuevos trastratamiento fue 142/90 mmHg, mientras que en los previamente diabéticos lo fue de156/89 mmHg (p < 0,05). La prevalencia de HVI tras tratamiento también fue superior en losDM de reciente comienzo y DM conocidos que en los que no desarrollaron DM (22,5 y 25%frente al 10,9%, p < 0,05).

En el seguimiento que durante años se realiza de estos pacientes se detectan 63 even-tos cardiovasculares, lo que supone 1,32/100 personas-año. En el grupo de los que no desarrollan DM es 0,97/100 personas-año; en el que desarrolla DM durante el seguimien-to, 3,90/100 personas-año, y en el de diabéticos al inicio, 4,70/100 personas-año. Las di-ferencias fueron significativas para el primer grupo con respecto al segundo y el tercero (p < 0,0019), pero no entre el grupo de diabéticos conocidos y en el de pacientes que de-sarrollaron DM durante el estudio. El riesgo relativo (RR) de desarrollar eventos cardiovas-culares del grupo de DM de reciente comienzo fue 2,92 (intervalo de confianza [IC] 95%1,33-6,41) y el del grupo de DM al inicio del estudio, 3,57 (IC 95% 1,65-7,73).

Conclusión. En pacientes hipertensos tratados, la aparición de DM conlleva un riesgo deenfermedad cardiovascular similar al que tienen los diabéticos hipertensos conocidos.

COMENTARIO

La DM y la HTA son las dos enfermedades crónicas más frecuentes con las que se enfrentael médico de familia en la actualidad. Los pacientes diabéticos presentan mayor prevalen-cia de HTA que la población general, aproximadamente el doble, y además necesitan uncontrol más estricto. Por otra parte, la prevalencia de DM entre los pacientes hipertensoses 2,5 veces superior respecto a los normotensos1. Aunque ambos procesos son clara-mente diferentes en su evolución natural, no hay duda que comparten aspectos comunesen su etiopatogenia y fisiopatología, tanto en el ámbito genético como en los relaciona-dos con estilos de vida.

Se especula que la aparición de nuevos casos de DM2 en el curso de la HTA podría re-lacionarse con el aumento progresivo de la resistencia insulínica y que dicho fenómeno po-dría incrementarse con la utilización de diuréticos tiazídicos y betabloqueantes. Por otrolado, el tratamiento con calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de an-giotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) aumenta-ría el flujo arterial en la zona musculoesquelética y en el páncreas por su efecto vasodilata-dor, con la mejor utilización de la glucosa por las células y el retardo en la aparición dehiperglucemia.

La asociación de DM y HTA supone un incremento muy significativo del riesgo cardio-vascular, por lo que el reconocimiento precoz y la respuesta terapéutica enérgica son fun-damentales en esos pacientes. Ambas afecciones son factores de riesgo importantes de laarteriosclerosis y la cardiopatía isquémica.

El presente estudio intenta averiguar, mediante un seguimiento a largo plazo, nuevosdatos sobre la aparición de una DM2 en pacientes hipertensos tratados y cuáles son susconsecuencias en la morbimortalidad de estos pacientes en comparación con aquellos enlos que la DM no se desarrolla. Su pertinencia viene determinada por los escasos estudios

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cuyo objetivo principal es éste, incluyendo las cifras vigentes de diagnóstico y control deHTA, así como las de diagnóstico de DM2. Las cifras de glucosa y el tratamiento con diu-réticos fueron predictores independientes de la aparición de la DM y la aparición de pro-blemas cardiovasculares en la población que desarrolló DM no varió de la que ya la pre-sentaba al inicio del estudio. Sin embargo, no contempla los antecedentes familiares deDM, cuando todos conocemos que la carga familiar es un factor pronóstico muy impor-tante de padecer una DM.

Los ensayos clínicos de que disponemos demuestran las evidencias de los beneficiosde la reducción de la PA sobre la mortalidad cardiovascular y las complicaciones microan-giopáticas, y esta reducción depende, fundamentalmente, del grado de descenso conse-guido en la PA y en menor medida, del tipo de fármaco utilizado2 , pero la relativa corta du-ración del seguimiento y la escasa diferencia de aparición de DM entre los grupospresentan resultados contradictorios. Así, mientras que en algunos estudios la incidenciade DM en los individuos en tratamiento con diuréticos y betabloqueantes fue superior queen los que tomaban otros fármacos3, en otros esta realidad no se termina de demostrar4.Por otro lado, en los ensayos clínicos la mayor incidencia de DM en los pacientes tratadoscon diuréticos no siempre se traduce en mayor morbimortalidad.

En este estudio, con metodología observacional y de más largo seguimiento, se al-canzan diferencias en los individuos que toman diuréticos tiazídicos, pero no en los quetoman betabloqueantes. Se recomienda la monitorización de estos pacientes, así como delos que presentan niveles elevados de glucosa para detectar precozmente la aparición de DM2.

1. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as riskfactor for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905-12.

2. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older person with isolated systolic hypertension.Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group.JAMA 1991;265(24):3255-64.

3. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen E, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint in Hypertension study (LIFE): a randomised trial againstatenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

4. Hansson L, Hender T, Lund-Johansen P, Kjelsen SE, Lindholm LH, Syversten JO, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compares with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity andmortality in hypertensive: the Nordic Diltiazen (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.

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En caso de hipertensión arterial tratada y controlada, ¿podemos aconsejar ya un seguimiento cada 6 meses?

Randomised equivalence trial comparing three month and six month follow up ofpatients with hypertension by family practitioners

Birtwhistle RV, Godwin MS, Delva M, Casson RI, Lam M, MacDonald SE, et al, for the Hypertension Follow-up Study Group. BMJ Online First bmj.com Cite this article as: BMJ, doi:10.1136/bmj.37967.374063.EE (published 15 January 2004)

Objetivo. Comparar el control de la presión arterial (PA), la satisfacción y la adherencia altratamiento en pacientes con hipertensión arterial (HTA) seguidos por sus médicos de fa-milia, en función de si el seguimiento era cada 3 o 6 meses.

Diseño. Ensayo clínico de equivalencia (o no inferioridad).

Emplazamiento. 50 consultas de Atención Primaria en el sureste de Ontario, Canadá. Se-guimiento medio: 33,6 meses.

Población de estudio. 609 pacientes de 30 a 74 años con HTA esencial que recibían trata-miento farmacológico (al menos un fármaco) y en los que la PA era, 3 meses antes de entrar en el estudio, < 140/90 mmHg en los menores de 40 años, < 150/95 mmHg en lospacientes entre 41 y 59 años y < 160/95 mmHg en los mayores 59 años.

Intervención. Distribución aleatoria para un seguimiento de la HTA cada 3 o 6 meses, nociega para los pacientes ni para el médico. Medición ciega de los resultados.

Medición del resultado. Se consideraron equivalentes las dos estrategias si los valores dela PA no diferían en más de 5 mmHg y en más del 10% en la satisfacción, medida a travésde un cuestionario validado y la adherencia, valorada por cuestionario y recuento de com-primidos.

Resultados. 302 pacientes fueron asignados aleatoriamente a seguimiento cada 3 mesesy 307 a seguimiento cada 6 meses. Las características basales de ambos grupos fue-ron similares, a excepción de la diabetes, que era mayor en el grupo de seguimiento cada 3 meses.

Como era de prever, los pacientes en el grupo de 6 meses efectuaron menos visitas,pero los pacientes de ambos grupos acudieron a su médico con mayor frecuencia que elintervalo prefijado.

La media de la PA, así como el control de la HTA fueron similares en ambos grupos, aligual que la satisfacción y la adherencia al tratamiento de los pacientes.

Alrededor del 20% de los hipertensos de cada grupo presentó valores de PA no con-trolados.

Conclusión. En los pacientes con HTA esencial tratada, el seguimiento cada 6 meses semuestra igual de eficaz que el de cada 3 meses.

La satisfacción y la adherencia al tratamiento es el mismo para estos intervalos. En el 20% de los casos en que la HTA no estuvo controlada, la frecuencia en las visitas no fue el factor más importante para el control de la HTA por los médicos de familia.

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COMENTARIO

Uno de los logros conseguidos en el cuidado de la salud ha sido el descenso en la morbi-lidad y la mortalidad de las enfermedades cardiovasculares mediante el seguimiento ycontrol de los diversos factores de riesgo, entre ellos la HTA.

En la actualidad aún estamos lejos de haber conseguido unos porcentajes ideales depoblación hipertensa «controlada». Para conseguir una mejora en el control de la HTA, amenudo se procede a recomendar intervalos de seguimiento de lo más variables, aunquecon frecuencia se siguen los intervalos sugeridos según la opinión de consensos. Así, elJoint National Committee-VII (JNC-VII) aconseja que una vez que la PA esté estabilizada se proceda a un seguimiento cada 3 o 6 meses1. Otras sociedades, como en este caso laBritánica, preconizan con especificaciones (según los valores de la PA, la complejidad delrégimen terapéutico, el cumplimiento y la necesidad de hacer hincapié en las modifica-ciones del estilo de vida), intervalos más cortos: de 3 meses2. Todas estas recomendacio-nes tenían un nivel de evidencia bajo, por no decir nulo.

Este estudio aporta una evidencia más sólida, aunque no definitiva, a las recomenda-ciones que se pueden efectuar a partir de este momento en este aspecto. A la preguntadel título, ¿en caso de HTA tratada y controlada podemos aconsejar ya un seguimientocada 6 meses?, podemos responder que sí, en términos de consecución de la misma satisfacción, adherencia y grado de control de la HTA.

Es evidente que la realidad de nuestro medio, con una persistente y no solucionada so-brecarga asistencial, es distinta a la del entorno donde se ha efectuado el estudio (con unaamplia utilización de la automedida de la PA, que se incrementó durante los 3 años del mis-mo). Sin embargo, a falta de datos propios, y dando por sentado que deberá ser el juicioclínico del profesional sanitario el que decida en cada situación concreta, parece justifica-do establecer en muchos pacientes intervalos de seguimiento similares a los del estudio.Este seguimiento, obviamente en el caso de la HTA, se realizará de forma compartida porel personal médico y de enfermería3.

Por desgracia, seguimos aún a pocos hipertensos y muchos de ellos se ven demasia-das veces, creando un cierto «clientelismo» a todas luces innecesario.

1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al, and the National High BloodPressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.

2. Ramsay LE, Williams B, Johnston GD, MacGregor GA, Poston L, Potter JF, et al. Guidelines for managementof hypertension: report of the third working party of the British Hypertension society. J Hum Hypertens1999;13:569-92.

3. Dalfó A, Gibert E, Vila MA, Sabartés T. Diagnóstico y seguimiento de la hipertensión arterial, ¿es relevanteel papel del personal de enfermería? Aten Primaria 2000;26:180-3.

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¿Cómo podemos mejorar la cumplimentación del tratamientofarmacológico de la hipertensión arterial?

How can we improve adherence to blood pressure–lowering medication in ambulatorycare? Systematic Review of Randomized Controlled Trials.

Schroeder K, Fahey T, Ebrahim S. Arch Intern Med 2004;164:722-32

Objetivo. Establecer la efectividad de las intervenciones para aumentar el cumplimientofarmacológico para la hipertensión arterial (HTA).

Fuente de datos. Revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados con grupocontrol existentes en el registro de Ensayos Controlados Aleatorizados de la colaboraciónCochrane, Medline, Embase y CINAHL hasta abril de 2002 acerca de estrategias para me-jorar la cumplimentación farmacológica en HTA.

Selección de estudios. Estudios realizados en ámbito ambulatorio con pacientes adultosque valorasen intervenciones dirigidas a aumentar el cumplimiento, diesen resultados enforma de cumplimiento farmacológico y tuviesen grupo control de no tratamiento o trata-miento habitual.

Extracción de datos. Se revisan 1.929 citas y se incluyen 38 estudios que cumplen criteriosde selección. Se agruparon los estudios en cuatro grupos: 1) simplificación de la posolo-gía; 2) educación del paciente; 3) motivación del paciente; 4) intervenciones educativas yorganizativas complejas. El cumplimiento se valoró mediante autoinforme, recuento decomprimidos y sistema de monitorización de medicación (AARDEX Ltd), variando segúnestudios. Los estudios incluían diferentes proporciones de hombres y mujeres y la duraciónde los seguimientos oscilaba entre 2 y 60 meses. Se valoró la calidad de cada uno de losestudios recuperados por los autores de forma independiente.

Resultados principales. La calidad de los estudios fue en general baja. Sólo fue posibleconocer la secuencia de aleatorización en el 26% de los estudios, los valoradores de los re-sultados fueron ciegos en el 32%; las pérdidas se comunicaron en el 87%; el 21% calcu-laron la potencia de la muestra, pareciendo la mayor parte de los estudios demasiado pequeños para detectar diferencias.

Diecisiete estudios informaron mejora en el cumplimiento, siete en el cumplimiento y la disminución de la presión arterial (PA) y siete sólo en la PA, 15 no dieron resultados enrelación con cambios en la PA y ninguno daba resultados de morbimortalidad.

La simplificación de dosis mejoró el cumplimiento en siete de nueve estudios con me-joras entre el 8 y el 19,6%. Todos los estudios que emplearon el sistema de monitorizaciónde medicación mostraron mejoras en el cumplimiento al pasar de dos a una dosis al día,aunque cuatro estudios compararon dos tipos de fármacos. Un estudio, además, comu-nicó mejora en el cumplimiento (90% frente al 82%, p < 0,001) y descenso de la PA de 6 mmHg (p < 0,01). La educación aislada parece muy inefectiva, sólo en un pequeño ensa-yo de seis recuperados se observó mejora en el cumplimiento (93 frente al 69%, p < 0,002)sin efecto sobre la PA. Las estrategias fueron poco efectivas, en 10 de 24 estudios se ob-tuvieron mejoras en el cumplimiento de hasta el 23% de los pacientes, pero todos ellosemplean técnicas poco fiables de valoración. Las intervenciones complejas mejoraron elcumplimiento en ocho de 18 estudios entre un 5 y un 41%. Las intervenciones incluían ta-

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lleres con enfermeras entrenadas (67 frente al 49%, p < 0,005) con descenso de la PA de 4 mmHg (p < 0,001); combinación de visitas domiciliarias y aparatos para recordar la medi-cación, folletos y llamadas telefónicas. En dos estudios se obtuvieron malos resultados deun modelo de atención farmacéutica. Por la heterogeneidad de los estudios fue imposibledar datos agrupados.

Conclusión. La simplificación de la posología consiguió una mejora del cumplimiento enla mayoría de los estudios realizados, que además eran los que valoraban los resultados de la forma más objetiva. La educación aislada de pacientes no resulta efectiva, mientrasque los estudios motivacionales y que suponen cambios complejos ofrecen resultadospoco claros. Se pone de manifiesto la necesidad de incluir en los estudios los datos referi-dos a los cambios en la PA.

COMENTARIO

Conseguir un adecuado cumplimiento terapéutico es una de las facetas más importantesde la actuación sanitaria. Existen datos de estudios realizados en España que propor-cionan porcentajes de incumplimiento de hasta el 60% en el tratamiento de la HTA1. Estoresulta de la máxima importancia cuando se habla de una patología que tiene tambiénporcentajes deficientes de control de las cifras de PA y donde se plantea cada vez más lanecesidad de asociar fármacos para conseguir disminuir las cifras hasta los niveles óptimospara cada paciente2,3. Posiblemente, una mejora del cumplimiento llevaría a mejorar elgrado de control sin incrementar el número de fármacos y el gasto.

Este metaanálisis, con las limitaciones que los autores mencionan (calidad de los estu-dios), ofrece unos resultados muy interesantes; en primer lugar, que lo más efectivo paraaumentar el cumplimiento es simplificar la posología; en segundo lugar, que la educaciónsola es poco efectiva y, en tercer lugar, que pueden plantearse iniciativas más complejascuando sea posible. Es algo sabido por los profesionales que reducir el número de com-primidos hace más probable que el paciente los tome. Esto resulta más importante en elcaso de pacientes hipertensos, que son también en muchos casos diabéticos, tienen los lípidos alterados y han sufrido algún tipo de afección cardiovascular, por lo que están obli-gados a tomar 6, 7 u 8 medicamentos distintos, algunos con posología cada 12 horas. En España no existen asociaciones de tres antihipertensivos que en muchos pacientes resultarían de gran utilidad. También la pastilla múltiple4 con un antihipertensivo, ácidoacetilsalicílico y una estatina sería interesante.

Finalmente, merece un breve comentario el decepcionante resultado de la educaciónaislada. Se emplea mucho tiempo en informar a los pacientes acerca de la HTA en las con-sultas de enfermería de Atención Primaria, tiempo que, por lo observado en este meta-análisis, resulta de escaso impacto. En ese sentido, un reciente estudio5 informa también sobre el pobre efecto que tiene sobre el control de la PA un régimen de visitas trimestralcomparado con otro semestral.

Posiblemente sería razonable, a la vista de estos resultados, replantear las actividadesque se deben realizar en los equipos de Atención Primaria. Saber para qué sirve lo que hacemos debe ayudar a seleccionar aquellas actuaciones en las que los resultados y loscostes sean mejores.

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1. Puigventós F, Llodrà V, Vilanova M, Delgado O, Lázaro M, Fortalleza-Rey J, et al. Cumplimiento terapéuticoen el tratamiento de la hipertensión: 10 años de publicaciones en España. Med Clin (Barc) 1997;109:702-6.

2. Chobanian A, Bakris G, Black H, Cushman W, Green L, Izzo J. National High Blood Pressure Education Pro-gram Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detec-tion, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC-VII report. Hypertension 2003;42:1206-52.

3. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management ofarterial hypertension Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21:1011-53.

4. Wald N, Law N. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003;326:1419-23.5. Birtwhistle R, Godwin M, Delva D, Casson R, Lam M, MacDonald S, et al, for the Hypertension Follow-up

Study Group. Randomised equivalence trial comparing three month and six month follow up of patientswith hypertension by family practitioners. BMJ 2004;328:204-6.

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¿Son todos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensinaigual de efectivos en el postinfarto? ¿Existe el efecto de clase?

Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzymeinhibitors after acute myocardial infarction: a class effect?

Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Ann Intern Med 2004;141:102-12

Diversos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los inhibidores de la enzimade conversión de la angiotensina (IECA) mejoran la supervivencia de los pacientes que hansufrido un infarto de miocardio (IM). Sin embargo, los datos de los estudios no nos orien-tan respecto si todos los IECA proporcionan un beneficio similar.

Objetivo. Evaluar en los pacientes mayores de 64 años que han tenido un IM si todos losIECA se asocian con una mortalidad semejante.

Diseño. Estudio retrospectivo de cohorte a partir de las bases de datos de los diagnósti-cos en el alta hospitalaria ligadas a las bases de datos de prescripción, que contenían información de 18.453 pacientes mayores de 64 años ingresados por IM entre el 1 abril de 1996 y el 31 de marzo de 2000.

Emplazamiento. 109 hospitales de Quebec (Canadá).

Población de estudio. 7.512 pacientes que recibieron la prescripción de un IECA dentrode los 30 primeros días tras el alta y que continuaron recibiendo el mismo fármaco por lomenos durante 1 año.

Medición del resultado. Se analizó la asociación entre los distintos IECA y los resulta-dos clínicos, usando modelos proporcionales aleatorios de Cox y ajustando a las variablesdemográficas, clínicas, médica, hospitalarias y categorías de dosis, representadas por variables dependientes del tiempo.

Resultados. Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril y quinapril se asociaron con una mor-talidad más alta que ramipril. En el caso de perindopril, no se encontraron diferencias significativas.

En la tabla se muestran los riesgos relativos con su intervalo de confianza.

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IECA RR (IC 95%)

Ramipril (referencia) –

Captopril 1,56 (1,13-2,15)

Enalapril 1,47 (1,14-1,89)

Fosinopril 1,71 (1.29-2,25)

Lisinopril 1,28 (0,98-1,67)

Perindopril 0,98 (0,60-1,60)

Quinapril 1,58 (1,10–2,28)

IC 95%: intervalo de confianza al 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina; RR: riesgo relativo.


Limitaciones. Las bases de datos administrativas no contenían información clínica detalla-da y diversos factores no evaluados podrían haber originado un distinto tipo de eleccióndel IECA.

Conclusión. En pacientes mayores de 64 años, la supervivencia en el primer año tras un IMparece diferir según el IECA prescrito. Ramipril se asoció con la mortalidad más baja queel resto de IECA analizados.

COMENTARIO

Han transcurrido 29 años desde la síntesis del primer IECA. Los estudios realizados desdeentonces han demostrado la utilidad de estos fármacos en la HTA, en la nefropatía diabé-tica y en la diabetes mellitus en general, así como su efectividad en relación con la reduc-ción de la morbimortalidad en patologías concretas: insuficiencia cardíaca, enfermedadcoronaria y diabetes mellitus tipo 1 con proteinuria.

En el caso concreto de la enfermedad coronaria y del IM, mejoran la supervivencia y re-ducen el riesgo de reinfarto. No obstante, no todos los IECA han sido estudiados en estasituación y a pesar de ello son indistintamente utilizados, asumiendo la existencia de unefecto de clase1.

La tendencia a suponer este efecto de clase ha conducido, desde la aparición del es-tudio HOPE2, a un aumento, en distintos países, en la prescripción de ramipril en pacien-tes que han tenido un IM, a pesar de que en el protocolo del estudio no era criterio de inclusión los antecedentes de IM reciente (menos de 1 mes).

A partir de los datos de la publicación debemos realizar diversas consideraciones:

1. Los resultados sugieren que no todos los IECA podrían tener el mismo efecto de«clase».

2. Los pacientes mayores de 64 años de edad con IM a los que se les prescribió rami-pril presentaron, durante el primer año de seguimiento, menor mortalidad queaquellos a los que se les prescribió otro IECA.

3. Las diferencias existentes podrían ser atribuidas a disimilitudes farmacológicas entrelos distintos fármacos, así como a distintas situaciones de comorbilidad, algunas deellas no recogidas en el trabajo y que podrían haber influido en la prescripción de untipo u otro de fármaco.

Debemos, de todos modos, concluir que al tratarse de un estudio observacional, retrospectivo, las conclusiones deben ser consideradas con suma cautela. Son precisos estudios prospectivos, y mejor aún ensayos clínicos comparativos para poder ratificar concerteza absoluta la supremacía de un IECA respecto a otro.

1. Furberg CD, Herrington DM, Psaty BM. Are drugs within a class interchangeable? Lancet 1999;354:1202-4.2. The Heart Outcomes Prevention (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin –converting-enzyme

inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

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Tratamiento antihipertensivo en pacientes negros. ¿Cuál es el mejor fármaco antihipertensivo para las personas de raza negra?

Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients

Brewster L, Van Montfrans G, Kleijnen J. Ann Intern Med 2004;141:614-27

Objetivo. Analizar la eficacia de distintos fármacos antihipertensivos a la hora de reducir lapresión arterial (PA) y los eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes hipertensos de razanegra.

Fuentes de datos y selección de estudios. Se revisaron las siguientes bases de datos:Medline, Embase, Lilacs, African Index Medicus y Cochrane desde su inicio hasta 2004, yPubMed, desde septiembre de 2003 a marzo de 2004. Se seleccionaron dos tipos de estu-dios: ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que consideraban cambios en la PA, y ECA conresultados de morbimortalidad. Sólo se incluyeron estudios de más de 1 año que especifi-caban el número de pacientes negros incluidos.

Extracción de datos. Se realizó por dos investigadores separadamente, se valoró la cali-dad metodológica del ECA con la escala de Jadad. El análisis de los resultados se hizo porintención de tratar y por análisis de protocolo. Se valoró la heterogeneidad estadística yclínicamente. Se definieron cuatro subgrupos de análisis: gravedad de la HTA, estudios enÁfrica, influencias genéticas y sexo.

