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Las enfermedades intestinales y colónicas son de

diversa etiología, todas comparten, en algún

momento de su desarrollo, alguna interacción

con sistema inmune entérico. Aunque en

Colombia no hay estadísticas generales y

actualizadas de estos trastornos, estudios en

pequeñas poblaciones y la experiencia clínica

dicta que los padecimientos infecciosos son de

alta incidencia y prevalencia en toda la población

acentuándose en los pacientes pediátricos (véase

en (2-6) algunos estudios al respecto). En los

países industrializados, los padecimientos

inflamatorios cobran una cuota marcada en los

costos de los sistemas de salud (7, 8). Aunque

ambas situaciones no pueden ser comparadas sin

tener en cuenta las disparidades sociales y las

características biológicas de cada población, en

ambas está trastornado algún punto de la

intrincada red de la inmunidad intestinal.

El sistema inmune entérico es un complejo e

intrincado sistema de interacciones celulares y

moleculares cuya función es controlar o eliminar

los agentes patógenos, modular la microbiota,

ignorar los antígenos no patógenos (como las

proteínas consumidas) y suprimir las células

neoplásicas. Estas funciones se cumplen gracias a

dos procesos: la inflamación fisiológica y la

tolerancia oral, que son mediados gracias a la

compartimentalización de las respuestas inmunes

y la diferenciación de las células de la

inmunidad. En esta revisión se exponen algunos

puntos referentes a todas estas funciones, los

componentes del sistema inmune entérico y la

interacción del sistema inmune y la microbiota

intestinal. Aunque se menciona el papel de los

probióticos, no se profundiza en el uso de estos.

Componentes del sistema inmune entérico

Al igual que la inmunidad general, el sistema

inmune entérico posee una serie de componentes

formidablemente sincronizados por vías

moleculares y celulares que no solo incluyen

ganglios linfáticos y células de la inmunidad.

Incluye, además, componentes estructurales y la

microbiota intestinal.

Componentes estructurales

Estos son los primeros en “actuar” contra los

patógenos, excluyéndolos de la pared intestinal y

manteniendo la homeostasis del tejido, necesaria

para que actúen las células de la inmunidad.

Estos componentes son la acidez gástrica, la

correcta función del aparato gastrointestinal, la

capa de moco, el epitelio y estructuras de

soporte.

1. Ácidez gástrica: aunque su papel primordial

es proveer el ambiente apropiado para la

función estomacal, es capaz de eliminar gran

cantidad de bacterias. De hecho, la supresión

de la formación de ácido en la terapia a largo

plazo con inhibidores la bomba de protones

puede aumentar la susceptibilidad contra

Salmonella spp., Campylobacter jejuni y

Clostridium difficile (con radios de riesgo de 4,2-

8,3, 3,5-11,7 y 1,2-5, respectivamente) y

contra otros agentes (9) y peritonitis primaria

en pacientes susceptibles (10), aunque esta

terapia no es el único factor que interviene en

la infección (11).

2. Función del aparato gastrointestinal: la

motilidad intestinal es clave para la correcta

función inmune, pues es capaz de modular y

reducir las presiones y el contenido

intraluminal, reduciendo la cantidad de

microorganismos. De hecho, obstrucción

intestinal puede promover la translocación

bacteriana (12, 13), aunque la asociación no

está del todo clara (14).

3. Capa de moco: en el colon hay dos capas de

moco, una interna, relativamente

impermeable y libre de microorganismos, y

una externa, con mayor cantidad. Este

proceso es mediado por la proteína Muc2,

que, en la capa interna, forma una red

insoluble con los compuestos de esta capa y,

en la externa, es soluble gracias a su clivaje

(15, 16). Estas capas funcionan como una

barrera, modulando directamente las

interacciones entre las bacterias y el epitelio.

4. Epitelio: las funciones del epitelio, si bien son

complejas, pueden resumirse en: presentación

por la vía clásica dependiente de las proteínas

del complejo mayor de histocompatibilidad

clase I y II a células T (LT) αβ, identificación

de complejos moleculares asociados a

patógenos, presentación a las LTreg,

presentación de compuestos no peptídicos y

glicolípidos dependiente de CD1 a las LT γδ,

interacción con LT γδ mediante

MICA/MICB y NKG2D en situaciones de

estrés (promoviendo la apoptosis por la vía de

Fas-FasL) y transcitosis de piezas inmunes

(compuestos de IgA) a la luz intestinal.

Microbiota intestinal

Aunque no es reconocida formalmente como un

factor esencial de la inmunidad general, es capaz

de modular directamente la función inmune en el

intestino. Este proceso es recíproco: mientras la

microbiota es capaz de inducir la inflamación

fisiológica y la tolerancia oral (véase más

adelante), la producción de péptidos

antimicrobianos, entre ellos RegIIIγ, (17-20) e

IgA, y modular la expresión de un subtipo de

IgA (IgA2) que es más resistente a la hidrólisis,

(21-23), la generación de subtipos de LT (véase

más adelante), modificar la inmunidad general,

entre otras; el sistema inmune, por otro lado es

capaz de modular la localización, composición y

estratificación de las microbiota gracias a la

producción de IgA(23), péptidos antimicrobianos

(20) y a los componentes estructurales ya

nombrados.

