CONCEPTOS BÁSICOS
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CONCEPTOS BÁSICOS BIOLOGÍA
MOLECULAR IDR.JP FLORES G.
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Biología Molecular en Patología
Las pruebas moleculares permiten examinar la estructura y expresión de genes específicos o proteínas en tejidos normales, anormales o neoplásicos . Con la finalidad de evaluar posibilidades de diagnóstico, tratamiento o pronóstico en una gran variedad de patologías .
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DNA
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Ácidos NucleicosSecuencias de nucleótidos
unidos consistentes en : Base Nitrogenada
Azúcar de 5 carbonos Grupo fosfato
La secuencia de las bases es la forma en que la información genética es
almacenada
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Bases• Pirimidinas Citosina ( C= )
Timina ( T= ) Uracilo ( U= )• Purinas Adenina ( A= ) Guanina ( G= )
Las bases C= , A= y G=se encuentran en el DNA y en el RNA.Sin embargo la base T= esespecífica para el DNA y el U= es específica para RNA.
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Complejo DNA/Proteína
RNA mensajeroRNA ribosomalTranscripciónAmplificación
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Cromosoma/Gene
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Delecion Duplicación
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Inversión
Traslocación
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Replicación celularReactivación
6 a 12Hs.
2 a 4 Hs.
3 a 4 Hs.
1 Hr.
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• Conceptos sobre replicación celular:1. Interfase2. Duplicación del material fenotípico
y genético3. Doblar tamaño trascripción y
trasducción de los genes4. Diploide de cromosomas
Replicación celular
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Cromosoma/Gene
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Conceptos Cancer• Cancer es una enfermedad genética• Protooncogenes (dominantes)• Genes supresores (Recesivos)• Genes que regulan la muerte celular
programada o Apoptosis• Genes relacionados con la reparación
del ADN. (Inestabilidad ADN)
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Conceptos Cancer1. Inmortalización2. Transformación3. Ventajas de
crecimiento4. Metastasis5. Contenido ADN
aneuploide6. Alts. Genéticas
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Biología del crecimiento tumoral
• Transformación
• Crecimiento • Invasión local
• Metástasis
Cinética del crecimiento AngiogénesisHeterogeneidad
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Masa tumoral: formada por descendientes clonales de una célula transformada .
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Cinética del crecimiento
• Regulación del ciclo vital alterado (Rb, p53 y ciclinas)
Posteriormdisminuye
(20%)Vel
de crecim
Fracción de crecimiento elevada (# de células tumorales en proliferación, [FC])
Duración de ciclo vital igual o mayor
Crecimiento producción = pérdida celular
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Cinética de Crecimiento • Quimioterapia actúa sobre células que se
encuentran en su ciclo celular.Tumor Factor de
crecimiento
Aplicación de
quimiotx
Respuesta
AgresivoNo agresivo
Sin cirugía
Cirugía
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Angiogénesis Tumoral
• Elemento Nutritivos y O2• Factores de crecimiento (PDGF, GM-
CSF, IL-1)• Metástasis
Distancia de máxima difusión de óxígeno (1-2mm)
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Normal = p53 Nat sx trombospondina - 1 antiangiogénesis
Tumor =p53 Niveles trombop. Angiogénesismutada libre
Fenotipos deangiogénesis
célula mutaciónclon
tumorMultiples mutaciones
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También hay Control de anti-angiogénesis
sxTrombospondina -1
•Angiostatina•Endostatina•Vasculostatina
sxDegradacción del plasminógeno, colágena y transrretina
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Progresión y heterogeneidad de los tumores
• Progresión tumoral:
• La malignidad se adquiere de forma progresiva 1
Crecimiento acelerado
Capacidad de invasión
Metástasis
Preneoplásico - tumor benigno -tumor maligno
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Biología del crecimiento tumoral
• Transformación
• Crecimiento • Invasión local
• Metástasis
Cinética del crecimiento AngiogénesisHeterogeneidad
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Invasión de la matríz extracelular
• Proceso activo que se divide en varios pasos 1) Separación de células tumorales del resto
de la masa. 2) Fijación a los componentes de la matríz. 3) Degradación de la matríz extracelular. 4) Emigración de las células tumorales.• Membrana basal y tejido conjuntivo.• Colágeno, proteoglucanos y glucoproteinas.