Resultados. Se revisaron 2.900 referencias. Se seleccionaron 30 estudios con 53 interven-ciones, 8 fármacos y 20.006 pacientes. 26 estudios valoraban la reducción de PA y cuatromorbimortalidad. Todos los fármacos, menos los betabloqueantes (BB), resultaron másefectivos que el placebo reduciendo la PA. Los alfabloqueantes (AB) tuvieron un efectomarginal. Se alcanzó una presión arterial diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg en el 46% de los pa-cientes tratados con calcioantagonistas (CA), 31% de los tratados con diuréticos (D), 19%con BB, 19% con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), 13% AB y 10% con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA). Los riesgosrelativos (RR) de alcanzar la PAD objetivo fueron con CA 3,39 (2,35-4,90), con D 2,49 (1,68-3,69), con BB 1,87 (1,25-2,82), con ARA II 1,77 (1,41-2,21), con AB 1,71 (1,02-2,86) y conIECA 1,35 (0,81-2,26). Los IECA y los BB eran más efectivos con presión arterial sistólica(PAS) hasta 99 mmHg; los D hasta 109 mmHg y los CA en cualquier PAS. En estudios reali-zados en África, sólo los CA fueron más efectivos que el placebo. Los estudios de morbi-mortalidad se analizaron separadamente por las diferentes características de los mismos.En el SHEP (657 pacientes negros), la clortalidona redujo los ECV (RR 0,50; 0,32-0,78) y el ictus, pero sólo en mujeres (RR 0,36; 0,16-0,83). En el LIFE (533 pacientes negros), el losar-tán aumentó el riesgo de ECV (RR 1,55; 1,00-2,38). En el AASK (1.094 pacientes negros), elramipril disminuyó el RR de insuficiencia renal un 18% (intervalo de confianza [IC] 0-32%)frente al metoprolol. En el ALLHAT (15.094 pacientes negros), no hubo diferencias entrefármacos en los resultados primarios; en los secundarios, el lisinopril fue peor que la clor-talidona en el ictus (RR 1,40; 1,17-1,68), enfermedad cardiovascular (RR 1,19; 1,09-1,30) y co-ronaria (RR 1,15; 1,02-1,30). la clortalidona fue más efectiva que los demás en la prevenciónde insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Conclusión. Los BB no difieren del placebo en la reducción de PAS y los IECA no lo hacenen la de PAD. En conjunto, sólo el 23% de los pacientes alcanza los objetivos de PAD. Se

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necesitan dosis más elevadas en pacientes negros para conseguir los objetivos de control.No hay evidencia de diferencias entre fármacos en la disminución de ECV independiente-mente de la bajada de PA.

COMENTARIO

Las guías de tratamiento de HTA recomiendan precaución en el uso de IECA en pacientesde raza negra al haberse observado en algunos estudios menor efecto hipotensor. Por elcontrario, recomiendan D y CA por su mayor efectividad. El metaanálisis comentado con-cluye que, efectivamente, los IECA y BB reducen más la PA, incluso se afirma que ante res-puestas insuficientes con BB es menor cambiar de fármaco por el riesgo de aumentar la PAcon dosis altas. En el mismo sentido, se pronuncia el consenso sobre tratamiento de la HTAen afroamericanos. Sin embargo, no todos los autores coinciden en esas recomendacio-nes. Un metaanálisis amplio y reciente concluye que tanto blancos como negros tienenrespuestas similares a los medicamentos para la HTA, con rangos que oscilan entre el 83 yel 93%. El autor afirma que la elección de fármacos en negros no debe hacerse emplean-do criterios genéricos, sino teniendo en cuenta otras consideraciones como la eficacia in-dividual, las indicaciones obligatorias y el coste. A favor de este argumento está que losautores del artículo comentado no encuentran diferencias en cuanto a morbimortalidad en pacientes de raza negra cuando se consigue controlar la PA.

1. Chobanian A, Bakris G, Black H, Cushman W, Lee A, Green A, et al. Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.

2. 2003 WHO/ISH Guidelines for the Management of Mild Hypertension. J Hypertension 2003;21:1983-92. 3. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines

for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003;21:1011-53.4. Douglas JG, Bakris GL, Epstein M, Ferdinand KC, Ferrario C, Flack JM, et al. Management of high blood

pressure in African Americans: consensus statement of the Hypertension in African Americans WorkingGroup of the International Society on Hypertension in Blacks. Arch Intern Med 2003;163:525-41.

5. Sehgal A. Overlap between whites and blacks in response to antihypertensive drugs. Hypertension2004;43:566-72.

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Tratamiento antihipertensivo basado en la medición domiciliaria de la presión arterial o en la medición en consulta

Antihypertensive treatment based on blood pressure measurement at home or in the physician’s office: a randomized controlled trial

Staessen JA, Den Hond E, Celis H, Fagard R, Keary L, Vandenhoven G, et al. Treatment ofHypertension Based on Home or Office Blood Pressure (THOP) Trial Investigators. JAMA2004;291(8):955-64.

La automedición domiciliaria de la presión arterial (AMPA) se utiliza cada día más en lapráctica clínica; sin embargo, cómo afecta esta tendencia al tratamiento de la hipertensiónrequiere un mayor estudio.

Objetivo. Comparar cómo afecta la utilización de las mediciones AMPA y las medicionesen consulta (MC) al tratamiento de los pacientes hipertensos.

Diseño, emplazamiento y participantes. Estudio multicéntrico, aleatorizado, controladoy enmascarado, realizado entre marzo de 1997 y abril de 2002 en 56 centros de AtenciónPrimaria, tres policlínicas hospitalarias en Bélgica y en una unidad de hipertensión en Du-blín de 1 año (350 días) de duración. Se reclutaron 400 pacientes que cumplían el criteriode que el promedio de su presión arterial diastólica (PAD) de varias determinaciones en va-rias sesiones en la consulta era de 95 ≥ PAD ≤ 114 mmHg.

Intervención. La presión arterial (PA) de todos los pacientes fue medida en la consulta porsu médico (promedio de tres determinaciones en posición sedente) y en el domicilio (promedio de seis determinaciones diarias durante los 7 días inmediatamente anteriores ala MC). Seguimiento mensual al principio y bimensual hasta finalizar. El ajuste del trata-miento lo realizó un médico en el nivel de coordinación del estudio que desconocía en quégrupo estaban asignados los pacientes y siguiendo un criterio escalonado y en función dela PAD: si PAD < 80 mmHg, disminuía la medicación, y si era > 89 mmHg, la incrementaba.Los valores de la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) no se tuvieronen cuenta para introducir cambios en el tratamiento.

Medición de resultados. Se midió la PA en la consulta, AMPA y MAPA a los pacientes deambos grupos, la intensidad del tratamiento, signos electrocardiográficos y ecocardiográ-ficos de masa ventricular izquierda, síntomas (33) informados mediante un cuestionario yanalizados mediante puntuación global y puntuaciones específicas de síntomas agrupa-dos de un órgano y costes del tratamiento.

Conclusión. El ajuste de la medicación antihipertensiva mediante la AMPA en vez de me-diante la MC hace que la intensidad del tratamiento sea menor y que su coste sea margi-nalmente algo inferior, pero, también, supone un control menor de la PA, sin diferencias enla masa ventricular ni en el bienestar general.

La AMPA ayuda a identificar a los pacientes con hipertensión arterial (HTA) de batablanca.

Los hallazgos del estudio sustentan una estrategia escalonada en la evaluación de laPA en la que la AMPA y la MAPA son complementarias a las MC y resaltan la necesidad deestudios prospectivos que establezcan el rango de normalidad de la medición domicilia-

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ria, incluidos los niveles operativos en los que la medicación debe ser incorporada o inte-rrumpida. Hasta entonces no se puede recomendar su utilización de manera exclusiva parael seguimiento de los pacientes hipertensos.

COMENTARIO

El estudio de Staessen et al. es un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado y enmascaradoen el nivel central en la asignación y para los clínicos y los pacientes en el seguimiento. Se es-pecifica el cumplimiento de los requisitos éticos y se realiza un análisis por intención de tra-tar. Se definen con claridad los criterios de inclusión y exclusión y los grupos son homogé-neos en las variables que influyen en los resultados al comienzo; las pérdidas de seguimientoson del 13% (tabla 1). La duración es lo suficientemente larga, como se demuestra en las di-ferencias encontradas dentro de cada grupo en las mediciones de la masa ventricular. Estánclaramente especificados los criterios de evaluación para todas las variables, y los equipos ytécnicas son estándares y homologados. El poder estadístico para la variable primaria de efi-cacia (nivel de control en MAPA 24 horas) fue del 85% con una significación del 95%, siendolos estadísticos utilizados los correctos para este tipo de estudio. Están indicados los fondoscon los que se realizó el estudio y los intereses de los investigadores.

El ajuste del tratamiento basándose en la MAPA condujo a mayores interrupciones ymenor intensidad del tratamiento (tabla 1), lo que lleva a los autores a concluir que laAMPA es un procedimiento muy útil en la detección de HTA de bata blanca, lo que, porotra parte, asumen las guías de práctica clínica más utilizadas. Sin embargo, la mejora delcumplimiento, que es uno de los criterios para la utilización de la AMPA1, no se ve corro-borada en este trabajo: el cumplimiento fue del 89% en el grupo tratado según la MC y del90,1% en el grupo tratado según AMPA (p = 0,90). El estudio demuestra diferencias esta-dísticamente significativas en el grado de control de la PA de casi 7 mmHg para la PAS enla consulta y de casi 5 mmHg en la MAPA y AMPA (tabla 2). Estas diferencias, con un menorgrado de control para los pacientes cuyo tratamiento se definía en función de la MAPA,son también clínicamente importantes. Así, en el metaanálisis Blood Pressure LoweringTreatment Trialists’ Collaboration2, se observó que el tratamiento con inhibidores de la en-

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Tabla 1. Datos generales y sobre el tratamiento

Duración del estudio (días)

Mediana Rango intercuartil

350 326-409

Grupo MC Grupo AMPA p (Log-Rank)

Asignación 197 203

Pérdidas seguimiento en valor absoluto Y (%) 26 (13,2) 27 (13,3)

Interrupción del tratamiento (%) 25,06 11,3 < 0,001

Progresión al uso de varios medicamentos 45,1 38,3 0,14hipotensores

MC: medición en consulta; AMPA: automedición domiciliaria de la presión arterial.



zima de conversión de la angiotensina (IECA) con reducciones de 5 mmHg de la PAS ob-tuvo disminuciones de: accidentes cerebrovasculares (28%), enfermedad coronaria (20%)e insuficiencia cardíaca (18%). El análisis de los diferentes criterios de masa ventricular tan-to con electrocardiograma (ECG) como con ecocardiograma (ECO) no expresa diferenciasentre los grupos (tabla 3), pero sí dentro de cada uno de ellos al comienzo y el final del es-tudio (aunque pequeños). Puede discutirse que el número de ECO sea reducido. En Aten-ción Primaria es interesante constatar que dentro de cada grupo las diferencias de PA pro-ducidas en un año fueron capaces de producir cambios significativos en la masa ventriculardetectables por ECG según todos los criterios utilizados.

No hubo diferencias en el control de síntomas, ni en el número de episodios adver-sos graves (tabla 4). El menor coste –marginal pero significativo– de 3,57 euros menos al mes en el grupo AMPA debe ser interpretado en el contexto de la forma de pago del

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Tabla 2. Diferencias en la presión arterial entre el grupo asignado a la medición en consulta y el grupo asignado a la automedición domiciliaria de la presión arterialal final del estudioa

PAS PAD p

Según las mediciones en consulta 6,8 3,5 < 0,001

Según las mediciones en el domicilio 4,9 2,9 < 0,001

Según mediciones MAPA (promedio diurno) 4,9 2,9 < 0,001

a Sin diferencias ES en la distribución aleatoria.PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.

Tabla 3. Cambios en el electrocardiograma y en el ecocardiograma entre el grupoasignado a la medición en consulta y el asignado a la automedición domiciliaria dela presión arterial al final del estudioa

Aleatorización p Cambio ajustado p

Cambios en el ECGn MC = 172; n AMPA = 183RaVL –0,01 0,8 0,00 0,97I Sokolow-Lyon 0,1 0,22 0,03 0,53I Cornell 0,03 0,73 0,03 0,54Producto de Cornell 5 0,73 1 0

Cambios en el ECOn MC = 27; n AMPA = 27Índice de masa VI (g/m2) 8 0,38 –8 0,19Grosor medio de la pared (mm) 0,3 0,66 –0,5 0,21Diámetro interno diastólico final del VI (mm) 2,0 0,38 0,1 0.93E-A ratio –0,03 0,8 –0,22 0,02

a No se recoge el IC al no ser las diferencias ES. En la E-A ratio el IC contiene la unidad.AMPA: automedición domiciliaria de la presión arterial; ECG: electrocardiograma; ECO: ecocardiograma;MC: medición en consulta; VI: ventricular izquierda.


servicio de salud en Bélgica (por acto médico) frente al pago fundamentalmente capita-tivo (España).

El hecho de que el estudio se haya hecho con médicos generales y en un entorno comunitario lo hace de especial de interés y aplicable en Atención Primaria.

En resumen, los autores concluyen que, hasta que estudios a largo plazo evalúen la in-tegración sistemática en los cuidados del paciente hipertenso de la AMPA, la medición enconsulta de acuerdo con las guías de práctica clínica3 sigue siendo la piedra angular deldiagnóstico y el tratamiento de la HTA. La AMPA es un procedimiento útil para diagnosti-car la HTA de bata blanca o la HTA enmascarada, y su uso requiere la utilización de equi-pos validados y calibrados adecuadamente, educación del paciente, protocolos estanda-rizados, supervisión médica, registros electrónicos (mejor) o impresos de las mediciones y,al menos, 3 días de observación3-5. Staessen et al. son, probablemente, los autores quemás han investigado y publicado sobre monitorización domiciliaria de la PA. Hasta la fechaera de referencia su trabajo APTH6, de 1997, en el que concluían, entre otras cosas, que laAMPA obtenía el mismo nivel de control de la PA. Ellos mismos revisan sus conclusiones enel presente estudio. No obstante, otros autores realzan el valor pronóstico de la autome-dición ambulatoria7,8 y su importancia en el diagnóstico completo del paciente hipertenso.La reciente actualización de las recomendaciones canadienses para el diagnóstico y trata-miento de la PA establecen que la medición en consulta es el método de referencia parael diagnóstico de la HTA, pero que está firmemente sustentado que las mediciones fuerade la consulta (AMPA, MAPA) son tan efectivas, si no más, a la hora de valorar la importan-cia pronóstica de la HTA9.

Las espadas están en alto.

1. European Society of Hypertension/European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 EuropeanSociety of Hypertension/European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hyper-tension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration:results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.

165

Tabla 4. Datos sobre síntomas, efectos adversos y costes del tratamiento

Síntomas (media ± DE) Comienzo Final Diferencia ajustada p

Grupo MC 1,52 (0,36) 1,40 (0,32) 0,1 0,001

Grupo AMPA 1,6 (0,40) 1,5 (0,41) 0,1 0,001

Efectos adversos mayores (%) p de la diferencia

Grupo MC 6,60 0,52

Grupo AMPA 4,93

Grupo MC Grupo AMPA p

Costes globales (€) del tratamiento 3.875 3.522 0,04(100 pacientes tratados 3 mes)

*Agregado de 33 síntomas.AMPA: automedición domiciliaria de la presión arterial; MC: medición en consulta.



3. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai I, Mallion JM, Mancia G, et al. European Society of Hypertension recom-mendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens2003;21:821-48.

4. Celis H, De Cort P, Fagard R, Thijs L, Staessen JA. For how many days should blood pressure be measuredat home in older patients before steady levels are obtained? J Hum Hypertens 1997;11:673-77.

5. Hond ED, Celis H, Fagard R, Keary L, Leeman M, O’Brien E, et al. Self-measured versus ambulatory bloodpressure in the diagnosis of hypertension. J Hypertens 2003;21:717-22.

6. Staessen JA, Byttebier G, Buntinx F, Celis H, O’Brien E, et al. Antihypertensive treatment based on conven-tional or ambulatory blood pressure measurement: a randomized controlled trial. JAMA 1997;278:1065-72.

7. Bobrie G, Chatellier G, Genes N, Clerson P, Vaur L, Vaisse B, et al. Cardiovascular prognosis of «masked hy-pertension» detected by blood pressure self-measurement in elderly treated hypertensive patients. JAMA2004;291:1342-49.

8. Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M, Obara T, Metoki H, Inove R, et al. Prediction of stroke by self-measurementof blood pressure at home versus casual screening blood pressure measurement in relation to the Joint Na-tional Committee 7 Classification. The Ohasama Study. Stroke 2004;35:2356-61.

9. Canadian Hypertension Society. 2005 Canadian Hypertension Education Program Recommendations: The bottom line version. Disponible en: URL: <http://www.hypertension.ca/index2.html. [Consulta realizadael 25 Mar 2005].

166



Comparación entre el tratamiento antihipertensivo precoz y elretardado. Resultados del estudio Syst-Eur

Staessen JA, Thijs L, Fagard R, Celis H, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, et al, for the SystolicHypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. J Hypertens 2004;22:847-57

Después de parar prematuramente el ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controla-do con placebo, Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe Trial), tras observar en el grupode tratamiento activo una importante reducción en la incidencia de accidentes cerebro-vasculares (ACV) y de episodios cardiovasculares, se decidió ampliar el seguimiento de lospacientes, ofertando tratamiento activo a todos los participantes (tanto a los que previa-mente habían recibido placebo como a los que recibieron tratamiento activo).

Objetivo. Evaluar el efecto del tratamiento antihipertensivo temprano comparándolo conel tratamiento retardado en pacientes mayores de 60 años con hipertensión sistólica aisla-da (HSA).

Diseño. 3.517 pacientes que habían sobrevivido al seguimiento durante 2 años del estudiodoble ciego Syst-Eur fueron seguidos durante un promedio de 4 años más, siendo asigna-dos todos ellos a tratamiento activo, con los fármacos empleados en la fase doble ciego.

Emplazamiento. Los pacientes participantes fueron reclutados en 198 centros del ámbitode Atención Primaria y hospitalaria, de 23 países de Europa.

Población de estudio. Pacientes hipertensos de ambos sexos, con 60 años o más, conpresión arterial sistólica (PAS) sin tratamiento entre 160-219 mmHg y presión arterial dias-tólica (PAD) < 95 mmHg.

Intervención. El objetivo de control de PA establecido era una PAS < 150 mmHg. Para al-canzar este objetivo todos los participantes recibían tratamiento, siguiendo una estrategiaescalonada, en cuyo primer escalón se administraba nitrendipino (10-40 mg/día), al que sepodía añadir enalapril (5-20 mg/día) y/o hidroclorotiazida (12,5-25 mg/día). En caso de re-sistencia o de intolerancia a estos principios activos, se permitía utilizar otros agentes.

Resultados. Al final de la fase doble ciego, más pacientes asignados a tratamiento activo en comparación con los asignados a placebo habían alcanzado el objetivo de PAS < 150 mmHg (21,1 frente a 50,1%, p < 0,0001).

Durante el seguimiento abierto, si bien al inicio la proporción de pacientes que estabandentro del objetivo de control era del 25,7% en el grupo originariamente asignado a place-bo y del 50,5% en el originariamente asignado a tratamiento activo (p < 0,001), al final delseguimiento abierto estas proporciones eran del 74 y el 76%, respectivamente (p = 0,17).

En la tabla siguiente se muestran las tasas de eventos (se incluye ictus fatal y no fatal,todas las complicaciones cardiovasculares y mortalidad total) en los pacientes asignados atratamiento activo y a placebo, durante la fase doble ciego, durante el seguimiento abier-to y durante el seguimiento de todos los pacientes aleatorizados.

Considerando el seguimiento total, en la subpoblación de diabéticos, la incidencia deictus y complicaciones cardiovasculares y la mortalidad total se redujeron un 60, 51 y 38%(p < 0,02) respectivamente.

167


Conclusión. El tratamiento antihipertensivo permite controlar la HSA en la mayoría de lospacientes mayores de 60 años. El inicio precoz del tratamiento logra prevenir alrededor de17 ictus y 25 trastornos cardiovasculares graves por cada 1.000 pacientes con HSA segui-dos durante 6 años. En diabéticos, el beneficio esperado es aún mayor.

COMENTARIO

La HSA es una enfermedad frecuente en las consultas de Atención Primaria, con unaprevalencia en torno al 25% en los pacientes mayores de 60 años1.

En los últimos años, la HSA ha sido objeto de investigación, tanto para establecer si se correlacionaba con un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares y de morta-lidad como para valorar el beneficio del tratamiento.

El estudio Syst-Eur, debido a que el protocolo fue escrito con anterioridad a la pu-blicación de la actual definición de HSA, sólo incluye a pacientes con PAS > 160 mmHg (y PAD < 95 mmHg), quedando fuera la HSA con PAS entre 140 y 159 mmHg.

De la misma manera, en otros estudios relevantes sobre HSA2-4, los valores de PAS con-siderados eran también > 160 mmHg. Por ello, en la actualidad, si bien hay evidencia encuanto al efecto del tratamiento antihipertensivo sobre el desarrollo o no de episodios car-diovasculares cuando la HSA cursa con cifras de PAS > 160 mmHg, sin embargo la eviden-cia es limitada para los pacientes con PAS entre 140 y 159 mmHg (HSA grado 1)4.

En el Syst-Eur, es precisamente la reducción de ictus y problemas cardiovasculares enel grupo asignado a tratamiento activo lo que hizo que el estudio parara prematuramenteen la fase doble ciego y fuera replanteado un nuevo enfoque del mismo. Por ello se inicióun seguimiento abierto de todos los pacientes incluidos, con el nuevo objetivo de compa-rar el tratamiento antihipertensivo temprano con el retardado. Durante el seguimientoabierto, en el que todos los pacientes recibieron tratamiento activo, las tasas de ictus, de

168


Enfermedades cardiovasculares y mortalidada

Tasa por 1.000 pacientes-año

Enfermedad Fase del estudio Placebo Tratamiento Diferencia relativaactivo

(Activo-placebo) IC 95%

Ictus Doble ciego 14 8,5 –39 (–57, –14) p ≤ 0,01Seguimiento abierto 6,4 5,7 –11 (–41, 33) Seguimiento total 10,1 7,3 –28 (–44, –7) p = 0,01

Complicaciones Doble ciego 34,7 25 –28 (–42, –11) p ≤ 0,01cardiovasculares Seguimiento abierto 23 22,8 –1 (–19, 23)totales Seguimiento total 28,5 24,3 –15 (–26, –2) p = 0,03

Mortalidad total Doble ciego 25,1 22,2 –11 (–30, 12)Seguimiento abierto 20,3 19,3 –5 (–24, 19)Seguimiento total 26,3 23 –13 (–24, 1)

a Se excluye el accidente isquémico transitorio.IC 95%: intervalo de confianza al 95%.


complicaciones cardiovasculares y de mortalidad total fueron similares a las observadas enel grupo de tratamiento durante la fase doble ciego, aunque con una persistente ventajaen los que más precozmente habían iniciado el tratamiento. También durante el segui-miento total, en el que se incluyen todos los pacientes aleatorizados, se observó una re-ducción de dichas tasas, atribuibles igualmente al tratamiento precoz.

Respecto a la población diabética, este estudio corrobora lo que se había observadodurante la fase doble ciego, esto es, que el beneficio conferido por el tratamiento anti-hipertensivo precoz con nitrendipino, en cuanto a mortalidad total y cardiovascular e incidencia de problemas cardiovasculares, es superior en los diabéticos que en los no diabéticos.