Inflamación fisiológica en el intestino

En el intestino y colon hay una gran cantidad de

células B, T, presentadoras de antígenos y

macrófagos en un estado de constante activación,

secretando gran cantidad de citoquinas y

anticuerpos y supervisando las condiciones de la

mucosa. Sin embargo, a pesar de toda esta

actividad, no es evidente lesión clínica en sujetos

normales.

Este proceso es mediado, en parte, por la

microbiota intestinal, que se ha encargado de la

correcta formación de los folículos linfoides y

células de la inmunidad, como lo demuestra

Anderson (24), quien cultivó cerdos en

condiciones estériles, manteniéndolos sin

colonización intestinal , y describió que la lámina

propia del duodeno y desorganización de los

agregados linfoides, con vacuolización de las

células epiteliales y ausencia de células

caliciformes; estos hallazgos fueron parcialmente

revertidos por la administración de una cepa de

Escherichia coli no enterotóxica y sin el antígeno

K88.

Este proceso de inducción de la inmunidad

dependiente de la colonización bacteriana es

específico de las características propias de cada

especie bacteriana residente; de hecho, estudios

con ratones cultivados en medios estériles sin

microbiota que posteriormente se les administró

Lactobacillus johnsonii (que coloniza el intestino de

forma más eficiente) o Lactobacillus paracasei, que

tienen las mismas características de cultivo in

vitro) demostraron que, los ratones a los que se

les administró L. johnsonii secretaban mayor

cantidad de IgA secretoria (sIgA) específica de

antígeno, siendo ambas especies capaces de

activar respuestas inmunitarias celulares(25).

Este proceso también es dependiente de las

relaciones, que se han dado con la coevolución,

entre la microbiota y la especie hospedera;

Chung et al. (26), comparó los cambios en el

desarrollo del sistema inmune entérico al

adiministrar flora bacteriana humana y de rata a

ratones libres de microbiota, obteniendo bajas

cantidades de LT CD4+, CD8+, pocas LT

proliferando y baja cantidad de producción de

péptidos antimicrobianos con la administración

de ambas floras bacterianas, este proceso se

revirtió parcialmente con la administración de

bacterias filamentosas segmentadas propias de la

flora entérica de los ratones.

Estas alteraciones en la inmunidad entérica

tienen impactos en desarrollo de la inmunidad

general y en las características clínicas de algunas

enfermedades. Este parece ser el fundamento de

los algunos compuestos probióticos como

coadyuvantes en el tratamiento. Se han hecho

varios ensayos clínicos detallando la efectividad

de estos compuestos en enfermedades alérgicas,

síndrome metabólico, esteatohepatitis no

alcohólica, enteritis actínica, entre otras (para

mayor información, véase Hakansson y Molin

(1)), de todas formas, no se han identificado por

completo sus indicaciones y efectividad.

La microbiota también es capaz de modificar la

expresión de RegIIIγ, una proteína vital en el

proceso de modulación de la microbiota y en la

protección contra patógenos (como Listeria

monocytogenes (17), véase más adelante), se

secreta gracias a una vía mediada por TLR-

MyD88 dependiente de flagelina o

lipopolisacárido (17, 27) en el intestino y, en

menor medida, en el páncreas (28).

Tolerancia oral

La tolerancia oral se refiere al proceso activo en

el que se suprimen las respuestas inflamatorias

contra componentes específicos no patógenos, en

este caso, ingeridos o presentes en el tracto

gastrointestinal. Este proceso es dependiente de

múltiples factores (véase el esquema 1), cuya

clave, junto con la inflamación fisiológica, es la

compartimentalización de las respuestas

inmunitarias. Y ,cuando falla, puede ser un

factor de riesgo para sufrir enfermedades como

alergias a alimentos (véase (29, 30), enfermedad

celíaca (31) o enfermedad inflamatoria intestinal

(32).

Algunos de los factores más importantes que

median este proceso son no-inmunes y dependen

de la forma como se encuentran los antígenos en

el intestino: para que la absorción ocurra es

necesaria la degradación de estos polímeros en

sustancias más pequeñas, transportables a través

de la membrana del enterocito, este proceso se da

gracias a la masticación, la acción catabolizadora

de los jugos gástricos y el ácido gástrico y toda

una serie de complejos enzimáticos provenientes

de los jugos pancreáticos y del enterocito. Esta

serie de pasos hace que, cuando lleguen al sitio

de absorción, la mayoría de los antígenos se

encuentren degradados o con conformaciones

diferentes a las presentes en su pH nativo,

aunque algunos de estos componentes pueden

encontrarse no degradados en el intestino. Estas

variaciones dependen de múltiples interacciones

entre todos procesos.