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Disminución de cadherina E r/o Mutación cateninas.
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Rc laminina, fibronectina y expresión de integrinas.
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Enzimas proteolíticas (propias del huesped) Serina, Cisteina de la matríz (MPM)
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Factores de motilidad autocrino (timosina, fc.Crecim. hepatocitario)
Productos de degradación de los componentes de la matríz.
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Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales
• Penetran en circulación y se agupan entre ellas y con células sanguineas (plaquetas)
• Viajan como embolo y se extravasan hacia organo diana (moleculas de adherencia - CD44)
• Tropismo orgánico Ca próstata - esqueleto Ca broncogenico - suprarrenal y encéfalo Neuroblastomas - hígado y hueso
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Tropismo Orgánico
• Células tumorales: molécula adherencia con preferencia a células endoteliales del órgano diana.
• Célula diana: liberan sustancias quimiotácticas.
• Organo diana: ambiente desfavorable.
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Genética molecular de las metástasis
• “Gen metastásico”
• Genes supresores de la metástasis.- Gen de cadherina E.- Gen de inhibidor histico
metaloproteasas.- nm23 ca mamario- KA I-1 (crom IIp II-2) ca próstata
- Kiss-1 (crom IIp) melanoma maligno
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Carcinogénesis
•1.- Cambio en la función de un gen
•2.- Función anormal de un gen•3.- Cambios estructurales de los
genes•Sin alteración cromosómica no
existe transformación neoplásica
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ProliferaciónCélulasuceptible
Factores ambientalesVirus, radiación
Diferenciación genes
Apoptosis
Genes asociados a proliferación celular
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Mutaciones APC Y MCC
Perdida de gpos.Metilo ADN
Mutaciones delGen RAS
Perdida deGen DCC
Perdida deP53
Mecanismos moleculares CA Colon
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Adenoma plano
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Oncogen Función Tumor
HST Crecimiento Ca.gástrico
NEU/ERB-2 Crecimiento Ovario,mama
TRK Crecimiento Ca.tiroides,Colon
HaRAS,K-RAS, Trasduccion Ca.vejiga,Colon
de proteínas
ABL Cinasas de proteínas Leucemia/Linfoma
MYC/BCL2 Factores de Trasduccion Neuroblastoma
Nucleares Linfomas Seminars in Oncology Vol.23:4-21 1996
Oncogenes
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Gen supresor tumoral
• Alteración de la funcionalidad de ambos alelos de un gen que regula la diferenciación celular o la supervivencia la pérdida de estos resulta en la transformación maligna.
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P53 Guardian ADN
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Genes Supresores Tumorales
Gene S. Familiar T.Esporádicos c/Mutación Mx de AcciónRB1 Retinoblastoma RB,OSC,Pulmón,Mama Ciclo CelularP53 S.Li-Fraumeni 50% canceres Daño DNAP16 Melanoma,Ca.Pancreas Ca.pancreas,Gliomas Inhibidor CDK hMSH-2 Ca.Colon Ca.Colon,Endometrio Reparación DNAhMLH-1APC Pólipos adenomatosos Ca.Colon Wnt factores crecimientoBRCA1 Ca.Mama,Ovario Ovario(raro) Reparación DNA ?BRCA2 Ca.Mama,Ovario,Páncreas Ca.Páncreas Reparación DNA?NF-1 Neurofibromatosis tipo 1 Neuroblastoma Melanoma Ras NF-2 Neurofibromatosis tipo 2 Meningioma, Mesotelioma M.Citoesqueleto Shwanoma,Ependimoma
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Molecula de Estrogeno
Receptor de estrogenos
ADN
Respuesta MediadaRNAm
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Evidencia a favor de Efecto hormonal en Adenocarcinoma
de Mama1. Pacientes con ooforectomia rara
vez desarrollan cancer de mama2. Pacientes con S de Turner rara vez
desarrollan ca de mama3. Xenoestrogenos favorecen el
desarrollo de ca de mama4. Los pacientes con RE positivos
responden a terapias con tamoxifen
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![Page 67: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/67.jpg)
Agentes Carcinógenos
Energía radiante
Químicos
Microorganismos oncogénicos
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Carcinogénesis Química
• John Hill - rapé -pólipos
• Percival Pott - hollín - ca escroto
