ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN.

Prof. Dr. Francisco E. GagoTitular GinecologíaUniversidad Nacional de Cuyo

OBEJTIVOS

Identificación de mujeres de alto riesgo.

Como objetivar el riesgo de cáncer de mama.

Cuales deben ser las estrategias de vigilancia y seguimiento.

Cuales son las estrategias de prevención del cáncer de mama.

f.g.

BRCA1 BRCA”

ESPORADICO

FAMILIAR

BRCA2

70-75%

15-20%

5-10%

CANCER DE MAMACANCER DE MAMA

HEREDITARIO

f.g.f.g. King MC et al. Science 2003;302: 643-6

55

CANCER DE MAMA ESPORADICO

70%70%

40

45

40

CANCER DE MAMA HEREDITARIO

5-10%

Herencia autosómica dominante

45

BRCA1BRCA2

55

66

CANCER DE MAMA FAMILIAR

15-20%

5-10%

Riesgo Relativo: 1,8 a 3,8

Silvell S. et al. : Cochrane Database 2007

CANCER DE MAMA FAMILIAR

Existe afectación en una paciente con dos o mas familiares de primer o segundo grado con cáncer de mama.

Se debe probablemente a la interacción de factores medio-ambientales, con factores genéticos (no identificados).

f.g.

CANCER DE MAMA HEREDITARIOFRECUENCIA

• EEUU (1997)

181.600 5% 9.080• ARGENTINA (1994)

18.100 5% 905

f.g.

SERVICIO DE GINECOLOGIA Y MASTOLOGIA HOSPITAL ITALIANO DE MENDOZA

INSTITUTO GINECO-MAMARIO

04 de Junio de 2009.

71%

29%

SIN antecedentes heredo-familiaresCON algún antecedente heredo-familiar

N: 1370 pacientes

400 pacientes

970 pacientes

Mary Claire KING

Science 250:1684, 1990

Mark SKOLNICK

Myriad Genetics

Science 266: 66, 1994

BRCA1 (17q21)

> 1000 mutaciones

BRCA1 (17q21)Gen supresor tumoral

ADN 7,8 kb 24 exones 5.592 nucleótidos

> 1000 mutaciones

BRCA2 (13q12.3)Gen supresor tumoral

ADN 10,4 kb 27 exones 11.385 nucleótidos

Wooster R, et al.

Science 265: 2088, 1994

Nature 378: 789, 1995

f.g.

RIESGO ACUMULATIVO CANCER MAMA

META-ANALISIS DE BRCA 1 Y BRCA 2

Chen S, Parmigiani G. J.Clin. Oncol. 2007; 25:1329-33

A : BRCA -1 CM: 57 % (IC: 47-66). B : BRCA-2 CM: 49% (IC: 40-57)C : BRCA- 1 CO: 40 % (IC: 35-46). D : BRCA-2 CO: 18% (IC: 13-23)

Riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario hasta los 80 años

81%

7%

BRCA1

Ca mama Ca ovario

< 2%60%

BRCA2

Ca ovarioCa mama

85%

23%

Schwartz GF et al., Breast J 15: 4, 2009

PENETRANCIA

BRCA 2 esófagoestómagomelanoma

meduloblastomatumor de Wilms

BRCA 1 y BRCA 2 próstata páncreas

DESARROLLO DE OTROS TUMORES EN PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2

BRCA 1 colon trompa de Falopio

f.g.

BRCA 2 esófagoestómagomelanoma

meduloblastomatumor de Wilms

BRCA 1 y BRCA 2 próstata páncreas

DESARROLLO DE OTROS TUMORES EN PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2

BRCA 1 colon trompa de Falopio

f.g.

Fenotipo Asociado a BRCA1 Asociado a BRCA2

Morfología ductal (75%) ductal (75%)medular atípico (10%) medular atípico (<5%)

Carcinoma in situ raro comúnInfiltrado linfocitario presente ausente

Grado alto (75%) mediano (45%)alto (45%)

Receptor estrógenos negativo (75%) positivo (75%)Her-2/neu negativo (95%) negativo (95%)p53 positivo (50%) positivo (40%)Ciclina D1 negativo (90%) positivo (60%)Citoqueratinas basales (CK 5/6, 14 y 17) positivas negativas

CARACTERISTICAS PATOLOGICAS

BRCA1 20 a 40%

BRCA2 10 a 30%

CANCER DE MAMA HEREDITARIO

TP53 < 1%

PTEN < 1%

f.g. y col.

