COMO INTERPRETAR EL INFORME DE ANATOMÍA PATOLÓGICA ...

Jason L Hornick MD PhDEscuela Meacutedica de Harvard (ldquoBrigham and Womenrsquos Hospitalrdquo)

Alexander JF Lazar MD PhDCentro de Investigacioacuten Multidisciplinar en Sarcomas del Centro Oncoloacutegico MD Anderson

Traducido por (Por orden alfabeacutetico)Luepke Estefan Xarles Erik MD Serrano Pascual Rosario MDCliacutenica Ruacuteber Madrid

Revisada por Porto Rebeca MDEscuela de Medicina de la Universidad de Miami(University of Miami Miller School of Medicine)

Editado por Julia Doswell Royster PhDCoordinadora Cientiacutefica de GIST Support International

COMO INTERPRETAR EL INFORME DE ANATOMIacuteAPATOLOacuteGICA DE UNTUMOR GIST


TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST)TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST)

ldquoEncuentro este folleto altamente informativo y faacutecil de leer con una informacioacuten completa yprecisa Recomiendo este medio de consulta a todos los pacientes con un tumor GIST a susfamiliares y a los profesionales sanitariosrdquo

Jonathan Trent MD PhD Director del Programa de Investigacioacuten Meacutedica en Sarcomas y Profesor deMedicina Centro Oncoloacutegico Sylvester (ldquoSylvester Comprehensive Cancer Centerrdquo) Miami

(ldquoUniversity of Miami Health Systemrdquo)

ldquoEste folleto es un recurso excelente y exhaustivo para los pacientes y familiares interesadas enentender las caracteriacutesticas patoloacutegicas de un tumor GIST escrito por dos patoacutelogos expertos enGIST altamente reconocidosrdquo

Suzanne George MD Directora Cliacutenica del Centro de Sarcomas y Tumores Oacuteseos Instituto OncoloacutegicoDana-Farber (ldquoDana-Farber Cancer Instituterdquo) Boston

wwwgistsupportorggsigistsupportorg

(215) 340-9374

Este folleto cuenta y explica el

diagnoacutestico de los tumores GIST a los

pacientes y sus familias acerca de lo

que puedan necesitar saber para

analizar conjuntamente con sus

meacutedicos el plan de tratamiento

Desarrollado a traveacutes de un programa educativo subencionado porNovartis seccioacuten Oncoloacutegica

Traduccioacuten espantildeola financiacioacuten a traveacutes de subvencioacuteneducativa de Bayer Healthcare LLC

Coacutemo Usar la informacioacutencontenida en este folleto

Tras la cirugiacutea es importante preguntar y com-partir1 con sus meacutedicos la informacioacuten acercade su tumor del estroma gastrointestinal (GISTsiglas inglesas de ldquoGastrointestinal StromalTumorrdquo) La informacioacuten contenida en este folle-to le puede ayudar a realizar este cometido consu oncoacutelogo yo su cirujano Por este motivo esrecomendable que el meacutedico encargado de la

operacioacuten le facilite un informe del procedimien-to quiruacutergico y tambieacuten le facilite una copia del informe redactado por el patoacutelogo2 Conlos datos contenidos en ambos informes usted puede preguntar a sus meacutedicos acercade las caracteriacutesticas de su tumor asiacute como su pronoacutestico y opciones de tratamiento

Preguntas a realizar a su meacutedico1 iquestDoacutende estaba localizado mi tumor2 iquestQueacute tamantildeo teniacutea mi tumor3 iquestHa sido preciso resecar o extirpar alguacuten trozo o parte de alguacuten oacutergano digesti-

vo junto con mi tumor4 iquestLa enfermedad resecada se trataba uacutenicamente de un uacutenico tumor o habiacutea algu-

na metaacutestasis (diseminacioacuten o aparicioacuten de lesiones tumorales en una localiza-cioacuten distinta a la del tumor primario)

5 iquestSe consiguioacute quitar el tumor con unos maacutergenes de seguridad [se llama resec-cioacuten R0 a la extirpacioacuten del tumor con suficientes maacutergenes de seguridad de talforma que a nivel microscoacutepico no se detecta tumor en eacutestos maacutergenes]

6 iquestCuaacutel era el iacutendice mitoacutetico [el iacutendice mitoacutetico hace referencia al nuacutemero deceacutelulas que en el examen histoloacutegico se encuentran en una fase de divisioacutencelular y nos sirve para estimar la tasa de crecimiento celular]

Dr Jason Hornick es Profesor Asociado de Patologiacutea(Anatomiacutea Patoloacutegica) de la Escuela Meacutedica de Harvard(Harvard Medical School en Ingleacutes) y Director Asociado dePatologiacutea Quiruacutergica y Director de Inmunohistoquiacutemica delldquoBrigham and Womenrsquos Hospitalrdquo Ha publicado extensa-mente sobre patologiacutea tumoral de tejidos blandos patolo-giacutea gastrointestinal y diagnoacutestico inmunohistoquiacutemicoincluyendo muchos estudios y revisiones sobre GIST y c-kit Sus investigaciones se centran en definicioacuten de crite-

rios diagnoacutesticos de tumores de partes blandas identificacioacuten de hallazgos asociadoscon malignidad y agresividad tumoral y trasladando los hallazgos cientiacuteficos a lapraacutectica cliacutenica Su logro ha sido el de proporcionar nuevos elementos para la PatologiacuteaQuiruacutergica en aras de una mejora en las clasificaciones tumorales e identificacioacuten dedianas terapeacuteuticas potenciales para nuevos tratamientos En su tiempo libre disfru-ta estando con su esposa e hijos gemelos (un varoacuten y una nintildea) de 7 antildeos

Dr Alexander Lazar es un patoacutelogo sub-especializado queconcentra su atencioacuten en el diagnoacutestico cliacutenico y genoti-pado molecular de los sarcomas (y tambieacuten genotipado demelanomas) Es Profesor Asociado en el Centro deInvestigacioacuten Multidisciplinar en Sarcomas del CentroOncoloacutegico MD Anderson donde trabaja estrechamentecon los Drs Dina Lev y Raphael Pollock centraacutendose en loscambios geneacuteticos precoces en la geacutenesis de los sarcomasHa actuado como autor o coautor de muchas publicaciones

en diversos aspectos de la patologiacutea de los sarcomas e investigacioacuten traslacional (yun poco en relacioacuten a la patologiacutea cutaacutenea) Alex es miembro del Grupo de Trabajo enestadificacioacuten de Sarcomas de Partes Blandas (o Sarcomas de Tejidos Blandos) de laAJCC (ldquoAmerican Joint Committe on Cancerrdquo) y miembro del Comiteacute de SubcomiteacutesOncoloacutegico de Sarcomas de Partes Blandas y Protocolo e informacioacuten sistematizadade los tumores GIST (En Ingleacutes GIST Pathology Reporting) del Colegio Americano dePatoacutelogos (CAP Siglas inglesas de ldquoCollege of American Pathologistsrdquo) En su tiempolibre disfruta estando con su mujer e hijos (de 3 y 6 antildeos y muy vigorosos) jugandoal baloncesto y fuacutetbol fuacutetbol sala y viajando al extranjero Es entrenador particularen el equipo de fuacutetbol de su hijo y un gran aficionado del fuacutetbol internacional

1La palabra inglesa ldquodiscussrdquo en Espantildeol se traduce como ldquodiscutirrdquo Por otro lado en Espantildeol la palabra discutir puede tra-ducirse en Ingleacutes como ldquoarguerdquo es decir no tenemos dos palabras que nos permitan saber claramente en Espantildeol a que nosestamos refiriendo Por este motivo hemos preferido dar un rodeo y traducirlo no literalmente sino como preguntar y compartir

2Patoacutelogo ldquoEspecialista en patologiacuteardquo (definicioacuten del diccionario de la Real Academia Espantildeola edicioacuten 22)Anatomopatoacutelogo ldquoPersona especializada en anatomiacutea patoloacutegicardquo (definicioacuten del diccionario de la Real Academia Espantildeolaedicioacuten 22) En nuestro texto utilizamos la palabra ldquopatoacutelogordquo con el significado de anatomopatoacutelogo

7 iquestCuaacutel es la probabilidad estimada de que mi tumor se pueda reproducir nue-vamente tanto a nivel local (sitio de la operacioacuten) como a distancia (apari-cioacuten de lesiones secundarias o metaacutestasis) seguacuten esta estimacioacuten iquesten quecategoriacutea de riesgo pronoacutestica estariacutea mi tumor

8 Tras recuperarme de la cirugiacutea iquestdeberiacutea considerar alguacuten tratamiento farma-coloacutegico complementario

9 iquestTiene mi tumor alguna caracteriacutestica que aconseje realizar un estudio mole-cular dirigido a identificar el tipo de mutacioacuten de mi tumor

10 iquestCuaacutel seriacutea la pauta de seguimiento y frecuencia de las visitas meacutedicas y encaso necesario queacute tratamiento deberiacutea seguir

11 iquestDeberiacutea realizar modificaciones en mi alimentacioacuten para asegurar un ade-cuado soporte nutricional de acuerdo a los cambios en mi aparato digestivotras la cirugiacutea

Por queacute es importante para miacute el informe deAnatomiacutea PatoloacutegicaEl informe patoloacutegico es el primer informe que reco-ge el diagnoacutestico del tumor que ha sido biopsiado oresecado quiruacutergicamente en el caso que nos ocupaGIST Las caracteriacutesticas especiacuteficas del tumor reco-gidas en el informe nos ayudaraacuten a determinar cua-les seraacuten los tratamientos maacutes apropiados parausted Su oncoacutelogo necesita una copia del informedel patoacutelogo ya que eacuteste le ayudaraacute a planificar sumanejo terapeacuteutico posterior

Por esto es aconsejable utilizar este informe para que con ayuda de su oncoacutelogopueda comprender su tumor GIST y en consecuencia las posibilidades de trata-miento (incluyendo la posibilidad de observacioacuten) maacutes adecuado para usted

Queacute es un anatomopatoacutelogo (o simplemente patoacutelogo)El patoacutelogo (o especialista en Anatomiacutea Patoloacutegica ver nota 2) es el meacutedico quese dedica al diagnoacutestico de enfermedades mediante el estudio de tejidos (estudio

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histoloacutegico) ceacutelulas y estudio de fluidos corporales (estudio citoloacutegico) En el casode los tumores GIST el estudio patoloacutegico se realiza sobre tejidos obtenidos a tra-veacutes de una biopsia o extirpacioacuten quiruacutergica del tumor Si bien es verdad que sucirujano puede tener una sospecha prequiruacutergica de GIST en base a los estudios deimagen realizados yo aspecto de la lesioacuten en el acto quiruacutergico soacutelo el especialis-ta en Anatomiacutea Patoloacutegica es el que de forma definitiva puede realizar el diagnoacutes-tico de un tumor GIST Despueacutes de un estudio y anaacutelisis del tejido conteniendo eltumor en el laboratorio de Anatomiacutea Patoloacutegica este especialista podraacute describirlas caracteriacutesticas del tumor que nos ayudaraacuten a estimar con que grado de proba-bilidad puede reaparecer su tumor (recurrencia local) yo diseminarse (metastati-zar) en otros oacuterganos (hiacutegado cavidad abdominal menos frecuentemente en otraspartes de su organismo)Aunque los pacientes raramente tienen un contacto directo con estos especialistaslos patoacutelogos juegan un papel crucial en su tratamiento posterior ya que

bull Estudian las biopsias prequiruacutergicas para dar un diagnoacutestico (uacutetil para unaorientacioacuten diagnoacutestica)

bull Realizan el diagnoacutestico diferencial entre tumores GIST y otros posibles diag-noacutesticos alternativos necesario para el enfoque terapeacuteutico ulterior

bull Evaluacutean la idoneidad de los maacutergenes quiruacutergicos despueacutes de una cirugiacutea3

bull Evaluacutea el grupo de riesgo (probabilidad de recaiacuteda del tumor) de los tumoresGIST primarios resecados4

bull Confirma la presencia de metaacutestasis ya presentes al diagnoacutestico

bull Aporta informacioacuten complementaria que nos puede ayudar a decidir si el tra-tamiento farmacoloacutegico con Imatinib puede ser apropiado tras una reseccioacutenquiruacutergica completa del tumor primario

Queacute es un tumor GIST (o simplemente GIST)Los tumores GIST (GIST siglas inglesas de ldquoGastroIntestinal Stromal Tumorrdquo uti-lizaacutendose en Espantildeol el mismo acroacutenimo para referirse a esta enfermedad) sontumores raros que habitualmente afectan al tracto digestivo u ocasionalmente a

