Como obtienen energía los animales del tejido adiposo

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¿Como obtienen energía los animales del tejido adiposo?

Introducción

La utilización de los lípidos requiere que estos sean primero

absorbidos en el intestino. Debido a que estas moléculas son aceites, estas

son esencialmente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino

(LEC). La solubilización (emulsificación) de los lípidos de la dieta se logra

por acción de las sales biliares que se sintetizan en el hígado a partir del

colesterol.

Las grasas emulsificadas pueden entonces ser degradadas por las

lipasas pancreáticas (lipasa y fosfolipasa A2). Estas enzimas secretadas por

el páncreas al intestino, generan ácidos grasos y una mezcla de mono y di-

glicéridos a partir de los triglicéridos (TG) de la dieta. La lipasa pancreática

degrada los TG en forma secuencial en las posiciones 1 y 3 para generar

1,2-diacilglicerol y 2-acilglicerol. Los fosfolípidos se degradan en la posición

2 por la fosfolipasa A2 del páncreas liberando un acido graso libre y el

lisofosfolípido.

Luego de la absorción de los productos de la lipasa pancreática por las

células de la mucosa intestinal, los TG se vuelven a resintetizar. Entonces

los TG son solubilizados en complejos de lipoproteínas (complejos de lípidos

y proteínas) llamados quilomicrones. Un quilomicrón contiene una gota de

grasa rodeada por lípidos más polares y finalmente por una capa de

proteínas. Los quilomicrones del intestino son entonces secretados, entran

en circulación linfática y así llegan a la sangre (vena cava) por medio del

sistema linfático para su entrega en varios tejidos para su almacenamiento o

producción de energía a través de su oxidación.

Los TG sintetizados en el hígado son empaquetados en VLDL y son

liberados directamente en la sangre. Los TG del VLDL y de los

quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol en los

capilares del tejido adiposo y músculo esquelético por acción de la

lipoproteína lipasa. Así los ácidos grasos libres son absorbidos por las

células y el glicerol regresa por la sangre al hígado (riñones). Entonces el

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glicerol es convertido en el intermediario glicolítico (dihidroxiacetona-fosfato-

DHAP).

La clasificación de los lípidos de la sangre se hace en base a la

densidad de las distintas lipoproteínas. Como el lípido es menos denso que

la proteína, mientras más baja es la densidad de la lipoproteína existe

menos proteína.

Movilización de las Reservas de Grasa

Las fuentes más importantes de ácidos grasos para la oxidación son

de la dieta y de los reservorios celulares. Los ácidos grasos de la dieta son

entregados a las células por transporte sanguíneo. Los ácidos grasos son

almacenados en forma de TG principalmente en los adipocitos del tejido

adiposo. En respuesta a demandas de energía, los ácidos grasos de los TG

almacenados pueden ser movilizados para el uso de tejidos periféricos. La

liberación de energía metabólica, en forma de ácidos grasos, se controla por

una serie compleja de cascadas interrelacionadas que resultan en la

activación de la lipasa sensible a hormona.

Los estímulos para activar esta cascada, en los adipocitos, puede ser

el glucagón, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) o β-

corticotropina. Estas hormonas se unen a receptores en la superficie de las

células que están acoplados a la activación de la adenil-ciclasa luego de la

unión con su ligando. El incremento de cAMP resultantes lleva a la

activación de la PKA (proteinquinasa), que a su vez fosforila y activa a la

lipasa sensible a hormona (HSL). Esta enzima hidroliza los ácidos grasos a

partir de átomos de carbono 1 o 3 del diacilgliceroles. Los monoacilgliceroles

que resultan de la acción de la HSL son sustratos para monoacilglicerol

lipasa. El resultado neto de la acción de estas enzimas es de tres moles de

libre ácidos grasos y un mol de glicerol. Los ácidos grasos libres difunden

del tejido adiposo a la sangre y se combinan con la albúmina, de tal modo

se transportan a otros tejidos, donde se difunden pasivamente a las células.