Las limitaciones del estudio (derivadas de este particular diseño) son la ausencia degrupo control en el seguimiento abierto y la diferente composición de los grupos compa-rados en el mismo debido a la selección que conlleva la mayor ocurrencia de problemascardiovasculares en la primera fase (doble ciego) del estudio.

En el momento actual, no hay dudas sobre la conveniencia de iniciar el tratamiento con fármacos antihipertensivos tan pronto como se diagnostique la HSA si la PAS es > 160 mmHg, y en tal situación, el bloqueante de los canales del calcio dihidropiridínico delarga duración, nitrendipino, sería una opción para el tratamiento a largo plazo de la HSA.Para HSA con cifras de PAS > 160 mmHg, ante la insuficiente evidencia, es aconsejable va-lorar cada situación concreta, considerar riesgos-beneficios del tratamiento, sopesar posi-bles efectos secundarios y tener en cuenta las preferencias del paciente.

1. Fernández V, Peña LA, Iglesias A, Herrero P, Vázquez J, Suárez S, et al. Prevalencia de la hipertensión sistóli-ca aislada en una población mayor de 60 años. Hipertensión 2002;19:384-9.

2. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Hond ED, Boissel JP, et al. Risk of untreated and treated isolatedsystolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72.

3. Perry HM, Davis BR, Price TR, Aplegate WB, Fields WS, Guralnik JM, et al, for the Systolic Hypertension inthe Elderly Program (SHEP) Cooperative Research Group. Effects of treating isolated systolic hypertensionon the risk of developing various types and subtypes of stroke. JAMA 2000;284:465-71.

4. Chaudhry SI, Krumholz HM, Micale J. Systolic hypertension in older persons. JAMA 2004;292;1074-80.

169



La medición de la presión arterial en el entorno sanitario por el propiopaciente, junto con el nivel objetivo de presión arterial conocido,mejora el control de ésta a corto plazo sin aumentar los costes

Targets and self monitoring in hypertension: randomized controlled trial and costeffectiveness analysis

McManus RJ, Mant J, Roalfe A, Oakes A, Bryan S, Pattison HM, et al. BMJ,doi:10.1136/bmj.38558.393669.E0 (published 22 August 2005)

Objetivo. Evaluar si la medición de la presión arterial (PA) en el entorno sanitario por elpropio paciente (AMPA-ES), junto con el establecimiento de objetivos de PA conocidos poréste, pueden mejorar el control de la PA en Atención Primaria; y analizar el impacto sobrehábitos saludables, ansiedad, prescripción de fármacos, preferencias de los pacientes porel método de medida de PA y costes.

Diseño. Ensayo controlado aleatorizado sin cegamiento. Seguimiento medio: 12 meses.

Emplazamiento. Ocho consultas de Atención Primaria del Reino Unido.

Población de estudio. 441 pacientes hipertensos tratados, de ambos sexos, con edadesentre 35-75 años y sin alcanzar el objetivo de control de PA (< 140/85 mmHg).

Intervención. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento de la hiper-tensión arterial (HTA) basado en la fijación de objetivos de PA junto con realización deAMPA-ES, o a recibir cuidados habituales.

Medición del resultado. El objetivo primario fue el cambio en la presión arterial sistólica(PAS) a los 6 meses y al año. Los objetivos secundarios fueron: cambios en estilos de vida(tabaquismo, ejercicio físico, consumo de sal e ingesta de alcohol), ansiedad, prescripcio-nes de fármacos antihipertensivos, preferencias del paciente por el método de medida dePA y costes.

Resultados principales. En el grupo de intervención frente al grupo control se observóuna reducción significativa (p = 0,004) de la PAS a los 6 meses de seguimiento respecto ala PAS basal, siendo la diferencia media de 4,3 mmHg (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,8-7,9). Pasados los 6 meses de seguimiento, esta diferencia no era significativa.

El índice de masa corporal se redujo significativamente (p = 0,001) en el grupo de in-tervención frente al grupo control, en los primeros 6 meses, con una diferencia media de0,7 kg/m2 (IC 95% 0,3-1,1). Más allá de los 6 meses, la reducción no era significativa.

El consumo de alcohol disminuyó significativamente (p = 0,03) en los primeros 6 mesesde seguimiento en el grupo de intervención frente al grupo control, sin cambios significa-tivos después de los 6 meses (p = 0,56).

En relación con la ansiedad, el tabaquismo, el ejercicio físico, la adición de sal a las co-midas o el número de fármacos antihipertensivos prescritos, no se observaron diferenciassignificativas entre los dos grupos durante el seguimiento.

Hubo menos consultas en el grupo de intervención que en el grupo control, sin dife-rencias significativas en costes por prescripción ni en la relación coste-efectividad.

Conclusión. La práctica basada en AMPA-ES mejora significativamente de forma discretael control de la PA a los 6 meses, sin un coste adicional y con una buena aceptabilidad dela técnica por el paciente.

170


COMENTARIO

Son diversos los estudios que han comparado la AMPA realizada en el domicilio por el paciente (AMPA-D) con la medición de la PA en la consulta por personal médico o de enfermería (PAC), o con la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA). Este estudio es novedoso al presentarse como el primer ensayo clínico controlado aleatorizado en el queel paciente realiza AMPA en el entorno sanitario (AMPA-ES).

A la vista de los resultados del estudio, se podrían hacer las siguientes consideraciones:

1. La aplicación de esta técnica, junto con el establecimiento del nivel objetivo de PA conocido por el paciente, es eficaz en el control de la PAS. Algunas de las expli-caciones del mejor control de la PA serían: menor presencia de reacción de alertaatribuible a la familiarización con la automedida, mejor observancia de recomen-daciones sobre estilos de vida y mayor adherencia terapéutica, secundarias a unaimplicación mayor del paciente.

2. La atenuación a largo plazo del efecto beneficioso de la AMPA-ES, observada eneste trabajo, se ha descrito en otro reciente estudio1 que comparaba el control de laPA con AMPA-D frente a la PAC.

3. A pesar de que la utilización de la AMPA-ES puede representar un coste adicional,éste puede compensarse con la reducción en el número de consultas.

4. De forma análoga a lo observado en otro trabajo2, se podría afirmar que los pa-cientes, una vez se han iniciado en la AMPA (sea AMPA-ES o AMPA-D), aceptan bienesta técnica y la prefieren a la toma de PA por un médico o en enfermería.

Una posible limitación del estudio sería la ausencia de cegamiento, con un único investigador que realiza las visitas de seguimiento, que aunque no influiría en las cifras de PA al utilizarse un aparato electrónico, sí podría influir en otras variables recogidas.

A pesar de que la AMPA-ES puede superar algunas limitaciones de la AMPA-D, comola utilización de aparatos no validados o no calibrados, la dependencia de la capacidadeconómica del paciente para adquirir estos dispositivos o la ausencia de supervisión de la técnica de automedida, es evidente que conlleva ciertas limitaciones, como la depen-dencia de las lecturas de PA del horario del centro sanitario y la necesidad de una mínimainfraestructura.

Por todo lo anterior, en el momento actual, en ausencia de estudios, ambas formas deautomedida no deben ser equiparadas.

1. Celis H, Den Hond E, Staessen JA. Self-measurement of blood pressure at home in the management of hypertension. CM&R 2005;3:19-26.

2. Little P, Barnett J, Barnsley L, Marjoram J, Fitzgerald-Barron A, Mant D. Comparison of acceptability of andpreferences for different methods of measuring blood pressure in primary care. BMJ 2002;325:254-57.

171



¿Cuál es el impacto del control estricto de la presión arterial sobre laprogresión de la enfermedad renal? Más aspectos del estudio MDRD

Sarnak M, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek J, Collins A, et al. Ann Intern Med 2005;142:342-51

Objetivo. Evaluar el efecto del control estricto de la presión arterial (PA) sobre la progre-sión de la enfermedad renal y la mortalidad.

Diseño. Seguimiento a largo plazo del estudio Modificación de la Dieta en la EnfermedadRenal, ensayo aleatorizado y controlado. Seguimiento de hasta 4 años del ECA y de hasta17 años de los pacientes una vez finalizado éste.

Emplazamiento. Quince consultas ambulatorias de nefrología de Estados Unidos.

Población de estudio. 840 pacientes de 18 a 70 años, con creatinina entre 1,4 y 7,0 mg/dl,no insulinizados ni con otras enfermedades graves. El grupo A constaba de 585 pacientescon una filtración glomerular renal (FGR) de entre 25 y 55 ml/minuto; el grupo B constabade 255 pacientes con una FGR de entre 13 y 24 ml/minuto.

Intervención. Se asignaron aleatoriamente los pacientes de ambos grupos a un objetivode presión habitual (140/90 mmHg) o una presión inferior (125/75 mmHg) para los que tenían 60 años o menos y ligeramente superior para los mayores de esa edad. Los pacien-tes de ambos grupos se aleatorizaron también a tratamientos con distintas cantidades deproteínas diarias. Todos los tratamientos para la hipertensión arterial (HTA) se permitieronaunque se recomendó emplear los inhibidores de la enzima de conversión de la angio-tensina (IECA) con o sin diurético como primera opción, y los calcioantagonistas como segunda.

Medición del resultado. El resultado primario fue la aparición de insuficiencia renal ter-minal (IRT) y el resultado compuesto, la IRT o muerte por todas las causas. Los pacientesde los grupos A y B se combinaron para aumentar la potencia estadística. Además de ladieta, se preespecificaron los siguientes factores de estudio: excreción de proteínas, raza,transferrina sérica, colesterol-HDL y PA.

Resultados. El grupo de pacientes con un objetivo de PA inferior registró una menor incidencia de IRT y del resultado combinado que alcanzó significación estadística (tabla 1).Estas diferencias fueron más evidentes cuando se ajustó por los factores de estudio esta-blecidos. No fue posible conocer si los resultados variaban en función de la enfermedadrenal, de la FGR basal o del grado de proteinuria basal.

Conclusión. La consecución de una PA baja (125/75 mmHg) en pacientes con insuficienciarenal moderada y grave enlentece la progresión de la enfermedad renal y disminuye laaparición del objetivo compuesto IRT o muerte por todas las causas.

COMENTARIO

Las principales guías de tratamiento y control de la PA1-3 establecen para los pacientes coninsuficiencia renal unos objetivos de PA inferiores a los habituales. Sin embargo, estas recomendaciones no están basadas en datos de ensayos clínicos que hayan demostradoque esas cifras más bajas disminuyan la aparición de IRT. Los resultados de otros estudios4,5

172


apoyaban la consecución de cifras de PA bajas, o sólo lo hacían para pacientes con protei-nuria elevada. Un metaanálisis de estudios diversos sugería una mejora de la FGR al con-seguir una presión arterial sistólica (PAS) de 110-129 mmHg6. Un trabajo7 muy recientetampoco ha obtenido diferencias significativas con un control estricto, aunque en este es-tudio la PA que se pretendía conseguir era < 130/80 mmHg.

El trabajo de Sarnak et al. tiene gran interés porque es el primero que obtiene resultadosestadísticamente significativos que apoyan el objetivo de disminuir la PA de forma estrictaen pacientes con IRC moderada o grave. Estos pacientes son muy frecuentemente atendi-dos en consultas de Atención Primaria, ya que aún no están sometidos a tratamiento dediálisis. El hecho de que el médico de familia sepa con seguridad que es beneficioso paraesos pacientes disminuir la PA por debajo de 125/75 mmHg, objetivo muy exigente queobliga a combinar varios fármacos, puede hacer que se venzan algunas actitudes contem-plativas. Sin duda, la inconsistencia de los datos justifica el seguir realizando estudios paraconfirmar los favorables resultados del estudio de Sarnak et al.; por otro lado, el prolon-gado seguimiento de los pacientes en este ensayo (muy superior al realizado en otros estudios) puede ser una de las causas de que se hayan podido observar diferencias entrelos dos grupos de pacientes.


2. 2003 WHO/ISH Guidelines for the Management of Mild Hypertension. J Hyperten 1999;17:151-83. 3. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines

for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.4. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, et al. The effects of dietary protein restric-

tion and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in RenalDisease Study Group. N Engl J Med 1994;330:877-84.

173

Tabla 1. Riesgos relativos para el grupo de presión más baja y de presión habitualdurante el seguimiento

Fallo renal IRT o mortalidad por todas las causas

RR p Eventos RR p Eventos

No ajustado 0,85 (0,66-0,93) 0,0056 554 0,85 (0,72-1,00) 0,052 624

Ajustado 0,68 (0,57-0,82) < 0,001 554 0,77 (0,65-0,91) 0,0024 624

Intervalo0-2 años 0,80 (0,53-1,21) > 0,2 100 0,89 (0,61-1,29) > 0,2 1172-4 años 0,63 (0,44-0,90) 0,01 142 0,77 (0,55-1,06) 0,12 1564-6 años 0,63 (0,45-0,90) 0,01 146 0,85 (0,49-0,97) 0,03 1566-8 años 0,80 (0,51-1,25) 0,2 87 0,77 (0,57-1,28) 0,2 1048 años 0,59 (0,36-0,98) 0,004 79 0,85 (0,42-1,07) 0,09 91

En el estudio 0,76 (0,52-1,10) 0,15 127 0,77 (0,54-1,11) 0,2 146

Tras el estudio 0,85 (0,66-0,93) < 0,001 427 0,85 (0,63-0,91) 0,0038 478

IRT: insuficiencia renal terminal; RR: riesgo relativo.



5. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Effect of blood pressure loweringand antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial.JAMA 2002;288:2421-31.

6. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong PE, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244-52.

7. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, et al, for the REIN-2 Study Group.Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): mul-ticentre, randomised, controlled trial. Lancet 2005;365:939-46.

174



Efecto del tratamiento antihipertensivo dirigido por enfermeras en elgrupo First Nations con hipertensión y diabetes: estudio aleatorizadoDiabetes Risk Evaluation and Microalbuminuria (DREAM 3)

Effect of nurse-directed hypertension treatment among First Nations people with existinghypertension and diabetes mellitus: the Diabetes Risk Evaluation and Microalbuminuria(DREAM 3) randomized controlled trial

Tobe SW, Pylypchuk G, Wentworth J, Kiss A, Szalai JP, Perkins N, et al. CMAJ 2006;174(9).DOI:10.1503/cmaj.050030

Objetivo. Valorar la efectividad de un programa comunitario de control de la hipertensión(HTA) dirigido por enfermeras domiciliarias en individuos con HTA y diabetes (DM) del gru-po nativo First Nations con riesgo cardiovascular elevado.

Diseño. Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto con dos grupos paralelos.

Emplazamiento. Clínicas comunitarias del Consejo Indio de Salud de Canadá.

Población de estudio. 99 adultos mayores de 18 años, con DM y HTA (> 130/80 mmHg),en tratamiento antihipertensivo que no incluía betabloqueantes.

Intervención. Se asignaron 50 sujetos al grupo de intervención y 49 al de control. Todos los participantes fueron visitados por enfermeras domiciliarias en la consulta o en sus casas a las 6 semanas, 3, 6, 9 y 12 meses. Un especialista en HTA los visitó al inicio y final delestudio.

Los pacientes asignados al grupo de intervención recibieron tratamiento según unprotocolo preestablecido. El grupo de intervención inició el tratamiento con 150 mg de irbersartán. Si en las visitas de seguimiento la PA era > 130/80 mmHg, las enfermeras se-guían el protocolo y pautaban 300 mg de irbersartán, 12,5 mg de hidroclorotiazida, 180 mgde verapamil y 240 mg de verapamil. El grupo control medía la PA con un aparato semiauto-mático y comunicaba las cifras al médico, quien decidía los cambios de tratamiento cuandoera preciso. En las personas que desde el principio tomaban dos fármacos, el protocolopodía ser acelerado.

Medición del resultado. El resultado primario analizado fue la media de presión sistólica(PAS) al inicio y al final del estudio. Como resultados secundarios se incluían los cambios enla presión diastólica (PAD) y en la albuminuria.

Resultados. Se observó una disminución de la PAS en ambos grupos a los 12 meses de 24,0 mmHg (desviación estándar [DE] 13,5 mmHg) en el grupo de intervención, y de17,0 mmHg (DE 18,6 mmHg) en el grupo control; p < 0,001 en ambos. La diferencia entregrupos no fue significativa. El descenso en la PAD fue mayor en el grupo de intervencióncon 11,6 mmHg (DE 10,6 mmHg) frente a 6,8 mmHg (DE 11,1 mmHg); p = 0,05. Tampocohubo diferencias en la albuminuria y en los efectos adversos. El 48% de los pacientes alcanzaron las cifras de PA objetivo, sin diferencias entre grupos.

Conclusión. Tanto el seguimiento domiciliario por una enfermera como el autocontrol porlos pacientes, son estrategias efectivas de control de PA en diabéticos hipertensos. Las cifras de PA disminuyen más con la primera opción, aunque sólo el descenso de la PAD esestadísticamente significativo.

175


COMENTARIO

El control de la PA, especialmente del componente sistólico, es difícil. En pacientes diabé-ticos, los objetivos más exigentes no alcanzan porcentajes satisfactorios1. Los ensayos clí-nicos que emplean protocolos mejoran los porcentajes de buen control, no sólo de la PAsino de todos los factores de riesgo cardiovascular2. En muchos de esos estudios, el per-sonal de enfermería tiene un papel importante pero son pocos los trabajos en los que seles permite participar en las modificaciones de tratamientos farmacológicos3. En el ensayoque comentamos se comparan dos estrategias para mejorar el control de la PA en pacien-tes diabéticos: una emplea aparatos semiautomáticos y supervisión médica, iniciativa queya ha demostrado mejorar el control de las cifras tensionales con ahorro de tiempo sanita-rio4, y la otra da la oportunidad a las enfermeras para que decidan cambios protocolizadosde tratamiento según sea la PA. Esta segunda estrategia también consigue mejorar el con-trol de la presión con relación a la práctica habitual. De los resultados del estudio no sepuede concluir cuál de las dos alternativas es mejor, puesto que las diferencias en la PAS,objetivo primario, no fueron estadísticamente significativas; sin embargo, si que parececlaro que tanto una como otra son más efectivas que las formas tradicionales. Por otrolado, al no haberse alcanzado el número de pacientes necesario para la potencia diseña-da, queda la duda de si se hubieran observado diferencias estadísticamente significativasde haberlo logrado.

El interés por este estudio es grande en nuestro país, donde la enfermería soporta elgrueso de visitas de seguimiento de la HTA sin que se alcance un control de la PA sufi-ciente. En parte, una razón puede ser que mucha de su actividad suplementa5, pero nocomplementa, a la de los médicos, lo que resta efectividad y favorece una cierta inhibicióna la hora de alcanzar cifras óptimas en los pacientes hipertensos. El empleo de algoritmospor enfermería puede ser una buena opción para mejorar el control.

1. Saydah S, Fradkin J, Cowie C. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previouslydiagnosed diabetes. JAMA 2004;291:335-42.

2. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen G, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial Intervention and Cardio-vascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.

3. Fanning E, Selwyn B, Larme A, DeFronzo A. Improving efficacy of diabetes management using treatment algorithms in a mainly hispanic population. Diabetes Care 2004;27:1638-46.

4. Laurant M, Hermens R, Braspenning J, Sibbald B, Grol R. Impact of nurse practitioners on workload of general practitioners:randomised controlled trial. BMJ 2004;328:927-33.

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Efectos sobre la dieta, peso, forma física y presión arterial demodificaciones de los estilos de vida: ensayo clínico aleatorizado,resultados a los 18 meses. Estudio PREMIER

Effects of Comprehensive Lifestyle Modification on Diet, Weight, Physical Fitness, andBlood Pressure Control: 18-Month Results of a Randomized Trial

Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer W, Simons-Morton D, Stevens VJ, Rohm D, et al, for the PREMIER Collaborative Research Group Ann Intern Med 2006;144:485-95

Objetivo. Comparar los efectos que producen, a los 18 meses, dos intervenciones con-ductuales múltiples y el consejo aislado en el estado hipertensivo, las modificaciones enlos estilos de vida (MEV) y la presión arterial (PA).

Diseño. Estudio multicéntrico aleatorizado con tres ramas. Seguimiento medio: 18 meses.

Emplazamiento. 4 centros hospitalarios de Estados Unidos.

Población de estudio. 810 adultos, mayores de 25 años, con prehipertensión o estadio 1de hipertensión arterial (HTA) según el JNC VII que no recibieran tratamiento farmacológico,y no hubieran tenido eventos cardiovasculares o diabetes.

Intervención. 273 pacientes fueron asignados de forma aleatoria al grupo de conse-jo (GC) y recibieron dos sesiones individuales de información y guías informativas; 268, al grupo de cambio estándar (GCE) que suponía perder 6,8 kg de peso, conseguir unadisminución en el consumo diario de sal y 3 horas de ejercicio físico semanal; y 269, al mismo régimen que el anterior, pero incluyendo dieta DASH (GCD) que suponía unaumento en el consumo de frutas y productos descremados. Los grupos GCE y GCDasistieron a 14 sesiones de grupo y 4 individuales durante los primeros 6 meses y a 1 se-sión mensual en grupo y 3 individuales del mes 7 al 18. Los grupos GCE y GCD debíanrecoger en un diario las calorías y el sodio consumidos, y el tiempo de ejercicio semanalrealizado.

Medición del resultado. Valoración de MEV y PA, excreción urinaria de sodio (Na) ypotasio (K), peso y prueba de esfuerzo de 10 minutos, a los 18 meses.

Resultados. En los grupos GCE y GCD, se observó una reducción significativa del peso, dela ingesta de grasa y Na comparado con el grupo GC. En el grupo GCD se consiguió un aumento significativo del consumo de frutas comparado con los grupos GC y GCE. La prevalencia de HTA disminuyó significativamente en el grupo GCD. El porcentaje de pacientes que necesitó tratamiento fue también significativamente menor en el grupo GCDrespecto al GC.

177



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MEV Diferencia a los 18 meses

Grupos IC 95%

Media fruta/vegetales (piezas/d) CD/C +2,6 (2,2-3,1)CD/CE + 2,7 (2,2-3,2)

Media grasa consumida (% kcal) CD/C –6,0 (–7,4 a –4,7)CD/CE –4,6 (–6,0 a –3,2)

Media calorías kcal CD/C –95 (–181 a –10)CD/CE –35 (–52-122)

Media peso (DE) CD/C –2,7 (–3,8-1,6)CD/CE –0,5 (–1,6-0,6)

Media forma física CD/C –2,1 (–4,0 a –0,2)(frecuencia cardíaca) CD/CE –1,3 (–3,3-0,6)

Media actividad física CD/C +0,1 (–0,3-0,6)CD/CE + 0,3 (–0,1-0,8)

Media excreción Na CD/C –15,4 (–29,1 a –1,7)CD/CE 1,3 (–12,6-15,2)

Media excreción K CD/C 12,7 (7,8-17,7)CD/CE 10,0 (5,0-15,0)

Efecto sobre la PA-Odds Ratio Inicio-18 meses

Todos participantes Hipertensos al inicio estudio

Prevalencia de HTA CD/C 0,83 (0,62-0,97) 0,60 (0,45-0,81)CD/CE 0,93 (0,75-1,15) 0,96 (0,71-1,30)

Prevalencia PA normal CD/C 1,17 (0,84-1,63) 1,09 (0,59-2,01)CD/CE 0,93 (0,69-1,26) 0,80 (0,46-1,39)

Uso medicación HTA CD/C 0,90 (0,69-1,17) 0,62 (0,45-0,85)CD/CE 1,19 (0,90-1,58) 1,07 (0,74-1,55)

Prevalencia de HTA CD/C 0,83 (0,62-0,97) 0,60 (0,45-0,81)CD/CE 0,93 (0,75-1,15) 0,96 (0,71-1,30)

Media PAS (DE) CD/C –1,9 (–3,7-0,1) –1,0 (–3,9-2,0)CD/CE –1,0 (–2,8-0,8) +0,4 (–2,6-3,3)

Media PAD (DE) CD/C –1,1 (–2,3-0,2) –1,0 (–3,0-1,0)CD/CE –0,4 (–1,7-0,8) –0,1 (–2,1-1,9)


Conclusión. Se puede conseguir una mejora del estado de la PA en aquellos individuosque se encuentran en estadio de prehipertensión o estadio 1 de HTA al realizar MEV. Esamejora disminuye el riesgo que presentan de padecer enfermedades cardiovasculares.Pese a disminuir con el tiempo, esas MEV se mantienen significativamente respecto al gru-po de consejo aislado.