2 bull GSI Gist Support International

3Con intencioacuten curativa4Con intento curativo

estructuras proacuteximasal aparato digestivodentro del abdomenLos GISTs pertenecen aun subtipo de caacutenceresque denominamos sar-comas Los Sarcomasson tumores que sedesarrollan en tejidoscuya funcioacuten es la deconectar otros tejidosservir de soporte orodear otros tejidosLas ceacutelulas de los sar-comas son ceacutelulasmalignas que recuer-dan a las ceacutelulas nor-males de los tejidosconectivos o de soporte de los cuales proceden como el hueso cartiacutelago tendonesnervios grasa muacutesculo o vasos sanguiacuteneos Por el contrario la mayoriacutea de loscaacutenceres abdominales son carcinomas (caacutenceres que se originan del revestimientode los oacuterganos y sus ceacutelulas recuerdan maacutes a tejidos epiteliales yo glandulares)Los tumores GISTs se desarrollan con maacutes frecuencia en la pared del estoacutemago odel intestino delgado Las ceacutelulas GISTs comparten algunas de sus caracteriacutesticascon las ceacutelulas intersticiales de Cajal (la funcioacuten de estas ceacutelulas es la del mante-nimiento del funcionamiento intestinal o peristalsis intestinal)

Menos del 1 de los tumores GISTs ocurren en inicio fuera de los oacuterganos que acontinuacioacuten se detallan en la figura 1

Ocasionalmente los tumores GISTs se originaraacuten primariamente en membranasintrabdominales (vg el omento y mesenterio) en lugar del tracto digestivo propia-mente dicho Los lugares maacutes frecuentes de diseminacioacuten tumoral (metaacutestasis) sonel hiacutegado o a nivel de membranas intrabdominales (peritoneo omento y mesenterio)


Figura 1 Proporcioacuten de los tumores GIST en las diferentes localizaciones del tracto gas-

trointestinal

Habitualmente el diagnoacutestico de los tumores GIST se basa en las caracteriacutesticashistoloacutegicas de las ceacutelulas tumorales asiacute como en la realizacioacuten de estudios com-plementarios que nos permiten confirmar la presencia de la proteiacutena KIT (tambieacutenconocida como CD 117) en las ceacutelulas tumorales Esta proteiacutena (KIT) es detectablepor un procedimiento de laboratorio conocido como inmunohistoquiacutemicaAdicionalmente la ausencia de otras proteiacutenas (que rara vez se expresan en tumo-res GIST) tambieacuten puede ser uacutetil en el diagnoacutestico A pesar de que un escaso nuacuteme-ro de otros tumores abdominales pueden ser positivos para la proteiacutena KIT lospatoacutelogos disponen de un conjunto de marcadores o anticuerpos5 que (utilizadosconjuntamente) permiten diferenciar entre los distintos diagnoacutesticos posibles Porel contrario aquellos tumores que no son positivos para la proteiacutena KIT pueden sertipificados por patoacutelogos expertos con la ayuda de anticuerposmarcadores inmu-nohistoquiacutemicos adicionales

Queacute es la proteiacutena KIT (CD 117)La proteiacutena KIT (o CD 117) es un receptor de superficie celular para un factor decrecimiento denominado factor celular troncal (en Ingleacutes ldquostem cell factorrdquo)Habitualmente el KIT desencadena la divisioacuten celular diferenciacioacuten celular u


Proceso Diagnoacutestico

DE FORMA DISTINTA A OTROS CAacuteNCERES GASTROIN-

TESTINALES LOS TUMORES GISTs NACEN DENTRO DE

LA PARED DE LOS OacuteRGANOS DIGESTIVOS (NO DEL

EPITELIO) Y SUELEN CRECER HACIA AFUERA

5Inmunochemical test optamos como traduccioacuten maacutes apropiada ldquomarcadores inmunohistoquiacutemicosrdquo Latraduccioacuten literal de ldquotest inmunohistoquiacutemicosrdquo nos parece menos apropiada

otras funciones de la ceacutelula UNICA-MENTE cuando la proteiacutena KIT es esti-mulada por el factor celular troncal

En el tracto gastrointestinal el receptorKIT estaacute presente en las llamadasCeacutelulas Intersticiales de Cajal (CIC)Estas ceacutelulas especiales controlan elperistaltismo (movimientos del tractogastrointestinal para impulsar la comi-da a lo largo del tubo digestivo en elcual tambieacuten seraacute digerida) Debido aque las ceacutelulas de los tumores GIST pre-sentan un tipo de diferenciacioacuten similara las Ceacutelulas Intersticiales de Cajal (oincluso pueden proceder de las ceacutelulastroncales encargadas de producirCeacutelulas Intersticiales de Cajal) las ceacutelu-las tumorales son positivas para la pro-teiacutena KIT en casi todos los tumoresGIST

Las Ceacutelulas Intersticiales de Cajal (CIC)estaacuten ubicadas entre las capas muscula-res de la pared del tracto gastrointestinalcomo puede verse en la figura 2

En eacutesta se representa la pared de cual-quier parte del tracto gastrointestinal aexcepcioacuten del esoacutefago el cual carece de la capa serosa maacutes externa Los caacutenceres maacuteshabituales (carcinomas) se originan en el revestimiento interior (mucosa) del tractogastrointestinal y habitualmente crecen hacia dentro de los oacuterganos digestivos

Cuando se inicia un tumor GIST eacuteste estaacute contenido dentro de la pared (tumorintramural) pero seguacuten va creciendo el tumor habitualmente se extiende hacia


Figura 2 Seccioacuten transversal que muestra las capas del tracto

gastrointestinal Las ceacutelulas intersticiales de Cajal (CIC) son las

ceacutelulas azules estrelladas (no estaacuten a escala) localizadas entre

la capa muscular longitudinal y la circular

afuera a la cavidad abdominal Ocasionalmente los tumores GIST pueden crecerhacia la cavidad interior del tracto digestivo (cavidad que se conoce como ldquoluzrdquo oldquolumenrdquo) Con frecuencia se produce ulceracioacuten en el revestimiento interior deltracto digestivo en el punto de origen del tumor producieacutendose por este mecanis-mo el sangrado del tracto gastrointestinal Este sangrado digestivo y su conse-cuencia loacutegica (anemia o falta de gloacutebulos rojos en la sangre) puede ser la causaque lleve a un paciente a buscar atencioacuten meacutedica

iquestSon las mutaciones en la proteiacutena KIT la causa de un tumor GISTSiacute en aproximadamente un 80 de los tumores GIST la proteiacutena KIT se encuentraanormalmente activada debido a una mutacioacuten en el gen KIT que produce una divi-sioacuten celular no controlada y en consecuencia un crecimiento del tumor KIT es unaproteiacutena transmembrana que se extiende a traveacutes de la membrana celular con unaparte que se situacutea fuera de la ceacutelula (dominio extracelular) y otra en el interior dela ceacutelula (dominio intracelular o dominio citoplasmaacutetico)

El factor de crecimiento llamado factor celular troncal (en Ingleacutes ldquostem cell factorrdquotambieacuten conocido como ligando KIT) se une a dos receptores KIT a la vez produ-ciendo una activacioacuten del par de receptores Cuando el citado factor de crecimien-to se une en el lugar comprendido entre los dominios exteriores (de las dos prote-iacutenas KIT) para formar un par de receptores estas dos proteiacutenas KIT cambian suorientacioacuten de tal modo que las dos porciones que se ubican dentro de la membra-na celular (porcioacuten transmembrana) se aproximan De este modo cada componen-te del par de receptores activaraacute al otro ldquoa modo de lazadardquo en el interior celularcomo se muestra en la figura 3 (Este proceso de activacioacuten se conoce como fosfo-rilacioacuten debido a que este proceso desde el punto de vista quiacutemico supone unatransferencia de un grupo fosfato)

La activacioacuten de KIT inicia una cascada de sentildealizacioacuten del nuacutecleo de la ceacutelulaactivando a la misma para entrar en el ciclo celular y reproducirse por un procesode divisioacuten (conocido como mitosis) En las Ceacutelulas Intersticiales de Cajal norma-les la proteiacutena KIT soacutelo activa la divisioacuten celular cuando una ceacutelula necesita serremplazada por envejecimiento yo dantildeo celular Por el contrario en la mayoriacutea delos tumores GIST una mutacioacuten en el gen KIT produce una activacioacuten anormal en



Figura 3 Normalmente 2 receptores KIT forman una pareja cuando son estimulados por el llamado factor (o ligando) celular

troncal (en ingleacutes ldquostem cell factorrdquo ndash SCF) iniciando una sentildealizacioacuten metaboacutelica inmediatamente inferior (secuencia de la

izquierda) Mutaciones en el receptor KIT causan una sentildealizacioacuten anormal constitutiva de la ruta metaboacutelica sin la estimu-

lacioacuten del ligando (o factor) celular troncal (ldquostem cell factorrdquo ndash SFC en ingleacutes)

la proteiacutena KIT (receptor de superficie celular) y en consecuencia una proliferacioacutencelular no controlada (como se muestra en la derecha de la figura 3)

Este crecimiento celular no controlado conduce a la formacioacuten de tumores GISTAproximadamente el 80 de los tumores GIST se deben a una mutacioacuten en el genKIT con lo que se produce una proteiacutena anoacutemala que activa de manera continua ladivisioacuten celular y por tanto el crecimiento tumoral

Otras anormalidades de las ceacutelulas GIST que ocurren tardiacuteamente en el desarrollodel tumor tambieacuten juegan un papel en el grado de agresividad del tumor pero es

la activacioacuten anormal en la proteiacutena KIT la causa primaria de la mayoriacutea de lostumores GIST Los faacutermacos empleados (Imatinib Sunitinib) inhiben la cascada desentildealizacioacuten anormal mediante su unioacuten a la porcioacuten intracelular de la proteiacutena(receptor) KIT para bloquear su activacioacuten

iquestSe deben todos los tumores GIST a mutaciones en el gen KITNo hay dos tipos de tumores GIST sin mutaciones en el gen KITGIST con mutacioacuten en PDGFRA Alrededor de un 5 ndash 10 de los tumores GISTtiene los genes KIT normales pero estaacuten causados por una mutacioacuten activadoraen un gen para un factor de crecimiento distinto denominado receptor de factor decrecimiento derivado de plaquetas ndash alfa (maacutes conocido por sus siglas inglesasPDGFRA ldquoplatelet-derived growth factor receptor alphardquo) Habitualmente unapareja de receptores PDGFRA se unen y enviacutean sentildeales al nuacutecleo celular de unmodo similar a como se ha descrito en la figura 3 para la proteiacutena KIT salvo por elhecho de que el factor de crecimiento que estimula este par de proteiacutenas es el lla-mado factor de crecimiento derivado de plaquetas (maacutes conocido por sus siglasinglesas PDGF ldquoplatelet-derived growth factorrdquo) Si el gen de PDGFRA estaacute muta-do entonces la proteiacutena PDGFRA estimulara el crecimiento celular de manera con-tinua sin necesidad del estiacutemulo de PDGF haciendo que el tumor GIST crezca

GIST Wild-type o GIST ldquonativos6rdquo Los tumores que no tiene mutaciones activa-doras en los genes KIT ni PDGFRA se les conoce como tumores GIST Wild-Type oldquonativosrdquo El mecanismo que activa el crecimiento en estos tumores no se ha iden-tificado todaviacutea Los tumores GIST nativos suponen alrededor de un 10 ndash 15 detodos los tumores GIST incluyendo la mayoriacutea de los GIST que se diagnosticanantes de los 30 antildeos Investigaciones maacutes recientes sugieren que esta categoriacutea deGIST pueda ser subdividida en maacutes subgrupos con anomaliacuteas geneacuteticas auacuten noidentificadas En un reducido nuacutemero de casos dentro de esta categoriacutea se hanidentificado mutaciones en el oncogeacuten BRAF (otra viacutea de sentildealizacioacuten intracelular)