MUTACIONES DE OTROS GENES

P53 (Síndrome de Li Fraumeni): mama, adrenal, leucemias, tumores cerebrales, sarcomas óseos de partes blandas.

PTEN (Síndrome de Cowden): mama, Tumores cerebelosos, Ca. no medular de tiroide, endometrio, macrocefalia.

ATM (Ataxia telangiectasica) : mama, leucemias linfomas.

STK11 (Síndrome de Peutz Jeghers): mama, tracto digestivo ginecológicos y urológicos.

f.g.

FACTORES DE RIESGO MENORES

Edad (> 60 años). Maternidad tardía o

nuliparidad. Menarca precoz. Menopausia tardía. Lactancia. Familiares de 2º y

3er grado después de los 60 años.

Obesidad post-menopáusica.

Sedentarismo. THR. Cigarrillo,

alcohol. Alto nivel socio-

económino. Déficit vitamina

D. Enf.mamarias

benignas proliferativas.

Schwartz GF.et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16

Aumento del riesgo igual o menor a 2

FACTORES DE RIESGO MAYORES

Portadoras de mutaciones de alta penetrancia (BRCA 1-2 y otras).

Familiares de primer grado con cáncer bilateral o antes de los 50 años sin mutaciones demostradas.

Radioterapia del tórax antes de los 30 años. Antecedentes de HA, CLIS y atipia plana. Antecedente personal de cáncer de mama. Densidad mamográfica aumentada.

Aumentan el riesgo dos o mas veces

Schwartz GF. et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16

ALTO RIESGO

Riesgo relativoFactor RR

Edad (30 v 60) 10

CLIS – HDA - HLA 2 - 10

Cáncer de mama u ovario previo

2 - 10

Familiar 1er grado antes 60 años

2 - 3

Mutaciones de alta penetrancia

10 - 20

Irradiación pared costal < 30 años

5 - 20

Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16

ALTO RIESGO

Riesgo absoluto por año

BRCA 1-2 > 30 años 2–3 %

CDIS 1–2 %

CLIS 1 %

Atipia + Historia familiar 1 %

Atipia sola 0,5 %

Carcinoma mamario previo

0,75 %

Edad > 60 años 0,33 %

Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16

MODELOS DE RIESGO

TOTAL POBLACION

MUJERES

RIESGO NORMAL

MUY ALTO RIESGORR > 10

RIESGO MODERAD

ORR < 5

ALTO RIESGO

RR >5 < 10

CLISHDAHLA

2 fam. 1er G sin mutación

- Mutaciones BRCA 1-2- PTEN- P53

- Alta probabilidad mutación

- Irradiación pared costal antes 30 años

Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009 15:4-16

2 o mas factores de

riesgo menores

EVALUACION DEL RIESGO

Modelos matemáticos mas usados- -Gail model

- -Myriad

- BRACAPRO

- -Cancer Gene

- -Penn II

- -Manchester

- -BOADICEA

- -IBIS oTyrer- Cuzick

f.g.

Evaluación del riesgoEvaluación del riesgo

Modelos matemáticos:

• VENTAJAS:

• Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las mujeres.

• El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste.

• DESVENTAJAS:

• Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se puede calcular.

• No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.

Modelos matemáticos:

• VENTAJAS:

• Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las mujeres.

• El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste.

• DESVENTAJAS:

• Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se puede calcular.

• No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.

Objetivando el riesgo Gail :

Gail :

1. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81:1879-86, 1989

• Basado en un programa de screening llamado BCDDP (284.780 mujeres)1, incluye:

• Edad, menarca, edad al primer hijo, familiares de primer grado con cáncer de mama, biopsias de mama previas y raza.

• Basado en un programa de screening llamado BCDDP (284.780 mujeres)1, incluye:

• Edad, menarca, edad al primer hijo, familiares de primer grado con cáncer de mama, biopsias de mama previas y raza.

Modificado por Costantino2 (basado en el

estudio NSABP P-1)2, agrega:• Tipo de histología de biopsia (presencia de atipias)• Agrega orígenes étnicos.

Modificado por Costantino2 (basado en el

estudio NSABP P-1)2, agrega:• Tipo de histología de biopsia (presencia de atipias)• Agrega orígenes étnicos.

