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Comité Provincial de MedicamentosInforme de Evaluación- 2011

Labetalol como tratamiento antihipertensivo en el embarazo

Identificación del fármaco y autores del Informe

Fármaco:

Labetalol 100mg/200mg comprimidosLabetalol 5mg /ml Ampollas x 4ml

Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la hipertensión en el embarazo

Autores:

Alicia Miranda, Martín Regueiro, Santiago Hasdeu

Comité Provincial de Medicamentos

Contacto: hasdeusanti@gmail.com

Declaración de conflictos de interés de los autores: Ninguna (Ver anexo)

Revisores:

Servicio de Obstetricia de Hospital Castro Rendón, Servicio de Toco-Ginecología deHospital Centenario.

Fecha de Inicio del Informe: Julio de 2011

Fecha de finalización del informe: Agosto de 2011

Objetivo del Informe: Manejo farmacológico seguro, eficaz y costo-efectivo de lahipertensión arterial en el embarazo en la Provincia de Neuquén.

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Resumen ejecutivo

Se incluyen como cuadros de hipertensión arterial (HTA) en el embarazo tanto la HTAinducida por el embarazo, la Preeclampsia, la Eclampsia y la HTA crónica pre-existenteen una paciente que queda embarazada. Se trata de un problema de salud prevalente,con alta morbi-mortalidad, elevados costos en salud y potencialmente vulnerable condetección y tratamiento farmacológico oportuno. En el sector público de salud deNeuquén se utilizaron durante años la alfa metildopa para el manejo ambulatorio, y laClonidina para el manejo en internación de las formas graves. Se recibe un pedido deincorporación de labetalol comprimidos y ampollas para estas indicaciones. Elmedicamento ya ingresa en la provincia a través del programa de Salud Sexual yReproductiva de Nación y se comenzó a utilizar en algunos centros. Las preguntas deinvestigación son si el labetalol es superior a la metildopa y a la clonidina para estasindicaciones. Se realiza una búsqueda bibliográfica por distintos evaluadores en fuentesprimarias y secundarias. Se encuentran revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayosrandomizados controlados, estudios de cohortes, guías de práctica clínica y evaluacionesde tecnologías sanitarias.Para la vía endovenosa el labetalol es efectivo comparado con placebo y parece tenerefectividad similar a hidralazina y Nifedipina. El perfil de seguridad es aceptable,aunque puede provocar hepatotoxicidad y una tendencia no significativa a tener hijoscon déficit de atención con hiperactividad. No se encuentran estudios que evalúen laefectividad ni la seguridad de la clonidina endovenosa para estas indicaciones.Para la vía oral el labetalol es igualmente efectivo y seguro, aunque a un costo muysuperior, comparado con dosis equivalentes de alfa metildopa y Nifedipina (diferenciasmayores al 430% y al 717% respectivamente sólo en costos directos).Guías de la OMS y otros referentes internacionales colocan en un primer nivel derecomendación al labetalol endovenoso, sin mencionar a la clonidina. Los mismosautores sugieren que para la vía oral es indistinto utilizar labetalol, alfametildopa onifedipina.El Comité Provincial de Medicamentos de Neuquén recomienda incorporar al labetalolampollas para manejo de la HTA severa de embarazadas en internación, y mantener laopción de la clonidina ampollas, dada la experiencia local, y la ausencia de reportes detoxicidad o falta de efectividad.Se recomienda no incorporar labetalol comprimidos, pero sí mantener la alfa metildopae incorporar la Nifedipina comprimidos, como dos medicamentos de primera línea,efectivos, seguros y costo-efectivos. Se sugieren medidas para favorecer la asimilaciónde las recomendaciones en los efectores provinciales.

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Solicitud, Contexto y Pregunta de investigación

Solicitud y Contexto:

El servicio de Obstetricia del Hospital Provincial Neuquén realiza la solicitud deincorporación del Labetalol ampollas y comprimidos para la hipertensión en elembarazo. Ante la provisión del fármaco desde el Plan Nacional de Maternidad eInfancia hacia diversos efectores de la provincia se decidió iniciar un informe por elComité Provincial de Medicamentos con alcance a todos los establecimientos públicosde Neuquén.

En el Sistema Público de Neuquén, el Formulario Terapéutico Provincial recomienda eltratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo con alfa metil dopa vía oral, y conClonidina por vía endovenosa. Ambos medicamentos son utilizados desde hace muchosaños en la provincia, no habiéndose recibido reportes de falta de efectividad ni deproblemas relacionados a la seguridad de los fármacos. Existen otros fármacosantihipertensivos incluidos en el Formulario Terapéutico Provincial no utilizadoshabitualmente en la hipertensión del embarazo.

Hipertensión y embarazo:Clasificación: Dentro de los cuadros de hipertensión arterial (HTA) en el embarazo seincluyen los siguientes:

- HTA inducida por el embarazo o gestacional- Preeclampsia- Eclampsia- Hipertensión crónica pre-existente en una paciente que queda embarazada

DEFINICIONES: Según la Guía Nacional de Hipertensión en el Embarazo son:

HIPERTENSIÓN GESTACIONAL: Detección de valores de tensión arterial igual omayores a 140/90 mm Hg en dos tomas separadas por 6 hs., descubierta por primeravez después de las 20 semanas de gestación. El diagnóstico de Hipertensión Gestacionalo Inducida por el Embarazo es confirmado si la TA ha retornado a valores normalesdentro de las 12 semanas del postparto.