6Wild-Type en Espantildeol se traduciriacutea literalmente como ldquode tipo salvajerdquo En los textos espantildeoles referentea los tumores GIST vienen las siguientes acepciones GIST Wild-Type (sin traducir) o GIST nativos

iquestTienen todos los GIST un test positivo para la proteiacutena KITAlrededor del 95 de los tumores GIST son positivos para la proteiacutena KIT median-te estudio inmunohistoquiacutemico (teacutecnica especiacutefica de laboratorio empleada paradeteccioacuten de proteiacutenas) Casi todos los GIST causados por una mutacioacuten en gen KITy casi todos los GIST denominados nativos (Wild-Type) son positivos mediante estetest para KIT Algunos GIST causados por mutacioacuten en gen PDGFRA son negativoso tienen una tincioacuten deacutebil para la proteiacutena KIT cuando son estudiados por el patoacute-logo mediante inmunohistoquiacutemica

Actualmente no existe un test de inmunohistoquiacutemica para el estudio de PDGFRAya que no existen reactivos comerciales disponibles para uso generalizado Soloalgunos laboratorios de anatomiacutea patoloacutegica especializados podriacutean realizar unestudio de PDGFRA mediante inmunohistoquiacutemica De forma alternativa se puederecomendar con fines diagnoacutesticos un test geneacutetico para estudiar mutaciones enPDGFRA para tumores GIST negativos para KIT Si bien es verdad que el empleo detest geneacuteticos como parte de la evaluacioacuten de los tumores GIST se realiza cada vezmaacutes el estudio de mutaciones no siempre se realiza y algunos cliacutenicos se sientencoacutemodos en el manejo de esta patologiacutea sin la informacioacuten geneacutetica

Si el patoacutelogo sospecha que el tumor que estaacute estudiando puede ser un GIST pero eltest de KIT (mediante inmunohistoquiacutemica) es negativo (o deacutebilmente positivo) larealizacioacuten de otros test o estudios pueden ser uacutetiles para identificar el tipo de tumorComo ejemplo de nuevos marcadores de proteiacutenas puede citarse DOG1 (su nombrese refiere a su descubrimiento en tumores GIST 1 ldquoDiscoverd On GISTrdquo) uacutetil para eldiagnoacutestico de tumores GIST con ausencia de expresioacuten en la proteiacutena KIT


UN 95 DE LOS TUMORES GIST SON POSITIVOS

PARA LA PROTEIacuteNA KIT AUNQUE EXISTEN OTROS

MEacuteTODOS QUE PUEDEN IDENTIFICAR GISTs KIT-

NEGATIVOS

iquestEl estudio de la proteiacutena KIT (mediante inmunohisquiacutemica) esfiable para el diagnoacutesticoLa validez del estudio inmunohistoquiacutemico para estudio de expresioacuten de la prote-iacutena KIT depende de la metodologiacutea empleada por el patoacutelogo en la realizacioacuten dela teacutecnica para evitar ldquofalsos positivosrdquo Los marcadores o anticuerpos comercia-les disponibles actualmente para la realizacioacuten de estos estudios inmunohistoquiacute-micos son mucho maacutes fiables que los empleados en los antildeos 2000 ndash 2002 (eacutepocaen la que los falsos positivos eran maacutes frecuentes) Si hubiese duda una muestradel tumor puede ser enviada a un servicio de anatomiacutea patoloacutegica con maacutes expe-riencia en sarcomas para una segunda opinioacuten

iquestEs necesario realizar un test de mutaciones geneacuteticas confines diagnoacutesticos yo pronoacutesticosNo un test de mutaciones (tipificacioacuten del genotipo) no es necesaria para el diag-noacutestico de un tumor GIST KIT positivo y no suele formar parte del informe del patoacute-logo A pesar de que algunos centros que realizan tratamiento de tumores GIST loefectuacutean habitualmente no se considera actualmente como un estaacutendar en la praacutec-tica habitual El patoacutelogo podriacutea considerar el estudio de mutaciones como necesa-rio en el caso de tumores GIST KIT negativos yo ante presencia de caracteriacutesticaspoco habituales en el tumor estudiado que hagan maacutes difiacutecil el diagnoacutestico de untumor GIST Sus meacutedicos (patoacutelogo yu oncoacutelogo) pueden considerar como adecua-do este estudio geneacutetico del tumor en aras a decidir el tratamiento si existe algunarazoacuten para sospechar un genotipo de su tumor no habitual que se relacione con una


EL TEST DE MUTACIONES GENEacuteTICAS DEL TUMOR

(TIPIFICACIOacuteN DEL GENOTIPO) NO FORMA PARTE

DEL INFORME ANATOMOPATOLOacuteGICO HABITUAL

DEL GIST

respuesta a los tratamiento farmacoloacutegicos diferente a la esperada Para maacutes infor-macioacuten ver preguntas 8 ndash 10 en este mismo folleto maacutes adelante o consultar enpaacutegina web (GIST SUPPORT INTERNATIONAL) wwwgistsupportorg (En Ingleacutes tra-ductor automaacutetico Google al espantildeol y otros idiomas) El estudio del genotipo solo puede realizarse en un nuacutemero limitado de laboratoriosno obstante las muestras del tumor pueden ser remitidas a centros que realicenestudios geneacuteticos (a no ser que usted este siendo evaluado en un centro especiali-zado con capacidad para realizar estos estudios geneacuteticos) Independientemente desi el estudio geneacutetico se realiza localmente o en un laboratorio externo el resulta-do del test geneacutetico se informa separadamente (ya sea a modo de un informe anexocomplementario al informe principal de anatomiacutea patoloacutegica o como un informe deanatomiacutea patoloacutegica independiente del informe de diagnoacutestico)

En algunas ocasiones el diagnoacutestico deun tumor GIST se realiza sobre una biop-sia que ha sido tomada previamente aun intento quiruacutergico La realizacioacuten deuna biopsia debe realizarse solo cuandosea importante para definir el siguientepaso en la planificacioacuten terapeacuteutica Porejemplo si se trata de un tumor pequentildeoque pueda no requerir extirpacioacuten delmismo el resultado de una biopsiapodriacutea permitir evitar una cirugiacutea inne-cesaria Para tumores de gran tamantildeo siun tratamiento prequiruacutergico conImatinib puede reducir el tamantildeo del tumor y reducir la amplitud de la extirpacioacutenquiruacutergica o si la disminucioacuten del tamantildeo de un tumor puede convertir en operableuna lesioacuten a priori no resecable entonces claramente se necesita una biopsia paradiagnosticar un tumor GIST antes de prescribir tratamiento con Imatinib


Muestras De Anatomiacutea Patoloacutegica

Por el contrario si el resultado de la biopsia pre-cirugiacutea no cambia el plan terapeacuteu-tico (tratamiento quiruacutergico ndash extirpacioacuten de la lesioacuten) entonces el diagnoacutesticodefinitivo se realizaraacute una vez realizado el tratamiento quiruacutergico Por ejemploesto podriacutea ocurrir cuando el tumor tiene el suficiente tamantildeo para ser extirpadoindependientemente del tipo de lesioacuten que sea y un tratamiento con Imatinib no seconsidera necesario para mejorar la resecabilidad Todo el tejido extirpado duran-te la cirugiacutea se denomina ldquoespeacutecimen quiruacutergicordquo El espeacutecimen completo es remi-tido al patoacutelogo que seleccionaraacute que aacutereas de la lesioacuten seraacuten estudiadas con elmicroscopio oacuteptico

Cuando una toma de biopsia o un espeacutecimen quiruacutergico llega al departamento deAnatomiacutea Patoloacutegica el patoacutelogo sigue una serie de pasos generales que a conti-nuacioacuten se detallaraacuten En el caso de una biopsia el espeacutecimen entero es empleadopara el anaacutelisis En el caso de un espeacutecimen quiruacutergico se realiza un ldquomuestreordquodel material recibido para analizar las zonas maacutes representativas del tumor Lasporciones de tejido a estudiar se cortan finas despueacutes se introducen en formol elcual hace que el tejido esteacute mas firme (este paso se le conoce como fijacioacuten) Losespeciacutemenes son tratados con calor presioacuten y disolventes para eliminar los liacutepidosy ldquoenvolverrdquo el tejido en una ldquocerardquo llamada parafina Los especiacutemenes son puesembebidos en parafina7 lo cual permitiraacute8 obtener cortes muy finos para podercolocar eacutestos en laminillas de cristal (denominadas ldquoportaobjetosrdquo o simplementeldquoportardquo) Estos ldquoportardquo son posteriormente de-parafinados (es decir se les retira laparafina) lo cual permitiraacute que el tejido pueda ser tentildeido con tintes acuosos y otrosreactivos La tincioacuten inicial que se suele realizar es con hematoxilina y eosina (Hamp E) que tintildee los nuacutecleos de las ceacutelulas (que contienen el ADN ndash Aacutecido desoxirri-bonucleico) de azul y el citoplasma y la mayor parte de las otras estructuras de


7(Parafina histoloacutegica fundida a una temperatura de unos 60 grados que al enfriarse quedaraacute en estado soacutelido)8(hellip al obtenerse un bloque con una dureza homogeacutenea con elasticidad y plasticidad adecuadas)

Coacutemo se preparan los especiacutemenes de Anatomiacutea Patoloacutegica para su anaacutelisis

color rosa como se muestraen la siguiente foto

La tincioacuten con H amp E permi-te el estudio morfoloacutegico delas ceacutelulas y tambieacuten de laarquitectura del tejido ana-lizado lo cual ayuda alpatoacutelogo a realizar el diag-noacutestico Esta tincioacuten (H ampE) tambieacuten permite al patoacute-logo determinar el iacutendicemitoacutetico (nuacutemero de mitosispor campo) dato que nospermite orientar con queacutevelocidad estaacute creciendo eltumor

En el caso de sospecha de un tumor GIST el patoacutelogo puede realizar estudios deimnunohistoquiacutemica complementarios dirigidos a estudiar la expresioacuten de la pro-teiacutena KIT y otros marcadores que nos ayuden a confirmar el diagnoacutestico

Si se precisaran estudios adicionales pueden realizarse cortes en laminillas adi-cionales para este cometido Una vez concluido el proceso diagnoacutestico tanto losportaobjetos (con el tejido analizado) como los bloques parafinados se guardanbajo custodia en previsioacuten de necesidades futuras de los pacientes o para investi-gacioacuten

iquestEn cuaacutento tiempo estaraacuten los resultados de Anatomiacutea PatoloacutegicaEl procesado de las muestras suele tardar alrededor de una semana9Posteriormente el patoacutelogo enviacutea el informe con el resultado a su meacutedico peticio-nario habitualmente un cirujano u oncoacutelogo Puede ser necesario una reunioacuten (o


9Los tiempos recogidos pueden variar seguacuten los medios disponibles (los cuales variacutean seguacuten la Institucioacutendonde se realiza el diagnoacutestico incluso los tiempos variaraacuten seguacuten el paiacutes de procedencia)

sesioacuten cliacutenica interna) entre los distintos meacutedicos implicados para una mejor inter-pretacioacuten de los resultados En algunas ocasiones puede ser necesario remitirexternamente material para realizar estudios complementarios sobre el espeacutecimenyo para revisioacuten por un patoacutelogo maacutes experimentado este hecho puede hacer queel tiempo en obtener el reporte final sea mayor En concreto si se necesita estudiosgeneacuteticos (mutaciones en KIT o PDGFRA) se suele requerir habitualmente unasdos semanas o maacutes10 tras el diagnoacutestico inicial

A pesar de que el nuacutemero de detalles que se recogen en el informe de AnatomiacuteaPatoloacutegica depende de si se trata de una muestra pequentildea (biopsia) o de una mues-tra quiruacutergica que incluye el tumor entero el patoacutelogo sigue habitualmente un pro-tocolo baacutesico que a continuacioacuten se describe

bull Descripcioacuten macroscoacutepica es la descripcioacuten del tejido remitido que se realizaa simple vista

bull Descripcioacuten microscoacutepica es la descripcioacuten que se realiza del tejido (una vezpreparado) con el estudio mediante microscopio oacuteptico (microscopio oacuteptico esel que utiliza una fuente de luz para poder visualizar el tejido a estudio)

bull Estudios de inmunohistoquiacutemica realizacioacuten de estudios complementariosque se hacen para detectar la presencia o ausencia de determinadas proteiacutenaspara poder identificar el tipo de ceacutelulas que componen el tumor

Descripcioacuten macroscoacutepica

La descripcioacuten macroscoacutepica (estudio morfoloacutegico macroscoacutepico examen macros-coacutepico o simplemente ldquoMacrordquo) es la que realiza el patoacutelogo del espeacutecimen (biopsia


10Id (ver nota 9)