2. Costantino JP, Gail MH, Pee D, et al: Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91:1541-8, 19993 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-88, 1998

Gail modificado :

1 Morrow M, Jordan: Managing Breast Cancer Risk. BC Decker Inc., 2003

Variables que influían en mala predicción de riesgo individual1

• Edad <35 años• Historia sugerente de mutaciones genéticas• Historia previa de cáncer de mama• CDIS• Mujeres que no estaban en un programa de screening

LIMITACIONES MODELO DE GAIL

No considera la edad del diagnostico de los familiares con cáncer de mama .

No considera a los familiares de segundo grado con cáncer de mama ni los bilaterales.

No considera el antecedente de cáncer de ovario en la familia.

Sobreestima en 30 % el riesgo de mujeres que no estan en un programa de screening.

No es sensible para menores de 35 años, historia previa de cáncer de mama, CDIS o CLIS.

f.g.

Gail modificado Gail modificado

Sin embargo

• Es un modelo rápido y fácil de usar

• Es el modelo que ha sido usado y que se está usando en los trabajos más grandes de prevención (del grupo norteamericano NSABP (P1 y STAR Trial)

Sin embargo

• Es un modelo rápido y fácil de usar

• Es el modelo que ha sido usado y que se está usando en los trabajos más grandes de prevención (del grupo norteamericano NSABP (P1 y STAR Trial)

f.g.

MODELO DE GAIL

En nuestro país se utilizó en 211 pacientes con cáncer de mama: solo 61 (29 %) tuvieron un valor mayor de 1,7

Debonis D. Rev. Arg Mast. 2000; 19:270-76

Bernardello y col. evaluaron tres grupos de pacientes, en el grupo que hizo un cáncer posterior (531), el 39,3 % del riesgo no llegaba a 1.

Rev. Arg. Mast 1999 18 210-17

SISTEMA DE PUNTAJE DE MANCHESTER

BRCA 1 BRCA 2CMM < 30 6 5

CMM 30-39 4 4

CMM 40-49 3 3

CMM 50-59 2 2

CMM> 59 1 1

CMH < 60 5 (si BRCA 2 testeado)

8

CMH > 59 5 (si BRCA 2 testeado)

5

Ovario < 60 8 5 (si BRCA 1 testeado)

Ovario > 59 5 5 (si BRCA 1 testeado)

Pancreático 0 1

Próstata < 60 0 2

Próstata > 59 0 1James PA et al. J Clin Oncol 2006; 24:707-715

MODELOS ESTADISTICOS

MODELOS MATEMÁTICOS

VENTAJAS: Establece en forma

rápida y objetiva el riesgo de cáncer de mama.

Permite objetivar el riesgo, informar a las pacientes y establecer un manejo racional del mismo.

DESVENTAJAS: Calcula el riesgo en

base a datos poblacionales.

No utilizan todas las variables relacionadas con el riesgo.

f.g.

CANCER DE MAMA HEREDITARIOCRITERIOS CLINICOS

Tres familiares de primer grado con cáncer de mama.

Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 40 años.

Dos familiares con cáncer, uno de mama y otro de ovario.

Dos familiares con cáncer de mama, uno de ellos en el hombre.

f.g.

CANCER DE MAMA HEREDITARIOCRITERIOS CLINICOS

Familiar con cáncer de mama bilateral.

Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años.

Familiar con cáncer de mama y ovario

Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años y triple negativo. f.g.

CONSEJO GENETICO

Es esencial que el médico que indique el test esté correctamente informado.

Saber quienes pueden ser sometidas a este test.

Evaluar si el esfuerzo emocional y económico vale la pena.

Informar cuales son los riesgo de tener una mutación.

De poseerla cuales son los riesgos de enfermar y morir por cáncer.

f.g.

CONSEJO GENETICO

Saber cuales son los posibles resultados y que significan.

Cuales son los beneficios y riesgos de los procedimientos que pueden realizarse para disminuir el riesgo.

Que caminos se tomarían si se decide no efectuarlo.

Se indicará el test, cuando el mismo produzca un cambio en el manejo de la paciente.

f.g.

CANCER DE MAMA HEREDITARIOESTUDIO GENETICO

Importante historia familiar de cáncer de mama a edades tempranas.

Cuando el resultado del estudio es correctamente interpretado.

Cuando el resultado influirá en el manejo clínico de la paciente o de los familiares.