COMENTARIO

Son relativamente escasos los ensayos que comparan intervenciones sobre los estilos devida. La dificultad para estandarizar las intervenciones, registrar los resultados y seguir a losindividuos son razones para ello. También el nulo apoyo de la industria farmacéutica y laescasa ayuda institucional son un elemento que contribuye a ello. Este trabajo, realizadocon alto rigor metodológico, muestra los resultados de incentivar varias MEV de forma sis-tematizada, a pacientes en fases iniciales de HTA, en principio, menos receptivos a esfuer-zos añadidos.

Aunque las reducciones de PA alcanzadas no son muy importantes desde el prisma in-dividual, si lo son desde la perspectiva comunitaria1. Además, son especialmente intere-santes algunos cambios conseguidos por su impacto cardiovascular. Asimismo, son apre-ciables los resultados referidos a los pacientes que vuelven a ser normotensos y los que nonecesitan tratamiento farmacológico a los 18 meses.

Aunque las MEV se recomiendan como medidas complementarias en el tratamientode la HTA en muchos documentos2 y los efectos que suponen sobre la PA son conocidos3,la adherencia de los pacientes a las recomendaciones es baja. Este hecho tal vez contribu-ye a la desmotivación de los profesionales a la hora de recomendar e insistir en esos cam-bios. En ese sentido, el PREMIER enseña cómo se pueden plantear los programas de MEVpara que aumente su efectividad y, por otro lado, puede animar a los profesionales a alcanzar resultados similares ya que los recursos que se emplearon en su realización no son muy diferentes de los que existen en cualquier equipo de Atención Primaria en nues-tro país.

1. Whelton PK, He J, Appel LJ, Cutler JA, Havas S, Kotchen TA, et al. Primary prevention of hypertension: Cli-nical and public health advisory from The national High Blood Pressure Education Program. JAMA2002;288:1882-8.

2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The Seventh Report on the onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC VII Report. JAMA2003;289:2560-72.

3. He J, Whelton PK, Appel LJ, Charleston J, Klag MJ. Long term effects of weight loss and dietary sodium re-duction on incidence of hypertension. Hypertension 2000;35:544-9.

179



Mejora del control de la presión arterial mediante la formación de losproveedores, las alertas a los proveedores y la educación de lospacientes. Estudio aleatorizado de ROUMIE

Improving blood pressure control through provider education, provider alerts, andpatient education.

Roumie C, Elasy T, Greevy R, Griffin M, Liu X, Stone W, et al. Ann Intern Med 2006;145:165-75.

Objetivo. Evaluar el efecto sobre la presión arterial (PA) a los 6 meses de la formación delos proveedores de cuidados y la educación de los pacientes.

Diseño. Estudio aleatorizado y controlado.

Emplazamiento. 2 hospitales y 8 clínicas comunitarias de la Administración de Veteranosde Tennesee Valley de Estados Unidos.

Población de estudio. 1.341 veteranos entre 21 y 90 años con hipertensión arterial esen-cial tratada en monoterapia; atendidos por 182 proveedores (25% enfermeras, 55% médi-cos y 20% residentes); con dos o más tomas > 140/90 mmHg.

Intervención. Se asignaron los proveedores de forma aleatoria a los tres grupos: recep-ción de un correo electrónico con un enlace a la web del JNC VII (formación del provee-dor); lo anterior y la alerta informatizada específica al paciente sobre hipertensión (forma-

180

Formación Formación Formación proveedor, pProveedor proveedor alerta y educación

y alerta paciente

PAS < 140 mmHg 107/255 (42,0) 148/362(40,9) 213/358 (59,5)RR ajustado Referencia 1,00 (0,79-1,25) 1,31 (1,06-1,62) 0,0012

PAS < 140 mmHgtomando perdidoscomo no control 107/324 (33,0) 148/547(27,1) 213/470 (45,3)

RR ajustado Referencia 0,92 (0,57-1,47) 1.26 (1,00-1,58) 0,050

PAD < 90 mmHgtomando perdidoscomo no control 220/324 (67,9) 321/547(58,7) 321/470 (68,3)

RR ajustado Referencia 0,90 (0,79-1,03) 1,02 (0,90-1,15) 0,81

Cualquier cambioen el tratamiento 105/324 (32,4) 156/547(28,5) 137/470 (29,1)

RR ajustado Referencia 0,88 (0,72-1,08) 0,90 (0,73-1,11) 0,33

Aumento dosis 42/324 (13,0) 50/547(9,1) 41/470 (8,7)RR ajustado Referencia 0,69 (0,46-1,03) 0,68 (0,44-1,04) 0,07

Asociación 51/324 (15,7) 84/547(15,4) 82/470 (17,5)RR ajustado Referencia 1,01 (0,71-1,44) 1,13 (0,80-1,60) 0,49


ción del proveedor y alerta); lo anterior y el envío al paciente de una carta donde se le re-comendaba cumplimentar el tratamiento, cambio de estilos de vida y asistir a reunionescon el proveedor (educación del paciente).

Medición del resultado. Resultado principal, el porcentaje de pacientes con PA < 140 mmHg.Resultado secundario, la proporción de pacientes con PA diastólica < 90 mmHg. Resultadode proceso primario, intensificación del tratamiento mediante la adición de otro fármaco.

Resultados. Se obtuvieron datos de seguimiento del 73% de los pacientes. Los pacien-tes del grupo de educación presentaron cifras de PA menores que los de los otros dosgrupos. También se observó un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de educacióncon PA < 140 mmHg (riesgo relativo ajustado 1,31; intervalo de confianza 1,62; p = 0,012).

Conclusión. Una intervención multifactorial que incluya educación del paciente mejora elcontrol de la PA comparada con la formación del profesional exclusivamente.

COMENTARIO

Este ensayo compara tres estrategias para mejorar el control de la PA en una poblacióncon asistencia sanitaria a cargo del estado (aspecto importante para la exportación de re-sultados). Las dos primeras están centradas en la información de los proveedores, médicosy enfermeras, y la tercera incorpora a éstas la educación al paciente. Los resultados, encuanto a mayor control, son mejores en el tercer grupo y no sólo clínicamente apreciables(más del 59% de pacientes con PAS < 140 mmHg) sino estadísticamente significativos. Sinembargo, sorprende que esos resultados favorables se consigan sin mejorar el tratamien-to farmacológico (ni aumentando la dosis ni asociando fármacos) respecto a los otros dosgrupos, lo que constituía el objetivo primario de proceso del estudio. Esto hace que los au-tores supongan la realización de cambios de estilos de vida en el grupo de educación cuyavaloración no contemplaron en el diseño del estudio. Aunque los cambios de estilos devida han demostrado efectos claros sobre la PA1, sólo mediante ensayos rigurosos2 se pue-de conocer su impacto. Por otro lado, la asociación de fármacos se ha revelado como ne-cesaria3 para alcanzar los objetivos terapéuticos planteados. Sin embargo, es una cons-tante la existencia de inercia terapéutica4 por parte de los médicos, lo que hace que o bienno se asocie o simplemente se cambie una fármaco por otro. En este trabajo se observa unalto porcentaje de inercia también. No obstante, el hecho de que en el estudio hayan par-ticipado enfermeras junto a médicos, sin especificar si ellas podían asociar fármacos, pue-de haber contribuido a que se observase un menor porcentaje de asociación. En cualquiercaso, lo que de nuevo parece comprobarse es que una actitud intervencionista y multifac-torial de los profesionales mejora el control de la PA, aunque no quede muy claro a qué sedebe esa mejora.

1. Svetkey L, Erlinger T, Vollmer W. Effect of lifestyle modifications on blood pressure by race, sex, hyperten-sion status and age. J Human Hypertens 2005;19:21-31.

2. Elmer P, Obarzanek E, Vollmer W, Simons-Morton D, Stevens V, Rohm D, et al, for the PREMIER CollaborativeResearch Group Effects of Comprehensive Lifestyle Modification on Diet, Weight, Physical Fitness, and BloodPressure Control: 18-Month Results of a Randomized Trial Premier. Ann Intern Med 2006; 44:485-95.

3. Asai Y, Heller R, Kajii E. Hypertension control and medication increase in primary care. J Hum Hypertens2002;16:313-8.

4. Okonofua E, Simpson K, Jesri A, Rehman S, Durkalski V, Egan B. Therapeutic inertia is an impediment toachieving the healthy people 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:345-51.

181



182

Metaanálisis

Riesgos de la hipertensión arterial sistólica tratada y no tratada en el anciano

Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysisof outcome trials

Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Hond ED, Boissel JP, et al. Lancet 2000;355:865-72

Objetivo. Evaluar los riesgos asociados a la presión arterial sistólica (PAS) en pacientes an-cianos con hipertensión sistólica aislada (HSA), con y sin tratamiento.

Fuentes de datos. Se seleccionó este metaanálisis por considerar varios de los estudiosrelevantes sobre hipertensión arterial (HTA) de los últimos años. A partir de la bibliografíadel metaanálisis y de otros estudios revisados, se buscaron manualmente estudios rele-vantes adicionales.

Selección de estudios. Se analizaron 8 ensayos controlados aleatorizados (SHEP, Syst-Eur,Syst-China, EWPHE, HEP, STOP, MRC1 y MRC2), de los que los tres primeros incluían ex-clusivamente pacientes mayores con HSA.

Los 15.693 pacientes estudiados tenían 60 años, eran de ambos sexos y con PAS de 160 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) < 95 mmHg.

Extracción de datos. Se recogieron de cada uno de los estudios el número de pacientesincluidos, distinguiendo los asignados a control y los asignados a tratamiento activo, edad,sexo, PAS, PAD, presión del pulso (PP), complicaciones cardiovasculares, tabaquismo y tratamiento farmacológico previo. También la duración del seguimiento, el efecto del tra-tamiento sobre la PAS y PAD y el número de afecciones cardiovasculares y fallecimientosproducidos.

Dos grupos de investigadores realizaron el análisis de los datos.

Resultados principales. El seguimiento medio de los pacientes fue de 3,8 años.Se objetiva que la mortalidad total estaba positivamente correlacionada con la PAS al

inicio del estudio (p = 0,0001), mientras que la asociación con la PAD era negativa (p = 0,05).Las tasas de riesgo relativo (RR) asociadas a un incremento de 10 mmHg en la PAS re-

sultaron las siguientes:

Evento RR (IC 95%) p

Mortalidad total 1,26 (1,13-1,4) 0,0001

Mortalidad cardiovascular 1,22 (1,06-1,4) 0,007

Afecciones cardiovasculares 1,15 (1,04-1,28) 0,01

Ictus 1,22 (1,04-1,4) 0,02

Trastornos coronarios 1,07 (0,91-1,26) 0,37

IC 95 %: intervalo de confianza del 95%; RR: riesgo relativo.


El tratamiento activo redujo la mortalidad total un 13% (intervalo de confianza [IC] 95%2-22, p = 0,02) y la mortalidad cardiovascular un 18% (IC 95% 4-29, p = 0,01). Si se com-binan eventos fatales y no fatales, la reducción es del 26% (IC 95% 17-34, p < 0,001) para todas las complicaciones cardiovasculares; del 30% (IC 95% 18-41, p < 0,0001) para ictus ydel 23% (IC 95% 10-34, p = 0,01) para eventos coronarios.

Respecto al beneficio absoluto, el tratamiento activo se muestra particularmente efec-tivo en varones, ancianos, pacientes con complicaciones cardiovasculares previas y pa-cientes con PP mayor.

Conclusión. El tratamiento farmacológico de la HTA está justificado en pacientes ancianoscon HSA que tengan una PAS de 160 mmHg.

En términos de beneficios absoluto y relativo, el tratamiento previene más efectiva-mente los ictus que los eventos coronarios.

COMENTARIO

A pesar de que hace más de 30 años, basándose en datos proporcionados por el estudioFramingham, se observó que la PAS era mejor predictor que la PAD del desarrollo de epi-sodios cardiovasculares, aún existe un pobre desconocimiento de la PAS como factor deriesgo cardiovascular (FRCV). En este sentido, la mayoría de los metaanálisis publicados se centran en la función de la PAD como FRCV, y en el beneficio del tratamiento antihiper-tensivo, a partir de la reducción lograda en la PAD.

En este metaanálisis, como en otros, se subraya el papel predictor de RCV de la PAS,superior al de la PAD, así como que, a cualquier nivel de PAS, el RCV aumenta con cifrasmenores de PAD y, por tanto, con una PP mayor, siendo ésta en algunos trabajos1, y parti-cularmente en el paciente anciano con HSA, mejor predictor de RCV que la PAS2,3.

Se observa también que el tratamiento farmacológico reduce tanto la PAS como la PAD, pero debido a que la PAS se mostraba como FRCV positivo (no así la PAD), se po-dría asumir que el beneficio del tratamiento era mayoritariamente debido a la reducciónde la PAS.

Al igual que en otros trabajos4, se observa que el tratamiento farmacológico previenemás efectivamente ictus que eventos coronarios, planteándose como posibles explicacio-nes de este fenómeno las siguientes:

1. La protección coronaria conferida por la disminución de la PA está contrarrestadapor los efectos metabólicos secundarios de los fármacos (sobre todo betabloque-antes y diuréticos).

2. El corto período de seguimiento inferior al período de latencia de la enfermedad co-ronaria, que no permite mostrar la posible relación entre PA y enfermedad coronaria.

3. Debilitamiento con la edad de la asociación entre PAS y enfermedad coronaria.

Dado que el 90% de los pacientes hipertensos no tratados son ancianos de 70-75 añoscon HSA, y dado el beneficio conferido por el tratamiento farmacológico en cuanto a re-ducción del RCV (mayor en hombres, ancianos, pacientes con complicaciones cardiovas-culares previas o con PP mayor), está justificado el tratamiento en los ancianos con HSA ycon PAS ≤ 160 mmHg.

Las implicaciones clínicas de estos hallazgos podrían traducirse en que en el ancianohipertenso la estrategia terapéutica debería estar basada en la PAS, concediendo mayorimportancia a la PP como FRCV reversible.

183

METAANÁLISIS


1. Blacher J, Staessen JA, Girerd X, Gasowski J, Thijs L, Liu L, et al. Pulse pressure not mean pressure determi-nes cardiovascular risk in older hypertensive patients. Arch Intern Med 2000;160:1085-9.

2. National High Blood Pressure Education Program Working Group. National High Blood Pressure EducationProgram Working Group report on hypertension in the elderly. Hypertension 1994;23:275-85.

3. Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Alderman M. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction tothe incidence of myocardial infartion. Hypertension 1994;23:395-401.

4. The Sixt Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment ofHigh Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

184



La presión del pulso, no la presión media, determina el riesgocardiovascular en los pacientes hipertensos ancianos

Pulse pressure, not mean pressure, determines cardiovascular risk in older hypertensivepatients

Blacher J, Stessen JA, Girerd X, Gasowski J, Thijs L, Liu L, et al. Arch Intern Med 2000;160:1085-9

Objetivo. Estudiar los papeles independientes de la presión del pulso (PP) y de la presiónmedia (PM) como determinantes de pronóstico cardiovascular en los pacientes hiperten-sos ancianos.

Fuentes de datos. Selección predeterminada del metaanálisis por estar basado en tresestudios relevantes y de actualidad sobre hipertensión arterial (HTA) en ancianos realiza-dos en los últimos años (EWPHE, Syst-Eur y Syst-China).

Selección de estudios. Se analizaron los resultados de tres ensayos controlados y alea-torizados, que incluían un total de 7.929 pacientes, de ambos sexos, con edad ≥ 60 años y cuyas cifras de presión arterial sistólica (PAS) estaban comprendidas entre 160-239 y 160-219 mmHg, y las cifras de presión arterial diastólica (PAD) oscilaban entre 90 y 119 mmHgo eran < 95 mmHg, según los estudios.

Extracción de datos. Se siguió un modelo doble ciego para los pacientes asignados a tra-tamiento o a placebo.

Para cada estudio se recogieron, al inicio, datos relativos a edad, sexo, PAS, PAD, PP, PM,índice de masa corporal, colesterolemia, número de pacientes asignados a tratamiento ac-tivo, complicaciones cardiovasculares previas y hábito tabáquico.

Resultados principales. Se observa una correlación positiva e independiente entre PP eincidencia de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos ancianos.

Después de ajustar las tasas de riesgo relativo (RR) de la PP para la PM y otras variables,se observa que un incremento de 10 mmHg en la PP está correlacionado con un aumentode riesgo de cualquier criterio de valoración entre aproximadamente un 10 y un 20%. No obstante, un incremento de 10 mmHg en la PM (con los ajustes anteriores) no ofrecíatasas de RR significativas.

Por otra parte, a cualquier nivel de PAS, el riesgo cardiovascular (RCV) también aumentaba con una PAD más baja, lo que sugiere que la PP conllevaba un riesgo mayor decomplicaciones.

185

RR (> 10 mmHg en PP) RR (> 10 mmHg en PM)(IC 95%) (IC 95%)

Mortalidad total 1,15 (1,07-1,22), p < 0,001 1,01 (0,9-1,14)

Mortalidad cardiovascular 1,22 (1,13-1,33), p < 0,001 0,97 (0,83-1,13)

Criterios de valoración cardiovasculares 1,17 (1,10-1,24), p < 0,001 0,96 (0,86-1,08)

Ictus 1,17 (1,07-1,29), p < 0,001 1,06 (0,89-1,27)

Criterios de valoración coronarios 1,13 (1,02-1,24), p < 0,05 0,97 (0,8-1,18)

IC 95%: intervalo de confianza del 95%; PM: presión media; PP: presión del pulso; RR: riesgo relativo.


Conclusión. La PP en pacientes hipertensos ancianos es un determinante principal e inde-pendiente de RCV.

COMENTARIO

Las guías actuales para el tratamiento de la HTA se apoyan casi completamente en la me-dición de la PAS y de la PAD, sin considerar la PM ni la PP.

Con la edad se produce un aumento en la PAS atribuible a la rigidez del árbol arterial,y un descenso de la PAD, que se traduce en un aumento de la PP.

Mientras que el estudio Framingham demostró que en la población general la PAS eramejor predictor de RCV que la PAD, son varios los trabajos posteriores que señalan el papel de la PP como factor de RCV1,2. Sin embargo, en algunos de los trabajos, el papelpredictor de RCV conferido por la PP sólo era aplicable a determinados grupos, como los correspondientes a hombres blancos de mediana edad3, o bien a mujeres mayores de55 años4.

En el presente análisis, que incluye a pacientes hipertensos de ambos sexos, con edad ≥ 60 años, la probabilidad a 2 años de sufrir un criterio de valoración cardiovascular aumentaba al incrementarse la PAS, y también al descender la PAD para cualquier nivel de PAS, confirmando la hipótesis de que una PP mayor conlleva mayor riesgo de compli-caciones. No obstante, la PM no se evidenciaba como un factor de RCV independiente.

La importancia del hallazgo de la relación entre la PP y el RCV deriva de su posible in-corporación a la práctica clínica diaria para predecir el RCV en un futuro próximo, tantopara el cálculo como para la reducción del mismo. Previamente a su utilización en la clíni-ca, se precisa continuar la línea de investigación abierta que permita un mayor esclareci-miento de estos hallazgos y dilucidar si estos resultados pueden ser extrapolados a pa-cientes más jóvenes.

1. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressu-re. The Sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Pressure (JNC-VI). Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

2. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Hond De, Boissel JP, et al. Risks of untreated and treated isola-ted systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72.

3. Darné B, Girerd X, Safar M, Cambien F, Guize L. Pulsatile versus steady component of blood pressure: across-sectional analysis and a prospective analysis on cardiovascular mortality. Hypertension 1989;13:392-400.

4. Neaton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Resarch Group. Serum cholesterol,blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease: overall findings and differencesby age for 316099 white men. Arch Intern Med 1992;152:56-64.

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Eficacia del tratamiento con diuréticos y betabloqueantes de pacientesdiabéticos tipo 2 hipertensos

Efficacy of diuretics and beta-blockerss in diabetic hypertensive patients

Lievre M, Gueyffier F, Ekbon T, Fagarrd R, Cutler J, Schoron E, et al. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B65-B71

Objetivo. Obtener una estimación precisa del beneficio de la terapia antihipertensiva condiuréticos y betabloqueantes en pacientes diabéticos tipo 2 hipertensos.

Fuentes de datos. Metaanálisis de datos individuales de aquellos ensayos clínicos con-trolados que incluyeran diabéticos tipo 2 (DM2) y que tuvieran como tratamiento farmaco-lógico de primera línea para la hipertensión (HTA) diuréticos o betabloqueantes. Se utilizacomo fuente la base de datos INDANA, la cual incluye ensayos que comparan tratamien-to sistemático antihipertensivo con placebo, no-tratamiento o tratamiento no sistemático.

Selección de estudios. Se seleccionan cuatro estudios que incluyen diabéticos de acuer-do con el principio de intención de tratar: EWPHE, SHEP, STOP-H y HDFP con un total de2.254 hipertensos diabéticos y 15.843 no diabéticos. El seguimiento medio fue de 4 años.En el 92% de los pacientes se utilizaron diuréticos como tratamiento de primera línea ysólo en el 8% se emplearon betabloqueantes.

Extracción de datos. Se consideran como criterios de valoración: muerte por cualquiercausa; ictus fatal o no fatal, excluyendo accidente isquémico transitorio; evento coronariofatal o no fatal, incluyendo muerte súbita; procesos cardiovasculares graves, incluyendomuerte por tromboembolismo.

Del estudio EWPHE, por su diseño, se extraen sólo los datos de mortalidad.

Resultados. Se analiza el riesgo relativo (RR) con intervalo de confianza (IC) del 95% decada suceso en el grupo tratado comparado con el control mediante el log RR, así como

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No DM DM

Muerte por cualquier causaRRR 17% (IC: 8-25) 5% (IC: –18 a 23)EE 17 8 (NS)

Ictus fatal o no fatalRRR 37% (IC: 24-27) 36% (IC: 10 a 55) EE 15 29

Eventos coronarios fatales o noRRR 23% (IC: 11-33) 15% (IC: –11 a 35)EE 13 17 (NS)

Eventos cardiovasculares gravesRRR 28% (IC: 20-36) 20% (IC: 2 a 34)EE 28 38

No se detectó heterogeneidad entre diabéticos y no diabéticos.DM: diabetes mellitus; EE: eventos evitados; IC: intervalo de confianza; NS: no significativo; RRR: reducción de riesgo relativo.


el número de eventos evitados (EE) por cada 1.000 pacientes tratados durante 5 años. También se evalúa el grado de homogeneidad entre los resultados individuales de cadaestudio y entre diabéticos y no diabéticos.

Conclusión. Los diuréticos son eficaces en el tratamiento de los pacientes con DM2 hiper-tensos, pero dado el escaso número de pacientes que utilizaban betabloqueantes, no esposible concluir lo mismo para este grupo.

COMENTARIO

El tratamiento de la HTA del paciente con DM2 supone un reto en la práctica clínica diariadebido al estricto control que precisa para evitar todo tipo de complicaciones cardiovas-culares. Por ello,es necesario el mayor número de evidencias disponibles sobre la eficaciade los distintos fármacos antihipertensivos para evitar estos problemas en esta poblacióntan susceptible a padecerlos. El JNC-VI1 indica como tratamiento de elección del DM2 hi-pertenso los diuréticos tiazídicos, y este metaanálisis aporta evidencias sobre dicha afir-mación, pero no sobre los betabloqueantes.