Modelo de la activación de la lipasa sensible a hormona por la

epinefrina. La epinefrina se une a su receptor y lleva a la activación de la

adenil-ciclasa. El incremento del cAMP resultante activa a la PKA que

entonces es fosforilada y activa a la lipasa sensible a hormona. Lipasa

sensible a hormonas ácidos grasos de hidroliza diacilgliceroles que resultan

de la acción de la lipasa insensible a hormonas. El ácido graso final es

liberado de los monogliceridos por acción de la monoglicerol lipasa, una

enzima activa en ausencia de la estimulación hormonal.

De forma contraria a la activación hormonal de la adenil-ciclasa y

(subsecuentemente) de la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, la

movilización de grasa del tejido adiposo se inhibe por varios estímulos. La

inhibición más significativa que se hace sobre la adenil-ciclasa esta a cargo

de la insulina. Cuando un animal esta en un estado de buena alimentación,

la insulina liberada por el páncreas previene la movilización inapropiada de

las reservas de grasa. Por el contrario, cualquier exceso de grasa y de

carbohidratos es incorporada a la reserva de TG en el tejido adiposo.



La Captación Celular de los Ácidos Grasos

Cuando los ácidos grasos son liberados del tejido adiposo entran en el

la circulación como ácidos grasos libres (AGL) y se unen a la albúmina para

su transporte a los tejidos periféricos. Cuando los complejos albúmina-

ácidos grasos interactúan con la superficie celular de los tejidos periféricos

la disociación de los ácidos grasos a la albúmina representa el primer paso

del proceso de la captación celular. El proceso total de la captación celular

de ácidos grasos y utilización posterior intracelular representa un continuo

proceso de disociación de la albúmina.

Para que estos ácidos grasos que llegaron a las células de diferentes

tejidos, puedan ser metabolizados (catabolismo-oxidación, resíntesis de

triacilgliceroles), deben ser activados a acil-CoA.

Las Reacciones de β-Oxidación Mitocondrial

La oxidación de los ácidos grasos ocurre en las mitocondrias. Los

ácidos grasos deben primero ser activados en el citoplasma antes de ser

oxidados en la mitocondria. La activación es catalizada por la acil-CoA

ligasa grasa (también llamada acil-CoA sintasa o tiocinasa). El resultado

neto de este proceso de activación es el consumo de 2 moles de ATP.

Ácido Graso + ATP + CoA ——> Acil-CoA + PPi + AMP

El transporte del acil-CoA a la mitocondria se logra vía un intermediario

de acil-carnitina, el que es generado por acción de la carnitina

aciltransferasa I, enzima que reside en la cara externa membrana

mitocondrial interna. La molécula de acil-carnitina es entonces transportada

hacia la cara interna membrana mitocondrial interna en donde la carnitina

aciltransferasa II cataliza la regeneración de la molécula del acil-CoA. De

esta forma el acil-CoA ingresa a la matriz mitocondrial donde ocurrirá a la



vía de la beta-oxidación, vía catabólica oxidativa para degradar a los ácidos

grasos con el fin de obtener energía.

El proceso de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos se denomina

β-oxidación, ya que se produce a través de la secuencia la supresión de

unidades de 2 carbonos por oxidación en el β-carbono del acil-CoA. Cada

ronda de β-oxidación de cuatro pasos que, en este orden, la oxidación,hidratación, oxidación, y tiolisis.



Cada vuelta de β-oxidación produce un mol de NADH + H, un mol de

FADH2 y un mol de acetil-CoA. Entonces el mol de acetil-CoA que es el

producto de cada vuelta de β-oxidación entra en el ciclo del acido



tricarboxílico (TCA), en donde es oxidado a CO2 con la generación

concomitante de tres moles de NADH + H, un mol de FADH2 y un mol de

ATP. El NADH + H y el FADH2 generados durante la oxidación de la grasa y

la oxidación de la acetil-CoA en el ciclo del TCA entonces pueden entrar en

la cadena respiratoria (fosforilación oxidativa) para la producción de ATP.