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos
• Sustancias sintéticas
• Fármacos
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Fase de la carcinogenesis química• Iniciación y promoción
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INICIACION
acción directaNaturales ó sintéticos
acción indirecta ó procarcinógenos
• Activación (carcinogeno) Inactivación (destoxificación)
• Monooxigenosa dependiente de citocromo P-450
• CYP1A1, Stransferasa (BST), edad, sexo, nutrición
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CARCINOGENOS QUIMICOS
• Indicador mutágeno• Diana DNA• Cada carcinógeno produce una “huella dactilar” molecular
China y Africa aflatoxina B1 • Ca. Hepatocelular - mutación p53 mutación 249 p53. Otras Otras regiones V Hepatitis B. Otras mutaciones en p53 • P/iniciación: Celulas alteradas por carcinógeno deben sufrir
al menos 1 ciclo de proliferación
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PROMOCION
• Capacidad carcinogénica de alguna sustacias cuando se administra un promotor que por si mismo no es tumorgénico
• TPA, Acido ocadoico
NUEVAS INICIADOR PROMOTOR MUTACIONES Proliferación y Actividad de un expansion cronal de
Tumor oncogen células indicadas
maligno
Nada Lesión Lesión hiperplásica preneoplasica
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CARCINOGENOS QUIMICOS
• Agentes alquilantes de acción directa • Hidrocarburos aromáticos policíclicos • Aminas aromáticas y colorantes
nitrogenados • Carcinógenos naturales• Nitrosaminas y amidos• Agentes diversos• Promotores de la carcinogenesis química
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CARCINOGENESIS POR RADIACIÓN
• Rayos UV (UVA, UVB, UVC)• R. Ionizante (electomagnetico o
particular)
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RAYOS ULTRAVIOLETA UVA 320-400nmUVB 280-320nm carcinógenoUVC 200-280nm carcinógeno, filtrado por
capa 0Z0NO
• Epidemiología - Ca. Espinocelular, basocelular, melanoma
• Factores: Tipo de UV, Intensidad exposición, cantidad melanina
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NER ( nucleotide excision repair)
1) Reconocimiento2) Incision3) Eliminación4) SX parche5) Unión del parch
sobrepasa capacidad sol NER error en DNA transcripción
dañado • Xeroderma pigmentoso
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XERODERMA PIGMENTOSUM
• Autosómico recesivo• Fotosensibilidad
extrema • riesgo ca(2000
veces)• Anomalías
neurológicas• Incapacidad
p/reparar DNA por lesiones UV
• 7 variantes
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RADIACIÓN LONIZANTE
• Cualquier célula podrá transformarse en cancerosa si recibe una cantidad suficiente de energía radiante
• Ca provocado por radiación:
• Piel, hueso y TGI: son los menos involucrados
- Leucemias- Ca. Tiroides- Mama, pulmón y glándula salival
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EJEMPLOS
• Rayos roetgen - Ca. Piel• Mineros de elem radioactivos –
– Ca. Pulmón (10 v+)• Bombas Hiroshima y Naggsaki –
– 7 a: leucemias – a: tumor solido
• R. Terapeuticos: Cabeza y Cuello = 9% CA tiroides : Columna x E.A= leucemia (10-12 v+)• Accidente Chernobil - Ca. Tiroides
mama, tiroidescolon, pulmón
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CARCINÓGENOS VIRALES Y MICROBIANOS
• Virus DNA oncogenicos (VPH, VEB)
• Virus RNA oncogenicos ( VLTH-1)
• Bacterias (Helicobacter pylori)
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VIRUS DNA ONCOGENICOS -VPH• 70 Tipos VPH• 1, 2, 4, 7 prod papilomas escamosos benignos• 6, 11 condiloma genital con escaso pontencial maligno• 16, 18 (31, 33, 35, 51) Ca in situ 85% y Ca invasores• Lesión preneoplásica - Forma episómica del VPH• Lesión neoplásica - Forma integrada del VPH. (clonal) cicloNL - - (-) transcripción - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - normal
E1 / E2 E6/E7 E6 E6 PRB p53-P
INFECT - - - Interrupción - - codifica E6/E7 cant gran afinidadVPH 16, 18, 31
E6 P53-a
VPH - - - - Interrupción - - codifica E6/E7 cant poca afinidad Alteración levebajo riesto del ciclo celular
Regulación del ciclo células alterado
7 veces > riesgo de Ca. que
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Virus DNA oncogénico VEB
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Antigenos Tumorales
• AET - Solo en células tumorales, desencadenan a células T citotóxica y se presentan sobre la celular por molecula I MHC.