Desde los estudios con captopril que demostraban que los inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina (IECA) preservaban el riñón del diabético (fundamental-mente el tipo 1)2 estos fármacos se han considerado como la mejor elección en tratamien-to de la HTA de la DM. Sin embargo, no se han demostrado las ventajas de los IECA sobreotros tratamientos antihipertensivos en términos de disminución de morbimortalidad.

Con respecto a la metodología3 que se ha empleado en el presente estudio, se debenhacer algunas apreciaciones: la población estudiada es bastante amplia, si bien la fuentede datos utilizada para la selección de los estudios limita la posibilidad de que otros, de similares características, pudieran haberse incluido. Los resultados son similares estudio aestudio y se ha apreciado la validez de los mismos. Por otra parte, el metaanálisis respon-de bien a la pregunta que se plantea al principio sobre la eficacia de los diuréticos, pero noasí sobre la eficacia de los betabloqueantes, sobre los cuales no se puede concluir nadadebido a la escasez de la muestra obtenida.

En nuestra práctica clínica diaria con el DM2 hipertenso, los diuréticos se deben consi-derar, pues, un arma terapéutica de primera línea, capaz de evitar morbimortalidad a uncoste adecuado.

1. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.The Sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Pressure (JNC-VI). Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

2. Kasiske BL, Kalil RSN, Ma JZ, Liao M, Keane WF. Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patientswith diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993;118:129-38.

3. Oxman AD, Sackett DL, Guyatt GH, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’s Guides to themedical literature, I: how to get started. JAMA 1993;270:2093-5.

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Reducción de la morbimortalidad cerebrovascular y coronaria con tratamiento antihipertensivo

Evidencia del efecto del tratamiento antihipertensivo: metaanálisis y metarregresión de ensayos controlados y aleatorizados

Jovell A, Cappelleri J. Med Clin (Barc) 2000;114(Suppl 2):28-33

Objetivo. Estimar a través de técnicas metaanalíticas el rango de reducciones en el riesgode accidente cerebrovascular (ACV) y de cardiopatía isquémica (CI) atribuible al efecto deltratamiento antihipertensivo.

Fuentes de datos. Búsqueda de bibliografía médica en Medline de 1966 a 1997 y en refe-rencias bibliográficas de publicación reciente de ensayos clínicos controlados y aleatoriza-dos con seguimiento a largo plazo que comparan tratamiento antihipertensivo con placeboo no tratamiento. Descriptores: ensayo clínico, ensayo clínico controlado, hipertensión ar-terial, cardiopatía isquémica, ACV y enfermedad cerebrovascular.

Selección de estudios. Los criterios de inclusión eran: distribución aleatoria en grupo tra-tado y grupo control; seguimiento del tratamiento mínimo de 1 año; en el grupo tratadoúnicamente se aplicaba tratamiento farmacológico y en el grupo control sólo se adminis-traban medidas higiénico-dietéticas; se notificaba por separado ACV mortal y no mortal,CI mortal y no mortal y mortalidad global.

Extracción de datos. Los datos obtenidos fueron combinados para dar una estimación dela diferencia del riesgo de incidencia de suceso adverso en el grupo control y el grupo tra-tado. Se expresa como diferencia de tasa por 1.000 personas-año con intervalo de con-fianza (IC) del 99%, p < 0,01, es equivalente a reducción absoluta de riesgo (RAR). El inver-so es el número de pacientes para prevenir (NNT) un suceso adverso con tratamientoantihipertensivo. Razón de tasas: equivalente a riesgo relativo (RR), un valor inferior a 1 im-plica que el tratamiento antihipertensivo redujo la incidencia de complicaciones.

Resultados. Se analizan 13 ensayos que incluyen a 31.440 pacientes con una duración me-dia de seguimiento de 4 años; siete ensayos son doble ciego, cuatro ciego simple y dos sinenmascarar. Los fármacos utilizados son diuréticos, betabloqueantes y reserpina e inhibi-dores adrenérgicos en distintas combinaciones.

Los resultados se muestran en la tabla de la página siguiente.

Conclusión. Existe un riesgo mensurable de ACV, de muerte atribuible a causa vascular yde aparición de sucesos adversos si la hipertensión no es tratada farmacológicamente.También se puede reducir el riesgo de CI con tratamiento farmacológico, aunque no deforma significativa.

Este beneficio del tratamiento es independiente de la duración del estudio, la edad yel porcentaje de hombres seleccionados.

No consta conflicto de intereses.

COMENTARIO

Las evidencias existentes sobre el beneficio del tratamiento farmacológico de la hiperten-sión arterial en la prevención de morbimortalidad cerebrovascular y coronaria mediante

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estudios epidemiológicos ya se conocían desde hace una década1. Sin embargo, los me-taanálisis realizados con ensayos clínicos controlados hasta ahora incluían poblaciones,tipo de hipertensión y tratamientos asignados al grupo control diferente2. Sus conclusio-nes no llegaban a ser definitivas con respecto a la reducción de la CI.

El presente metaanálisis utiliza ensayos clínicos controlados que metodológicamenteson bastante homogéneos y en los que el grupo control no recibió tratamiento o éste fueno farmacológico. La pregunta clínica está claramente definida y, debido a la amplia bús-queda bibliográfica que realiza el estudio, la probabilidad de que se hayan perdido ensa-yos importantes es escasa. Asimismo, se aprecia la validez de los estudios y se exponen losresultados individuales comparados con los del metaanálisis3.

Los resultados tienen una clara utilidad clínica: el tratamiento de la hipertensión arte-rial con diuréticos y betabloqueantes produce un beneficio sobre la morbimortalidad ce-rebrovascular y coronaria (esta última no es estadísticamente significativa). Además, losposteriores ensayos clínicos que se realicen con este propósito deberán compararse conaquellos fármacos que ya lo hayan demostrado y el seguimiento deberá ser a largo plazo.

1. McMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part I, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.

2. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutter J, et al. Effect of antihypertensive drugs treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data fromrandomized controlled trials. Ann Intern Med 1997;126:761-7.

3. Oxman AD, Sackett DL, Guyatt GH, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’s Guides to themedical literature, I: how to get started. JAMA 1993;270:2093-5.

190


Diferencia de tasas IC 99% Razón de tasas IC 99% NNT(1.000 personas/año) (1.000 personas-año)

ACV no mortal 1,2 0,4-0,2 0,61 0,4-0,7 8,3

ACV mortal 0,6 –0,2-1,5 0,66 0,4-0,9 16,6

ACV total 2,4 0,6-4,2 0,62 0,5-0,7 4,1

CI no mortal 0,3 –0,5-1,1 0,94 0,7-1,1 33,3

CI mortal 0,5 –0,8-1,9 0,82 0,6-1 20

CI total 0,5 –0,6-1,6 0,89 0,7-1 20

Muerte vascular 1,5 –0,7-3,6 0,73 0,5-0,9 6,6

Resultado total 3,7 –0,2-7,1 0,77 0,6-0,8 2,7

ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; IC 99%: intervalo de confianza del 99%; NNT: número de pacientes para tratar.


Otra vez la curva-J. Nuevas aportaciones acerca de la relación existenteentre la presión arterial y la mortalidad en los pacientes hipertensos

J-Shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients:new insights from a meta-analysis of individual-patient data

Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel P, en nombre del INDANA Project SteeringCommittee. Ann Intern Med 2002;136:438-48

Los estudios longitudinales en hipertensión arterial (HTA) han evidenciado, habitualmen-te, una relación continua y positiva entre la presión arterial (PA) y la mortalidad. No obs-tante, diversas publicaciones en series de hipertensos tratados han descrito una relaciónen forma de curva en J, con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares en los pa-cientes con PA más baja.

Objetivo. Valorar la existencia de una curva en forma de J entre la PA y la mortalidad y surelación con el tratamiento.

Fuentes de datos. Metaanálisis de los datos individuales de los pacientes.

Selección de estudios. Siete ensayos clínicos aleatorizados de la base de datos INDANA(Individual Data Analisis of Antihypertensive intervention).

Población de estudio. 40.233 personas con HTA, con un seguimiento medio de 3,9 años.

Intervención. Tratamiento inicial con bloqueadores betaadrenérgicos o diuréticos tiazídi-cos frente a placebo o no tratamiento.

Medición del resultado. En cada uno de los años de seguimiento: presión arterial sistóli-ca (PAS), presión arterial diastólica (PAD), número de muertes de origen cardiovascular, nocardiovascular y número de muertes totales.

Resultados. Se analizaron 1.655 muertes (56% de origen cardiovascular). Se observó unarelación en forma de curva en J entre la PAD y la mortalidad total y cardiovascular en los pa-cientes. El punto más bajo (nadir) de mortalidad fue de 84 y 80 mmHg, respectivamente,en los pacientes tratados. En los no tratados, fue de 90 y 85 mmHg. Para las muertes nocardiovasculares, la relación fue, asimismo, en forma de curva en J en los pacientes trata-dos (nadir: 84 mmHg) y negativa para el grupo control. El riesgo de mortalidad total fuemayor para una PAD < 65 mmHg.

Se observaron unos resultados similares respecto a la PAS. La existencia de pacientescon una presión del pulso elevada no explicó estos hallazgos.

Conclusión. El riesgo aumentado de mortalidad en pacientes con PA baja no estaba rela-cionado con el tratamiento antihipertensivo y no era específico de complicaciones relacio-nadas con la PA. Unas peores condiciones de salud conducirían a un descenso de la PA y aun mayor riesgo de muerte, que probablemente explicarían la curva en J.

COMENTARIO

Muchos trabajos han demostrado una relación positiva y de tipo continuo entre la PA y elriesgo cardiovascular. Otros trabajos, no obstante, han mostrado un incremento del riesgo

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en los pacientes con PA baja. La mayoría de los estudios se han realizado en cohortes depoblación general o en series de pacientes hipertensos tratados, faltándoles un grupocontrol. De aquí que numerosos autores hayan criticado las conclusiones argumentandoque podían intervenir otros factores de confusión.

Este metaanálisis pretende valorar la existencia o no de una curva en forma de J, denuevo y con un mayor número de casos, evaluando tanto las cohortes de pacientes trata-dos como los grupos control.

En la población general e hipertensa, la mortalidad general y cardiovascular fue mayoren pacientes tratados y no tratados para los niveles más bajos de PA. Este hecho indicaríaque la curva en J sería independiente del tratamiento y podría explicarse por otras situa-ciones que implicarían un peor estado de salud1, y que se ha descrito que se asocian a unaPA más baja. Así sucede, por ejemplo, con valores bajos de hemoglobina o un índice de masa corporal inferior. En la base de datos INDANA, no se recogieron estas variables,pero sí la presencia de historia de enfermedad coronaria. La curva en J se mantenía cuandose excluían estos pacientes. También se mantuvo la curva en J con relación a las cifras dePA más bajas, independientemente de la magnitud del descenso tensional obtenido y de la presión del pulso.

La PA con un menor riesgo era inferior en el grupo tratado que en el grupo control. Unahipótesis que manejan los autores es que en el grupo de no tratamiento la relación entrela PA y el estado de salud se invertiría, así un peor estado de salud por sí mismo causaría yauna PA inferior e invertiría la relación.

Se han descrito diversas variables de confusión. La comorbilidad en pacientes con PAmás baja es, probablemente, más comunicada en estudios de corta duración. Así, un reanálisis del estudio MRFIT2 demostró una curva en J en que las complicaciones se producían fundamentalmente en los primeros 2 años, y después una relación continua du-rante el resto de 16 años de seguimiento.

A partir de los resultados de este metaanálisis se puede afirmar que en estos estudiosexistía la evidencia de una curva en forma de J (aumento de mortalidad tanto en niveles al-tos como muy bajos de PA) y este fenómeno se producía tanto en el grupo de tratamientoactivo (inicialmente diurético o bloqueador betaadrenérgico) como en el grupo control.

Como limitaciones del trabajo, cabe comentar que, aunque se trate de un metaaná-lisis, no deja de ser un análisis totalmente distinto de un ensayo clínico diseñado para responder a una cuestión principal. Así, en el estudio HOT, uno de los objetivos primariosdel ensayo clínico era precisamente determinar el objetivo de PA que se debía alcanzar(PAD en este caso). Aunque en el estudio HOT se recogió un número de complicacionesinferior (589) y no determinó definitivamente la PA óptima que se debía conseguir, al noobtenerse diferencias significativas entre los tres objetivos marcados, sí que demostró unatendencia menor para el infarto de miocardio, entidad patológica emblemática de la curva- J.

En definitiva y como conclusión: las cifras de PA que deben alcanzarse en el pacientehipertenso no complicado deben ser < 140 y 90 mmHg, y aún más bajas en el caso de dia-betes mellitus asociada. A partir de los datos del presente metaanálisis, no podemos acon-sejar un descenso muy marcado de la PAD (< 65 mmHg). No se dispone de estudios quenos digan qué cifras de PA debemos alcanzar, a nivel poblacional, en los pacientes hiper-tensos, y menos aún a nivel individual.

192



1. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher A, et al. Relation between mortality andtreated blood pressure in elderly patients with hypertension report of the European Working Party on HighBlood Pressure in the Elderly. BMJ 1989;298:1552-6.

2. Flack JM, Neaton J, Grimm R Jr, Shih J, Cutler J, Ensrud K, et al. Blood pressure and mortality among menwith prior myocardial infarction. Multiple Risk Factor Intervention trial Research Group. Circulation1995;92:2437-45.

3. Hansson L, Zanchetti A, George S, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressurelowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principals results of the Hypertension OptimalTreatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.

193

METAANÁLISIS


Tratamiento antihipertensivo óptimo de primera elección enhipertensos no complicados

Health outcomes associated with various antihipertensive therapies used as first-lineagents: a network meta-analysis

Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, et al. JAMA 2003;289:2534-44

Objetivo. Evaluar las evidencias disponibles de los estudios clínicos existentes en térmi-nos de seguridad y eficacia de las seis terapias antihipertensivas más usadas como estra-tegia de elección de primera línea y con objetivos de resultados en enfermedad cardio-vascular grave y mortalidad por todas las causas.

Fuentes de datos y selección de estudios. Se analizaron metaanálisis previos, búsquedasen Medline y revisiones de revistas desde enero de 1995 a diciembre de 2002. Se identifi-caron los estudios controlados y aleatorizados de larga duración que valoraban como ob-jetivos los resultados de enfermedad cardiovascular grave. Los estudios elegidos incluíanlos tratados con placebo, los controles no tratados y los controles con tratamiento activo.

Extracción de datos. Se utilizó la técnica del metaanálisis encadenado (network) para eva-luar las combinaciones de los estudios directos de fármacos con las evidencias indirectasaportadas por otros estudios. Las comparaciones indirectas estaban constituidas por estu-dios que aportaban un tratamiento en común y respetan los hallazgos de los estudios alea-torizados.

Resultados principales. Todos los resúmenes en inglés u otros idiomas fueron revisados (n = 1.097) y se consultó el texto completo cuando se creyó necesario para clarificar la ele-gilibidad del estudio. Finalmente, se incluyeron un total de 42 estudios con 192.478 pa-cientes aleatorizados en siete estrategias de tratamiento, incluyendo placebo. En todoslos resultados, los diuréticos a bajas dosis fueron superiores al placebo. Enfermedad coro-naria (EC; riesgo relativo [RR]: 0,79; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,69-0,92); insuficienciacardíaca congestiva (ICC; RR: 0,51; IC 95%: 0,42-0,62); ictus (RR: 0,71; IC 95%: 0,63-0,81);complicaciones cardiovasculares (RR: 0,76; IC 95%: 0,69-0,83); mortalidad cardiovascular(RR: 0,81; IC 95%: 0,73-0,92) y mortalidad total (RR: 0,90; IC 95%: 0,84-0,96). Para ningunode los resultados, ninguna de las restantes seis estrategias (calcioantagonistas [CA], inhi-bidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA], betabloqueantes [BB], alfa-bloqueantes [AB], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II]) fueron su-periores a los diuréticos. Comparados con CA, bajas dosis de diuréticos se asociaron conreducciones de complicacones de enfermedad cardiovascular (RR: 0,94; IC 95%: 0,89-1,00)y EC (RR: 0,74; IC 95%: 0,67-0,81). Comparados con los IECA, bajas dosis de diuréticos seasociaron con reducción del riesgo de ICC (RR: 0,88; IC 95%: 0,80-0,96), complicacionescardiovasculares (RR: 0,94; IC 95%: 0,89-1,00) e ictus (RR: 0,86; IC 95%: 0,77-0,97). Compa-rados con BB, bajas dosis de diuréticos se asociaron con una disminución del riesgo de su-frir trastornos cardiovasculares (RR: 0,89; IC 95%: 0,80-0,98). Comparados con AB, bajasdosis de diuréticos se asociaron con reducción del riesgo de padecer ICC (RR: 0,51; IC95%: 0,43-0,60) y complicacones cardiovasculares (RR: 0,84; IC 95%: 0,75-0,93). En las re-ducciones de presión arterial no se apreciaron diferencias significativas entre los gruposcomparados.

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Variables finales del tratamiento con diuréticos frente a distintos antihipertensivos. Re-sultados del metaanálisis:

Conclusión. Los diuréticos a bajas dosis son los fármacos más efectivos como tratamientode primera línea en la prevención de morbimortalidad cardiovascular. Las guías y la prácti-ca clínica deberían reflejar esta evidencia. Los estudios futuros deberían usar diuréticos abajas dosis como estándar en las comparaciones de uso clínico.

COMENTARIO

Este metaanálisis, diseñado bajo la forma de encadenamiento para introducir las compa-raciones indirectas de resultados de fármacos entre estudios imbricadas con las directas delos propios estudios analizados, aborda el eterno problema de elección del fármaco inicial,fundamentalmente en hipertensos no complicados.

Si bien la Guía Europea 20031, posterior a la publicación de este metaanálisis encade-nado, no se define en esta elección, sí hay que entender que el debate sobre el particularsigue abierto. Desde esta perspectiva, Psaty et al. vienen a añadir nueva luz en la toma dedecisiones al respecto, en la línea de los enfoques de Framingham, quienes en su últimaJoint National VII edición2 apartan a los BB de la primera elección y aconsejan los diuréti-cos a bajas dosis, por costo y eficacia, como los fármacos de primera elección si no existencontraindicaciones a éstos. Para ello, los autores analizan multitud de metaanálisis y estu-dios previos con técnicas de comparación directa entre los diversos estudios incluidos, aligual que los metaanálisis simples, con comparaciones indirectas que refuerzan la validezde los resultados al aportar evidencia añadida extrapolable en estudios que compartantratamientos similares. La variación de las diferencias entre comparaciones indirectas seexpresa como «incoherencia» de los encadenamientos; si ésta es muy grande, puede noser apropiada la comparación de los estudios3.

Desarrollan como ejemplo de esta novedosa técnica de medición estadística la eva-luación de comparaciones del estudio SHEP con el Syst-Eur y el ALLHAT. Se excluyen los

195

Diuréticos frente a BB IECA CC ARA II

Cardiopatía 0,87 (0,74-1,03) 1,00 (0,88-1,14) 0,89 (0,76-1,01) 0,83 (0,59-1,16)isquémica

ICC 0,83 (0,69-1,01) 0,88 (0,80-0,96) 0,74 (0,67-0,81) 0,88 (0,66-1,16)

ACV 0,90 (0,76-1,06) 0,86 (0,77-0,97) 1,02 (0,91-1,14) 1,20 (0,93-1,55)

Eventos CV 0,89 (0,80-0,98) 0,94 (0,89-1,00) 0,94 (0,89-1,00) 1,00 (0,85-1,18)

Mortalidad CV 0,93 (0,81-1,07) 0,93 (0,85-1,02) 0,95 (0,87-1,04) 1,07 (0,85-1,36)

Mortalidad total 0,99 (0,91-1,07) 1,00 (0,95-1,05) 1,03 (0,98-1,08) 1,09 (0,96-1,22)

Los resultados se expresan como riesgo relativo con el intervalo de confianza al 95%.En negrita la significación estadística (p < 0,05).ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; ACV: accidente cardiovascular; BB: betabloqueantes;CC: calcioantagonistas; CV: cardiovascular; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; IECA: inhibidores de laenzima de conversión de la angiotensina.

METAANÁLISIS


diuréticos a dosis altas en el análisis encadenado al no estar aconsejados como tratamien-to de la hipertensión, pero sí se incluye un metaanálisis estándar que comparaba cualquierterapia con ninguna terapia. Las otras cinco estrategias son consideradas por los autorescomo de «segunda línea» en este enfoque, lo que no es condicionante para entender queson de primera elección en patologías asociadas determinadas, como los BB e IECA en en-fermedad coronaria e insuficiencia cardíaca, o los AB en prostatismo. Las comparacionesexclusivamente indirectas diuréticos–ARA II no resultan con diferencias significativas entreellos, pero dado el escaso número de estudios de ARA II significan una laguna a favor delos diuréticos con los conocimientos actuales. El fármaco más efectivo resultó ser tambiénel más barato, por lo que no fue preciso el análisis coste-efectividad.

Si se tiene en cuenta que los diuréticos a bajas dosis fueron significativamente mejoresen 8 de las 30 comparaciones efectuadas, y que en 13 de ellas, aunque no significativas, favorecían a los diuréticos, podríamos aceptar la inclusión como de elección en «primeralínea» de esta estrategia de tratamiento como la más adecuada en pacientes borderline(dudosos) sin complicaciones adicionales en términos de prevención de morbimortalidadcardiovascular y de coste-eficacia.

En espera de nuevos estudios y evidencias sobre los antihipertensivos de «segunda línea», según los autores del estudio, y hasta que nuevos metaanálisis encadenados apli-cados a ellos demuestren lo contrario, es adecuado recomendar el uso generalizado debajas dosis de diuréticos en los pacientes hipertensos no complicados en Atención Primaria.

(Investigación informada por el National Heart, Lung, and Blood Institute.Conflictos de interés de los autores del artículo: como colaboraciones de Merck, Bristol, Pfizer, Novartis.)


2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The Seventh Report of the JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNCVII Report. JAMA 2003;289:2560-72.

3. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat Med 2002;21(16):2313-24.

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Metaanálisis de los principales estudios de prevención cardiovascular y reducción de presión arterial hasta marzo de 2003: antihipertensivostradicionales frente a los nuevos. Lo importante es bajar la presión arterial

Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overviewupdated until 1 March 2003

Staessen JA, Wang JG, Thijs L . J Hypertens 2003;21:1055-76

Objetivo. Comparación, con la revisión de los ensayos clínicos aparecidos hasta marzo de2003, de la terapia clásica antihipertensiva (diuréticos o betabloqueantes) y los nuevos fár-macos (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA], antagonistas delos receptores de la angiotensina II [ARA II], calcioantagonistas o alfabloqueantes) en losresultados referentes a morbimortalidad cardiovascular y disminución de la presión arterialsistólica (PAS). (El metaanálisis se plantea como una actualización de otro realizado en 2001para ver si las conclusiones de aquél corroboran los nuevos resultados de éste.)

Fuentes de datos. Análisis de los datos estadísticos de estudios científicos publicados,aparecidos en Internet, o procedentes de información proporcionada por los autores y lasconsultas de audiciones públicas proporcionadas por la FDA norteamericana.

Selección de estudios. Se escogen aquellos estudios de prevención primaria con fárma-cos antihipertensivos en pacientes normotensos o hipertensos sin insuficiencia cardíaca.Los estudios debían ser controlados y aleatorizados, publicados en una revista revisadapor expertos, con inclusión de pacientes hipertensos con valoración de la presión arterial(PA) y de problemas cardiovasculares, seguimiento mínimo de 2 años y tamaño de mues-tra mayor de 100. En la presente actualización se incluyen también grandes estudios pre-sentados en foros internacionales y estudios con seguimiento más corto pero con una altaincidencia de complicaciones clínicas.