PREECLAMPSIA: Desorden multisistémico que se manifiesta, en general, a partir delas 20 semanas de gestación, ante la detección de valores deTA iguales o mayoresa 140/90 mm Hg asociado a la presencia de Proteinuria. Excepcionalmente puedemanifestarse antes de las 20 semanas en pacientes con Enfermedad TrofoblásticaGestacional o Síndrome Antifosfolipídico Severo.Según se exprese, podrá sub-clasificarse en:-Preeclampsia Leve: Detección de valores de tensión arterial iguales o mayores a 140/90mm Hg, en dos ocasiones separadas por al menos cuatro horas, con proteinuria igual osuperior a 300 mg. /24 hs.-Preeclampsia Grave: Detección de cifras tensionales iguales o mayores a 160/110 mmHg o aun con valores tensionales menores, pero asociados a uno o más de los siguienteseventos clínicos o de laboratorio (indicativos de daño endotelial en órgano blanco):

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Tabla: Criterios de preeclampsia grave (además de la hipertensión arterial):Proteinuria >5g/24 hs. Hiperreflexia tendinosaAumento de transaminasas. Cefalea persistenteEpigastralgia persistente, náuseas/vómitos Híper excitabilidad psicomotrizDolor en cuadrante superior en el abdomen Alteración del sensorio-ConfusiónTrombocitopenia (Plaquetas <100.000/mm3) Visión borrosa, escotomas centellantes, diplopía,

fotofobiaHemólisis Restricción del crecimiento intrauterino /

Oligoamnios.CID (Coagulación Intravascular Diseminada) Desprendimiento de placenta.Creatinina sérica >0,9 mg. /dl. Cianosis - Edema Agudo de Pulmón (no atribuible

a otras causas).Oliguria (menos de 50 ml. /hora)

HIPERTENSIÓN CRÓNICA:Hipertensión diagnosticada antes del embarazo o durante las primeras 20 semanas degestación,o hipertensión que se diagnostica por primera vez durante el embarazo y noresuelve a las 12 semanas postparto. Puede ser Primaria o esencial, o Secundaria apatología renal, renovascular, endocrina (tiroidea, suprarrenal) y coartación de aorta.

PREECLAMPSIA SOBREIMPUESTA A LA HIPERTENSIÓN CRÓNICA:Ante la aparición de proteinuria luego de las 20 semanas o brusco aumento de valoresbasales conocidos de proteinuria previos, o agravamiento de cifras de TA y/o apariciónde síndrome Hellp y/o síntomas neurosensoriales en una mujer diagnosticadapreviamente como hipertensa. La preeclampsia sobreimpuesta empeorasignificativamente el pronóstico materno-fetal en mujeres con hipertensión crónica.

ECLAMPSIA:Desarrollo de convulsiones tónicoclónicas generalizadas y/o de coma inexplicado en la2da mitad del embarazo, durante el parto o puerperio, no atribuible a otras patologías.

SÍNDROME HELLP:Grave complicación caracterizada por la presencia de hemólisis, disfunción hepática ytrombocitopenia en una progresión evolutiva de los cuadros severos de hipertensiónen el embarazo.

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Epidemiología del problema:

La hipertensión arterial en el embarazo, es un problema de salud:- Prevalente: La OMS estima que la hipertensión arterial complica un 10% de losembarazos. La pre-eclampsia aparece en un 2 a 8% de los embarazos, y la incidencia deeclampsia varía entre 1/100 y 1/2000 embarazos, siendo su frecuencia mayor en lospaíses en desarrollo.

Duley L, Henderson Smart DJ, Meher S. Fármacos para el tratamiento de la presión arterial muy elevadadurante el embarazo. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, Issue 3. No.: CD001449.DOI: 10.1002/14651858.CD001449.pub2.

En la Argentina en el año 2008 la Razón de Mortalidad Materna fue de 40o/oooo, de las cualesel 16,2% fueron atribuibles a Trastornos Hipertensivos del embarazo y puerperio. (DEIS 2009)Entre las cuatro primeras causas de Muerte Materna se ubican las complicaciones de laHipertensión Arterial en el embarazo y puerperio, en su mayoría, causas evitables.

Lapidus y col. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo. DirecciónNacional de Maternidad e Infancia. Ministerio de Salud de la Nación Argentina. 2008

En la Provincia de Neuquén, entre los años 1991 y 2009 se notificaron 80 muertesmaternas, de las cuales 12 fueron debidas a hipertensión, preclampsia o eclampsia.

Estadísticas vitales. Subsecretaría de Salud de la Provincia de Neuquén TABLA F26DEFUNCIONES MATERNAS ACUMULADAS SEGÚN CAUSAS AGRUPADAS POR GRUPOETAREO. PROVINCIA DEL NEUQUEN. 1991 a 2009 - AÑO 2009. Disponible enhttp://www.saludneuquen.gov.ar/images/archivo/Sala_de_situacin/Estadsticas_Vitales_2009/

- De gran magnitud. La hipertensión en el embarazo, especialmente sus formas másgraves como la preeclampsia y la eclampsia se asocian a mayor morbilidad y mortalidadperinatal. También aumenta la morbi-mortalidad perinatal en mujeres con hipertensiónarterial esencial severa. Las doce mujeres fallecidas en Neuquén por estas enfermedadesrepresentan un número importante de años de vida potenciales perdidos, tratándose depacientes jóvenes. También es importante la morbilidad causada por los cuadroshipertensivos (consecuencias como infartos, accidentes cerebrovasculares, insuficienciarenal crónica, entre otras)

Duley L. Pre-eclampsia and hypertension. Clin Evid 2004;(12):2013-2081. Disponible enhttp://www.clinicalevidence.com/ceweb/ conditionpdf/1402.pdf

- Responsable de altos costos en salud. Las complicaciones clínicas que presentanestos pacientes conllevan al uso de recursos tanto para el manejo agudo (principalmentenecesidad de internaciones en sala común o en Terapias Intensivas, etc.), como elmanejo crónico (consecuencias como rehabilitación de accidentes cerebrovasculares,enfermedad coronaria, tratamiento de la insuficiencia renal crónica, etc.).