ASCO, Vogel VG: Surg. Clin North Am 2003; 83: 7

RIESGO FAMILIAR

FACTOR DE RIESGO – Historia familiar RIESGO

RELACION DE PRIMER GRADO. Diagnóstico premenopáusico OR 3,0. Enfermedad bilateral OR 5,0. Diagnóstico premenopáusico y enf. Bilateral OR 9,0. Diagnóstico post-menopáusico OR 1,5

RELACION DE SEGUNDO GRADO. Diagnóstico premenopáusico OR 1,2. Diagnóstico post-menopáusico sin riesgo aumentado

MUTACIONES GERMINALES. BRCA 1 / BRCA 2 60%- 80% riesgo durante la vida. TP53 30%- 40% riesgo durante la vida. CHEK2 OR 2,2

Abeloff: Clinical Oncology, 3er ed.2004. Churchill Livingstone.

COMITÉ ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA (28 de febrero 2009)

 INTEGRANTES: Mastólogos: Dr. Francisco E. GAGO (Presidente)

Dra. Bárbara MENDIONDODr. Javier OROZCODra. Paola SPURI

 Médica Genetista: Dra. Ana Lía VARGAS Psico-oncóloga: Lic. Noelia CENTENO Cirujano plástico: Dr. Mariano URQUIZU Investigadores-Biología molecular: Dr. Daniel R. CIOCCA

Dra. Laura M. VARGAS ROIG

Comprobar criterios de indicación

Medidas de prevención Elaboración del árbol familiar

Información sobre objetivos y limitaciones del consejo

genético

FAMILIAS DE ALTO RIESGOFamilias de bajo riesgo

Estimación individual y fliar del riesgo de ca hereditario

SÍNO

1era VISITA

Medidas de prevención

Informe al remitente

FAMILIAS DE ALTO RIESGOFamilias de bajo riesgo

S. Hereditario identificado

SÍ

Seguimiento

Ofrecer estudio genéticoValoración emocional

ESTUDIO GENÉTICO

Acepta estudio genético

SÍ

SÍ

SÍ

NO

NO

2da VISITA

SÍ

Estimación individual del riesgoMedidas de prevención

Seguimiento Cita posterior si se producen

avances científicos asociados a la identificación de una mutación o a la clasificación de una variante de

significado incierto

Comunicación de resultados

ESTUDIO GENÉTICO

Mutación

SÍ

NO

SÍ

Estimación individual del riesgo

Medidas de prevención específicas

Seguimiento en hospitalOfrecer estudio a otros miembros de la familia

3era VISITA

RESULTADOS DEL TEST GENETICO

Positivo. Verdadero negativo. Indeterminado o no

informativo. Variantes de significado

incierto.

f.g.

CARACTERISTICAS NUMERO

Familias estudiadas 31Quiénes consultaron

Con cáncer de mama 14Sanas 17

Individuos afectadoscáncer de mama 76 (en las 31 flias)

bilateral 12<40 años 16<50 años 44hombre 1

Individuos no afectados que consultaronPatologías benignas de mama 13/17 (76.4%)Quistes de ovario 4/17 (23.5%)Con criterios para hacer el test

Myriad 24/31 (77%)

Cáncer de mama familiar en Mendoza

f.g. y col.

ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO

Autoexamen mamario.

Examen médico.

Mamografía y ecografía.

RMN

f.g.

RESONANCIA MAGNETICA

En mujeres de muy alto riesgo.

Parientes de primer grado con BRCA no estudiadas.

Síndrome de Li-Fraumeni y de Cowden

f.g.

Warner E et al. Ann Int. Med 2008; 178:641-49

MAMOGRAFIA Y RESONANCIA MAGNETICA

ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN

Cambios de estilo de vida.

Quimioprevención.

Cirugías de reducción de riesgo.

Ecografía pelviana y Ca 125 c/6 meses desde los 35 años.

NCCN/2008. CA Cancer J. Clin. 2007;57(2):75-89

CONCLUSIONES

El Sindrome de CM/CO es una entidad de gran relevancia por las múltiples implicancias que posee.

La detección y manejo de estas familias tiene como objetivo general la prevención.

Requiere de una adecuada información de los profesionales.

Requiere de la formación de un equipo de profesionales especializados.

f.g.

“Muchas gracias”

ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO

Auto-examen mamario (18 a 21 años)

Examen clínico (25 años) semestral o anual

Cancer Genetics Studies Consortium Burke W et al. JAMA 1997; 277:997-1003

Nivel de evidencia 5

MAMOGRAFIA

Muy alto riesgo: desde los 20-25 años (BRCA 1-2 mutado). Desde los 25 años u 8 años de finalizada la radioterapia.

Alto riesgo: 10 años antes, con un tope de 30 años. Antecedentes personales a cualquier edad.

Ecografía complementaria.