• AAT - Genes en células normales (pero no expresado) y en células tumorales. Fam. Genes MAGE, GAGE, BAGE, RAGE.
• Expresión excesiva de antigenos c-erb B2 (o neu) - en células tumorales su expresión y activa a linfos T CD8 citotox.
• Antigenos virales E7 del VPH-16
• Antigenos de diferenciación CD10 (CALLA) - Leucemias y Linfomas B Ag prostático específico
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![Page 87: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/87.jpg)
Mecanismos Efectores Antitumorales
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Inmunovigilancia• SIDA, XLP. Otras inmuno del - 220 veces
> prob. de Cancer• Dx sanos - mecanismos p/evadir inmunodeficiencia
- células tumorales no expresan HLA clase I- no expresan moleculas coestimulantes
- inhiban respuesta inmune ((+) LT supresor)
- apoptosis de células T citotox. (ligados FAS)
![Page 89: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/89.jpg)
Efectos del tumor en el huesped
• Daño por : - localización y efecto de masa
- actividad funcional
- hemorragias o infecciones
-sintomas agudos
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Efectos locales y normales
• Tumor endocrino benigno endocrinopatia
• Cancer en una glándula insuficiencia• Cancer colon obstrucción• Presión tumor benigno• Erosion y destrucción tumor maligno
![Page 91: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/91.jpg)
![Page 92: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/92.jpg)
Caquexia• Síndrome: Pérdida de grasa y masa corporal con dedebilidad, anorexia, anemia
- Alteación: gusto y olfato- Gasto Calórico e indice metabólico basal - Es reproducible al administrar FNT
![Page 93: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/93.jpg)
Síndrome Paraneoplásico
Signos y síntomas de un px. con Ca. que no se explica por efecto del tumor local, metástasis ni
actividad funcional.Producción hormonal ectópica (Cushing) 50% Ca. PulmónHipercalcemia (mama, pulmón, riñón, ovario)Síndrome neuromiopático: Ac anti tumor Rx cruzada c/neuronas Acantosis Nigricans: 50% con 40 años y Ca.Osteoartropatía hipertrófica: 1-10% de Ca. Broncogénicos
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![Page 95: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/95.jpg)
Graduación y estadificación de los tumores
• Mediante - grado de diferenciación y mitosis existentes Es proporcianal a la agresividad (I - IV)
2 Sistema 1 UICC = Sistema TNM TO= in situ, T1 - T4 tamaño
NO= no ganglios, N1 - N3 # ganglio afectados
MO= no mets MI - mets presente Mz - Mets Hematógena
2 AJCC - O - n Tamaño, ganglios, metástasis
![Page 96: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/96.jpg)
Diagnóstico del cancer• Histológico y citológico
InmunotinciónDiganóstico molécularCitometría del FlujoMarcadores Tumorales
• Datos clínicosmuestra adecuada y representativamaterial bien fijadopor BAAF, biopsia, BTOtécnica de apoyo
![Page 97: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/97.jpg)
Historia Tinción facilita la
distinción diferentes componentes celulares.
HyE Weigert, Harris, Mayer
1939 Histoenzimología 1942 Coons
Inmunoflourescencia
1972 Nakane-Avrameas Peroxidasa
1980 Hsu Complejo Avidina –Biotina
1972 Stenberg PAP 1992 Adams
Ampificación Tirimidina
![Page 98: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/98.jpg)
Tinción especial • Subjetividad histopatologia• Identificar célula en particular , tejido
o enfermedad• Técnica auxiliar• Sensibilidad y especificidad aceptable
en el diagnóstico morfológico• Posibilidad de clarificar la histogénesis
![Page 99: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/99.jpg)
1940 1950 1960 1970 1980 1990
ME
Física
Histoquímica
QuímicaBioquímica
IHQ
Inmunología
HIS
Biología Molecular
In situPCR
PCR
Computadoras
Telepatología3D Morfo
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Métodos en Patología Qx.