- Es (al menos en parte) un problema vulnerable o disminuible con una detecciónprecoz, y un tratamiento farmacológico efectivo y oportuno.

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Preguntas de Investigación: Se realizan dos preguntas sobre el Labetalol según elmanejo por vía oral o endovenoso de la hipertensión del embarazo.

1. En mujeres embarazadas con hipertensión, el Labetalol comprimidos es máseficaz, seguro o costo-efectivo que la alfa metildopa o que otrosantihipertensivos vía oral?

2. En mujeres embarazadas con hipertensión, el Labetalol ampollas es más eficaz,seguro o costo-efectivo que la Clonidina o que otros anti-hipertensivosendovenosos?

Descripción del medicamento y mecanismo de acción

El Labetalol es una mezcla equimolar de cuatro isómeros. Uno de ellos tiene actividadno selectiva beta adrenérgico y actúa sobre los receptores β1 y β2 con actividad agonistaparcial, mientras que otro de los isómeros presenta efecto alfa bloqueante. Tiene ademáscierta actividad simpaticomimética y actividad estabilizante de membrana.

Efecto antihipertensivo: Disminuye la presión arterial al reducir la resistencia vascularcomo consecuencia de bloqueo de los receptores alfa-1 adrenérgicos y estimulación delos beta-2 adrenérgicos. Debido a su efecto bloqueante alfa, al administrarse por víaendovenosa reduce la presión arterial con rapidez.

Sobre el aparato cardiovascular: El bloqueo alfa-1 produce relajación del musculoliso arterial y vasodilatación, en particular en la posición erecta. El bloqueo beta-1también contribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear laestimulación simpática refleja del corazón. Además, quizás colabore en lavasodilatación, la actividad simpáticomimética intrínseca del labetalol a nivel de losreceptores beta-2. No hay decremento del gasto cardiaco en reposo.

Goodman & Gilman

Farmacocinética

Tiempo enhacer efecto:

ConcentraciónPico

Duración:respuesta deTA

Vida mediaeliminación

Vía Oral 20 -120minutos

1 – 4 horas 8 -12 horas 6 – 8 horas

Endovenoso 2 - 5 minutos 5 - 15 minutos 2 – 18 horas 5 horas

Volumen distribución: adultos: 3-16L/Kg. Atraviesa BHE; placenta, baja concentraciónen leche.Unión a proteínas: 50%Metabolismo: Hepático por glucuronidación e importante efecto de primer pasohepático.Biodisponibilidad oral 25%;Excreción renal (55% conjugado con glucurónido y < 5% sin cambios)

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Usos aprobados por el Comité de Medicamentos

Ninguno. El Labetalol ampollas y comprimidos ingresa recientemente a los centros deatención de Salud Pública a través del Programa de Maternidad e Infancia desdeNación. Sus usos son heterogéneos.

Proceso de Búsqueda y Evaluación

Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente pordistintos investigadores. Se consultó Bibliografía en:

Medline Lilacs Biblioteca Cochrane Tripdatabase Centre for Reviews and Disemination University of York Dahceta National Institute for Health and Clinical Excellence Clinical Guidelines Otras fuentes facilitadas por los revisores externos

Motores de búsqueda bibliográfica:

Palabras clave: Labetalol AND PregnancyLímites: Human, Randomized controlled trial, Females

Con esta estrategia de búsqueda se recuperaron inicialmente 29 artículos, que tras unarevisión manual quedaron en 24.

Palabras clave: Labetalol AND PregnancyLímites: Human, Meta-analysis, Females

Con esta estrategia de búsqueda se recuperaron 4 artículos.

En Medline se combinaron distintas estrategias de búsqueda por Clinical Queries yMesh, limitando la búsqueda a estudios en humanos, estudios randomizados ycontrolados, revisiones sistemáticas y meta-análisis. Luego se amplió el espectrobuscando evaluaciones de tecnologías, Guías de Práctica Clínicas y otros diseños deestudios de investigación.

Resultados de la búsqueda bibliográfica:

Pubmed-Medline Lilacs CochraneTrabajos randomizados ycontrolados:

23 8 62

Meta-análisis:4 1 4

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OtrosEstudios de cohortes, Evaluaciones de tecnología sanitaria, Guías de Práctica clínica

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Análisis de la información sobre Efectividad y Seguridad:

Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis :

Comparación labetalol vs otros antihipertensivos en el embarazo:

Una revisión Cochrane de 2007 actualizada al 2011 donde se incluyeron 24 estudiosclínicos con 2949 mujeres reclutadas, evaluó el labetalol contra otros medicamentosantihipertensivos de primera línea1. No se menciona ningún estudio con clonidina.

