Conceptos básicos del análisis de supervivencia

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Introducción

En muchos estudios quirúrgicos, y especialmente losrelacionados con el cáncer, la variable principal que que-remos valorar es el tiempo que transcurre hasta un suce-so. A este tiempo, normalmente se le llama “superviven-cia”, aunque el suceso en cuestión no tiene por qué serla defunción. Cuando el suceso que queremos evaluarocurre en todos los pacientes, entonces disponemos devarias técnicas estadísticas que pueden aplicarse. Sinembargo, lo más habitual es que el suceso en cuestión(la defunción, la recidiva, la reaparición de los síntomas)no se presente en todos los individuos. Además, y aun-que casi nunca los cirujanos evaluamos si los datos tie-nen una distribución normal, comprobar la distribucióndebería ser el primer paso antes de aplicar cualquierprueba, y es muy frecuente que estos datos de supervi-vencia no sigan la distribución normal, con lo cual la ma-yoría de las pruebas estadísticas que conocemos co-

múnmente los cirujanos, no son aplicables. En esta situa-ción, hay una serie de técnicas estadísticas (análisis dela supervivencia) apropiadas para estudios en los quecada paciente es seguido durante un determinado perío-do y en los que se recoge el intervalo que transcurre en-tre el hecho inicial y el hecho final, o hasta que acaba elseguimiento si no ocurre el hecho final. Además, entreestas técnicas, disponemos de pruebas para compararcurvas de supervivencia, y modelos más complejos ba-sados en la regresión que permiten valorar el efecto deun conjunto de valores pronósticos.

El objetivo de este artículo es dar unas pinceladas bá-sicas de la terminología que se usa en el análisis de su-pervivencia, unas nociones elementales sobre lo que nosdicen las curvas y los listados que obtenemos del famosoSPSS y cuatro trucos sencillos para saber interpretar co-rrectamente una curva de supervivencia.

Introducción histórica

Los antecedentes más lejanos se pueden situar en laelaboración de las tablas de mortalidad que el astrónomoEdmon Halley publicó a partir del registro de funerales ynacimientos de la ciudad de Breslau1. El análisis de la su-pervivencia tal como se conoce hoy, sin embargo, tiene

Artículo especial

Conceptos básicos del análisis de supervivenciaPere RebasaCorporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. España.

Resumen

Se pretende introducir y explicar los conceptos bá-sicos del análisis de supervivencia. La mayoría delos análisis de supervivencia utilizan términos comoKaplan-Meyer, log-rank, tiempos censurados y otros.Se comentará sobre qué se basan estos términos ysu interpretación. También se explica cómo generar einterpretar las curvas de supervivencia, y cómo com-pararlas. Finalmente, se explicarán ciertas normas atener en cuenta para el análisis.

Palabras clave: Estadística. Bioestadística. Metodologíaestadística. Supervivencia.

BASIC CONCEPTS IN SURVIVAL ANALYSIS

The present article aims to introduce and explainbasic concepts in survival analysis. Most survivalanalyses use terms such as Kaplan-Meyer, logrank,and censored times, among others. We discuss thebackground to these terms and their interpretation.We discuss how to produce and interpret survivalcurves and how to compare them. Finally, we explainsome conditions that should be borne in mind whenperforming a survival analysis.

Key words: Statistics. Biostatistics. Statistical methodo-logy. Survival.

Correspondencia: Dr. P. Rebasa.Bartomeu Serret Argemí, 35. 08400 Granollers. Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Manuscrito recibido el 18-5-2005 y aceptado el 18-5-2005.

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Rebasa P. Conceptos básicos del análisis de supervivencia

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sus raíces en la ingeniería, y está encaminado a analizarla duración y fiabilidad de los diferentes elementos queforman una máquina. Como en tantas otras cosas (las fa-mosas curvas ROC, por ejemplo), la Segunda GuerraMundial aceleró el desarrollo de estas técnicas.