•Macroscopico•Microscopia luz•Histoquimica• Inmunohistoqx
.•Ultraesructura•Citopatologia
•CFU•Análisis de
Imagen•Hibridizació
n In situ•PCR•FISH
![Page 101: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/101.jpg)
PAS
melanosomas
HISF
IHQ
Macro
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Inf. Clínica
Especimen
Técnica
Resultados
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Consideraciones Técnicas
Especimen:
• Bloques celulares• Citología o frotis
secado al aire• Citologías teñidas
previamente• Citologías BAAF • Transferencia de
células
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Transferencia de celulasPAPHMBE-1
ACE
CK8
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Logística de Estudio Lesiones Neoplásicas Citopatología
Citopatólogo
DX.Diferencial
Grupos MorfológicosI. EpitelioidesII. FusocelularesIII. MixtosIV. Células pequeñas
Evaluación Clínicay sitio de la lesión
CA vs. MelanomaCA vs. LinfomaLinfoma vs. TNEPCA sarc. vs. Sarcoma
PanelRacional Inicial
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PLAP
![Page 107: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/107.jpg)
Réglas Básicas Interpretación
Filamentos G.secretorios Filamentos
Actina Cromogranina CK8Sinaptoficina
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Réglas Básicas InterpretaciónRéglas Básicas InterpretaciónLámina basal
Actina
Filamentos
Filamentos
Filamentos
Colagena IV Desmina
![Page 109: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/109.jpg)
Historia Clinica 1• Paciente masculino campesino de
58 años de edad con tumor en region cervical
• Tele de Torax normal• TAC normal• Estudios de laboratrio dentro de
limites normales
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Diagnosticos diferencialesMelanomaHistocitoma Fibroso MalignoCarcinoma sarcomatideSarcoma epitelioide
![Page 111: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/111.jpg)
CK 13
Cocktail CK
HMB45
CD 68 NegativoProt S-100 negativoCK8 negativoCK 7 NegativoCD 10 NegativoCarcinoma Espinocelular sarcomatoide
![Page 112: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/112.jpg)
Inmunofenotipo Patología Quirúrgica
• Proceso reactivo vs. Neoplásico
• Linfoma vs. Neoplasia no Linfoide
• Inmunotipificación de Linfomas
![Page 113: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/113.jpg)
Protocolo de Estudio Lesiones Neoplásicas Poco
Diferenciadas
Morfología
Panel DxInicial
Evaluación Clínicay sitio de la lesión
Dx. Histogenetico
Panel p/ SC
DxDef.
ME, PCRBM
NoConcl.
G. MorfológicosI. EpitelioidesII. FusocelularesIII. MixtosIV. Células pequeñas
![Page 114: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/114.jpg)
Clasificación de tumores indiferenciados
• CK epitelial• VIM mesenquimatoso• Des muscular• PAGF gliales• ACL linfomas• APE tiroglobulina - ca específico
![Page 115: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/115.jpg)
![Page 116: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/116.jpg)
Diagnóstico molecular• Diferenciar población polimonoclonal• Detección de traslocaciones por FISH• Detección de transcripción por PCR• Determinar el pronóstico• Detección de enfermedad residual por
PCR• Predisposición hereditaria BRCA1, BRCA2 RET.
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![Page 118: CONCEPTOS BÁSICOS](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022012922/5681560c550346895dc3ce14/html5/thumbnails/118.jpg)
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Diagnóstico
Pronóstico y R=Tx
Selección y manejo Tx.génico
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M 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Personas normales
M marcador de peso molecular3. 01- 330 B4. 00- 733 A5. 01- 146 M6. 01Q- 1226 HSJ7. GG- 866- a8. 01Q- 6589. GG- 3275D10. 01Q- 815B11. 01Q- 1111B12. 01Q- 978B
1 1 21.00- 8030 D 2l de DNA
1. 00- 8030 D 1l de DNA
2. 00- 4572 BZP3
Her-2/NeuZP3
Her-2/Neu
ZP3
Her-2/Neu
1
11
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
24
12
24
12
08
04
PacientesN° de copias
10
02
11
12
10
28
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Citometría de flujo- Identificación de antígenos de superficie- Aneuploidia pronóstico
Marcadores tumorales- Apoyo al diagnóstico- Indican recidiva- Establece respuesta al tratamiento
(AFP, CEA, HGC, etc)
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Gracias por escucharA mi papá.