La oxidación de los ácidos grasos produce más energía por átomo de

carbono que la oxidación de los carbohidratos.

Vías de Oxidación Alternativa

La mayoría de lípidos naturales contienen un número par de átomos

de carbono. Una proporción pequeña de lípidos derivados de plantas

contienen un número impar de átomos de carbono y luego de completar la

β-oxidación estos ácidos grasos producen unidades de acetil-CoA mas un

mol único de propionil-CoA. El propionil-CoA es convertido, en una vía

dependiente de ATP, a succinil-CoA. La succinil-CoA puede entonces

ingresar al ciclo del TCA para su posterior oxidación.



Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos y Ciclo de la Glucosa-

Ácidos Grasos (estos dos puntos lo comprenderán en su totalidad recién

cuando hayan visto completo el bloque III de la cursada)

Para entender la exquisitez de como la síntesis y degradación de las

grasas se regula, uno debe considerar los requerimientos energéticos de el

organismo como un todo. La sangre transporta TG en forma de

quilomicrones y VLDL, ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos,

lactato, cuerpos cetónicos y glucosa. El páncreas es el órganos más

importante para sentir los estados energéticos y dietéticos del organismo

mediante el monitoreo de las concentraciones de glucosa en la sangre. Las

concentraciones bajas de glucosa estimulan la secreción de glucagón,

mientras que, la glucosa alta en la sangre estimula la secreción de insulina.

El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos.

Uno es una regulación a corto plazo, que puede ser por eventos como la

disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones de la

enzima. El otro mecanismo, regulación a largo plazo se logra por

alteraciones en la proporción de síntesis de la enzima y la duración en la

célula.

La ACC (acetilCoA carboxilasa) es la enzima limitante (comprometida)

en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e

inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La

actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. Por ejemplo, el

incremento de la actividad de la PKA (proteinquinasa) estimulada por el

glucagón resulta en la fosforilación de ciertos residuos de serina en la ACC

lo que lleva a una disminución de la actividad de la enzima. Contrariamente,

la insulina conduce a una fosforilación de la ACC independiente de la PKA

en sitios distintos a los estimulados por el glucagón, lo que determina un

incremento en la actividad de la enzima. Estas dos reacciones son ejemplos

de regulación a corto plazo.

La insulina, un reflejo de un estado de buena alimentación, estimula la

síntesis de ACC, mientras que el ayuno lleva a una disminución en lasíntesis de esta enzima. Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo



también se incrementan por acción de la insulina y disminuyen durante el

ayuno. Sin embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la

lipoproteína lipasa en el corazón son lo contrario de sus efectos en el tejido

adiposo. Esta sensibilidad permite que el corazón absorba cualquier ácido

graso disponible en la sangre para oxidarlo con el propósito de producir

energética. El ayuno también lleva al aumento en los niveles de enzimas

cardiacas para la oxidación de los ácidos grasos, y a la disminución de

enzimas relacionadas con la síntesis.

El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que es

activada por la fosforilación dependiente de PKA; esta activación aumenta la

liberación de ácidos grasos a la sangre. Esto a su vez lleva a la oxidacióncreciente de ácidos grasos en otros tejidos tales como músculo e hígado. En

el hígado, el beneficio neto (debido a los niveles crecientes del acetil-CoA)

es la producción de cuerpos de cetónicos (véase abajo). Esto ocurriría bajo

condiciones en las cuales el almacenamiento de carbohidratos y los

precursores gluconeogénicos disponibles en el hígado no son suficientes

para permitir la producción creciente de glucosa. Los niveles crecientes de

ácidos grasos que están disponibles en respuesta al glucagón o a laepinefrina son oxidados totalmente, porque la PKA también fosforila a la

ACC; de tal modo que se inhibe la síntesis de ácidos grasos.

La insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y a la epinefrina:

aumenta la síntesis de triglicéridos (y del glucógeno). Uno de los muchos

efectos de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la

defosforilización. Con respecto a metabolismo del ácido graso, esto produce

que la lipasa sensible hormona este desfosforilatada e inactiva. La insulinatambién estimula ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre con la

activación de varias quinasas independientes de cAMP, una de las cuales

fosforila y de tal modo estimula la actividad de la ACC.

El metabolismo de los lípidos también puede ser regulado por la

inhibición mediada por la malonil-CoA de la carnitina aciltransferasa I. Tal

regulación sirve para prevenir que los ácidos grasos sintetizados de novo

entren a la mitocondria para ser oxidados.



Ciclo de la Glucosa-Ácidos Grasos

El ciclo de los ácidos grasos de glucosa-describe las interrelaciones de

la glucosa y oxidación de ácidos grasos como se define por el flujo de

combustible y la selección de combustible en varios órganos. Este ciclo no

es un ciclo metabólico, como puede ser definido por el TCA ciclo como un

ejemplo, sino que define las interacciones dinámicas entre estos dos los

principales grupos energéticos del sustrato.

El tema de fondo ciclo de la glucosa- ácidos grasos es que la

utilización de un alimento (por ejemplo, glucosa) inhibe directamente el uso

del otro (en este caso, los ácidos grasos), sin mediación hormonal. Las

interrelaciones generales entre la glucosa y grasas utilización de ácido en el

músculo esquelético y tejido adiposo, que constituye el ciclo de la glucosa-

ácidos grasos se diagrama en la siguiente figura.

http://themedicalbiochemistrypage.org/es/tca-cycle-sp.php




El ciclo de la glucosa- ácidos grasos representa las interacciones entre

la captación de glucosa y el metabolismo y la consecuente inhibición de los

ácidos grasos oxidación de los ácidos y los efectos de la oxidación de

ácidos grasos en la inhibición de la utilización de glucosa. La regulación

recíproca es el más frecuente en el esqueleto músculo y tejido adiposo.

Cuando los niveles de glucosa son altos se tiene en las células a través del

transportador GLUT4 y fosforilada por la hexoquinasa. Las reacciones de la

glucólisis a piruvato enen un medio aerobico dan acetilCoA. El destino de la

acetil-CoA es la oxidación completa del ciclo de TCA o volver al citosol a

través de citrato para la conversión de nuevo a acetil-CoA a través de ATP-

citrato liasa (ACL) y luego en malonil-CoA. La síntesis de malonil-CoA escatalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y producido esto, inhiben la

importación de grasos de cadena larga de acil-CoA a la mitocondria a través

de la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea

efectivamente la oxidación de los ácidos grasos y conduce a la síntesis

mayor de ácidos grasos y posteriormente de triacilglicéridos.

El gran incremento en la oxidación de ácidos grasos inhibe la

utilización de la glucosa. Este es el resultado de aumento de la producción

de citrato citosólico y la inhibición de la fosfofructoquinasa-1 (PFK1). El

aumento de la acetil-CoA derivadas de la oxidación grasa , a su vez inhibe

el complejo piruvato deshidrogenasa.

¿Cómo la dinámica del ciclo de la glucosa- ácidos grasos puede

desarrollarse según diferentes condiciones fisiológicas y el cambio del

combustible energético?

En el estado de ayuno es imperativo que el cerebro tenga acceso a un

combustible vital, ya que existe ausencia de glucosa.. En estas condiciones,

las señales hormonales del páncreas, en forma de glucagón, estimular la

lipólisis del tejido adiposo liberando los ácidos grasos libres (AGL) a la

sangre para su uso como combustible por otros periféricos tejidos. Cuando

los ácidos grasos libres liberados entran en el hígado se oxidan y también





sirven como sustratos para la cetogénesis. La oxidación de los ácidos

grasos inhibe la oxidación de la glucosa como se indica en la figura anterior.