Anaacutelisis Anatomopatoloacutegico De LosTumores GIST

o muestra quiruacutergica) y en el que se recogen las siguientes caracteriacutesticas (visiblesa simple vista)

bull Extensioacuten del espeacutecimen incluyendo cualquier oacutergano que se haya extraiacutedocon el tumor

bull Origen del tumor (el lugar o parte del tubo digestivo del cual procede el tumor)

bull Tamantildeo del tumor medido en centiacutemetros o a veces en miliacutemetros11

bull Invasioacuten (si presente) yo proximidad a otros oacuterganos

bull Presencia de aacutereas de necrosis (tejido muerto) yo degeneracioacuten quiacutestica

Maacutergenes quiruacutergicos

Durante la operacioacuten los cirujanos suelen intentar extirpar (junto con el tumor)un margen de tejido sano (rodeando el tumor) en un intento de minimizar la posi-bilidad de que queden ceacutelulas tumorales sin extirpar que pudieran crecer produ-ciendo una recurrencia (o recaiacuteda) local de la enfermedad Es maacutes el cirujanopodriacutea extirpar tejidos (u oacuterganos) adyacentes a los cuales podriacutea estar adherido eltumor GIST en cuyo caso tambieacuten deberaacute estudiarse el margen de tejido sano eneste tejido extirpado La distancia de los maacutergenes de tejido sano se mide en el exa-men macroscoacutepico y posteriormente se examinan eacutestos en el estudio microscoacutepi-co haciendo hincapieacute en el margen maacutes proacuteximo al tumor Habitualmente la valo-racioacuten de maacutergenes macroscoacutepica y microscoacutepica es similar pero en ocasiones elexamen microscoacutepico revela detalles no detectados a simple vista y en este casola valoracioacuten final de maacutergenes que apareceraacute en el informe seraacute la de la descrip-cioacuten microscoacutepica La descripcioacuten de maacutergenes es la que sigue

bull Reseccioacuten R0 indica que se ha producido una extirpacioacuten completa de todoel tumor con los maacutergenes microscoacutepicos negativos sin evidencia de ceacutelulastumorales en los mismos (maacutergenes ldquolimpiosrdquo)

bull Reseccioacuten R1 indica que existe evidencia de ceacutelulas tumorales en alguacuten oalgunos de los maacutergenes al examen microscoacutepico (maacutergenes positivos micros-coacutepicamente)


11En algunos paiacuteses (vg en Estados Unidos) se utilizan las pulgadas como medida de longitud 1 pulgada= 254centiacutemetros

bull Reseccioacuten R2 indica que existe evidencia de tumor en alguacuten (o algunos) delos maacutergenes visible a simple vista (maacutergenes macroscoacutepicos positivos)

Descripcioacuten microscoacutepica estudio morfoloacutegico e histoloacutegico

El estudio morfoloacutegico se refiere al estudio de las caracteriacutesticas de las ceacutelulas indi-viduales mientras que el estudio histoloacutegico se refiere a la descripcioacuten microscoacute-pica de la estructura de los tejidos Un siacutemil de coacutemo imaginar un tejido orgaacutenicoseriacutea el de imaginaacuterselo como el veteado de la madera Los patoacutelogos en el infor-me hacen referencia tanto a la organizacioacuten de las ceacutelulas del tumor tal y comoaparecen en las laminillas como a las caracteriacutesticas de las ceacutelulas individualesPara este cometido el patoacutelogo utiliza preparaciones con H amp E (muestras de teji-do tentildeidas con hematoxilina y eosina) La hematoxilina tintildee los nuacutecleos de lasceacutelulas de azul y la eosina tintildee las otras partes de la ceacutelula de rosa Esta tincioacuten(H amp E) es la considerada el estaacutendar por los patoacutelogos para una mejor visualiza-cioacuten de las ceacutelulas

Tipos celulares en tumores GIST en los informes de anatomiacutea patoloacutegica serecogen baacutesicamente tres tipos celulares atenieacutendose a la forma de las ceacutelulas quecomponen el tumor GIST ceacutelulas fusiformes ceacutelulas epitelioides y morfotipomixto En general el 70 de los tumores GIST estaacuten formados por ceacutelulas fusifor-mes (ceacutelulas de forma alargada y delgada) mientras que un 20 estaacuten compues-tos de ceacutelulas epitelioides (ceacutelulas redondeadas o poligonales) y un 10 son mix-tos (tienen ambos tipos celulares fusiformes y epitelioides) El tipo celular encon-trado en los tumores GIST variacutea seguacuten la parte del tracto digestivo de donde pro-cede Casi todos los tumores GIST intestinales estaacuten formados por ceacutelulas fusifor-me maacutes el 40 de los tumores GIST gaacutestricos (que se originan de estoacutemago) sonde tipo epitelioide o mixtos Los GIST epitelioides tienden a ser tumores con muta-ciones en PDGFRA o tumores GIST nativos a diferencia de los tumores de ceacutelulasfusiformes Ejemplos de tumores de ceacutelulas fusiformes y epitelioides se muestranen la figura 4

Caracteriacutesticas celulares los patoacutelogos pueden detectar otras caracteriacutesticas queno son tiacutepicas de ceacutelulas normales En los sarcomas en teacuterminos generales cuan-to maacutes se parecen las ceacutelulas tumorales a las ceacutelulas del tejido normal del cual pro-


ceden mayor probabilidad de un mejor pronoacutestico Sin embargo esta relacioacuten enlos tumores GIST no parece tan clara

bull Atipia nuclear apariencia anormal de los nuacutecleos celulares

bull Pleomorfismo variacioacuten extrema en la forma y tamantildeo celular (incluyendo elnuacutecleo)

Caracteriacutesticas de la conformacioacuten del tejido celular El informe del patoacutelogopuede hacer referencia a los patrones del tejido (maneras o formas en que estaacutendispuestas las ceacutelulas que conforman el tejido) con descripciones que incluyen lassiguientes disposiciones remolinos fasciacuteculos empalizadas saacutebana nidos etc Encualquier caso el como se disponen las ceacutelulas en los tumores GIST no suele tenersignificacioacuten pronoacutestica relevante

Penetracioacuten serosa Si el tumor es pequentildeo y estaacute contenido dentro de la pared deltracto gastrointestinal se dice que es un tumor ldquointramuralrdquo Habitualmentetumores de mayor tamantildeo crecen hacia el exterior de la pared del oacutergano digesti-vo del cual procede penetrando la membrana serosa que cubre la pared muscularUn tumor que penetra la serosa puede asociarse a una probabilidad mayor demetaacutestasis en la cavidad abdominal Sin embargo este hecho en siacute mismo no esconsiderado un hallazgo fundamental en cuanto al pronoacutestico de la enfermedad


GIST de ceacutelulas fusiformes GIST de ceacutelulas epiteliodes

Figura 4 Muestras tentildeidas con H amp E al examen con 100 aumentos (x 100)

Vascularizacioacuten del tumor (aporte sanguiacuteneo del tumor) El patoacutelogo puedeobservar en queacute medida el tumor estaacute vascularizado Los tumores no puedenaumentar de tamantildeo mucho sin un desarrollo de nuevos vasos que nutran de san-gre las ceacutelulas tumorales

Recuento tasa oacute iacutendicemitoacuteticoLa figura 5 ilustra los pasosque se dan en el ciclo de divi-sioacuten celular La mitosis es eluacuteltimo paso de este ciclo y enel que realmente se produceuna divisioacuten de la ceacutelula endos Mitosis12 significa divi-sioacuten celular (proceso median-te el cual las ceacutelulas prolife-ran o se reproducen) Eltumor crece debido a que lasceacutelulas tumorales se dividenmuy frecuentemente Cuantomaacutes raacutepido se dividen lasceacutelulas tumorales maacutes raacutepi-do crece el tumor El recuentomitoacutetico (o tasa o iacutendice mitoacute-tico) es una de las partes maacutesimportantes del informe deAnatomiacutea Patoloacutegica debido a que este indicador de crecimiento (o proliferacioacutencelular) ayuda a predecir la probabilidad de que la cirugiacutea resectiva del tumor seacurativa frente a la posibilidad de recurrencia de la enfermedad (GIST)


Figura 5 El Ciclo Celular

12Mitosis Teacutermino de origen griego ldquoKaryomitosis [mito- μίτος gr hilo + -ō-sis gr proceso]rdquo Leng basegr Neol s XIX Acuntildeada en 1882 en al por W Flemming Probablemente por abreviacioacuten deKaryomitosis por los filamentos que forman los microtuacutebulos veacuteanse profase metafase anafase y telo-fase Fuente httpdicciomedeusalespalabramitosis


El ciclo celular (ver figura 5) consiste en dos fases de crecimiento G1 y G2 (G delIngles ldquoGrowrdquo) que separan las fases de siacutentesis (duplicacioacuten del ADN) y mitosis(divisioacuten celular) Despueacutes de la mitosis las ceacutelulas pueden entrar en una fase dereposo celular (tambieacuten llamada G0) que puede durar una cantidad variable de tiem-po Bajo estimulacioacuten continuada de las proteiacutenas receptoras Kit o PDGFRA el tiem-po que las ceacutelulas tumorales GIST estaacuten en fase de reposo (G0) es considerablemen-te reducido

El recuento mitoacutetico es pues uno de los elementos maacutes importante del informe delpatoacutelogo ya que indica cuaacuten raacutepido estaacute creciendo el tumor GIST Iacutendices mitoacuteticoselevados indican una probabilidad alta de que el tumor pueda reaparecer en un futu-ro como maacutes adelante se detallaraacute en la seccioacuten de pronoacutestico de los tumores GIST

El patoacutelogo puede ver cuaacutentas ceacutelulas se encuentran en proceso de divisioacuten celularal examinar la preparacioacuten del tumor en el portaobjetos Para determinar la tasa (oiacutendice) mitoacutetico el patoacutelogo literalmente cuenta cuaacutentas ceacutelulas en proceso de divi-sioacuten (figuras mitoacuteticas) pueden verse en una seccioacuten especiacutefica del tumor En lafigura 6 puede verse un ejemplo de cuaacutentas mitosis se observan

Seguacuten la seccioacuten de tumor que estemos estudiando podemos encontrar un creci-miento celular mayor o menor motivo por el cual el patoacutelogo deberaacute evaluar cui-dadosamente las diferentes seccio-nes y llevar al cabo el recuento mitoacute-tico en la seccioacuten en la que el iacutendicemitoacutetico sea maacutes elevado Una vezidentificada la seccioacuten con la mayortasa de crecimiento celular el patoacutelo-go examinaraacute con el microscopio 50campos consecutivos de granaumento (50 CGA) para realizar elrecuento de mitosis

Un campo de gran aumento es unamedida estandarizada de superficie50 campos de gran aumento tradicio-

Figura 6Ceacutelulas ldquoGISTrdquo a 400X aumentos con figuras de mitosis (sentildeal-adas con un ciacuterculo) mostrando lo que un patoacutelogo analiza enel recuento mitoacutetico

nales ocupan cinco miliacutemetros cuadrados (5mm2) de superficie Si el patoacutelogo uti-liza un microscopio con campos de gran aumento 2 veces mayor al tradicionalentonces solo se necesitan 25 campos para cubrir la misma superficie de cincometros cuadrados (5mm2) El recuento de mitosis seraacute recogido en el informe enforma de ldquorazoacutenrdquo o ldquofraccioacutenrdquo como por ejemplo 3 50 CGA (3 mitosis por 50Campos de Gran Aumento) o 15 50 CGA (15 mitosis por 50 Campos de GranAumento) Valores lt 5 50 CGA seriacutean deseables y valores gt 20 50 CGA se con-sideran excepcionalmente elevados

Algunos patoacutelogos utilizan un indicador de proliferacioacuten celular alternativo llama-do Ki-67 (o MIB ndash 1) Eacuteste es un marcador inmunohistoquiacutemico que identifica ceacutelu-las que se encuentran en cualquier fase del ciclo celular excepto en la de reposo (ofase G0) El resultado se expresa como un porcentaje de ceacutelulas que han comenza-do el ciclo celular Estos dos meacutetodos (recuento mitoacutetico e iacutendice de proliferacioacutencelular Ki-67) son similares en la evaluacioacuten de la proliferacioacuten celular pero no sonfaacutecilmente intercambiables entre siacute y no se han realizado estudios con la suficien-te extensioacuten para validar niveles especiacuteficos de expresioacuten nuclear de MIB ndash 113 enlos tumores GIST