Hidralazina Bloqueantescálcicos

α – metil dopa Diazóxido

Labetalol N: 69Puntos finales:cesárea y Muerte fetaly neonatalConclusión: NS

N: 60EstudiaronnicardipinaConclusión: NS

N: 74

Conclusión: NS

N: 90Diaz > hipoTA, > cesárea.Conclusión: NS

NS: No significativa

La revisión concluyó en que todos los fármacos redujeron la cifras de TA elevada,aunque el sulfato de magnesio, la ketanserina y el diazóxido resultaron sersustancialmente menos efectivos que otros. También coinciden en que las drogas deprimera línea por eficacia y seguridad son labetalol, hidralazina, nifedipina y α-metildopa; sin evidencia de superioridad entre ellas.

Duley L, Henderson Smart DJ, Meher S. Fármacos para el tratamiento de la presión arterial muy elevadadurante el embarazo. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, Issue 3. No.: CD001449.DOI: 10.1002/14651858.CD001449.pub2.

Estudios randomizados y controlados que comparan Labetalol con otrosantihipertensivos:

Labetalol es el beta-bloqueante más estudiado para hipertensión del embarazo (sobre untotal de 24 estudios, hay 5 estudios controlados y randomizados que Cochrane considera debuena calidad metodológica, con 792 mujeres, utilizando dosis de 200-300 mg/día vía oral).

Se encontraron cuatro estudios que compararon labetalol con α-metil dopa, demostrandoeficacia y seguridad semejantes.

el-Qarmalawi AM, Morsy AH et col. Labetalol vs. Methyldopa in the treatment of pregnancy-inducedHypertension. Int J Gynaecol Obstet 1995; 49:125-130.

González JC, Andolcetti R. Labetalol vs alfa metildopa en el tratamiento de la hipertensión arterialasociada con el embarazo. Boletín Médico de Postgrado 1997. 13;1.

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El único estudio controlado comparando labetalol endovenoso con Clonidinaampollas, que es el medicamento de primera línea utilizado en el sector público deNeuquén para las emergencias hipertensivas del embarazo, fue presentado en unCongreso en 1986. No fue publicado al menos en revistas indexadas en Medline, yno se pudo acceder al artículo completo ni al resumen. La referencia de ese estudiofue encontrada en la base de estudios controlados de Cochrane.

Fievet P, El Esper N, Gueroult JF, Gueroult JC, Fournier A. Comparative study of clonidine andlabetalol in severe hypertension induced by pregnancy. 5th International Congress of theInternational Society for the Study of Hypertension in Pregnancy; 1986 July 7-10; Nottingham,England

Se hallaron 7 estudios comparando labetalol con hidralazina, que no son relevantesa los fines del estudio por estar ésta fuera del formulario terapéutico. Lo mismoocurre con Nicardipina (un estudio) y otras comparaciones (un estudio). Seencontro un estudio comparando labetalol con Nifedipina, con resultados similaresen seguridad y efectividad.

Scardo JA, Vermillion ST, Newman RB, Chauhan SP, Hogg BB A randomized, double-blind,hemodynamic evaluation of nifedipine and labetalol in preeclamptic hypertensive emergencies. AmJ Obstet Gynecol. 1999 Oct;181(4):862-6.

Se hallaron cinco estudios comparando labetalol con placebo que muestran quesería más efectivo el betabloqueante que el placebo.

Pickles CJ, Broughton Pipkin F, Symonds EM. A randomised placebo controlled trial of labetalol inthe treatment of mild to moderate pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1992Dec;99(12):964-8.

Cruickshank DJ, Robertson AA, Campbell DM, MacGillivray I. Does labetalol influence thedevelopment of proteinuria in pregnancy hypertension? A randomised controlled study. Eur J ObstetGynecol Reprod Biol. 1992 Jun 16;45(1):47-51.

Pickles CJ, Symonds EM, Broughton Pipkin F. The fetal outcome in a randomized double-blindcontrolled trial of labetalol versus placebo in pregnancy-induced hypertension. Br J ObstetGynaecol. 1989 Jan;96(1):38-43.

Ramanathan J, Sibai BM, Mabie WC, Chauhan D, Ruiz AG. The use of labetalol for attenuation ofthe hypertensive response to endotracheal intubation in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1988Sep;159(3):650-4.

Sibai BM, Gonzalez AR, Mabie WC, Moretti M. A comparison of labetalol plus hospitalizationversus hospitalization alone in the management of preeclampsia remote from term. Obstet Gynecol.1987 Sep;70(3 Pt 1):323-7.

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Análisis sobre seguridad:

El metaanálisis de Cochrane de Duley revisa la seguridad en el embarazo de losantihipertensivos y del labetalol. Allí se describe que un estudio de 90 mujeres reportómenor riesgo de hipotensión materna (RR 0.06, 95% IC 0.0 a 0.99) y de cesáreas (RR0.43, 95% IC 0.18 a 1.02) con labetalol comparado con diazoxido.

Duley L, Henderson Smart DJ, Meher S. Fármacos para el tratamiento de la presión arterial muy elevadadurante el embarazo. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, Issue 3. No.: CD001449.DOI: 10.1002/14651858.CD001449.pub2.

Un meta-análisis sobre la Hidralazina compara los resultados de los estudios contralabetalol, y encuentra que Hidralazina se asocial a mayores efectos adversos maternos(RR 1.50 IC 1.16 a 1.94); 12 trials) y a menor bradicardia neonatal que el labetalol(diferencia de riesgo -0.24 IC -0.42 a -0.06); tres trials).

Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severehypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ. 2003 Oct 25;327(7421):955-60.