La mediación de la microbiota intestinal es

decisiva para la formación de la tolerancia ya que

son capaces de modular la diferenciación de

subpoblaciones de células T y B y la producción

de TGF-β (que además de sus cualidades anti-

inflamatorias, es el factor determinante en la

diferenciación de células plasmáticas productoras

de IgA). De hecho, los clusters XIVa y IV de

Clostridium (que componen entre el 10-40% de la

microbiota bacteriana, y no son patógenos) son

capaces de inducir la producción de LT

reguladoras inducidas (iTreg) (33) mediante el

procesamiento de los antígenos de estas bacterias

por células dendríticas (DC) CD103+ y su

presentación a los células T no diferenciados

(llamadas también células T naïve), al parecer

moderado por la producción de ácido retinoico

por las DC (34). Las iTreg ejercen sus acciones

secretando IL-10, potente citoquina anti-

inflamatoria. Se ha reportado que una de las

bacterias componentes del cluster IV,

Faecalibacterium prausnitzii, se encuentra en

menores concentraciones en pacientes con

enfermedad de Crohn (32). El lipopolisacárido A

de Bacterioides fragilis, también es capaz de

modular la diferenciación de estas

subpoblaciones, al activar el receptor tipo Toll 2

(TLR2) en células T reguladoras FoxP3+

propiciando la tolerancia(35).

Además, Lactobacillus crispatus es capaz de

inducir la producción de los receptores de

activación de proliferación peroxisomal (PPAR)

(36), agentes anti-inflamatorios con efectos en el

desarrollo del síndrome metabólico (37). Es por

esto que se ha discutido la utilización de

probióticos como coadyuvantes en la terapia de

enfermedades alérgicas (38-40), enfermedad

inflamatoria intestinal (41, 42), y síndrome

metabólico (43) entre otras (1). Aunque la

información es variable y contradictoria y

depende de la población estudiada (y debe

tenerse en cuenta que no es la panacea de las

enfermedades gastrointestinales), son necesarios

más estudios.

Enfermedades generales

Características del componente alimentario

Microbiota intestinal

Permeabilidad e integridad del

epitelio

Factores genéticos

Ahora, si bien la microbiota es capaz de

modificar las subpoblaciones de LT y LB, el

proceso final es dependiente de estas células y de

aquellas encargadas de captar el antígeno.

Aunque el proceso de captación se da

virtualmente en todas las células que son parte

del sistema, es en las placas de Peyer y las DC en

la lámina propria los lugares cruciales donde este

proceso ocurre. En ambos sitios se genera la

tolerancia oral y son críticos para el desarrollo de

esta. La internalización de un reovirus conjugado

con ovoalbúmina por las células M de las placas

de Peyer aumenta la producción de IL-10 IL-10

y TGF-β y generación de células Treg específicas

del antígeno (44) y la eliminación de las placas de

Peyer durante el desarrollo de ratones puede

inhibir el desarrollo tolerancia oral, con mayor

producción de Interferón-γ, IL-4, IL-5 e IL-10 (en

contraste con ratones normales, que tienen

menores niveles de estas citoquinas)(45).

En la lámina propria el proceso es similar,

aunque el mecanismo exacto de la

internalización de antígenos por las DC, por

definición, traspasando el epitelio, es

desconocido. Se ha supuesto que estas células

obtienen estos gracias al pasaje paracelular de

polipéptidos, a través de las uniones estrechas,

por medio de transcitocis de estos antígenos y a

la formación de prolongaciones de la membrana

que traspasan el epitelio sin destruir a las células

epiteliales y las uniones estrechas en células

mieloides que expresan CXC3R1(46) (más

información en Menard et al. (47)), aunque no se

sabe si este proceso es relevante en la

presentación del antígeno, ya que no son capaces

de migrar a los ganglios linfáticos

mesentéricos(48).

Conclusión

La inmunidad entérica es un proceso amplio y,

todavía, poco entendido en el que intervienen los

componentes celulares, estructurales y

moleculares propios y la microbiota intestinal

para controlar o eliminar los agentes patógenos,

modular la microbiota e ignorar los antígenos no

patógenos en dos sistemas que pueden

antagonizarse: la tolerancia oral y la inflamación

fisiológica y su regulación depende de

subpoblaciones específicas de células de la

inmunidad y la compartimentalización de las

respuestas inmunes.

Estas interacciones, si bien han sido descritas en

modelos animales, pueden contradecirse y no se

ha reconocido el papel de todas ellas en los

desenlaces clínicos de las enfermedades

gastrointestinales, por lo que se hace necesario

más estudios, tanto básicos como clínicos, para

entender estas interacciones y aplicarlas para

promocionar la salud y diseñar esquemas

terapéuticos más eficaces en el tratamiento de las

enfermedades gastrointestinales, que todavía son

un flagelo para nuestra población.

γ

γ

α β γ

γ

σ