Extracción de datos. Para la comparación de grupos de fármacos antihipertensivos, clási-cos o nuevos, se escogen 15 estudios que incluyen un total de 120.574 pacientes. Los acró-nimos son: MIDAS, NICS, VHAS, STOP2, NORDIL, INSIGHT, ALLHAT, ELSA, CONVINCE,UKPDS, CAPPP, ANBP2, HYVET, LIFE, SCOPE. Se determina el beneficio de un grupo fren-te a otro mediante odds ratios (OR) para trastornos cardiovasculares en tablas de contin-gencia 2 3 2 estratificadas. Se analiza la homogeneidad de dichas OR mediante el corres-pondiente test. Para el análisis de meta-regresión se utilizan 30 estudios con 149.407pacientes. Se correlacionan las OR experimentales y las inferidas en virtud del descenso dela presión arterial sistólica (PAS) en los grupos aleatorizados.

Resultados principales:• Calcioantagonistas (CA) frente a terapia tradicional: para muerte cardiovascular

(MCV) o todos los trastornos cardiovasculares no hay diferencias (OR: 0,98; [intervalode confianza] IC: 0,92-1,03). Ligera mayor protección del CA si se excluye el verapa-milo en caso de ictus fatales y no fatales (OR: 0,90; IC: 0,82-0,98). Menor protecciónen insuficiencia cardíaca (OR:1,33; IC: 1,22-1,44).

• IECA frente a terapia tradicional: no hubo significación estadística en ninguna varia-ble analizada a favor del IECA. MCV (OR: 1,02; IC: 0,94-1,11), todas las complicacio-

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nes cardiovasculares (OR: 1,03; IC: 0,94-1,12); infarto (OR: 0,97; IC: 0,90-1,04) o insufi-ciencia cardíaca (OR: 1,04; IC: 0,89-1,22). Menor protección frente a ictus (OR: 1,10;IC: 1,01-1,20).

• ARA II frente a terapia tradicional: igual eficacia con relación a MCV (OR: 0,89; IC:0,77-1,04) e infarto (OR: 1,08; IC: 0,90-1,29). Mejores resultados en prevención de ic-tus (OR: 0,76; IC: 0,65-0,88) y todos los trastornos cardiovasculares (OR: 0,86; IC: 0,77-0,95).

• Nuevos fármacos frente a terapia tradicional: ligera mejor protección de los fármacostradicionales en los casos de insuficiencia cardíaca (OR: 1,23; IC: 1,03-1,47). Para elresto de las variables no hubo diferencias significativas.

• Resultados del análisis de meta-regresión: en ningún estudio, excepto en los dos realizados en pacientes ancianos, se detectaron diferencias significativas entre lasOR observadas y las inferidas, y éstas se correlacionaron significativamente con losdescensos en la PAS alcanzada.

Conclusión. En general, la terapia antihipertensiva clásica con diuréticos o betabloquean-tes confiere similar protección cardiovascular que la nueva con CA, IECA o ARA II. Son lasdiferencias en el más estricto control de la PA las que determinan mejores resultados en la prevención. No se conoce hasta qué cifras se debe bajar la PA para obtener el máximobeneficio.

En el artículo se hace constar el conflicto de intereses del autor con las compañías farmacéuticas.

COMENTARIO

El tiempo y las nuevas evidencias que van apareciendo parece que están poniendo a cadagrupo terapéutico en el lugar que le corresponde en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Durante los primeros años de este nuevo siglo están realizándose grandesestudios de revisión y metaanálisis de los principales ensayos clínicos con antihipertensi-vos publicados hasta la fecha. En el año 2000 el Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration1 establece un programa de revisiones de ensayos clínicos para investigar losefectos de diversos antihipertensivos en la morbimortalidad cardiovascular en varias po-blaciones, comparando tratamientos activos con placebo, diferentes grupos de medica-mentos y distintas estrategias más o menos agresivas para disminuir la PA. Sus conclusio-nes eran que había evidencias importantes a favor del tratamiento farmacológico frente aplacebo, pero que éstas eran más débiles en las comparaciones de diferentes grupos far-macológicos y en los regímenes más o menos intensos en el descenso de la PA. Reco-mendaban nuevos estudios y revisiones.

Staessen et al.2 realizaron, en el año 2001, un primer metaanálisis en el que conclu-yeron inicialmente que los nuevos fármacos antihipertensivos (IECA, ARA II, CA, alfablo-queantes) tenían similar eficacia y seguridad a largo plazo que los tradicionales (diuréticostiazídicos y betabloqueantes). Sin embargo, sí había diferencias según el gradiente de descenso de PAS conseguido.

En el presente trabajo los autores actualizan el análisis con los ensayos clínicos apare-cidos hasta el momento. Las diferencias globales entre fármacos no varían, pero ¿qué ocu-rre respecto al aparente mejor resultado de algunos grupos farmacológicos más allá de sumera eficacia como antihipertensivos? No está probado todavía que ningún fármaco ten-ga esta propiedad. Todo parece indicar que es la mayor intensidad en el descenso de la

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PAS la responsable de dichos mejores resultados parciales. La siguiente pregunta es clási-ca y, sin embargo, no ha sido respondida todavía: ¿a qué nivel debemos bajar la PA ennuestros pacientes para conseguir el máximo beneficio?

La aparición de las dos principales guías para el diagnóstico y tratamiento de la HTAdurante el año 2003, que van a ser referentes para muchos, el Joint National Committee VII(JNC-VII)3 y la Guía de las sociedades europeas de hipertensión y cardiología4, realizan susrecomendaciones teniendo en cuenta, en parte, resultados de trabajos como éste. Aun-que, quizás, con visiones diferentes. Los autores del presente trabajo hacen un comenta-rio sobre la interpretación de los resultados del estudio ALLHAT5 que, por la gran cantidadde pacientes que incluye, influye de forma importante en los resultados del metaanálisis.El estudio americano concluye que los diuréticos tiazídicos son el tratamiento más coste-efectivo para iniciar la terapia antihipertensiva, y así lo recoge en sus recomendaciones elJNC-VII. Sin embargo, Steassen et al. interpretan que el ALLHAT, analizado conjuntamentecon los otros estudios, no viene a decir otra cosa que la PA responde a los diferentes anti-hipertensivos de forma distinta según las circunstancias de edad, raza, etc. de cada pacien-te. Si lo importante es el buen control de la PA, habrá que individualizar en cada caso cuáles el antihipertensivo adecuado, recomendación recogida por la guía europea. La polémi-ca está servida.

1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists,and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials.Lancet 2000;356:1955-64.

2. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a meta-analysis.Lancet 2001;358:1305-15.

3. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003;289:2560-72.

4. Guidelines Comitee. 2003 European Society of Hypertension-European Society Cardiology Guidelines forthe management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

5. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Reseach Group. Major outcomes inhigh-risk hypertensive patients randomized to angiotensin enzyme inhibitor or calcium channel blocker vsdiuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA2002;208:2981-97.

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METAANÁLISIS


Efectos de distintos regímenes hipotensores en el caso de complicaciones cardiovasculares graves: resultados de revisiones de diseño prospectivo de ensayos aleatorizados

Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials

Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration. Lancet 2003;362:1527-35

Aunque está claro el efecto beneficioso de la reducción de la presión arterial (PA) en rela-ción con el riesgo de enfermedades cardiovasculares graves, aún quedan dudas sobre elefecto que tienen en estos casos diferentes regímenes hipotensores. El Blood PressureLowering Trialists’ Collaboration (BPLT) emprendió una serie de revisiones prospectivas deestudios para investigar este hecho.

Objetivo. Estimar el efecto de las estrategias de tratamiento basadas en distintas clasesde fármacos o dirigidas a diferentes objetivos de PA sobre el riesgo de complicaciones car-diovasculares graves y muerte.

Fuentes de datos. Se analizaron 29 ensayos aleatorizados que corresponden a los acróni-mos HOPE, PART2, PROGRESS, QUIET, SCAT, IDNT, NICOLE, PREVENT, SYST-EUR, AASK,ABCD(N), ABCD(H), HOT, UKPDS-HDS, RENAAL, SCOPE, LIFE, ALLHAT, ANBP2, CAPPP,STOP-2, CONVINCE, ELSA, INSIGHT, NICS-EH, NORDIL, SHELL, VHAS y JMIC-B.

Selección de estudios. Se incluyeron los ensayos en los que los pacientes seleccionadospresentaban principalmente: PA alta, diabetes mellitus, enfermedad coronaria, enferme-dad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular o enfermedad renal.

Los criterios de inclusión de los ensayos clínicos fueron: 1) asignación aleatoria de lospacientes a tratamiento hipotensor o a placebo; 2) asignación aleatoria de los pacientes a diferentes objetivos de PA, y 3) asignación aleatoria de pacientes a regímenes basadosen distintas clases de fármacos hipotensores.

Se requería que los ensayos clínicos incluidos tuvieran un seguimiento mínimo de1.000 pacientes-año en cada grupo aletorizado, que sus resultados principales no se hu-bieran comunicado antes de julio de 1995, que el seguimiento se hubiera completado yque los datos de los resultados estuvieran disponibles antes de julio de 2003.

Población de estudio. Se analizaron los datos obtenidos de los 162.341 participantes enlos ensayos clínicos. La edad media de los participantes era de 65 años y el 52% eran hom-bres. La duración media del seguimiento oscilaba, según los ensayos, entre 2 y 8,4 años.

Extracción de datos. Se establecieron siete grupos de comparación: 1) tratamiento coninhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) frente a placebo; 2) trata-miento con calcioantagonistas (CA) frente a placebo; 3) regímenes de tratamiento másagresivos frente a menos agresivos; 4) tratamiento con antagonistas de los receptores dela angiotensina II (ARA II) frente a tratamientos de control; 5) tratamiento con CA frente adiuréticos (D) o betabloqueantes (BB); 6) CA frente a D/BB, y 7) IECA frente a CA.

Los resultados primarios analizados y especificados previamente fueron: ictus, enfer-medad coronaria (EC), insuficiencia cardíaca (IC), eventos cardiovasculares mayores(ECVM), muerte cardiovascular (MCV) y mortalidad total (MT).

200


Los datos sobre características basales de los pacientes, valores de la PA de segui-miento y resultados primarios se obtuvieron a partir de conjuntos de datos de participan-tes individuales o de datos tabulados proporcionados por los investigadores.

Se calculó el riesgo relativo (RR) de cada resultado primario y el intervalo de confianza95% (IC 95%). La homogeneidad de los efectos del tratamiento en los distintos ensayosfue probada mediante el estadístico c2.

Resultados principales:

• IECA frente a placebo. La PA de seguimiento era una media de 5,4/2,3 mmHg (pre-sión arterial sistólica [PAS]/presión arterial diastólica [PAD]) menor con tratamientoactivo. Reducción de todos los resultados primarios analizados en el grupo de trata-miento.

• CA frente a placebo. Reducción de PA de seguimiento en el grupo tratado una me-dia de 8,4/4,2 mmHg. El tratamiento activo redujo el riesgo de ictus un 38% (IC 95%[18-53]), el de ECVM un 18% (IC9 5% [5-29]), el de MCV un 22% (IC 95% [0-39]) y el deEC un 22% (IC 95% [1-38]). Para el resultado IC, no se observa disminución del riesgoen el grupo de tratamiento.

• Tratamiento más intensivo frente a menos. Reducción de cifras de PA de segui-miento una media de 4,2/3,5 mmHg para regímenes más agresivos. Disminución entratamientos más agresivos del riesgo de ictus un 23% (IC 95% [5-37]) y de ECVM un15% (IC 95% [5-24[).

• ARA II frente a grupo control. La PA de seguimiento era una media de 2,1/0,9 mmHginferior al grupo de ARA. Se redujeron en el grupo de ARA II los riesgos de ictus enun 21% (IC 95% [10-31]) y de ECVM en un 10% (IC 95% [4-17]).

• IECA frente a D/BB. La PA de seguimiento era una media de 1,9/0,2 mmHg más altaen los pacientes tratados con IECA. Se observó una mayor reducción del riesgo de ictus en los sujetos tratados con D/BB (9%; IC 95% [0-18]).

• CA frente a D/BB. La PA de seguimiento era una media de 0,6/0,9 mmHg más altaen los tratados con CA. El riesgo de ictus se redujo en mayor medida con CA (7%; IC 95% [-1-14]). El riesgo de IC se logró disminuir en mayor medida con D/BB (33%; IC 95% [21-47]).

• IECA frente a CA. La PA de seguimiento era una media de 0,8/-0,2 mmHg más altaen el grupo de IECA. El riesgo de ictus se redujo un 12% (IC 95% [1-25]) con CA. Enel caso de los IC, el tratamiento con IECA disminuyó su riesgo un 18% (IC 95% [8-27]).No se observaron diferencias en el riesgo para el resto de resultados.

Conclusión. El tratamiento con los fármacos antihipertensivos utilizados en la práctica clíni-ca diaria reduce el riesgo de todos los EVM, siendo atribuido este resultado a la disminuciónde la PA lograda con el tratamiento.

Se observan diferencias de riesgo entre regímenes basados en diferentes fármacos, pu-diendo ser atribuido esto no sólo a la reducción de la PA, sino también a la clase de fármaco.

Conflicto de intereses. El autor reconoce conflicto de intereses.

COMENTARIO

En este trabajo se analizan fármacos de primera línea de gran utilización en la práctica asis-tencial diaria; sin embargo, se excluyen del análisis los bloqueadores alfaadrenérgicos, alno disponer de suficientes ensayos que los incluyan para ser comparados.

201

METAANÁLISIS


Este metaanálisis viene a confirmar lo ya sabido, esto es, que en general el descensode las cifras de PA con cualquiera de los fármacos antihipertensivos utilizados en la prácti-ca diaria se acompaña de una reducción del riesgo cardiovascular, y que ésta es más im-portante cuanto mayores sean los descensos de la PA. Las diferencias observadas en elriesgo de los distintos resultados primarios analizados, si bien en su mayor parte son atri-buibles a las diferentes reducciones alcanzadas en la PA, sin embargo, en algunos casospodrían ser atribuibles a efectos del propio fármaco independientes de su potencia hipo-tensora. Esto se evidencia especialmente en el caso de los riesgos de IC y de EC.

En el caso de IC, los IECA se muestran (al ser comparados con CA) más beneficiososque los CA, a pesar de lograr menores descensos de PA. Siguiendo otros estudios1, los CAse muestran poco protectores. En este mismo sentido, se observa que los regímenes detratamiento más agresivos en el descenso de la PA no confieren mayor protección en elriesgo de IC.

En el caso de la enfermedad coronaria, a la luz de los resultados de este estudio, los au-tores se desmarcan de afirmaciones previas hechas en revisiones anteriores del BPLT Tria-lists2, y en otros trabajos1 que sugerían un menor efecto de los CA (frente a D, o BB e IECA)sobre el riesgo de EC, al no haber objetivado tales diferencias en esta última revisión. Seobserva, en contra de lo esperado, que con los tratamientos más agresivos no se logranmayores beneficios en relación con la posibilidad de disminuir el riesgo de EC.

Según los autores, los resultados de este metaanálisis están en sintonía con los obte-nidos en los grandes ensayos, atribuyendo las pequeñas diferencias encontradas a tres ra-zones: 1) aumento de precisión de este estudio; 2) mínimas variaciones en los regímenesde tratamiento que se comparan, y 3) diferencias étnicas; por esto último se menciona, unavez más, el estudio ALLHAT3, cuya gran proporción de participantes de origen afroameri-cano podría haber influido en los resultados, al obtener una menor reducción de los even-tos cardiovasculares totales en los pacientes tratados con IECA.

1. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, et al. Randomised trial ofeffect of calcium-antagonist compared with diuretics and betablockers on cardiovascular morbidity andmortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.

2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of CE inhibitors, calcium-antagonistsand other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;35:1955-64.

3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitors or calcium channel bloc-ker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.

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¿Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistasde los receptores de la angiotensina II? Resultados de una revisión sistemática: mortalidad y complicaciones renales en la nefropatía diabética

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptorantagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review

Strippoli G, Craig M, Deeks J, Schena FP, Craig JC. BMJ 2004;329:828

Objetivo. Valorar los efectos de los inhibidores de la enzima de conversión de la angio-tensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) en lascomplicaciones renales y la mortalidad total en pacientes con nefropatía diabética.

Fuentes de datos y selección de estudios. Se revisaron las siguientes bases de datos:Medline (1966-septiembre 2003), Embase (1988-septiembre 2003), el registro del grupo re-nal y el registro central de ensayos clínicos (EC) aleatorizados de la Cochrane. Cuando fuenecesario, se contactó con los investigadores. Se recogieron los EC aleatorizados de almenos 6 meses de duración. Se seleccionaron los estudios de pacientes con nefropatíadiabética que comparaban IECA o ARA II con placebo o entre ellos. No hubo restricciónidiomática. Dos autores independientes analizaron los datos y la calidad de los ensayos.

Extracción de datos. Se calculó la mortalidad, las complicaciones renales (enferme-dad renal terminal, duplicación de la concentración de creatinina en el suero, prevenciónde la progresión de microalbuminuria [30-300 mg/día] a macroalbuminuria [albuminuria > 300 mg/día] y remisión de la microalbuminuria). Se calcularon los riesgos relativos (RR),se valoraron distintos subgrupos para ver la influencia de posibles causas de heterogenei-dad en el efecto terapéutico: duración y tipo de de la diabetes mellitus (DM), tipo de tra-tamiento, presencia o ausencia de hipertensión arterial (HTA) al inicio y estadio de la ne-fropatía. En los EC que no estudiaron directamente IECA con ARA II, se efectuaroncomparaciones indirectas mediante el grupo control como comparador común.

Resultados. 36 de los 43 EC identificados compararon IECA con placebo (4.008 pacientes),cuatro compararon ARA II con placebo (3.331 pacientes) y tres compararon IECA con ARA II (206 pacientes). Se obtuvieron los datos no publicados de 11 ensayos clínicos.

Los principales resultados se muestran en la siguiente tabla:

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Grupo farmacólogico IECA ARA II

Mortalidad 0,79; 0,63-0,99 0,99; 0,85-1,17

Progresión mA a MA 0,45; 0,28-0,71 0,49; 0,32-0,75

Regresión de mA a nA 3,42; 1,95-5,99 1,42; 1,05-1,93

ERT 0,64; 0,4-1,03 0,78; 0,67-0,91

DCC 0,60; 0,34-1,05 0,79; 0,67-0,93

Valores expresados en riesgo relativo e intervalo de confianza al 95%.En negrita, valores significativos.ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DCC: duplicación cifras creatinina sérica; ERT: enfermedad renal terminal; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; mA: microalbuminuria; MA: macroalbuminuria; nA: normoalbuminuria.


No se pudieron obtener estimaciones seguras de los efectos de confusión relativos a la comparación entre los IECA y los ARA II debido a los pequeños tamaños de las muestras.

Conclusión. Aunque los beneficios en la supervivencia con los IECA en los pacientes connefropatía diabética son conocidos, los efectos relativos de los IECA y ARA comparativa-mente son desconocidos debido a la falta de estudios adecuados.

COMENTARIO

La nefropatía diabética ocurre en el 25-40% de los pacientes con DM tipo 1 o 2, dentro delos primeros 20-25 años desde su diagnóstico. En ambos casos, es frecuente la presencia de microalbuminuria, en estadios iniciales, y macroalbuminuria más tarde; y en una terce-ra parte de los pacientes con nefropatía, la evolución a enfermedad renal terminal, queconlleva la necesidad de diálisis o trasplante renal.

La mortalidad cardiovascular es la primera causa de muerte prematura en el pacientediabético y la nefropatía ha demostrado ser un factor de riesgo independiente. El riesgoaumenta de dos a cuatro veces en el caso de existencia de microalbuminuria, y más aúncuando coexiste la microalbuminuria o macroalbuminuria con la HTA.

Entre los diversos hipotensores empleados para enlentecer la progresión de la nefro-patía diabética, los IECA y los ARA II han demostrado, en los diferentes ensayos clínicos realizados, ser los fármacos que enlentecen el deterioro de la función renal o reducen laproteinuria, y por este motivo distintos organismos los han recomendado1,2.

Esta revisión sistemática permite hacer diversas consideraciones en el caso de nefro-patía diabética:

1. Los IECA demuestran un beneficio relativo en la supervivencia. Esta ventaja so-bre los ARA II es hasta cierto punto «desconocida», ya que las comparaciones son indirectas y se basan en EC con muestras pequeñas.

2. Los dos grupos farmacológicos tienen efectos parecidos en los resultados renales,fundamentalmente en el enlentecimiento o regresión de la excreción urinaria de albúmina. La evidencia del beneficio en estadios terminales es mayor en el caso de los ARA II3.

3. Una gran parte de los EC incluidos en la revisión sistemática tienen claras dispari-dades en la metodología, particularmente en la selección de las muestras y en el seguimiento. La verdadera comparación entre dos grupos farmacológicos distintossólo puede establecerse mediante la realización de EC diseñados a tal fin.

Finalmente, debemos recordar que en los EC con pacientes afectados de DM, sin nefropatía (no incluidos en la presente revisión), el control intensivo de la presión arterialcon distintos hipotensores ha demostrado, hasta hace poco, reducir la morbimortalidadcardiovascular, independientemente del agente usado4. No obstante, recientemente, unIECA ha demostrado reducir la incidencia de microalbuminuria5.

En la fecha de la presente revisión, los IECA, por su relación coste-beneficio, sería elgrupo farmacológico indicado inicialmente en este tipo de pacientes frente al ARA II.

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2. Arauz-Pacheo C, Parrott MA, Raskin P. Treatment of hypertension in adults with diabetes. Diabetes Care2003;26:S80-2.

3. Hostetter TH. Prevention of End-Stage Renal Disease Due to Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2001;345:910-2.4. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Intensive blood pressure control and drugs reduce morbidity and

mortality in hypertension and diabetes mellitus. Evidence Based Med 2001;6:44.5. Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Petrov I, Brusegan V, et al, for the Bergamo Nephrologic Dia-

betes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEngl J Med 2004;351:1941-51.

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METAANÁLISIS


Guías e informes de expertos

Hipertensión arterial. El Joint National Committee VII (JNC-VII)

The Seventh Report on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC VII Report

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. JAMA 2003;289:2560-72

Objetivo. Facilitar una nueva guía para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión ar-terial (HTA).

Fuentes de datos. El séptimo informe del Joint National Committe (JNC-VII), al igual queel anterior JNC-VI, busca, basa, y clasifica sus recomendaciones de acuerdo con el gradode evidencia suministrado por los distintos estudios.

Resultados. Las principales novedades aportadas son:• Introduce, en la clasificación de la presión arterial (PA), el término prehipertensión

(PA: 120-139/80-89 mmHg). Estos pacientes presentan un mayor riesgo cardiovascular yprecisan un mayor seguimiento, con la introducción de las pertinentes modificacionesdel estilo de vida (ejercicio isotónico, dieta hiposódica, evitar la obesidad o pérdida depeso, dieta rica en frutas y pobre en grasas saturadas). Comenta la importancia de unapolítica de restricción de la sal en la manufacturación y conserva de los alimentos.

• Subraya la mayor importancia de la presión arterial sistólica (PAS) respecto de la presión arterial diastólica (PAD). En Estados Unidos, en individuos de 40 a 70 años yentre los siguientes valores de PA: 115/75 y 185/115 mmHg, para cada incremento de20 y 10 mmHg de PAS y PAD respectivamente, se dobla el riesgo de padecer unacomplicación cardiovascular.