Marcadores de Inmunohistoquiacutemica (o simplementeInmunohistoquiacutemica)El estudio inmunohistoquiacutemico utiliza anticuerpos para determinar si determinadasproteiacutenas estaacuten presentes o no en las ceacutelulas Todas las ceacutelulas tienen muchas par-tes formadas por proteiacutenas pero las ceacutelulas de diferentes tipos (como por ejemplolas ceacutelulas musculares versus ceacutelulas nerviosas versus ceacutelulas oacuteseas) utilizan dife-rentes proteiacutenas especiacuteficas para sus funciones celulares particulares Los anticuer-pos se pueden preparar para unirse a proteiacutenas consideradas de intereacutes en la mues-tra de ceacutelulas tumorales En este contexto la proteiacutena a estudio (o proteiacutena testa-da) se denomina antiacutegeno La unioacuten de los antiacutegenos con los anticuerpos constitu-ye una nueva diana que puede ser tentildeida y por tanto exhibida en las ceacutelulas El estu-


13El MIB ndash 1 es un anticuerpo monoclonal que detecta al antiacutegeno constituyente nuclear Ki-67 expresadopor ceacutelulas proliferantes en las siguientes fases del ciclo celular etapa tardiacutea de G1 S G2 y M

dio inmunohistoquiacutemico implica muacuteltiples pasos en su realizacioacuten pero con estosal final el patoacutelogo sabraacute si las ceacutelulas tumorales tiene una tincioacuten positiva o nopara la proteiacutena testada en cuestioacuten Un resultado positivo de inmunohistoquimicapara la proteiacutena KIT se muestra en la figura 7 (tincioacuten de color marroacuten o ldquocafeacuterdquo14)

A pesar de que la tincioacuten para la proteiacutena KIT (CD 117) es habitualmente diagnoacutes-tica de tumores GIST los patoacutelogos con frecuencia utilizan tambieacuten otros marca-dores para descartar posibles diagnoacutesticos alternativos El aspecto histoloacutegico deltumor junto con su localizacioacuten sugiere al patoacutelogo unos cuantos tumores posi-bles por lo que seleccionaraacute un panel de anticuerpos complementarios para rea-lizar un diagnoacutestico correcto Un panel tiacutepico de marcadores de inmunohistoquiacute-mica15 podriacutea incluir los siguientes Eacutestos no tienen un significado pronoacutestico enlos tumores GIST pero son uacutetiles en el diagnoacutestico diferencial

bull CD 34 Es positivo en alrededor del 80 de los tumores GIST gaacutestricos mien-tras que solo es positivo en aproximadamente el 50 de los GIST intestinales


GIST de tipo fusiforme positivo para KIT GIST de tipo epitelioide positive para KIT

Figura 7 Muestras de tumores GIST vistas a 200X aumentos con tincioacuten marroacuten (o cafeacute ver nota a pie No 14) sentildealandouna positividad al reactivo (o marcador) de Inmunohistoquiacutemica para KIT

14Cafeacute Palabra utilizada en algunos paiacuteses de Latinoameacuterica para referirse al color marroacuten (este segundovocablo es el que habitualmente se utiliza en Espantildea) Fuente diccionario de la Real Academia de laLengua Espantildeola (RAE edicioacuten 22 versioacuten online)15Estos estudios que se realizan podriacutean variar no solo en funcioacuten de la disponibilidad de cada centrodonde se realiza el diagnoacutestico inicial sino que tambieacuten puede haber diferencias en la disponibilidad de losmismos en los distintos paiacuteses

bull SMA (siglas inglesas de ldquoSmooth Muscle Actinrdquo Actina de Muacutesculo Liso) Espositiva en alrededor del 30 de los tumores GIST

bull S-100 Es positiva en alrededor de un 5 de los tumores GIST

bull Desmina Es positiva en alrededor del 2 de los tumores GIST maacutes comuacuten-mente en tumores que son KIT negativos

bull Pancitoqueratinas positivas en lt 1 de los tumores GIST

Los principales diagnoacutesticos alternativos para tumores abdominales se recogen enla Tabla 1 junto con sus marcadores inmunohistoquiacutemicos

Marcadores para tumores GIST KIT negativos Aproximadamente un 5 de lostumores GIST no son positivos para KIT (CD 117) Este grupo incluye algunos(maacutes no todos) tumores GIST con mutaciones en el gen de PDGFRA asiacute comotumores con mutaciones en el gen KIT y algunos GIST que no presentan mutacio-nes en ninguno de eacutestos genes (llamados GIST nativos o GIST Wild-Type ver notaa pie de paacutegina nuacutemero 6) Los marcadores inmunohistoquiacutemicos que puedenayudar en ocasiones a identificar tumores KIT-negativos como GIST incluyen lossiguientes16

DOG ndash marcador que puede ser positivo en aproximadamente el 40 de losGIST KIT negativos

PDGFRA ndash el factor de crecimiento positivo en tumores GIST con mutacio-nes en el gen PDGFRA pero debido a problemas de fiabilidad de estos testno existe disponibilidad amplia para su uso

Diagnoacutestico

Una vez el patoacutelogo ha realizado todos los test considerados como necesarios paracada caso individual eacuteste emitiraacute un diagnoacutestico de tumor GIST y con frecuenciadaraacute una breve justificacioacuten para esta conclusioacuten Algunos departamentos deAnatomiacutea Patoloacutegica emplean el teacutermino de ldquoSarcoma Gastrointestinalrdquo (comoopuesto al teacutermino ldquoTumor del Estroma Gastrointestinalrdquo) para tumores con ungran potencial de malignidad


16Ver nota 15


Tabla 1 Posibles diagnoacutesticos diferenciales con tumores GIST y marcadores inmu-nohistoquiacutemicos indicativos de cada uno de ellos

Tinciones porMorfologiacutea celular Tipo tumoral Ejemplos Inmunohistoquiacutemica

caracteriacutesticas

Fusiforme Tumores de muacutesculo Leiomioma SMA +liso Leiomiosarcoma Desmina +

Schwanoma tumorTumores neurales maligno de vaina Proteiacutena S-100 +

nerviosa

Poacutelipo inflamatoriofibroso CD 34 +Tumor fibroso

Tumores fibrosos solitario

Fibromatosis (o tumor SMA +desmoide) Beta-catenina

(nuclear) +

Carcinoma Carcinoma de Pancitoqueratinas +ceacutelulas fusiformes

Epitelioide Melanoma Melanoma Melan-A +HMB 45 +Proteiacutena S-100 +

Tumor perivascular PEComa (tumor deceacutelulas epitelioides SMA +perivascular HMB 45 +)

Carcinoma Carcinoma de Pancitoqueratinas +Ceacutelulas Claras


Varios modelos han sido desarrollados para estimar el riesgo de recurrencia tam-bieacuten llamado potencial de malignidad de los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) Su informe de Anatomiacutea Patoloacutegica puede utilizar una o maacutes de una de lassiguientes categoriacuteas Los dos modelos siguientes clasificacioacuten de la NIH (siglasinglesas de ldquoNational Institutes Healthrdquo ndash Instituto Nacional de Salud de EstadosUnidos) y clasificacioacuten de la NCCN (siglas inglesas de ldquoNational ComprehensiveCancer Networkrdquo ndash Grupo Nacional ndash de Estados Unidos ndash de Trabajo CorporativoIntegral en Caacutencer18) se refieren a un tumor primario que auacuten no se ha disemina-do (no se ha manifestado con metaacutestasis) sin embargo la clasificacioacuten de la AJCC(siglas inglesas de ldquoAmerican Joint Committee on Cancerrdquo) se aplica tanto a tumo-res primarios GIST como a sus metaacutestasis Noacutetese que dado que estas clasificacio-nes se han desarrollado a partir de datos procedentes de tumores GIST en adultospodriacutean no ser adecuadas para su uso en los muy escasos tumores pediaacutetricosGIST

Clasificacioacuten de la Conferencia de Consenso de la NIHpara estimar el Riesgo de los tumores GISTEsta clasificacioacuten fue desarrollada como fruto de una Conferencia de Consenso ypublicada en el antildeo 2002 Eacutesta divide a los tumores GIST en grupos de riesgo

18NCCN Se trata de uno de los grupos corporativos de trabajo en caacutencer con guiacuteas cliacutenicas disponiblespara los distintos tumores malignos incluyendo aspectos de diagnoacutestico tratamiento y prevencioacuten conmayor difusioacuten y aceptacioacuten mundial

Pronoacutestico De Los Tumores GIST RiesgoDe Recurrencia o Agresividad Del Tumor17

17Aggressive Behavior Literalmente significa conducta agresiva o comportamiento agresivo En el contextoen el que aparece esta traduccioacuten no tiene sentido ya que el tiacutetulo hace referencia a la agresividad (bioloacutegi-ca) del tumor por eso nos parece maacutes apropiada para este contexto la traduccioacuten ldquoagresividad del tumorrdquo


basaacutendose solamente en el tamantildeo del tumor y el recuento mitoacutetico Cuatro gru-pos de riesgo fueron definidos tal y como se describe en la tabla 2 Este modelose basoacute en la opinioacuten y experiencia de expertos ya que los datos disponibles eranlimitados

Clasificacioacuten del Riesgo de Recaiacuteda NCCNLa NCCN ha adoptado un modelo o clasificacioacuten de riesgo mejorado desarrolladopor los patoacutelogos Miettinen y Lasota para los tumores GIST Este abordaje que semuestra en la tabla 3 incluye en su evaluacioacuten de riesgo la localizacioacuten del tumorprimitivo Un tumor gaacutestrico GIST tiene menor probabilidad de recurrir que untumor con similar tamantildeo e iacutendice mitoacutetico originado en otra localizacioacuten del trac-to gastrointestinal

Tabla 2 Potencial de Malignidad de los Tumores GIST Tomado de Fletcher etal 2002 Human Pathology 33(5)459-465 Reproduccioacuten (traducida) conpermiso de Elsevier

Grupo de Riesgo Tamantildeo (diaacutemetro mayor) Recuento mitoacutetico

Muy Bajo Riesgo lt 2cm lt 550 CGA

Riesgo Bajo 2 ndash 5cm lt 550 CGA

Riesgo Intermedio lt 5cm 6-1050 CGA

5 ndash 10cm lt 550 CGA

Alto Riesgo gt 5cm gt 550 CGA

gt 10cm Cualquier iacutendice mitoacutetico

CGA Campos de Gran Aumento


Tabla 3 Clasificacioacuten de Riesgo de Tumores GIST Primarios seguacutenIacutendice Mitoacutetico Tamantildeo y Localizacioacuten Tumoral Adaptada de Miettinen yLasota 2006 Seminars in Diagnostic Pathology 23(2) 70-83 Reproduccioacuten (tradu-cida) con permiso de Elsevier

Paraacutemetros relacionados Riesgo de progresioacuten de la enfermedada

con el tumorRecuento Tamantildeo Estoacutemago Duodeno Yeyuno o Rectomitoacutetico tumor iacuteleonlt 550 lt 2cm Ninguno Ninguno Ninguno NingunoCGA gt 2 y lt 5cm Muy Bajo Bajo Bajo Bajo

(19) Bajo (83) (43) (85)

gt 5 y lt 10cm Bajo Insuficientes Moderado Insuficientes(36) datos (24) datos

gt 10cm Moderado Alto Alto Alto(12) (34) (52) (57)

gt 550 lt 2cm Ningunob Insuficientes Altob AltoCGA datos (54)

gt 2 y lt 5cm Moderado Alto Alto Alto(16) (50) (73) (52)

gt 5 y lt 10cm Alto Insuficientes Alto Insuficientes(55) datos (85) datos

gt 10cm Alto Alto Alto Alto(86) (86) (90) (71)

CGA Campos de Gran Aumentoa Definido como presencia de metaacutestasis yo muerte relacionada con el tumorb Nuacutemero reducido de casosDatos basados en un seguimiento a largo plazo de 1055 tumores gaacutestricos 629 tumores de intestino delgado 144tumores de duodeno y 111 tumores rectales de tipo GIST

Estadificacioacuten de los tumores GIST seguacuten la AJCC19

La AJCC (siglas inglesas de ldquoAmerican Joint Committe on Cancer) es un esfuerzoconjunto que auacutena a varias organizaciones de profesionales para definir de formaestandarizada la toma de decisiones en relacioacuten a la descripcioacuten y tratamiento de

19AJCC Siglas inglesas de ldquoAmerican Joint Committee on Cancerrdquo (Comiteacute Conjunto Americano sobre el Caacutencer)

distintos tipos de caacutencer La AJCC define la estadificacioacuten como sigue ldquoLa estadi-ficacioacuten tiene por objeto describir la extensioacuten o severidad de un caacutencer individualbasado en la extensioacuten del tumor original (primario) y el grado de diseminacioacuten (oextensioacuten) en el cuerpordquo