En un meta-análisis sobre la seguridad de los betabloqueantes Magee describe queencuentran 30 estudios sobre el embarazo y solo 4 sobre los puntos finales en elneonato. Para la hipertensión leve del embarazo (2 trials), los betabloqueantes seasocian a un leve aumento en la incidencia de niños con bajo peso para edad gestacional(OR 2.46 [1.02, 5.92]). Para la hipertensión arterial moderada de comienzo tardío (tantola HTA crónica que se comienza a tartar avanzado el embarazo, como la HTA inducidapor el embarazo) (n=8 trials), los betabloqueantes vía oral (comparados con placebo) seasociaron a una menor incidencia de HTA severa (OR 0.27 [0.16, 0.451), unadisinución borderline de la incidencia de proteinuria (OR 0.69 [0.48, 1.02]), , pero unincrement borderline de los niños nacidos con bajo peso para edad gestacional (OR 1.47[0.96, 2.26]). Los Beta-bloqueantes fueron equivalents a otros agents (n=15 trials). Parala HTA severa de comienzo tardío, (n=5 trials), el labetalol endovenoso provocó menoshipotension arterial materna (OR 0.13 [0.03, 0.71]) y menos cesáreas (OR 0.23 [0.13,0.63]) que la hidralazina y que el Diazoxido.

Magee LA, Elran E, Bull SB, Logan A, Koren G. Risks and benefits of beta-receptor blockers forpregnancy hypertension: overview of the randomized trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000Jan;88(1):15-26.

Otro estudio comparó los resultados de un meta-análisis de ensayos controlados con unacohorte, ambos de mujeres embarazadas que recibieron betabloqueantes comomedicación antihipertensiva. Encontró que los ensayos clínicos hacen poco hincapié enel estudio de la seguridad y se centran principalmente en la efectividad.

Magee LA, Bull SB, Koren G, Logan A. The generalizability of trial data; a comparison of beta-blockertrial participants with a prospective cohort of women taking beta-blockers in pregnancy. Eur J ObstetGynecol Reprod Biol. 2001 Feb;94(2):205-10.

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Reportes sobre efectos adversos de Labetalol:

Se encontraron publicaciones sobre hepatotoxicidad aguda por labetalol

Robert, J; Traver, J. M; Sanuy, B; Vidaller, A; Rufí, G; Charte, A. Hepatitis tóxica engestante por labetalol/ Labetalol-induced toxic hepatitis in pregnancy. Prog. obstet.ginecol; 46(8): 363-365, ago. 2003.

En cuanto a los efectos a largo plazo sobre los niños, se encontró un estudio decohortes sobre los posibles efectos, a largo plazo, de los niños que recibierontratamiento in-útero con labetalol por hipertensión materna. Allí se describe que a los 4a 10 años de edad, hay una mayor incidencia de Trastorno por Déficit de Atención porHiperactividad en los expuestos a labetalol que a metil dopa (OR 2.3; 95% CI 0.7-7.3),y que los expuestos a reposo en cama (OR 4.1; 95% CI 1.2-13.9). el resto de resultadosde coeficiente intelectual y scores cognitivos fue similar en los tres grupos.

Pasker-de Jong PC; Zielhuis GA; van Gelder MM; Pellegrino A; Gabreels FJ; Eskes TKAntihypertensive treatment during pregnancy and functional development at primary school age in ahistorical cohort study. BJOG; 117(9): 1080-6, 2010 Aug.

En general se decriben las siguientes frecuencias de efectos adversos:

Efectos adversos:Significativos: >10%.Cardiovascular: hipotensión ortostática. Llega al 60% en uso EV, hasta 3 horasposterior a la infusión.SNC: mareos(1-20%); fatiga(1-11%)TGI: Nauseas: <20%.

Poco frecuentes: 1- 10%Cardiovascular: Hipotensión(1-5%); edema(<3%); arritmia ventricular (EV 1%).SNC y SNP: Somnolencia (3%); cefalea (2%); vértigo (1-2%); parestesias (<6%);debilidad (1%)Dermatológicos: prurito (1%), rash (1%)TGI (Gastrointestinal): Dispepsia (≤ 4%), vómitos (≤ 3%), trastornos del gusto (1%).Elevación enzimas hepáticas transitoria (4%);Genitourinario: Falla renal (<8%)Respiratorio: Congestión nasal (1-6%); disnea (2%).

Raros: <1%Alopecía(reversible), reacción anafiláctica; angioedema, bradicardia, broncoespasmo,ictericia colestática, IC; DBT insípida, deterioro del sensorio, labilidad emocional,pérdida de memoria a corto plazo, bloqueo AV, necrosis hepática, hepatitis,Hipersensibilidad, Enf de Peyronie; Sindrome de Raynaud; síncope, Miopatía, RAO,LES, urticaria; agranulocitosis, purpura trombocitopénica y no trombocitopénica.

Efecto fetal reportado: bradicardia leve

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Contraindicaciones:Hipersensibilidad al Labetalol o cualquier componente de la formulación, bradicardiasevera, bloqueo AV de primer grado (excepto que el paciente tenga marcapasos), shockcardiogénico, asma bronquial, hipotensión arterial severa y prolongada.En amenaza de parto prematuro (donde esta contraindicado el uso de β bloqueantes).

InteraccionesCon drogas que producen bloqueo AV ( amiodarona, betabloqueantes, digoxina,inhibidores de acetilcolinesterasa, bloqueantes cálcicos No Dihidropiridínicos,lidocaína) o que producen bradicardia y/o hipotensión (opioides, fenotiazinas,antidepresivos tricíclicos, dipiridamol, rituximab) potencian efecto de bloqueantes alfa ybeta.