• Agrupa los estadios 2 (160-179 o 100-109 mmHg) y 3 (≥ 180 o 110 mmHg) en un solo estadio: estadio 2 (PA ≥ 160 o ≥ 100 mmHg). El estadio 1 queda igual: 140-150 o 90-99 mmHg.

• Introduce como factores mayores de riesgo: hombre mayor de 55 años o mujer mayor de 65 años. En el anterior no discriminaba por razón de sexo, y la edad era superior a 60 años. Asimismo, son factores de riesgo: la obesidad (índice de masacorporal [IMC] ≥ 30), presencia de microalbuminuria o un filtrado glomerular estima-do < 60 ml/minuto.

• En población hipertensa general, el objetivo de reducción de la PA se mantiene envalores < 140/90 mmHg. En el caso de diabetes mellitus o enfermedad renal crónica,< 130/80 mmHg (en el JNC-VI se proponían 130/85 mmHg). Destaca la importanciadel abordaje multifactorial en el paciente hipertenso.

• El tratamiento farmacológico inicial recomendado, salvo contraindicaciones o indi-caciones específicas para otros grupos, es la administración de diuréticos tiazídicos.Esta recomendación la basan en los resultados del estudio ALLHAT. Remarca, ade-más, la necesidad de su utilización como asociación, si es posible, en aquellos casosque no se empleó de entrada.

• Cuando es preciso un descenso > 20/10 mmHg de PAS/PAD; y así se muestra en elalgoritmo de tratamiento, en caso de PA > 160/100 mmHg, se indica la necesidad deadministrar, en la mayoría de los casos, dos o más fármacos.

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• Actualiza los distintos tratamientos farmacológicos para las diversas indicaciones es-pecíficas, a raíz de los conocimientos de los últimos ensayos clínicos.

• Hace un llamamiento a la adecuada motivación del paciente para el correcto cumpli-miento de las modificaciones del estilo de vida o el tratamiento farmacológico y a laparticipación de otros colectivos profesionales.

• Finalmente, el JNC-VII reconoce que la valoración médica adecuada está por encimade cualquier otra consideración.

COMENTARIO

A pesar de que existen diversas recomendaciones o guías, desde hace varias ediciones,las del JNC se han convertido en el punto de referencia de las demás, por su compromisoy audacia. Hacía tiempo que el médico clínico reclamaba una actualización de las eviden-cias y una simplificación de las recomendaciones para su implementación en la prácticaclínica.

Son diversas las novedades de este informe, algunas de ellas importantes. Es preciso,no obstante, hacer algunas consideraciones:1. Se trata de un documento dirigido de forma fundamental a la población americana, no

necesariamente extrapolable en su totalidad a la población europea. 2. El JNC-VI defendía un mayor empleo de los diuréticos basándose sobre todo en consi-

deraciones de eficiencia. Sólo en el caso de que un fármaco resulte más beneficiosopara el paciente el coste debe ser un asunto secundario. En el JNC-VII se acentúa la re-comendación, ya que se afirma que los diuréticos no han sido superados en su capaci-dad de prevenir las complicaciones cardiovasculares. Los autores se apoyan en variosestudios, pero sobre todo en los datos del ALLHAT1. Sin embargo, este estudio incor-poró un importante porcentaje de población afroamericana, lo que probablemente re-percutió en un peor resultado de los inhibidores de la enzima de conversión de la an-giotensina (IECA). Esto parece confirmarse en un ulterior ensayo que mostró mejoresresultados para este grupo farmacológico.

3. En caso de PA > 160/100 mmHg, indican que será preciso administrar dos o más fárma-cos de inicio. Dado que la mayoría de asociaciones existentes en Europa no son de dosisbajas, habrá que ser cautelosos si el paciente puede presentar una hipotensión (p. ej., enel caso de diabetes mellitus, disfunción autónoma y en personas ancianas).

4. Se observa una simplificación del informe sobre los anteriores en cuanto a su aplica-bilidad en la práctica clínica, con una buena descripción de la actitud que se debe to-mar en situaciones especiales. Sin embargo, algunas son sorprendentes dada la evi-dencia disponible. Es el caso de los pacientes con hipertrofia ventricular, en los que serecomiendan todos los grupos por igual, o en la diabetes. En cambio, se apuesta poruna combinación determinada en el caso de accidente cerebrovascular (ACV) recu-rrente.

5. La inclusión del término prehipertensión y la modificación a la baja de las cifras de con-trol ampliarán extraordinariamente la población que se debe diagnosticar y contro-lar, con sus consecuencias en costes y carga laboral, si bien la recomendación de uso de diuréticos en la mayoría de los pacientes aligeraría, relativamente, los costes de laatención.

6. Se hace un énfasis especial en las modificaciones del estilo de vida y sobre todo en ladieta DASH, rica en frutas e hiposódica, similar a la dieta mediterránea.

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GUÍAS E INFORMES DE EXPERTOS


En suma, un informe que no dejará de ser, para algunos, polémico, pero que marcaráuna línea para el resto de las sociedades. Para conocer algunos fundamentos del JNC–VII,será preciso esperar al informe más amplio que los mismos autores anuncian. Asimismo,hay que esperar a los informes de la Organización Mundial de la Salud sobre HTA, más ge-nerales, para extrapolar las recomendaciones al resto de poblaciones del mundo.


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Directrices para el tratamiento de la hipertensión arterial (SEH-SEC)

2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines forthe management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53

Practice Guidelines Writing Committee. Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003ESH/ESC Hypertension Guidelines. J Hypertens 2003;21:1779-86

Objetivo. El propósito de las directrices para el tratamiento de la hipertensión arterial(HTA) de las sociedades europeas de cardiología (SEC) e hipertensión arterial (SEH) es pro-porcionar la información más adecuada y equilibrada disponible sobre el tratamiento de laHTA1. La comisión encargada ha intentado evitar reglas rígidas y ha procurado ofrecer re-comendaciones de carácter instructivo antes que prescriptivo. Un documento posteriordel comité de redacción desarrolla la guía de práctica clínica para Atención Primaria sus-tentada en las directrices del documeto inicial2.

Fuentes de datos. El documento informa de que en algunos aspectos del tratamiento losdatos más fiables provienen de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados a gran escala y de los metaanálisis, pero que, cuando ha sido necesario, se ha recurrido a todaslas fuentes posibles. La bibliografía citada por los autores adjunta para cada referencia unaclave que especifica el tipo de estudio, de modo que el lector puede conocer el carácterde la prueba citada: ensayos controlados y aleatorizados, metaanálisis, estudios observa-cionales, directrices u opiniones de expertos y revisiones.

Resultados principales:• Las directrices de la SEC y la SEH han mantenido la clasificación de la Organización

Mundial de la Salud (OMS)/International Society of Hypertension (IHS) del año 1999,eliminando el subgrupo de HTA límite3, pero advierten que el umbral real para la HTAdebe considerarse flexible: más elevado o más bajo según el perfil de riesgo cardio-vascular (RCV).

• Para la estratificación del RCV, se aplica, con modificaciones, la tabla utilizada por laOMS/IHS3 estableciendo los puntos de corte según los criterios de Framingham4 ydel estudio SCORE5.

• La presión arterial (PA) medida en la consulta es la que habitualmente debe usarsecomo referencia para el diagnóstico y el tratamiento. El diagnóstico de HTA debe ba-sarse en múltiples mediciones realizadas en varias ocasiones, y cuando sólo está li-geramente elevada, las mediciones deben realizarse a lo largo de varios meses. Losumbrales para la presión arterial domiciliaria (AMPA) y para la monitorización ambu-latoria de la presión arterial (MAPA) son 135/85 y 125/80 mmHg (promedio de un re-gistro de 24 horas) respectivamente.

• El objetivo fundamental del tratamiento del paciente hipertenso es la máxima re-ducción posible del RCV global. En general, la PA debe descender por debajo de140/90 mmHg, y en el caso de pacientes diabéticos o con enfermedad renal crónica,por debajo de 130/80 mmHg.

• La observancia de estilos de vida saludables debe aconsejarse a todos los pacientes,incluidos los sujetos con PA normal o PA normal-alta.

• En la mayoría de los casos, el tratamiento se instaura de forma gradual hasta alcanzarel objetivo terapéutico al cabo de varias semanas. Una gran proporción de pacientesnecesitará más de un fármaco para alcanzarlo.

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• Hay cinco clases principales de fármacos con los que se puede iniciar el tratamien-to antihipertensivo: diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima de con-versión de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensi-na II (ARA II).

• La elección del fármaco estará influida por diversos factores: la experiencia previacon el mismo, el perfil de RCV, la presencia de lesión en órganos diana, las preferen-cias del paciente y el coste de los fármacos.

• El tratamiento en los pacientes ancianos sigue las mismas líneas que en los otros gru-pos de edad, si bien el descenso de la PA debe ser más gradual.

• En los sujetos mayores de 80 años, el tratamiento antihipertensivo reduce las com-plicaciones cardiovasculares fatales, pero no la mortalidad total6.

• Se recomienda la utilización de IECA en los pacientes hipertensos con diabetes tipo 1y de ARA II en la diabetes tipo 2 entre las combinaciones de fármacos que se utilicen.

• La presencia de microalbuminuria en cualquier paciente diabético indica la necesi-dad de tratamiento antihipertensivo, en especial con un ARA II, independientemen-te del nivel de PA que presenten.

• Todos los pacientes de menos de 80 años de edad que presenten enfermedad coro-naria, enfermedad arterial periférica, ictus y diabetes tipo 2 de larga evolución debentomar una estatina en el caso de que su colesterol total (CT) sea > 135 mg/dl; tam-bién deben tomar una estatina los pacientes con diabetes tipo 2 de reciente co-mienzo y los que no presenten enfermedades cardiovasculares activas pero cuyoRCV estimado a los 10 años sea > 20%, si su nivel de CT es > 135 mg/dl.

COMENTARIO

Las directrices son de las sociedades europeas de cardiología y HTA y, por tanto, no debenconsiderarse como las «directrices europeas». En la introducción de las mismas, los auto-res afirman que su antecesor inmediato fue la guía de la OMS/IHS3, en la que la SEH tuvoun protagonismo central. Explican también que estas directrices de carácter regional obe-decen a la recomendación de la guía anterior de contemplar las particularidades sanitariaslocales y regionales. Hay que hacer constar que estas recomendaciones no van firmadaspor la oficina regional de la OMS para Europa y que la publicación reciente de la posiciónsobre el tratamiento de la hipertensión arterial de la OMS/IHS7 no hace ninguna referenciaa que sus recomendaciones se limiten a un territorio en particular. Este aspecto es muy im-portante porque, de todas las recomendaciones y guías clínicas consultadas, las de laSEH/SEC son las únicas que no consideran los diuréticos como el tratamiento de primeraelección en pacientes hipertensos que no tengan una indicación de otro fármaco obliga-da por la presencia de otras morbilidades asociadas, factores de riesgo cardiovascular(FRCV) o lesiones de órganos diana7-9.

Una declaración muy importante es la que se refiere al tratamiento con estatinas cuan-do el colesterol total (CT) es > 135 mg/dl, que parte de los resultados del impresionanteestudio HPS10, cuyas conclusiones son más intervencionistas, en cuanto a prevención se-cundaria (véase punto 13), que las que proponen otras recomendaciones recientes11,12. Sindiscutir a fondo la fortaleza de esta evidencia, sí debe hacerse constar que es consecuen-cia de un análisis de subgrupos del estudio (3.500 participantes), que este subgrupo noestá analizado para cada una de las patologías (enfermedad arterial periférica, diabetes,etc.) y que está realizado en una población que vive en el Reino Unido, no incluyéndosepoblaciones con menor riesgo (mediterránea).

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Según los autores, las recomendaciones están dirigidas a todos aquellos que están in-volucrados en el tratamiento de la HTA, y buena prueba de ello es el documento que se di-rige a la Atención Primaria2, pero el grupo que redacta las recomendaciones incluye a pro-fesionales de las dos sociedades que las patrocinan (SEH/SEC), no pudiéndose inferir dela publicación que se hayan tenido en cuenta las opiniones de otros profesionales o de lospacientes1,2.

La presentación de los puntos clave de la guía es clara en tablas y gráficos que permi-ten la consulta rápida; más práctica es la guía dirigida a Atención Primaria que representauna herramienta de consulta rápida, pero incompleta.

Dada la amplia audiencia a las que van dirigidas, las recomendaciones no hacen refe-rencia a las barreras organizativas o a los costes que pudieran derivarse de su aplicación, nitampoco ofrecen una relación de criterios para realizar monitorizaciones o auditorías.

(El comité declara su objetividad a la hora de redactar sus posiciones y se relacionan los posibles conflictos de intereses. La SEH ha corrido con los gastos de preparación y redacción.)

1. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the managementof arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

2. Practice Guidelines Writing Committee. Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESCHypertension Guidelines. J Hypertens 2003;21:1779-86.

3. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension gui-delines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

4. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A statement for healthprofessionals. Circulation 1991;83:356-62.

5. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al. On behalf of the SCORE pro-ject group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur He-art J 2003;24:987-1003.

6. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, et al. Antihypertensive drugs in very old pe-ople: a subgroup analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999;353:793-6.

7. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Or-ganization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension.J Hypertens 2003;21:1983-92.

8. Aram V. Chobanian, George L. Bakris, Henry R. Black, et al. Seven report of the Joint National Committeeon prevention, evaluation and treatment of hight blood pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.

9. Canadian Hypertension Society. The Canadian recommendations for the management of hypertension.Disponible en: URL: <http://www.chs.md/Documentation/Recommendations2003.pdf.> [Consulta realizadael 22 Ene 2004.]

10. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol loweringwith simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

11. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive sum-mary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection,evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA2001;285:2486-97.

12. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.

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Declaración 2003 de la Guía OMS/SIH sobre el tratamiento de lahipertensión arterial

2003 World Health Organization (WHO/International Society of Hypertension (ISH)statement on management of hypertension

World Health Organization, Internacional Society of Hipertensión Writing Group. J Hypertens2003;21:1983-92

Esta guía es una nueva revisión de la publicada en el año 1999. A diferencia de la ante-rior, en ésta se desligó la Sociedad Europea de Hipertensión Arterial, para elaborar, comose señaló anteriormente, una guía particular. Hasta ese año, la Sociedad Europea de Hi-pertensión Arterial había asimilado como propias las recomendaciones de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS)/International Society of Hypertension (ISH) con pequeñas mo-dificaciones.

Por tanto, es la primera vez que esta organización a nivel mundial establece de formaindependiente unas recomendaciones, lo que sin duda ha originado que las actuales seanunas normas mucho más generales y resumidas y que tengan una intención clara de al-canzar a la mayor parte de la población mundial, en muchos casos subdesarrollada y conunos sistemas de salud de pocos recursos.

Objetivos. Dirigida a todos los países. Tres puntos claves:

1. Valorar el riesgo cardiovascular como herramienta pronóstica y terapéutica de los pacientes.

2. Tratamiento farmacológico y no farmacológico. 3. Coste-efectividad de los fármacos.

Riesgo cardiovascular. Al igual que en la edición de 1999, la guía enfatiza el riesgo car-diovascular como herramienta principal para evaluar y adoptar medidas terapéuticas en elpaciente.

Así, en su tabla de valoración de riesgos, se utilizan únicamente tres niveles de ries-go, dependiendo de que el paciente presente menos de un 15% (riesgo bajo), entre un 15-20% (riesgo moderado), o > 20% (riesgo alto) de complicaciones cardiovasculares graves (infarto agudo de miocardio o ictus fatal o no fatal) en 10 años.

Es una tabla fácil de usar, y muy apropiada para el cálculo del riesgo de forma prácticay rápida en las consultas de Atención Primaria.

De todas formas, los autores reconocen la menor exactitud del método cualitativo enla valoración del riesgo vascular y remiten para estudios más detallados al cálculo del ries-go por tablas, entre las que destacan las de Framingham, las británicas o las de Nueva Zelanda. Llama la atención que, a pesar de referirse expresamente al menor riesgo vascu-lar de los habitantes de los países del sur de Europa, no nombre las tablas SCORE, comootra de las posibilidades de valoración de riesgos, cuando son las únicas que permiten hallar este valor en dichos países.

Son escasas las diferencias en la estratificación del riesgo cardiovascular según facto-res de riesgo cardiovascular (FRCV), lesión de órganos diana (LOD) o enfermedades clíni-cas asociadas (ECA), respecto a las guías estadounidense y europea.

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En relación con los FRCV, hay una similitud prácticamente total con el resto de guías.Sólo el descenso de la edad para considerar antecedentes familiares de cardiopatía coro-naria precoz a los 50 años, o la no especificación del método para medir la obesidad y lano consideración de la PCR como un FRCV (igual al JNC-VII). En cuanto a las LOD, sólodestacar la incorporación de retinopatía avanzada en este punto en detrimento de su con-sideración como una ECA, y al contrario, la consideración de la diabetes como una ECA yno sólo como una LOD.

Especifica claramente, dependiendo del nivel de riesgo bajo/moderado o alto, tantolos umbrales de tratamiento a partir de los cuales deberemos iniciar nuestras intervencio-nes, y por otro lado los objetivos de presión arterial (PA) que se deben alcanzar, igualmen-te atendiendo al riesgo de los pacientes.

De este modo, para pacientes de riesgo bajo/moderado, establece unos límites ya universales de 140/90 mmHg para iniciar un tratamiento, independientemente de la edad,por lo menos hasta los 80 años, e independientemente del sexo (aun reconociendo el menor riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular para la mujer y el menor número demujeres aleatorizadas en los ensayos clínicos). El objetivo terapéutico en estos pacientesdebería ser de la misma forma 140/90 mm/Hg, aunque la guía recuerda que, dado que la mayor parte del beneficio se obtuvo con presiones de 150/90 mmHg, éste podría ser elobjetivo terapéutico en países con escasos recursos sanitarios.

Se insiste en la guía en la utilización eficiente de los recursos orientada al tratamiento, es-pecialmente de los pacientes con riesgo vascular medio y alto, con fármacos de bajo coste ycon formulaciones genéricas. Los autores proponen para ello niveles más laxos de PA obje-tivo (ya comentados en el punto anterior de 150/90 mmHg), e incluso especifican que estospacientes serían de baja prioridad, justificando que cualquier descenso de PA (con controlesincluso parciales) ya proporciona una protección sustancial en relación con las complicacio-nes cardiovasculares. La tabla 1 justifica estas decisiones desde el punto de vista poblacionalproporcionando el número necesario de pacientes para tratar (NNT) para evitar un suceso.

En cualquier caso, los autores recuerdan que las medidas poblacionales para reducir laPA son muy coste-efectivas, y que es necesario disminuir el contenido en sal de los ali-mentos precocinados o manufacturados.

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Tabla 1

Riesgo NNT a 5 años (asumiendo unacardiovascular reducción de PA de 10/5 mmHg y una

a 10 años reducción del RR por el tratamiento del 25%)

30% 2720% 4015% 5310% 805% 1602% 400

NNT: número de pacientes para tratar; PA: presión arterial; RR: riesgo relativo.



Estrategias de tratamiento• Modificación de estilos de vida

Modificaciones del estilo de vida como, por ejemplo, la pérdida de peso, el menorconsumo de sal o alcohol, el consumo de fruta fresca y vegetales o el incremento del con-sumo de potasio han demostrado que disminuyen la PA, por lo que deben generalizarse.De forma especial los autores hacen énfasis en la abstinencia tabáquica como medida parareducir la mortalidad por enfermedad cardiovascular.

Por tanto, y aunque el efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular no esté aún su-ficientemente demostrado, el hecho de su efecto beneficioso sobre la prevención de ladiabetes, la HTA o la dislipemia, y la reducción de enfermedades cardiovasculares a largoplazo en estudios poblacionales, junto a la ausencia de efectos secundarios reconocidos oincluso su posible menor precio, hacen de estas medidas un pilar básico para el trata-miento de todos los pacientes, y así deben ser recomendadas.

• Elección del fármaco inicial

Debido al segmento tan amplio de la población al que van dirigidas estas tablas y albajo coste que suponen, los autores proponen, al igual que el consenso estadounidense,los diuréticos en dosis bajas como fármacos de primera elección terapéutica. En este pun-to, se desmarcan de su anterior edición del año 1999, donde, de forma probablementealgo apresurada, en vista de las evidencias científicas de las que se disponían en aquel mo-mento, afirmaban que cualquier fármaco, incluidos los ARA II, era de primera elección enlos pacientes hipertensos para comenzar un tratamiento, salvando las indicaciones espe-cíficas.

Aunque no pueda asegurarse, es posible que la edición por separado de las guías eu-ropeas haya influido este hecho.

La asociación farmacológica se preconiza en esta guía, aunque no de forma específica,como tratamiento inicial de los pacientes, como sí hacían las otras dos grandes guías nom-bradas. Los autores de esta guía recuerdan que para conseguir los objetivos de PA proba-blemente se necesite más de un fármaco, y, sin ninguna otra indicación sobre asociacionessinérgicas, asumen que la combinación de diuréticos con otros fármacos será en la mayo-ría de los casos la elegida. Así, puntualizan que en aquellos países en los que las formula-ciones combinadas no sean más caras, la formulación combinada puede ser preferible almejorar la cumplimentación y la eficacia.

• Fármacos en diferentes poblaciones

En la tabla 2 se resumen de forma clara las indicaciones de cada patología específica yfármaco de elección.

Por diferentes razones, también en circunstancias diversas pueden estar indicados otrotipo de fármacos. Las personas de raza negra y los ancianos responden mejor con la admi-nistración de calcioantagonistas y diuréticos. Asimismo, se recomiendan de forma explíci-ta los alfabloqueantes en síntomas prostáticos y, por su bajo precio, los fármacos tradicio-nales ya prácticamente desaparecidos del arsenal terapéutico occidental, como losagonistas centrales o los bloqueantes periféricos (clonidina y reserpina).

Coste-efectividadEl comentario es que, si en la globalidad de los ensayos clínicos la mayor parte de los

fármacos han demostrado equivalencia de eficacia y seguridad, el fármaco de elección,

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por tanto, sería un diurético (nos imaginamos que los autores de la guía se refieren siemprea diuréticos tiazídicos, aunque esto no lo especifican en el papel), excepto para las indica-ciones concretas expuestas en la tabla 2. Subrayan que en los pacientes de bajo riesgopuede no ser coste-efectivo usar fármacos caros, en una suposición teórica probablemen-te lógica, pero que no ha sido puesta en evidencia aún.

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Tabla 2

Indicaciones Fármaco Sustancia Objetivoespeciales de elección individual primario

o revisiónde estudios

Anciano y HSA Diuréticos Clortalidona IctusDihidropiridinas Nitrendipino Ictus

Enfermedad renal

Nefropatia diabética tipo1 IECA Captopril Progresión deinsuficiencia renal

Nefropatía diabética tipo 2 ARA II Losartán e irbesartán Progresión de insuficiencia renal

Nefropatía no diabética IECA Metaanálisis Progresión de insuficiencia renal

Enfermedad cardíaca

Post-IM IECA Ramipril MortalidadBetabloqueantes metaanálisis Mortalidad

Disfunción ventricular IECA Enalapril Mortalidadizquierda IECA Revisión sistemática Insuficiencia cardíaca

ICC (incluidos siempre Betabloqueantes Revisión Mortalidaddiuréticos) Espironolactona Mortalidad

HVI ARA II Losartán Morbilidad y mortalidadcardiovascular

Enfermedad cerebrovascular

IECA + diuréticos Perindopril + indapamida Ictus recurrenteDiuréticos Indapamida Ictus recurrente

Adaptada por el autor.ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; HVI: hipertrofia del ventrículo izquierdo; ICC: insuficiencia cardíaca crónica. IM: infarto de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.