El manual de estadificacioacuten tumoral de la AJCC en su seacuteptima edicioacuten introduce loscriterios de estadificacioacuten para los tumores GIST para ser utilizados desde enerodel antildeo 2010 No se habiacutea recogido en el pasado por la AJCC un sistema de estadi-ficacioacuten para los tumores GIST sin embargo los informes de Anatomiacutea Patoloacutegicade los nuevos tumores y biopsias pueden utilizar este esquema desde el 2010 enadelante Si su diagnoacutestico es anterior al antildeo 2010 en su informe podraacute ver que lainformacioacuten de su tumor no recoge este nuevo esquema de clasificacioacuten No obs-tante con eacuteste sistema de clasificacioacuten no se antildeade informacioacuten nueva real a laque se aporta con la clasificacioacuten de Miettinen amp Lasota (criterios NCCN) en reali-dad la clasificacioacuten de la AJCC traslada los criterios de la NCCN al sistema de cla-sificacioacuten que conocemos como TNM (ldquoTrdquo de tumor ldquoNrdquo del ingleacutes ldquonodesrdquo ndash gan-glios ldquoMrdquo de metaacutestasis)

bull El tamantildeo tumoral se expresa por la categoriacutea ldquoTrdquobull La categoriacutea (o estatus) ganglionar se recoge en la categoriacutea ldquoNrdquo que habitual-

mente es cero dado que la diseminacioacuten ganglionar es poco frecuente en lostumores GIST (excepto en los GIST pediaacutetricos)

bull La categoriacutea ldquoMrdquo nos indica si ya hay diseminacioacuten del tumor a distancia

Ver tabla 4 para descripcioacuten de las categoriacuteas T N y M de la AJCC asiacute como recuen-to mitoacutetico de los tumores GIST

El recuento mitoacutetico se combina junto con la informacioacuten TNM para asiacute asignar unestadio tumoral El esquema final se recoge en la Tabla 5 La estadificacioacuten es dife-rente para los tumores gaacutestricos y en omento que para el resto de los tumores GISTindicando un riesgo mayor de recurrencia para los tumores no gaacutestricos

Los tumores GIST en estadio I suponen un grupo de bajo riesgo con muy poca pro-babilidad de recurrir tras su extirpacioacuten quiruacutergica Los GIST en estadio IV supo-nen una enfermedad diseminada (con metaacutestasis) los cuales se beneficiaraacuten de tra-tamiento con faacutermacos dirigidos contra dianas moleculares tal como Imatinib o


Sunitinib Los estadios intermedios (II y III) se corresponden con una enfermedadde riesgo intermedio o riesgo elevado de recurrencia del GIST Los protocolos de tra-tamiento para los tumores en estos estadios van evolucionando debido a la inves-tigacioacuten continua mas el tratamiento tambieacuten incluye faacutermacos diana El estudiogenotiacutepico de KIT y PDGFRA puede ser de utilidad en la decisioacuten del abordaje tera-peacuteutico y seleccioacuten del faacutermaco apropiados


Tabla 4 Definiciones de T N M y Recuento Mitoacutetico para todos los tumoresGIST (incluyendo su localizacioacuten) Reproduccioacuten (traducida) con permiso de laAJCC (American Joint Committee on Cancer) Chicago Illinois Fuente originalldquoAJCC Cancer Staging Manual Seventh Edition (2010)rdquo publicada por SpringerScience and Business Media LLCrdquo wwwspringercom

T Tumor primario

Tx El tumor primario no es evaluable

T0 No evidencia de tumor primario

T1 tumor de 2cm o menos

T2 tumor mayor de 2cm pero no mayor de 5cm


T4 tumor mayor a 10cm de diaacutemetro mayor

Adenopatiacuteas Regionales (N)

Nx Afectacioacuten ganglionar regional no evaluable

N0 Sin metaacutestasis ganglionares regionales

N1 Presencia de metaacutestasis ganglionares regionales

Metaacutestasis a Distancia (M)

M0 Sin metaacutestasis a distancia

M1 Con metaacutestasis a distancia

Recuento (o iacutendice) Mitoacutetico

Bajo iacutendice mitoacutetico 5 o menos figuras mitoacuteticas por 50 CGA

Alto iacutendice mitoacutetico maacutes de 5 mitosis por 50 CGA


Tabla 5 Estadificacioacuten Anatoacutemica Grupos Pronoacutesticos de los tumores GIST pororigen Reproduccioacuten (traducida) con permiso de la AJCC (American JointCommittee on Cancer) Chicago Illinois Fuente original ldquoAJCC Cancer StagingManual Seventh Edition (2010)rdquo publicada por Springer Science and BusinessMedia LLCrdquo wwwspringercom

Grupo de GIST T N M Iacutendice Mitoacuteticogaacutestricos

Estadio IA T1 oacute T2 N0 M0 Bajo

Estadio IB T3 N0 M0 Bajo

Estadio II T1 N0 M0 Alto

T2 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Bajo

Estadio IIIA T3 N0 M0 Alto

Estadio IIIB T4 N0 M0 Alto

Estadio IV Cualquier T N1 M0 Cualquier iacutendice

Cualquier T Cualquier N M1 Cualquier iacutendice

Grupo de GIST de T N M Iacutendice MitoacuteticoIntestino delgado

Estadio I T1 oacute T2 N0 M0 Bajo

Estadio II T3 N0 M0 Bajo


T4 N0 M0 Bajo


T3 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Alto



Nota Utilizada tambieacuten para el omento

Nota Utilizada tambieacuten para el esoacutefago colon y recto mesenterio y peritoneo


Biopsias de muestras e informesUna biopsia contiene solo una pequentildea cantidad de tejido Algunas veces la mues-tra es tan pequentildea para el patoacutelogo como para describir la estructura del tejido(coacutemo se organizan las ceacutelulas) aunque las ceacutelulas individualmente consideradaspueden ser descritas Algunas veces una biopsia con aguja soacutelo extraeraacute unaspocas ceacutelulas tumorales junto con sangre y tejido necroacutetico (ceacutelulas muertas y resi-duos en descomposicioacuten) El patoacutelogo en este caso no realizaraacute una estimacioacuten delpronoacutestico en dicha muestra pequentildea pero siacute realizaraacute una descripcioacuten de la mues-tra y el diagnoacutestico cuando sea posible Desgraciadamente a veces la biopsia noconsigue muestra del tumor sino solamente muestras de tejido vecino En estasituacioacuten la biopsia debe ser repetida

En estos casos el patoacutelogo seleccionaraacute los marcadores considerados como maacutesdefinitivos para realizarlos sobre la muestra de biopsia limitada a fin de llegar aun diagnoacutestico ya que puede no haber tejido suficiente para realizar todos los mar-cadores deseados Esta lista puede incluir marcadores inmunohistoquiacutemicos paraKIT (CD 117) CD 34 SMA (siglas inglesas de ldquoSmooth Muscle Actinerdquo ndash Actina deMuacutesculo Liso) proteiacutena S-100 desmina y pancitoqueratinas

Este es un ejemplo de un informe de Anatomiacutea Patoloacutegica de una muestra ndash biopsia

Informe De Anatomiacutea PatoloacutegicaDe Un Tumor GIST

BIOPSIA DE TUMOR GAacuteSTRICO

TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL de tipo celular fusiforme1 Mitosis por 20 campos de gran aumento No se identifica necrosisPerfil inmunohistoquiacutemico en las ceacutelulas tumoralesPositivo para KIT CD 34Negativo para desmina y proteiacutena S-100Estos hallazgos apoyan el diagnoacutestico anteriormente referido


Muestras de Reseccioacuten Quiruacutergica e Informes de AnatomiacuteaPatoloacutegica de tumores GISTEl informe de Anatomiacutea Patoloacutegica de una muestra quiruacutergica contendraacute muchamaacutes informacioacuten ya que el patoacutelogo tiene una muestra adecuada de tejido tumoralpara trabajar con ella Despueacutes de una descripcioacuten de todo el espeacutecimen quiruacutergi-co (la pieza entera que se ha extraiacutedo del paciente) el patoacutelogo toma muestras deltumor con apariencia de estar creciendo maacutes raacutepidamente Junto con el informe delpatoacutelogo deberiacutea leerse el informe quiruacutergico en el que se describe la localizacioacutendel tumor y como se ha realizado su extraccioacuten (separacioacuten de oacuterganos adyacen-tes extraccioacuten con partes adherentes de oacuterganos adyacentes ldquoen bloquerdquo etc)

Este es un ejemplo de un reporte de Anatomiacutea Patoloacutegica de un tumor resecado

RESECCIOacuteN DE INTESTINO DELGADO

TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL de tipo mixto ndashepitelioide y fusiforme (9cm en su diaacutemetro mayor) ALTO RIES-GO (Guiacuteas NCCN 2010)

8 Mitosis por 50 campos de gran aumento

No se identifica necrosis

El tumor afecta a todo el grosor de la pared del intestino y pene-tra la serosa

Los maacutergenes de reseccioacuten proximal y distal del tramo de resec-cioacuten intestinal estaacuten libres de tumor

El perfil inmunohistoquiacutemico realizado en las secciones de para-fina presenta el siguiente perfil en las ceacutelulas tumorales

Positivo para KIT y DOG1

Negativo para SMA desmina y proteiacutena S-100

Informes de Anatomiacutea Patoloacutegica de tumores GISTen pacientes tratadosSi su informe describe un tumor primario de tipo GIST o una metaacutestasis de GISTextirpada tras tratamiento farmacoloacutegico previo el informe puede diferir en diver-sos aspectos respecto del informe pre-tratamiento farmacoloacutegico

El recuento mitoacutetico puede aparecer recogido pero no resulta comparable con elrecuento mitoacutetico de un tumor sin tratamiento farmacoloacutegico previo ya que eacutestehabitualmente reduce la proliferacioacuten celular

Una clasificacioacuten del riesgo no es posible (y resulta irrelevante para un tumor conmetaacutestasis ya que el tumor en este contexto ya se ha diseminado)El porcentaje de ceacutelulas viables es uno de los datos maacutes informativo de un tumortratado previamente ndash porcentaje de ceacutelulas tumorales viables restantes frente alporcentaje de ceacutelulas necroacuteticas (muertas) y las aacutereas donde las ceacutelulas tumoraleshan sido destruidas y solo queda tejido de cicatrizacioacuten (a menudo descrita comohialinizacioacuten) Cuanto menor es el porcentaje de ceacutelulas viables visualizadas mejorrespuesta veremos al tratamiento a pesar de que puedan existir ceacutelulas tumoralesviables en el tumor o en cualquier otra parte en el organismo En ocasiones untumor tratado con eacutexito se volveraacute menos celular (ldquohipocelularrdquo) significando quelos nuacutecleos de las ceacutelulas tumorales estaacuten maacutes separadas con maacutes estroma yotejido cicatricial a pesar de que las ceacutelulas tumorales auacuten son viables Incluso des-pueacutes de la extirpacioacuten de toda la enfermedad metastaacutesica visible el tratamientofarmacoloacutegico suele continuarse

Algunos tumores tratados que se han vuelto resistentes a tratamientos farmacoloacute-gicos diana como Imatinib pueden exhibir cambios inusuales que un patoacutelogopuede detectar

La peacuterdida de la expresioacuten de la proteiacutena KIT se refiere a que las ceacutelulas tumora-les pueden no expresar maacutes la proteiacutena KIT si el tumor ha desarrollado otra viacutea desupervivencia y crecimiento Por ejemplo algunos tumores GIST tratados muestranun ldquocambio de kinasardquo a AXL un factor de crecimiento alternativo Si el tumor dejade mostrarse como positivo para la proteiacutena KIT en los test los patoacutelogos pueden


no estar seguros de si se trata de un tumor GIST o si se trata de un nuevo caacutencer

Un cambio en la morfologiacutea se refiere a cambios en la apariencia de las ceacutelulastales como una diferenciacioacuten a un tipo celular diferente (tipo rabdomiosarcoma-toso que es muacutesculo esqueleacutetico) o des-diferenciacioacuten hacia formas celulares maacutesprimitivas Tales cambios hacen maacutes difiacutecil estar seguro de que el tumor es de tipoGIST Afortunadamente estos cambios son muy poco frecuentes

Este es un ejemplo de un reporte de Anatomiacutea Patoloacutegica de un tumor tratado confaacutermacos previamente a su reseccioacuten