Además de ahorradores de la glucosa para el cerebro, la oxidación de

ácidos grasos también conserva el piruvato y el lactato que son

importantes sustratos de la gluconeogénesis .

Como se indica en la figura anterior, la inhibición de la utilización de glucosa

por oxidación de ácidos grasos es mediada por efectos a corto plazo en varios

pasos de glucólisis que incluyen la captación de glucosa, la fosforilación de la

glucosa y la oxidación del piruvato.

Cetogénesis

Durante las altas tasas de oxidación de ácidos grasos, principalmente

en el hígado, se generan una gran cantidad de acetil-CoA. Estas exceden la

capacidad del ciclo de Krebs, y uno de los resultados es la síntesis de

cuerpos cetónicos. La síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) se

produce en la mitocondria permitiendo que este proceso esté íntimamente

unido a la tasa de oxidación ácidos grasos hepáticos.

Los cuerpos cetónicos son el acetoacetato, β-hidroxibutirato, y

la acetona.

Los cuerpos cetónicos difunden libremente fuera de la mitocondria de

los hepatocitos y entran en la circulación, donde pueden ser absorbidos por

los tejidos extrahepáticos como el cerebro, corazón y músculo esquelético.

http://themedicalbiochemistrypage.org/es/gluconeogenesis-sp.php

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Síntesis de cetonas

Los cuerpos cetónicos son utilizados por los tejidos extrahepáticos por

medio de la conversión del β-hidroxibutirato a acetoacetato y de

acetoacetato a acetoacetil-CoA.

La enzima succinil-CoA transferasa está presente en todos los tejidos

excepto en el hígado, su ausencia permite que el hígado produzca cuerpos

cetónicos pero que no los utilice. Esto asegura que los tejidos



extrahepáticos tengan acceso a los cuerpos cetónicos como fuente de

energía durante el ayuno y el hambre prolongados.

Regulación de la Cetogénesis

El destino de los productos del metabolismo de los ácidos grasos esta

determinado por el estado fisiológico de un individuo. La cetogénesis ocurre

sobre todo en el hígado (pared ruminal en policavitarios) y puede afectarse

por varios factores:

1. Control en la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo afecta

directamente el nivel de la cetogénesis en el hígado. Esto es, porsupuesto, a nivel de sustrato regulación. La liberación de ácidos



grasos del tejido adiposo es controlada a través de la actividad de la

lipasa sensible a hormonas (HSL). Cuando bajan lo niveles de

glucosa, el páncreas aumenta la secreción de glucagón que resulta

en fosforilación de la HSL tejido adiposo, con la consiguiente

liberación de ácidos grasos. Esto produce en las células hepáticas

cetogénesis debido al aumento de sustrato (ácidos grasos libres).

Por el contrario, la insulina, en animales bien alimentados, inhibe

cetogénesis a través de la desfosforilación de la HSL del tejido

adiposo.

2. Una vez que los ácidos grasos entran al hígado, tienen dos

destinos. Uno de ellos ser activados a acil-CoA y oxidados y otro

ser esterificados con glicerol y producir triacilgliceroles. Si el hígado

tiene suficiente suministros de glicerol-3-fosfato, la mayoría se

transformará en triacilgliceroles.

3. El acetil-CoA generado por la oxidación de las grasas puede ser

completamente oxidado en el ciclo de Krebs o puede ser desviado a

la biosíntesis de lípidos. Si la demanda de ATP hepática es alta el

destino de la acetil-CoA es probable que sea el Ciclo de Krebs. Esto

es especialmente cierto en condiciones de estimulación hepática por

el glucagón que se traduce en aumento de la gluconeogénesis, ya

que la energía para este proceso es derivada principalmente de la

oxidación de los ácidos grasos suministrados desde el tejido

adiposo.

4. Además, el glucagón produce la fosforilación y la inhibición de la

acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima limitante de la síntesis de

novo de ácidos grasos.

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