En resumen, los apartados y conclusiones más destacables de la guía serían:

1. Se alerta sobre el inadecuado tratamiento de la HTA en todo el mundo. 2. El 62% de la enfermedad cerebrovascular y el 49% de la enfermedad isquémica

cardíaca ocurren con niveles de PA subóptimos (> 115 mmHg de presión arterial sistólica [PAS]).

3. Se subraya la importancia de la PAS con objetivo terapéutico con estudios que loavalan para todos los pacientes en 140 mmHg, en pacientes de bajo riesgo y cifrasaún menores en pacientes de alto riesgo.

4. Se llama la atención sobre las graves diferencias entre países, atendiendo a su nivel de pobreza. Así, en el 61% de los 167 países estudiados no estaban disponibles las guías nacionales de HTA, un 45% de los profesionales de la salud no estaban entre-nados en en el control de la HTA, los antihipertensivos no eran económicos en un25% de los casos y el equipamiento elemental y los fármacos para el tratamiento dela HTA no estaban disponibles en Atención Primaria en el 8 y el 12% de países, res-pectivamente.

5. Se recomienda modificar el estilo de vida a todos los pacientes.6. En pacientes sin indicación específica para fármacos, los diuréticos tiazídicos son de

primera elección, aunque se señala que en pacientes de alto riesgo, aun siendo máscaros, otros fármacos pueden ser más coste-efectivos.

7. Un solo fármaco difícilmente puede hacer descender la PA.8. Edad y tratamiento de la HTA: existen pruebas claras de que en pacientes de 80 años

el tratamiento debe ser idéntico al de los sujetos de menor edad. Por encima de los 80 años, la decisión debe individualizarse, aunque algún estudio apoya el descensode movilidad cerebrovascular, incluso por encima de esta edad3.

9. Edad y sexo: aunque existen menos evidencias en mujeres, dado su menor riesgovascular, al menos hasta los 60 años, y el escaso número de mujeres en ensayos clínicos, se insiste en similares niveles de presión.

Un estudio reciente ahondaría en esta disyuntiva al atribuir menor incidencia de bene-ficios en mujeres para la prevención primaria de cardiopatía isquémica con ácido acetilsa-licílico a dosis bajas que lo esperado hasta ahora, aunque, como contrapartida, una mayorevidencia de protección cerebrovascular con la misma pauta, hasta ahora no encontradaen otros estudios4 , a diferencia de lo evidenciado en hombres5.

Conclusiones1. Se trata de una nueva edición de la guía de la OMS/IHS. En esta ocasión, más que

nunca, orientada a la «mayoría» de la población mundial que, en número proporcio-nal cada vez mayor, está en las áreas deprimidas económica y sanitariamente.Por ello, las consideraciones costo-efectivas aparecen como uno de sus pilares fun-damentales.

2. Como orientación positiva, cabe destacar su brevedad, su concisión y su valoraciónde los factores de riesgo cardiovascular como orientación del tratamiento.

3. En cambio, se echan en falta algunas cuestiones: ausencia casi absoluta de datos referentes al diagnóstico correcto de la HTA (condiciones, aparatos automáticos de automedida, monitorización de PA de 24 horas, etc.). Igualmente, brillan por suausencia apartados sobre el tratamiento de la HTA en situaciones de PA normal-alta,tema que sí se trata en las otras dos guías nombradas.

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Otras ausencias manifiestas serían: no mención de la posibilidad de empezar con dosfármacos, al menos en circunstancias de alto riesgo cardiovascular, o la inexistencia dealguna indicación sobre algunas situaciones especiales importantes (HTA en embarazo,urgencias hipertensivas, cumplimentación y seguimiento del paciente, HTA resistente atratamiento, etc.).

4. Una vez más, una sola guía de HTA no es suficiente para una aproximación completa ala patología hipertensiva y los factores de riesgo cardiovascular, aunque en este caso seaun buen intento.

1. The Seventh report of the Joint National Committe on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Pressure (JNC 7). JAMA 2003;289:2560-72.

2. 2003 European Society of Hipertension-European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hipertension. J Hypertens 2003;21:1011-105.

3. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutle J, et al. The effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. Results from a meta-analysis of individual patientdata in randomised controlled trials. Ann Intern Med 1997;126:761-7.

4. Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women N Engl J Med 2005;352:1-12.

5. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Russell PT, Hennekens CH. Inflamation, aspirin and the risk of cardio-vascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997:336:973-91.

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Guía para el tratamiento de la hipertensión arterial. Sociedad Británicade Hipertensión (BHS-IV)

Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004—BHS IV

Williams B, Poulter NR, Brown MJ, Davis M, McInnes GT, Potter JF, et al. J Human Hypertens2004;15:139-85

Objetivo. Facilitar a los médicos del Servicio de Salud Británico (NHS) una nueva guía parael diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), actualizandosus recomendaciones de 19991.

Fuentes de datos. Las recomendaciones del documento se basan, aunque no lo explicitan,en la mejor evidencia disponible: metaanálisis, ensayos clínicos controlados. Utilizan, encaso necesario, estudios observacionales y recomendaciones de expertos, como se apreciaen las más de 300 citas bibliográficas que aportan. En la primera página de la guía aparecenresumidas las principales recomendaciones acompañadas del grado de evidencia que lasrefrenda.

Resultados• Suscribe la clasificación de las guías europeas2 y de la Organización Mundial de la

Salud (OMS)/International Society of Hypertension (ISH)3 para la clasificación de losniveles de presión arterial (PA).

• Recomienda para cribado en adultos una periodicidad de 5 años. Para cifras de PAnormal-alta, recomienda una reevaluación anual.

• La medida de PA puede realizarse en el consultorio, con automedidas en domicilio(AMPA) o con monitorización ambulatoria (MAPA). Se describen los tres métodos,asumiendo el valor de normalidad para AMPA de 130/85 mmHg, pero no entran-do en la discusión de los valores de normalidad de MAPA. Sólo se indica que debenser inferiores (10/5 mmHg) a los valores de referencia en consulta. Dedica un apar-tado a la HTA de bata blanca y a la importancia de qué tipo de aparato se usa paramedir la PA.

• Sobre el estudio inicial y la evaluación del paciente hipertenso, no aporta novedadesy, en línea con las guías europeas2 y de la OMS/ISH3, recalca la importancia de la va-loración del riesgo absoluto de sufrir una complicación cardiovascular y recomiendalas ecuaciones de Framinghan para su cálculo (usando unas tablas británicas que pre-dicen el riesgo de enfermedad cardiovascular [RCV] en 10 años), a pesar de un estu-dio reciente que sugiere que sobreestima el riesgo de la población británica.

• El umbral para iniciar tratamiento farmacológico en pacientes de bajo riesgo (RCV < 20%), sin complicaciones de HTA o lesión en órgano diana (LOD) y no diabéticos,lo mantiene en 160/100 mmHg.

• Si la presión arterial sistólica (PAS) se encuentra entre 140 y 159 mmHg o la presión arterial diastólica (PAD) entre 90 y 99 mmHg, sólo se trataría con fármacos a los pacientes con alguna de las tres circunstancias anteriores (RCV > 20%, LOD o diabé-ticos). En los demás casos recomiendan un seguimiento anual.

• El objetivo de PA del tratamiento lo mantiene en 140/90 mmHg. En diabéticos, 130/80 mmHg.

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• Describe los cambios de estilo de vida, que recomienda a todos los pacientes, con osin tratamiento farmacológico y a pacientes con PA normal-alta.

• Define indicaciones específicas (compelling) para el uso de uno u otro de los seisprincipales grupos de fármacos antihipertensivos y sus posibles indicaciones, pre-cauciones y contraindicaciones.

• En ausencia de indicaciones específicas para algún fármaco, recomienda el algorit-mo AB/CD, el cual se basa en intentar clasificar a los pacientes en «renina alta» o «re-nina baja», basándose en dos parámetros: la edad, mayor o menor de 55 años, y elgrupo étnico, población caucásica o negra. En el caso de «renina baja» (jóvenes ycaucásicos), la opción terapéutica inicial sería A (inhibidores de la enzima de conver-sión de la angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de la angiotensina II[ARA II]) o B (betabloqueantes). En el caso de «renina alta», la opción sería C (calcio-antagonista) o D (diurético). Si con esta opción inicial no logramos nuestro objetivode cifras de PA, se debe asociar A o B + C o D, y si seguimos sin lograrlo, se debe aso-ciar A o B + C + D.

• Reseña, para tener en cuenta en la asociación de fármacos, las nuevas evidencias demayor incidencia de nuevos casos de diabetes con la estrategia terapéutica basadaen diuréticos tiazídicos más betabloqueantes.

• Como guía que pretende una valoración global del RCV, refiere y da recomenda-ciones para el uso de otros medicamentos que normalmente usan o deben usar los pacientes hipertensos: los fármacos hipolipemiantes y el ácido acetilsalicílico.

• Hace referencia a grupos especiales de pacientes: ancianos, jóvenes, ictus, diabetes,enfermedad renal, anticonceptivos orales, tratamiento hormonal sustitutivo, emba-razo y grupos étnicos minoritarios.

• El último apartado lo dedica a la implementación y evaluación de las recomendacio-nes de la guía.

COMENTARIO

La primera pregunta que nos planteamos ante esta nueva guía de HTA es la misma que seplantean los editorialistas del British Medical Journal4: ¿aporta esta guía algo nuevo a lasrecientes de las sociedades europeas de HTA2 y al séptimo informe americano5? Dichoseditorialistas contestan afirmativamente a esta reflexión y aportan dos argumentos: estaguía mantiene pautas con las que los médicos de familia (británicos) están familiarizados yproporciona recomendaciones adaptadas al sistema de salud británico. Estas argumenta-ciones no podemos aplicarlas a favor de la aplicación de esta guía en nuestro entorno.

De las novedades o diferencias de esta guía con las mencionadas anteriormente, cabedestacar las cifras para el inicio de tratamiento farmacológico de 160/100 mmHg para lospacientes de bajo riesgo cardiovascular y sin afectación orgánica. Si bien la OMS y las so-ciedades europeas contemplan también ser menos agresivos en pacientes con este perfil,sólo recomiendan no tratar las cifras de estos pacientes por debajo de 150/95 mmHg ycontando con las preferencias del paciente. No podemos olvidar que la PA es una variable continua, así como el riesgo debido a su elevación, y cualquier punto de corte, bien para su control o para la iniciación de una terapia farmacológica, es un artificio. Si elevamos las cifras de este punto de corte, aumentamos la especificidad (trataríamos a menos pacientes, aumentando el porcentaje de verdaderos hipertensos que se benefician del tratamiento o seguimiento más estricto), pero a expensas de disminuir la sensibilidad (dejaríamos de seguir o tratar a más pacientes verdaderamente hipertensos, con gran

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riesgo de complicaciones). Dada la situación en nuestro país en cuanto al control de la HTAy de la morbimortalidad atribuible a ella, sobre todo la cerebrovascular, no sería la estrate-gia más adecuada.

En cuanto la estrategia de tratamiento farmacológico, esta guía no aporta grandes no-vedades. El algoritmo ABCD, al que se podría tachar de simplista, puede ser útil para to-mar decisiones en cuanto a cómo iniciar la terapia farmacológica en caso de no existir in-dicaciones específicas para alguna clase farmacológica determinada.

1. Ramsay LE, Williams B, Johnston GD, MacGregor GA, Poston L, Potter JF, et al. Guidelines for managementof hypertension: report of the third working party of the British Hypertension Society. J Human Hypertens1999;13:569-92.

2. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management ofarterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

3. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension guide-lines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.

4. Guidelines from the British Hypertension Society. The lower the pressure the better. BMJ 2004;328:594-5.5. Chobanian A, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al., and The National High Blood

Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42:1206-52.

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Recomendaciones canadienses para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial (CEHP)

Canadian Hypertension Society. Canadian Hypertension Education Program (CHEP).Management of Hypertension. Disponible en: URL: <http://www.hypertension.ca/index2.html>. [Consulta realizada el 16 Feb 2004; acceso 24 Ago 2004]

Hemmelgarn BR, Zarnke KB, Campbell NR, Feldman RD, McKay DW, McAlister FA, et al. The 2004Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension:Part I–Blood pressure measurement, diagnosis and assessment of risk. Can J Cardiol 2004;20(1):31-40.

Khan NA, McAlister FA, Campbell NR, Feldman RD, Rabkin S, Mahon J, et al. The 2004 Canadian recommendations for the management of hypertension: Part II—Therapy. Can J Cardiol 2004;20(1):41-54.

Touyz RM, Campbell N, Logan A, Gledhill N, Petrella R, Padwal R, et al. The 2004 Canadianrecommendations for the management of hypertension: Part III—Lifestyle modifications to preventand control hypertension. Can J Cardiol 2004;20(1):55-9.

Objetivos. Los objetivos del programa canadiense de educación en hipertensión arterial(HTA) son: desarrollar recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la HTA basa-das en la evidencia, implementar estas recomendaciones y evaluar el impacto del progra-ma. Se propone, por tanto, cubrir todo el ciclo completo de planificación de un proyectode guías de práctica clínica.

Fuentes de datos. El proceso para la recopilación de la información y la formulación de lasrecomendaciones está documentado y es explícito. En primer lugar, se realiza una revisiónsistemática de la bibliografía que se complementa con la documentación personal de losresponsables de la elaboración del documento. A continuación, se ponderan los estudiosy sus recomendaciones de acuerdo con un sistema explícito de graduación de las eviden-cias que es revisado posteriormente por un grupo de expertos en metodología para corro-borar la adecuación de la ponderación. Estas recomendaciones se revisan en una reuniónde todo el comité de redacción y se presentan a todos las organizaciones que sustentan elprograma en una reunión nacional. Tras las nuevas correcciones, las recomendaciones re-sultantes son votadas y se incluyen aquellas que son aceptadas por al menos el 70%.

Resultados principales. Los mensajes fundamentales de la revisión realizada en el año2004 son:

1. El control de la HTA es sólo un componente, aunque muy importante, de la estrate-gia de protección cardiovascular global del paciente hipertenso.

2. Las medidas higiénicas y dietéticas son la piedra angular de la terapia combina-da requerida para el control de la presión arterial (PA) y del riesgo global cardio-vascular.

La clasificación que utiliza el CHEP es la de la Organización Mundial de la salud (OMS)del año 19991. Teniendo en cuenta esto y en relación con el diagnóstico, las principales re-comendaciones son:

1. En los casos de urgencia o emergencia hipertensiva, el diagnóstico debe hacerse enla primera visita (D).

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2. En los demás casos son necesarias, al menos, tres visitas con, al menos, dos deter-minaciones en cada una de ellas, siendo el promedio de las mediciones el punto departida para establecer el tratamiento; pero si en la última visita la PA se encuentraentre 140-159 y 90/99 mmHg y no existen otros factores de riesgo cardiovascular(FRCV) ni lesiones de órganos diana (LOD), se aconsejan dos o tres visitas más en unperíodo de hasta 6 meses antes de diagnosticar HTA. Si la PA se encuentra entre130/85 y 139/89 mmHg (también en ausencia de otros FRCV y de LOD), se aconsejael seguimiento anual, y cuando es menor, cada 2 años (D).

3. Se recomienda que se realice el seguimiento de los pacientes hipertensos tratadoscon medidas higiénico-dietéticas con visitas cada 3 o 6 meses y el seguimiento delos pacientes en tratamiento farmacológico con periodicidad mensual hasta que endos visitas consecutivas se haya alcanzado la PA objetivo. Una vez alcanzada, este se-guimiento puede hacerse cada 3-6 meses (D).

4. La medición domiciliaria de la presión arterial (AMPA) se aconseja en todos los pa-cientes diabéticos y en los que se sospecha falta de cumplimiento terapéutico (D). Losvalores de referencia (análogos a 140/90 mmHg en la consulta) son 136/83 mmHg (C).Cuando se sospecha HTA de bata blanca, ésta debe ser confirmada por una moni-torización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) (D). A los pacientes se les deberecomendar que sólo compren equipos adecuadamente validados y se les debe en-trenar en la técnica de la medición (D).

5. La MAPA se aconseja en pacientes no tratados con HTA ligera o moderada sin repercusión en órganos diana (B); en los pacientes tratados en los que haya fluc-tuaciones importantes en las lecturas en la consulta (D), en los que no se haya al-canzado el objetivo terapéutico a pesar del tratamiento adecuado (C) o presentensíntomas sugerentes de hipotensión. Se consideran valores normales de referenciapara las 24 horas 134/78 mmHg y para el promedio diurno (actividad) 136/87 mmHgen hombres y 131/86 mmHg en mujeres (D).

6. Se recomiendan las siguientes pruebas analíticas y complementarias: sistemático de orina, hemograma, glucosa en ayunas, perfil lipídico completo, potasio, sodio y creatinina, electrocardiograma (ECG). En pacientes con diabetes o enfermedad renal, se aconseja la medición de la excreción urinaria de albúmina, y para los quepresentan creatinina elevada, historia de enfermedad renal o proteinuria, se reco-mienda la realización de una ecografía renal (D).

7. No se aconseja la evaluación ecocardiográfica sistemática en todos los pacientes hipertensos (D), ni para el seguimiento de la regresión de la hipertrofia del ventrículoizquierdo en los pacientes tratados (D). Sí se recomienda en los pacientes en los quese sospeche disfunción ventricular o enfermedad coronaria (D).

Las principales recomendaciones en relación con el estilo de vida son:

1. Se recomienda el tratamiento farmacológico de la HTA si la presión arterial diastóli-ca (PAD) es > 90 mmHg y hay LOD u otros FRCV, entre los que cita: consumo de ta-baco, presión arterial sistólica (PAS) elevada, consumo de cigarrillos, perfil lipídicoanormal, obesidad abdominal, historia familiar de enfermedad cardiovascular (ECV)prematura o vida sedentaria (A).

2. El tratamiento farmacológico debe prescribirse si el promedio de las PAD ≥ 100 mmHgo el de las PAS ≥ 160 mmHg en pacientes sin LOD u otros FRCV (A).

3. Se recomienda el ejercicio aeróbico isotónico (ciclismo, natación, caminar o correrdespacio 3-5 días a la semana en sesiones de 30-45 minutos para los pacientes

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normotensos y la mayoría de los días de la semana para los pacientes hipertensos).Advierten que sesiones de más intensidad no son más efectivas (B).

4. Se aconseja intervención sobre el estrés en aquellos pacientes en quienes esté im-plicado en la elevación de la PA (D), aconsejando especialmente terapias cognitivo-conductuales individuales (B).

5. Se recomienda el mantenimiento del peso corporal con un índice de masa corporal deentre 18,5 y 24,9 kg/m2 (B), y la intervención multidisciplinaria mediante educación sanitaria, incremento de la actividad física y modificaciones en el comportamiento (B).

6. El paciente hipertenso debe consumir una cantidad de sal limitada a los 4-6 g/día (B).7. Se aconseja la ingesta adecuada de potasio, calcio y magnesio mediante una dieta

rica en frutas y micronutrientes (D), pero no los aportes complementarios.8. Se recomienda la dieta DASH2 (dietary approaches to stop hypertension) (B).

Las principales recomendaciones en relación con el tratamiento farmacológico son:

1. El uso de estatinas en todos los pacientes hipertensos > 40 años con tres o másFRCV (A).

2. La utilización de aspirina en todos los pacientes hipertensos > 50 años con HTA con-trolada (A).

3. Terapia inicial con un diurético tiazídico (A), un betabloqueante (B), un inhibidor dela enzima de conversón de la angiotensina (IECA) (B), un antagonisa de los recep-tores de la angiotensina II (ARA II) (B) o un calcioantagonista dihidropiridínico de actuación larga (B) en todos los pacientes con hipertensión sistólica ± diastólica.

4. No se aconsejan los betabloqueantes como terapia inicial (A) ni los betabloqueantesen pacientes ancianos con HTA no complicada (A).

5. En la hipertensión sistólica aislada aconsejan la utilización de un diurético tiazídico (A),un antagonista de los canales del calcio de actuación larga (A) o un IECA (B) como tera-pia inicial.

6. En el caso de enfermedades clínicas asociadas son recomendaciones de grado (A)las siguientes: a) IECA en la angina estable.b) Betabloqueantes e IECA en el caso del infarto de miocardio reciente con eleva-

ción del ST o del infarto de miocardio sin elevación del ST.c) IECA (o ARA II) y también IECA + ARA II (si no se controla con uno de ellos) y be-

tabloqueantes en la insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica.d) IECA en el caso de la enfermedad renal. e) IECA y ARA II en el caso de diabetes y albuminuria (> 30 mg/día).f) Se recomienda la utilización de tiazidas e IECA en los pacientes ≥ 55 años en el

caso de diabetes y excreción normal de albúmina IECA (≥ 55 años) y de IECA enel caso de diabetes e hipertrofia ventricular izquierda.

7. En el caso del accidente cerebrovascular, se aconseja la asociación de IECA y diuré-ticos en combinación (B).

8. Se recomienda que la adherencia al tratamiento se monitorice en cada visita (D).

COMENTARIO

Las recomendaciones canadienses para el diagnóstico y el seguimiento de la HTA tienenun largo recorrido. Desde 1993 utilizan un procedimiento explícito y sistemático de bús-queda, evaluación y gradación de las evidencias relacionadas con el diagnóstico y el trata-

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miento de la HTA que posteriormente traducen en un documento con carácter anual3,4. Elsistema de elaboración incorpora grupos de trabajo para el diagnóstico y tratamiento ytiene carácter multidisciplinario.

Explícitamente, informan de que sus recomendaciones están basadas en la revisión crí-tica de los ensayos clínicos en virtud de su validez interna, importancia y precisión de losresultados y aplicabilidad de éstos, y no lo están en preferencias individuales de los profe-sionales o de los pacientes, ni en consideraciones de salud pública ni económicas.

Son recomendaciones grado A únicamente las sustentadas por ensayos clínicos con-trolados y aleatorizados realizados con análisis por intención de tratar con poder estadísti-co superior al 80% y seguimientos > 90% o por análisis de subgrupos (previamente esta-blecidos) y con resultados expresados en términos de mortalidad o morbilidad en unamuestra representativa de la población.

Por eso, son tan precisos a la hora de especificar la población (véanse las recomenda-ciones en los pacientes diabéticos hipertensos, p. ej.).

Son recomendaciones grado C, por el contrario, las que fallan en bastantes de los cri-terios anteriores y grado D las que se basan en decisiones de consenso u opiniones de ex-pertos únicamente.

Junto a ello, la Canadian Hypertension Society mantiene una excelente página web enla que ilustra el proceso de toma de decisiones, recopila las ediciones actuales y anterio-res de sus recomendaciones y aporta un importante material de apoyo para el aprendiza-je y la enseñanza de temas relacionados con la HTA5.

1. Chalmers J, MacMahon S, Mancia G, Whitworth J, Beilin L, Hansson L, et al. 1999 World Health Organi-zation-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. Guidelinessub-committee of the World Health Organization. Clin Exp Hypertens 1999;21(5-6):1009-60.

2. The DASH eating plan. Disponible en: URL: <http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/new_dash.pdf>. [Consulta realizada el 21 Mar 2005.]

3. Haynes RB, Lacourcière Y, Rabkin SW, Leenen FHH, Logan AG, Wright N, et al. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference: Diagnosis of hypertension in adults. CMAJ 1993;149(4):409-18.

4. Ogilvie RI, Burgess ED, Cusson JR, Feldman RD, Leiter LA, Myers MG. Report of the Canadian HypertensionSociety Consensus Conference: 3. Pharmacologic treatment of essential hypertension. CMAJ 1993;149(5):575-84.

5. Canadian Hypertension Society. Canadian Hypertension Education Program (CHEP). Disponible en: URL:http://www.hypertension.ca/>. [Consulta realizada el 21 Mar 2005.]

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