HIacuteGADO HEPATECTOMIacuteA PARCIAL

METAacuteSTASIS DE SARCOMA DEL ESTROMA GASTROINTESTI-NAL de tipo celular fusiforme (45cm en su diaacutemetro mayor)con hialinizacioacuten extensa (gt95) consistente con efecto del tra-tamiento

Nuacutemero de mitosis inferior a 1 por 50 campos de gran aumento

Maacutergenes de reseccioacuten quiruacutergica libres de tumor


1 Algunas de mis muestras de Anatomiacutea Patoloacutegica han sido remitidas aotro laboratorio para anaacutelisis iquestSignifica esto que el patoacutelogo de mi hos-pital no estaacute familiarizado con tumores GIST

Muchos laboratorios enviacutean afuera muestras que puedan necesitar estudiosque de forma regular no se realizan localmente Estos podriacutean incluir marca-dores inmunohistoquiacutemicos y estudios geneacuteticos

2 Mi informe de Anatomiacutea Patoloacutegica presenta un recuento mitoacutetico por 10campos de gran aumento (en vez de 50 campos de gran aumento) o dehecho no se recoge ninguacuten recuento sino que dice ldquoescasas mitosisrdquo iquestesfiable iquestpodriacutea solicitarse un nuevo recuento en caso necesario

Es importante disponer de un recuento real de mitosis por 50 campos de granaumento ya que un muestreo muy pequentildeo puede conducir a resultados norepresentativos Su cirujano yo su oncoacutelogo pueden solicitar a su patoacutelogoproporcionar un anaacutelisis maacutes completo si dicha informacioacuten afectariacutea al modoen que su caso sea abordado Esto es generalmente lo que ocurre en unamuestra grande (vg espeacutecimen quiruacutergico) En una muestra pequentildea ndash biop-sia (biopsia con aguja o biopsia endoscoacutepica de mucosa) habitualmente nohay suficiente tejido como para realizar un recuento mitoacutetico por 50 camposde gran aumento sin embargo en determinados casos el recuento mitoacutetico enun nuacutemero de campos menor puede ser de utilidad para orientar el manejo cliacute-nico ulterior

3 Si mi informe de anatomiacutea patoloacutegica parece haber omitido cierta infor-macioacuten comparado con los ejemplos de reportes de anatomiacutea patoloacutegicade este folleto iquestdeberiacutea solicitar mi muestra para remitirla a un patoacutelogoexperto en sarcomas

Es recomendable que usted se sienta con confianza para preguntarle a su

Preguntas Frecuentes HechasPor Los Pacientes


meacutedico sobre su informe de anatomiacutea patoloacutegica20 Su meacutedico puede compar-tir su inquietud diagnoacutestica con su patoacutelogo el cual podriacutea proporcionar deta-lles adicionales si se precisan para la evaluacioacuten del riesgo En escasas oca-siones con patroacuten histoloacutegico no habitual o hallazgos no corrientes por inmu-nohistoquiacutemica (por ejemplo GIST KIT negativos) su patoacutelogo puede decidirenviar sus muestras a un patoacutelogo experimentado en el diagnoacutestico de tumo-res GIST que ayude a confirmar el diagnoacutestico

4 El informe de mi patoacutelogo describe mi tumor como ldquobenignordquo iquestqueacute signi-fica esto iquestse trata de un caacutencer iquestprecisa seguimiento o iquestquiere decirque mi patoacutelogo no estaacute muy familiarizado con tumores de tipo GIST

Si de un tumor GIST se dice que es benigno esto quiere decir que en el momen-to de reseccioacuten no teniacutea metaacutestasis y la probabilidad futura de metaacutestasis enun futuro se estima como muy poco probable Los patoacutelogos experimentadosprefieren no utilizar la terminologiacutea de ldquobenignordquo para tumores GIST de talforma se considera como posible la recurrencia (o recidiva) de todos los tumo-res GIST que miden 2 oacute maacutes centiacutemetros en su diaacutemetro mayor y para talestumores GIST es recomendado en todos los casos su extirpacioacuten quiruacutergicaSolamente GIST menores de 2 centiacutemetros pueden ser considerados comobenignos por algunos ya que el riesgo de presentar un comportamiento agre-sivo se aproxima a un 0 Algunos de estos tumores pueden estar predestina-dos a adquirir caracteriacutesticas que les posibilite crecer pero la mayoriacutea de lostumores menores de 2cm no crecen y comuacutenmente se encuentra en estoacutemagosque se han resecado por otras razones y en autopsias

5 iquestPor queacute mi informe de anatomiacutea patoloacutegica no recoge el grado tumoral ola estadificacioacuten de mi GIST

El sistema de estadificacioacuten TNM de la AJCC no existiacutea para los GIST antes delantildeo 2010 asiacute pues informes maacutes antiguos no incluiraacuten un estadio tumoralLos sistemas de estadificacioacuten de otros sarcomas no son aplicables para tumo-

20Usted deberiacutea sentirse coacutemodo preguntaacutendole a su medico sobre su informe de anatomiacutea patoloacutegicardquo(traduccioacuten maacutes literal aunque creemos maacutes adecuada la traduccioacuten propuesta teniendo en cuenta elentorno cultural tanto Espantildeol como latinoamericano en el que se produce la relacioacuten meacutedico ndash paciente)


res GIST Los informes previos al antildeo 2010 de los tumores primarios deberiacuteanutilizar los criterios del riesgo de recurrencia disponibles en el momento delinforme Los criterios de la Clasificacioacuten de la Conferencia de Consenso de laNIH21 estaacuten disponibles desde el antildeo 2002 y los criterios de Miettinen ampLasota fueron recomendados por la NCCN22 desde el antildeo 2007 Sin embargosi los informes previos incluyen la informacioacuten necesaria es posible asignarun estadio a posteriori de acuerdo a la clasificacioacuten de la AJCC del antildeo 2010Ya que el estadio seguacuten la AJCC y la clasificacioacuten de la NCCN son en esenciaequivalentes cualquiera de los dos sistemas es apropiado

6 iquestPor queacute el informe de Anatomiacutea Patoloacutegica de mi GIST no incluye infor-macioacuten sobre el estado de los ganglios

Los tumores de tipo GIST a diferencia de otros tumores en muy raras ocasio-nes diseminan hacia los ganglios con la excepcioacuten de los muy poco frecuentesGIST pediaacutetricos Si el cirujano hubiese detectado alguacuten ganglio linfaacutetico quesugiera un aumento de tamantildeo habriacutea sido extirpado El patoacutelogo describiraacutecualquier ganglio que se hubiese incluido en el espeacutecimen quiruacutergico

7 iquestNecesito una segunda opinioacuten sobre mi diagnoacutestico de GIST yo el ries-go de recurrencia debido a la rareza de los tumores GIST y a que muchospatoacutelogos veraacuten estos casos en raras ocasiones

La mayoriacutea de los patoacutelogos estaacuten muy alertados sobre los tumores GIST ycapacitados para aplicar los criterios antes mencionados Solo un subgrupopequentildeo de presentacioacuten no habitual precisan de una opinioacuten experta adicio-nal y eacutesta generalmente es solicitada por el patoacutelogo que primero ha revisadoel caso

8 iquestPor queacute mi informe de anatomiacutea patoloacutegica no incluye un estudio demutaciones de los genes Kit y PDGFRA

22NCCN siglas inglesas de ldquoNational Comprehensive Cancer Networkrdquo ndash Grupo Nacional ndash de EstadosUnidos ndash de Trabajo Corporativo Integral en Caacutencer

21NIH Siglas inglesas de National Institutes of Health Institutos Nacionales de Salud (De EEUU) A estoscriterios tambieacuten se les conoce como criterios de Fletcher


Algunos centros oncoloacutegicos realizan estudios de mutacioacuten automaacuteticamentepero la mayoriacutea no lo hacen En raras ocasiones seriacutean necesarios los estu-dios geneacuteticos para un diagnoacutestico si los resultados previos no son definiti-vos (como los GIST KIT negativos yo perfil inmunohistoquiacutemico o caracteriacutes-ticas morfoloacutegicas no habituales) Incluso si los estudios de mutaciones serealizan estos pueden ser presentados separadamente de su informe patoloacute-gico quiruacutergico No todos los expertos estaacuten de acuerdo en la necesidad deestudios geneacuteticos previos a un tratamiento inicial23

9 iquestPrecisaraacute mi tumor GIST un estudio geneacutetico de mutaciones

bull Un estudio de mutaciones deberiacutea considerarse en situaciones tales comolas siguientes

bull Para tumores no gaacutestricos (no localizados en el estoacutemago) de riesgo inter-medio y alto ya que podriacutean presentar una mutacioacuten del KIT en el exoacuten9 para los cuales una dosis farmacoloacutegica mayor podriacutea ser adecuada siel tumor reaparece

bull Para los tumores KIT negativos (que no expresan KIT) u otros tumores enlos que se sospecha mutaciones en PDGFRA para los cuales un faacutermacodiferente a Imatinib podriacutea ser apropiado si el tumor reaparece

bull Para pacientes joacutevenes cuyos tumores pueden ser maacutes probablementeGIST nativos (ldquoWild Typerdquo ausencia de mutaciones en los genes KIT yPDGFRA)

bull Para maacutes informacioacuten acerca de situaciones en las que un estudio demutaciones puede ser de utilidad consultar en la paacutegina web en esta sec-cioacuten (wwwgistsupportorg)

23Actualmente (seguacuten guiacuteas cliacutenicas europeas ldquoESMO European Society for Medical Oncologyrdquo y seguacutenguiacuteas americanas ldquoNCCNrdquo National Comprehensive Cancer Networkrdquo) se suele aconseja realizar estudiosgeneacuteticos si se va a considerar el empleo de tratamiento farmacoloacutegico (incluido el que se realiza conintencioacuten adyuvante) Es posible que en algunos tipos de poacutelizas sanitarias pueda ser necesario la solici-tud de estos test geneacuteticos por parte del Oncoacutelogo que va a realizar el tratamiento del paciente Esto a suvez puede variar de una institucioacuten a otra y de un paiacutes a otro (Para maacutes informacioacuten ver seccioacuten deldquomaterial adicionalrdquo y sus enlaces artiacuteculos en Ingleacutes)


10 En caso de precisar estudio de mutaciones ahora o posteriormente iquestcoacutemopodriacutea obtenerlo

Su cirujano o su oncoacutelogo pueden solicitar estos estudios Su patoacutelogo podriacuteallevar a cabo estos localmente o si no remitir las muestras a un laboratoriode referencia24

11 iquestExisten estudios que puedan precisar el riesgo de recurrencia del tumorGIST (tanto recidiva local como metaacutestasis a distancia)

Tanto los patoacutelogos como sus correspondientes colaboradores no han alcanza-do un consenso sobre estudios adicionales que pudieran ayudar a predecir queprobabilidad de recidiva (o recurrencia) tiene un tumor primario GIST reseca-do sin embargo este es un foco de atencioacuten Los pacientes que presentan unalto riesgo de recurrencia podriacutean elegir recibir tratamiento con Imatinib conuna intencioacuten preventiva (llamado tratamiento adyuvante) asiacute pues unamejor evaluacioacuten del riesgo es un objetivo cliacutenicamente uacutetil

12 iquestPor cuaacutento tiempo se guardaraacuten las muestras de mi tumor en caso de quenecesite estudios posteriores

Los bloques (de espeacutecimen) embebidos en parafina se guardan por un periodode al menos 10 antildeos por la mayoriacutea de las instituciones muchas guardan estematerial indefinidamente Todos los estudios vigentes para el estudio detumores GIST pueden ser llevados al cabo utilizando los tejidos embebidos enparafina es esperable que cualquier estudio nuevo se adapte a este modo depreservacioacuten de tejido ya que es el modo maacutes habitual de disponibilidad demuestras de tejido

Muestras congeladas pueden ser almacenadas y utilizadas para la mayoriacutea delos estudios pero eacutestas ofrecen pocas ventajas respecto de este iacutetem ya quetodos los estudios han sido rentabilizados para su uso en muestras embebi-das en parafina

24Es posible si usted vive en Latinoameacuterica que la muestra deba remitirse fuera de su paiacutes para estosestudios


13 Si despueacutes voy a otro centro oncoloacutegico (o canceroloacutegico)25 iquestse me repe-tiraacuten los estudios de anatomiacutea patoloacutegica