Análisis de otras fuentes secundarias:

Guías de Práctica Clínica:

La GPC Nacional Argentina recomienda tratar con fármacos a las pacientesembarazadas con TA > 160/100 mmHg con alguno de los siguientes fármacos:- Alfa Metil Dopa comprimidos (IA)- Labetalol comprimidos (IA)- Nifedipina de 10 o 20 mg, prefiriéndose los de liberación lenta (IA)

En la Guía no se hace mención al uso de la Clonidina.

Lapidus y col. Guía para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo. DirecciónNacional de Maternidad e Infancia. Ministerio de Salud de la Nación Argentina. 2008

La GPC de los Británicos (RCOG) recomienda para pacientes embarazadas:

1. Con TA sistolica > 160 mmHg o TA diastolica > 110 mmHg iniciar tratamientoantiHTA. En el caso de mujeres con marcadores de potencial gravedad, recomiendaconsiderar iniciar tratamiento farmacológico con valores más bajos de TA.Sugiere utilizar en el manejo agudo: Labetalol oral o endovenoso, nifedipina oral oendovenosa, o hidralazina.2. En HTA moderada el tratamiento puede ayudar a prolongar el embarazo. Losmédicos pueden utilizar fármacos con los que se encuentren familiarizados.Deberían evitarse los IECA, el Atenolol, los bloqueantes del receptor de angiotensina ylos diuréticos.La Nifedipina debe utilizarse vía oral y no por vía sublingual.En la Guía no se hace mención al uso de la Clonidina.

THE MANAGEMENT OF SEVERE PRE-ECLAMPSIA/ECLAMPSIA. Guideline No. 10(A). March2006. RCOG

La evaluación del NICE del Reino Unido: Recomienda para el tratamiento depacientes embarazadas o en puerperio inmediato con hipertensión severa en cuidadoscríticos alguna de las siguientes:

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labetalol (oral o intravenoso)hidralazina (intravenoso)nifedipina (oral).

La evaluación no se hace mención al uso de la Clonidina.

Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy . NICE clinicalguideline 107 . Developed by the National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health .www.nice.org.uk/guidance/CG107

La GPC de los norteamericanos (ACOG) recomiendan como “grado A” al labetalolpara el tratamiento de la hipertensión severa del embarazo por vía endovenosa. No sehace mención al uso de la Clonidina.

ACOG practice bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Ginecologisits Number 33,January 2002 Reaffirmed 2008. Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia.

La GPC de los Canadienses (SOGC) realiza las siguientes recomendaciones:

1. Para mujeres con HTA pre-existente:- Discontinuar los IECA y bloqueantes de receptor de Angiotensina en cuanto sediagnostique el embarazo (II-2D)- Considerar suspender el Atenolol cuando se diagnostique el embarazo (I-D)- Utilizar desde el primer trimestre metildopa, labetalol o nifedipina (II-2B)

2. Para el manejo de la HTA no severa del embarazo (TA 140–159/90–109 mmHg)iniciar tratamiento con cualquiera de los siguientes:- Metildopa (I-A) o labetalol (I-A) o Nifedipina (I-A)- Beta-bloqueantes (propranolol, acebutolol, metoprolol o pindolol) (I-B)

La misma guía recomienda evitar el uso de IECA (II-2E), Atenolol y prazosin (I-D)

3. Para el manejo de la HTA severa (TA sistólica >160 mmHg o TA diastólica >110 mmHg) recomiendan utilizar

- Antihipertensivos como labetalol (I-A), nifedipina capsulas (I-A) o nifedipinePA tabletas (I-B) o hidralazina. (I-A)

No recomiendan utilizar el Sulfato de Mg como antiHTA (II-2 D)En caso de ser necesario puede utilizarse simultáneamente Nifedipina con Sulfato deMg (II-2B)

SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE No. 206 March 2008. Diagnosis, Evaluation, andManagement of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. Journal of Obstetrics and GynaecologyCanada. Volume 30, Number 3 volume 30, numéro 3 March 2008 Supplement 1

Recomendaciones de la OMS:

La OMS no incluye al labetalol dentro de su listado de medicamentos esenciales, yrecomienda a la Hidralazina para el tratamiento endovenoso de la hipertensión grave en

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el embarazo, y a la alfa metildopa para el manejo vía oral. No hace mención a laclonidina.

WHO Model List of Essential Medicines 17th list (March 2011) Disponible enhttp://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/index.html

En su revisión sobre el uso del Labetalol en la HTA del embarazo el informe de la OMSinterpreta que en la bibliografía Labetalol fue más seguro que el diazóxido (produjo menoshipotensión arterial que requiera tratamiento, un efecto adverso que puede comprometer elflujo feto-placentario). Menciona que los efectos adversos fueron inadecuadamentereportados en los estudios publicados, y que el costo del labetalol es otro de sus limitantespara recomendarlo.

World Health Organization Department of Reproductive Health and Research 15 December 2004

Sin embargo algunas de las guías elaboradas por OMS ya lo colocaban como parte delarsenal terapéutico por vía endovenosa para casos graves: Para pre-eclampsia grave yeclampsia una de las guias OMS pone a la Hidralazina endovenosa de primera línea,seguida del labetalol 10 mg ev en caso de falta de respuesta, y luego seguidos de nifedipinaante refractariedad.Managing Complications in Pregnancy and Childbirth: A guide for midwives and doctors. Integratedmanagement of Pregnancy and Childbirth. World Health Organization Department of ReproductiveHealth and Research. WHO/RHR/00.7

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Dosis y duración del tratamiento según distintas fuentes:

La Guía Nacional recomienda dos esquemas para el Labetalol endovenoso:

INFUSIÓN EV INTERMITENTE: 20 mg (1 ampolla diluida en 100 ml sol.Dextrosada 5%) IV lento, a pasar en 10-15 min. Efecto máximo: a partir de los 5minutos. Si no desciende la TA a los 15 minutos, duplicar la dosis: 40 mg (2 ampollas),si no desciende la TA, duplicar la dosis: 80 mg (4 ampollas).Si persiste la HTA, a los 15 minutos repetir dosis anterior: 80 mg (4 ampollas). Dosismáxima EV total: 220-300 mg y 80 mg diluidos por bolo lento.

INFUSIÓN CONTINUA (BOMBA DE INFUSIÓN): 40 ml = 10 ampollas en 160 mlSol Dextrosa 5% (200 ml); pasar en 1 a 2 ml/min. = 1 a 2 mg/min.

Costos

Dosis Diaria Definida (x)

Labetalol ampollas 20 mg 200 mgClonidina ampollas 0,15 mg 1,05 mgLabetalol comprimidos mg 600 mgNifedipina comprimidos 10 mg 30 mgAlfa metil dopa comprimidos500 mg

1000 mg

(x) La Diaria definida fue tomada de la OMS para Nifedipina y alfa metil dopa. Para Labetalol fueestimada a partir de las guías que lo recomiendan, y para Clonidina a partir de la recomendación de losespecialistas toco-ginecólogos que la utilizan en la Provincia de Neuquén.

Costo por unidad(*)

Labetalol ampollas 20 mg $ 61,06Clonidina ampollas 0,15 mg $ 11,54Labetalol comprimidos 20 mg $ 4,58Nifedipina comprimidos 10 mg $ 0,56Alfa metil dopa comprimidos500 mg

$ 1,29

(*) El Costo por unidad fue calculado a partir de los precios obtenidos del sitio Kayrosweb al 29/12/11

Costo promedio portratamiento de 24 hrs (*)

Labetalol ampollas $ 610,6Clonidina ampollas $ 80,78

Costo promedio portratamiento mensual (*)

Labetalol comprimidos 20 mg $ 412,2Nifedipina comprimidos 10 mg $ 50,4Alfa metil dopa comprimidos500 mg

$ 77,4

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(*)El costo promedio sólo tiene en cuenta el número de ampollas o comprimidos utilizados en untratamiento estándar de 48 hrs. No se incluye en el análisis el material descartable necesario para laadministración de los fármacos (catéter sobre aguja, guía de suero, sachets de soluciones parenterales,jeringas, agujas, guantes descartables, gasa estéril, solución de iodopovidona utilizada), así como tampocoel tiempo de enfermería necesario para la colocación y cuidados de vía endovenosa, ni otros tipos decostos. Como promedio se calcularon tratamientos por 24 hrs, lo que implica 10 ampollas de Labetalol =200 mg, y 7 ampollas de Clonidina = 1,05 mg , siguiendo el esquema actualmente utilizado en losservicios de Ginecología del H. Neuquén y H. Centenario.

Diferencias en costos:

Manejo ambulatorio:En base a la evaluación realizada, y sólo tomando en cuenta los costos directosrelacionados con los fármacos, el tratamiento mensual con labetalol vía oral es un432,56% más costoso que con alfa metil dopa, y un 717,86% más costoso que conNifedipina (a dosis equivalentes).

Manejo en la Urgencia:En cuanto al tratamiento endovenoso, sólo tomando en cuenta los costos directosrelacionados con los fármacos, el tratamiento de 24 hrs con Labetalol ampollas es un655,88% más costoso que el tratamiento con Clonidina ampollas (a dosis equivalentes).

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Conclusiones:

Recomendación del Comité Provincial de Medicamentos:

Tratamiento endovenoso:En base a abundante evidencia disponible de alta calidad (proveniente de estudiosrandomizados y controlados y de revisiones sistemáticas con meta-análisis de buenacalidad metodológica) se recomienda fuertemente la incorporación de la indicación deLabetalol ampollas como tratamiento de primera línea en el tratamiento de laHipertensión severa del embarazo. Esta recomendación se realiza aún teniendo encuenta que la modificación en la práctica implique un incremento en los costos directossuperior al 655% por cada caso tratado.

Nivel de la evidencia científica disponible: Clase A (Alta Calidad)

Grado de Recomendación: Recomendación fuerte a favor de incorporar alLabetalol ampollas en el tratamiento de la Hipertensión severa del embarazo enpacientes hospitalizadas y monitoreadas.

En cuanto al uso de la Clonidina endovenosa, no se pudo encontrar evidencia científicade su efectividad o seguridad en estas pacientes. Sin embargo el fármaco es utilizadodesde hace años en nuestro sistema de salud y muchos de los profesionales la deseanmantener para el tratamiento de estas pacientes. Teniendo en cuenta que “la ausencia deevidencia científica no es evidencia de ausencia de efectividad/seguridad”, y dado quees un fármaco antiguo que puede no generar interés de la industria farmacéutica pararealizar estudios de investigación, la recomendación sobre la clonidina ampollas es:

- Mantenerla dentro del FTP- Realizar estudios de uso entre los Médicos Generales y Gineco-Obstetras del

sistema de salud- Proponer la realización de Guías de Práctica Clínica por parte del Servicio de

Obstetricia del HPN y/ o por la Sociedad de Medicina Rural de Neuquén.- Monitorear el patrón de uso del fármaco para ir ajustando las necesidades de

compra.