Si usted acude a un centro especializado en sarcomas sus muestras de tumorhabitualmente seriacutean revisadas por un patoacutelogo experto en tumores GISTAlgunos test podriacutean ser repetidos si el centro receptor no dispone de mues-tras en portas26 remitidas del centro inicial de diagnoacutestico o si el especialistaen anatomiacutea patoloacutegica se siente maacutes coacutemodo con los resultados de su propiolaboratorio

14 iquestPodriacutea obtener muestras extra de mi tumor GIST para almacenar para unuso futuro

Esto es una buena idea ya que se estaacute aprendiendo maacutes sobre los tumoresGIST cada antildeo Si se ofreciesen nuevos tratamientos en un futuro ustedpodriacutea necesitar un estudio sobre su muestra tumoral para saber si el trata-miento es aplicable para su tipo de GIST Usted puede disponer de muestrasextras para ser guardadas solicitaacutendolas a traveacutes de su cirujano antes de laintervencioacuten Su cirujano se pondriacutea en contacto con el departamento deAnatomiacutea Patoloacutegica para disponer de eacutestas Sin embargo en la mayoriacutea delos casos las secciones de tumor embebido en parafina que se toman por ruti-na por el patoacutelogo seraacuten suficientes para cualquier estudio adicional

15 iquestPodriacutea aportar muestras de tumores GIST a un banco de tumores o parainvestigadores en GIST

iexclSiacute y esto supone una gran ayuda para la investigacioacuten en GIST Usted puededonar las muestras en el hospital donde se practicoacute la cirugiacutea (si esta se rea-lizoacute en un centro de investigacioacuten en GIST) asiacute como donarla a otro banco detumores u otros investigadores Usted podriacutea hacer esta solicitud previamen-te para asegurarse de que se guarda tejido extra en el momento de su opera-cioacuten Para maacutes detalles ver paacutegina web wwwgistsupportorg en la seccioacutentitulada ldquoLos bancos de tejidos GISTrdquo (en ingleacutes ldquoGIST Tissue Banksrdquo)

25Oncoloacutegico maacutes utilizado en Espantildea Canceroloacutegico maacutes utilizado en algunos paiacuteses de Latinoameacuterica(teacutermino tambieacuten recogido en la 22 edicioacuten del Diccionario de la Lengua Espantildeola ndash RAE) 26Portaobjetos cristal conteniendo (tras oportuna preparacioacuten) muestra de tumor tentildeida para su estudiopor microscopio oacuteptico (ver maacutes arriba en este mismo documento)

40 bull GSI Gist Support International40 bull GSI Gist Support International

Alta celularidad densidad celular ceacutelulas empaquetadas firmemente dentro deltumor a veces indicando proliferacioacuten celular maacutes raacutepida

Atipia Tamantildeo yo forma anormal de las ceacutelulas puede ser localizada (en unpunto particular) o difusa (en toda la muestra)

Atipia Nuclear nuacutecleo celular anormal Puede sugerir malignidad en un contextoacorde

Citologiacutea estudio o inspeccioacuten mediante el empleo de un microscopio de ceacutelulasHabitualmente se refiere al aacuterea de anatomiacutea patoloacutegica que emplea las caracteriacutes-ticas de las ceacutelulas consideradas individualmente (maacutes que la organizacioacuten estruc-tural del tejido) para su diagnoacutestico

Citoplasma parte de la ceacutelula comprendida entre la membrana celular y el bordedel nuacutecleo celular (el nuacutecleo se excluye)

Citoplasma Eosinoacutefilo Citoplasma celular que se tintildee con la tincioacuten rosa llamadaeosina

Degeneracioacuten quiacutestica aacutereas de tejido necroacutetico (muerto) o degenerado dentro deltumor que forman quistes Mientras que el grado de necrosis es importante parala gradacioacuten de otros sarcomas este no parece ser el caso de los GIST

Des-diferenciacioacuten proceso anormal por el cual las ceacutelulas tumorales pierden sucaracteriacutestica forma especializada y se vuelven maacutes primitivas y menos reconoci-bles que si tuvieran un tipo especiacutefico de diferenciacioacuten

Diferenciacioacuten Proceso normal mediante el cual una ceacutelula menos especializadase convierte en un tipo celular maacutes especializado que es estructural y funcional-mente diferente identificable como un fenotipo maacutes maduro Los patoacutelogos pue-

Terminologiacutea en los Informes deAnatomiacutea Patoloacutegica

den constituir un proceso de diagnoacutestico de un tipo tumoral en base a la diferen-ciacioacuten de las ceacutelulas tumorales y queacute tanto se parecen a las ceacutelulas normales deun tipo de tejido

Displasia crecimiento en exceso de ceacutelulas de apariencia anormal generalmentees una condicioacuten preneoplaacutesica (ldquoprecancerosardquo) en la que las ceacutelulas muestranuna proliferacioacuten extra causando una acumulacioacuten anoacutemala de tejido que puedeempezar a ser neoplaacutesico

Empalizada nuclear alineamiento de los nuacutecleos celulares de tal forma que pare-cen alternar regiones azules con regiones rosas No se conoce el significado de estepatroacuten

Fasciacuteculos disposicioacuten de las ceacutelulas en manojos dentro de la estructura del teji-do tumoral

Fibras ldquoesquenoidesrdquo estructuras en forma de hilo que se ven a menudo en eltejido de los tumores GISTs de intestino delgado Su significado es incierto

Fusiforme ceacutelulas con forma de huso anchas en el medio y afilada hacia los dosextremos

Hemorragia Sangrado en un oacutergano cuerpo cavidad o tumor

Hialinizacioacuten una forma de fibrosis (cicatriz) caracterizada por abundante colaacute-geno y escasa celularidad

Hiperplasia crecimiento excesivo de las ceacutelulas con apariencia normal en un tejido

Infiltracioacuten o invasioacuten crecimiento de ceacutelulas tumorales hacia tejidos o estructu-ras anatoacutemicas adyacentes Habitualmente los tumores GIST crecen con un patroacutenno invasivo presionando los bordes La presencia de bordes infiltrativos o invasi-vos puede indicar un tumor maacutes agresivo

Necrosis ver necrosis coagulativa y necrosis licuefactiva

Necrosis coagulativa un aacuterea de tejido que muere por la falta de irrigacioacuten vas-cular Bajo el microscopio aparecen ceacutelulas ldquofantasmardquo que muestran estructuraconservada pero que no se tintildeen como lo hacen las ceacutelulas vivas


Necrosis licuefactiva un aacuterea de tejido que ha muerto y cuya estructura celularno estaacute presente porque las ceacutelulas muertas han sido digeridas dejando una apa-riencia liacutequida del tejido

Patroacuten de Tincioacuten tipo Golgi tincioacuten nuclear en forma de gota de KIT en inmu-nohistoquiacutemica esta caracteriacutestica no tiene un significado conocido

Penetracioacuten de la serosa los tumores GISTs normalmente crecen hacia fueradesde su origen en la pared del tracto GI eventualmente penetrando la cubiertamaacutes externa (membrana serosa) y creciendo dentro de la cavidad abdominal (peri-toneo)

Pleomorfismo Marcada variacioacuten en el tamantildeo y forma celular

Ulceracioacuten describe el dantildeo en la capa maacutes interna que reviste el tracto GI (lamucosa) en el punto donde un GIST mina y crea un defecto en la capa maacutes inter-na de revestimiento del intestino a traveacutes del cual la sangre o el material necroacuteti-co del GIST puede entrar al tracto GI

Vacuolizacioacuten perinuclear Presencia de (habitualmente) 1 oacute 2 vacuolas grandes(vesiacuteculas intracitoplasmaacuteticas grandes) cerca del nuacutecleo celular pudiendo inden-tarlo El significado de este hallazgo es incierto


GIST Support International ndash GSI (Apoyo Internacional GIST) es una organiza-cioacuten formada por voluntarios sin aacutenimo de lucro creada por una comunidad de internautaspacientes y amigos Nuestra misioacuten es la de proporcionar educacioacuten y soporte a nivel mundialde personas con GIST a traveacutes de hellipNuestra paacutegina web wwwgistsupportorg

bull Actualizando la informacioacuten cliacutenica sobre tumores GIST y su tratamientobull Mostrando las respuestas de expertos a preguntas formuladas por pacientesbull Compartiendo historias y relatos de personas afectadas por un tumor GISTbull Orientando a los pacientes respecto de las novedades terapeacuteuticas eficaces y de los ensa-

yos cliacutenicos disponibles

Sugiriendo fuentes de financiacioacuten (o ayuda financiera)Nuestra lista de correos gestionada por un Software denominado LISTSERVreg de pacien-tes familiares y cualquiera interesado en los tumores GIST

bull Ofrecimiento de un sitio fiable para poder realizar preguntas individualmentebull Compartiendo alguacuten consejo praacutectico yo soporte emocionalbull Formando una comunidad ldquoonlinerdquo de amistad que unida se enfrenta al GIST

Nuestra lista de correos para GIST nativos y pediaacutetricos gestionada por un Software deno-minado LISTSERVreg

bull Atendiendo a las necesidades especiales de los casos raros de GIST en pacienteds joacutevenesbull Ofrecimiento de una comunidad a padres y pacientes joacutevenes

Nuestra Wiki de Apoyo al GIST httpgistsupportmedshelforgMain_Pagebull Enumerando estrategias praacutecticas para enfrentar una enfermedad GISTbull Resumiendo modos de aliviar siacutentomas y efectos secundarios del tratamientobull Recogiendo consejos sobre una variedad de temas relativos a los pacientes con GIST

Nuestro teleacutefono de ayuda (215) 340-9374

Nuestro teleacutefono de asociados teleacutefonos de amigos para aquellos queprefieren hablar en lugar de escribir (o teclear)

Por favor contacte con nosotros si cree que podemos ayudarlegsigistsupportorg



Gastrointestinal stromal tumnors ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis treatment and follow upThe ESMO European Sarcoma Network Working Group Annals of Oncology 23(Supplement 7) vii49-vii55 2012 Acceso gratuito siguiendo el enlace adjunto (eningleacutes)httpannoncoxfordjournalsorgcontent23suppl_7vii49fullpdf

NCCN Task Force Report Update on the Management of PatientswithGastrointestinal Stromal Tumors

GD Demetri et al Journal of the National Comprehensive Cancer Network Volume8 Supplement 2 (April 2010) Acceso gratuito siguiendo el enlace adjunto (enIngleacutes)

httpwwwjnccnorgcontent8Suppl_2S-1fullpdf+html

Soft Tissue Sarcoma (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology series)

GD Demetri et al for the NCCN Soft Tissue Sarcoma Panel

Este documento se actualiza al menos anualmente incluye algoritmos diagnoacutesti-cos y de tratamiento para tumores GIST Para acceder a este documento (en ingleacutes)se requiere completar registro (gratuito) siguiendo el enlace adjunto

httpwwwnccnorgprofessionalsphysician_glsf_guidelinesaspPara maacutes informacioacuten y recursos visitar la paacutegina web (en ingleacutes)27 wwwgistsup-portorgGIST Support International ndash GSI (Apoyo Internacional GIST) es

Material Adicional

27Dispone de traductor automaacutetico de Google en diversas lenguas incluyendo Espantildeol aunque desgraci-adamente la traduccioacuten al Espantildeol no es de muy buena calidad





























(215) 340-9374















































trointestinal













































NEGATIVOS







DEL GIST

























10Id (ver nota 9)




























































Diagnoacutestico



16Ver nota 15







nerviosa




(nuclear) +



























(19) Bajo (83) (43) (85)























T Tumor primario























T2 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Bajo









T4 N0 M0 Bajo


T3 N0 M0 Alto

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Material Adicional






























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NEGATIVOS







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Diagnoacutestico



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T Tumor primario























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DEL GIST

























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Diagnoacutestico



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T Tumor primario























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T Tumor primario























T2 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Bajo









T4 N0 M0 Bajo


T3 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Alto












































































































































Material Adicional






























(215) 340-9374































(19) Bajo (83) (43) (85)























T Tumor primario























T2 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Bajo









T4 N0 M0 Bajo


T3 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Alto












































































































































Material Adicional






























(215) 340-9374





















T Tumor primario























T2 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Bajo









T4 N0 M0 Bajo


T3 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Alto












































































































































Material Adicional






























(215) 340-9374















T2 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Bajo









T4 N0 M0 Bajo


T3 N0 M0 Alto

T4 N0 M0 Alto












































































































































Material Adicional






























(215) 340-9374
















































































































































Material Adicional






























(215) 340-9374





































(215) 340-9374









COMO INTERPRETAR EL INFORME DE ANATOMÍA PATOLÓGICA ...

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