Tratamiento vía oral:

En base a la bibliografía consultada, y basado en aspectos de efectividad, seguridad,experiencia y costos, la primera línea del tratamiento ambulatorio de la hipertensiónarterial en el embarazo debe mantenerse la:

- Alfa metil dopa comprimidos

Una alternativa que se recomienda es incorporar para esta indicación el fármaco:

- Nifedipina comprimidos (que ya se encuentra dentro del FTP para otrasindicaciones).

No parece necesario incorporar una tercera droga por día oral para la hipertensióndel embarazo ya que por lo consultado a los expertos es excepcional encontrar uncaso donde se alcancen las dosis máximas de alfa metil dopa combinada con

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Nifedipina en dosis máximas, y aún así no se logre el control tensional en mujeresembarazadas con manejo ambulatorio. Además las diferencias en costo sonimportantes, con incrementos de un 432,56% comparado con alfa metil dopa, y deun 717,86% comparado con Nifedipina. Pese a que el medicamento sea provistodesde Nación en este momento, no se recomienda su inclusión en el sector públicode Salud de Neuquén.

Nivel de la evidencia científica disponible: Clase A (Alta Calidad)

Grado de Recomendación: Recomendación débil en contra de la incorporación deLabetalol comprimidos para la hipertensión arterial del embarazo. Para esaindicación se recomienda utilizar la alfa metil dopa y la nifedipina

Ver anexo para la interpretación de la calidad de evidencia y la fuerza de larecomendación.

Sistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may 2008 Vol 336; 995-8

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Proceso de implementación de la incorporación en la Provincia:

Para el manejo de la Hipertensión severa en la internación:

Siendo la Hipertensión del embarazo un problema de salud prevalente que hace muchosaños es tratado en el subsector público de Neuquén con Clonidina por vía endovenosa,se prevé que las modificaciones en la conducta terapéutica pueda traer algunasdificultades y resistencias.

Como sugerencias para facilitar el proceso de incorporación se sugiere:

- Mantener la compra y provisión de Clonidina ampollas- Elaborar encuestas a médicos generales y obstetras para conocer sus conocimientossobre la hipertensión del embarazo, la medicación que indican habitualmente, eidentificar resistencias al cambio.- Elaboración de Guías de Práctica Clínica por parte del servicio de referencia deObstetricia del Hospital Provincial Neuquén, y/o por la Asociación de Medicina Ruralde Neuquén y/o por los Programas Provinciales de Salud Sexual y Reproductiva o deMaternidad e Infancia.- Charlas y talleres dirigidos a Médicos Generales y Obstetras de la provincia brindandoinformación actualizada sobre el tratamiento de la hipertensión del embarazo- Difusión de este informe de evaluación a través de la página web y en formato escrito,a través de las zonas sanitarias y centros de atención- Realizar un control de utilización off-label del labetalol endovenoso en las distintasfarmacias. Este informe solo avala la utilización para Hipertensión grave enembarazadas. Cualquier otro uso debe ser analizado por separado.

Para el manejo de la Hipertensión leve en forma ambulatoria:

Siendo la Hipertensión del embarazo un problema de salud prevalente que hace muchosaños es tratado en el subsector público de Neuquén con alfa metil dopa por vía oral, yexistiendo en FTP una segunda droga alternativa que es la Nifedipina, ambas dereconocida seguridad, efectividad y costo-efectividad, se recomienda gestionar junto alPrograma de Maternidad e Infancia de la Subsecretaria de Salud de Neuquén:

- La no incorporación, provisión y distribución de labetalol comprimidos a losefectores del sistema de salud público de Neuquén.

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Anexo. Definiciones de Nivel de Evidencia y Grados de RecomendaciónSistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may 2008 Vol 336; 995-8

Nivel de la Evidencia Científica Disponible:

• Alta calidad A• Moderada calidad B• Baja calidad C• Muy baja calidad D

Definiciones:

• Alta calidad: Es poco probable que futuras investigaciones modifiquen nuestraconfianza en la estimación del efecto.

• Moderada calidad: Es probable que futuras investigaciones modifiquen deforma importante nuestra confianza en la estimación del efecto.

• Baja calidad: Es muy probable que futuras investigaciones modifiquen deforma importante nuestra confianza en la estimación del efecto.

• Muy baja calidad: Cualquier estimación de efecto es incierta.

Grados de Recomendación:

• Recomendación fuerte para utilizar una intervención 1• Recomendación débil para utilizar una intervención 2• Recomendación débil para no utilizar una intervención 2• Recomendación fuerte para no utilizar una intervención 1

Definiciones e implicancias de una recomendación fuerte:• Para los pacientes:

– La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleveadelante el curso de acción recomendado, y sólo una pequeña proporciónde los pacientes no.

• Para los médicos:– La mayoría de los pacientes deberían recibir el curso de acción

recomendado.• Para las autoridades sanitarias:

– La recomendación puede adoptarse como política en la mayoría de lassituaciones.

Definiciones e implicancias de una recomendación débil:• Para los pacientes:

– La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleveadelante el curso de acción recomendado, pero muchos pacientes no.

• Para los médicos:– Debe reconocerse que las distintas opciones no son igualmente

adecuadas para todos los pacientes. Deben ayudar a sus pacientes a elegiruna opción adecuada a sus valores y preferencias.

• Para las autoridades sanitarias:– La desición de cobertura requiere un importante debate, y que se

involucren los distintos interesados.

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Anexo. Declaración de conflictos de interés de los autores del informe deevaluación.