En ciencias de la salud, el auge de estas técnicas em-pieza hacia los años setenta. La ventaja que ofrecen es-tas técnicas y lo que las ha popularizado es que permitengeneralizar el análisis de respuestas binarias (sí/no; falle-cido/vivo), incluido el tiempo de seguimiento, es decir, eltiempo que ha transcurrido desde el inicio del seguimien-to hasta producirse la respuesta o hasta el final del se-guimiento si la respuesta no se ha producido. Además,este tiempo que se analiza se puede valorar en condicio-nes muy flexibles, porque la duración del período de ob-servación puede ser muy diferente para cada sujeto.

Así pues, el análisis de la supervivencia es una técnicamuy apropiada para analizar respuestas binarias en estu-dios longitudinales o de seguimiento que se caractericenpor:

1. Duración variable del seguimiento: los estudios deseguimiento tienen fechas muy bien definidas de inicio yde cierre, pero los sujetos se incorporan al estudio enmomentos diferentes.

2. Observaciones incompletas: en la fecha de cierre delestudio aún no se ha producido el evento terminal enciertos sujetos (sujetos retirados “vivos”). Además, puedehaber pérdidas (sujetos perdidos). Estas observacionesincompletas dan lugar a lo que se llama “datos censura-dos”, y el análisis de supervivencia se caracteriza por in-cluir la información que aportan estos datos.

Para realizar un estudio de supervivencia, en realidad,sólo se necesitan un par de valores: el tiempo de segui-miento del sujeto y una variable binaria que indica si esun tiempo completo o censurado.

De hecho, un análisis que mide una respuesta binariase puede hacer de muchas maneras: la prueba de la χ2,

por ejemplo. Pero hay una característica muy importantedel análisis de supervivencia y que precisamente es fre-cuentemente ignorada por los cirujanos y que permiteque no se pierda una información muy importante: el rit-mo al que se va presentando, es decir, la tasa de inciden-cia del evento. También podríamos hacer un análisis utili-zando la variable “tiempo”, pero esto es incorrecto,porque en realidad sólo es conocido en los sujetos quehan presentado el evento.

Cuatro definiciones

Para clarificar la explicación, usaremos el ejemplo deun serie de pacientes con neoplasia de esófago operaday la evaluación de su supervivencia a los 5 años.

Tiempo calendario. En la figura 1, cada barra represen-ta la fecha de inicio del tratamiento y la fecha de final deseguimiento a los 5 años o la fecha de último control endispensario si no han transcurrido estos 5 años paracada uno de los 10 pacientes del estudio. Cada barra espues el tiempo calendario de cada paciente.

Tiempo de seguimiento. Representados en la figura 2,son los mismos datos que los de la figura 1, ordenadosde menor a mayor tiempo de seguimiento, y preparadospara hacer el análisis descriptivo.

Fecha de inicio y fecha de cierre. Determinan la dura-ción del estudio. La primera diferencia a tener en cuentacon otros estudios es que los sujetos entran con una fe-cha diferente para cada uno, y que no tiene por qué coin-cidir con las fechas de inicio y final del estudio. En nues-tro ejemplo, el estudio dura 80 meses.

Fecha de la última observación. La última noticia quese tiene de un sujeto marca la fecha de la última obser-vación y, mucho más importante, el estado del sujeto,

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Meses

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Fig. 1. Tiempo calendario.

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que puede ser “fallecido” (si el evento terminal se ha pro-ducido) o “vivo” en caso contrario.

Tiempo de seguimiento. Es el tiempo que transcurreentre la fecha de entrada en el estudio hasta la fecha re-gistrada en la última observación. Será una de las dosvariables fundamentales para efectuar el análisis.

Evento terminal. Los modelos básicos de análisis desupervivencia, que son los que tratamos en este artículo,consideran un solo estado terminal. En nuestro estudiosobre mortalidad de la neoplasia de esófago operada elevento terminal es la defunción del sujeto. Pero podríaser perfectamente la recidiva. Nuevamente, en los análi-sis básicos, el evento debe presentarse una sola vez; esdecir, no podemos analizar a un paciente que presenteuna recidiva, se cure, y vuelva a presentar otra más ade-lante. Genéricamente, llamamos al estado terminal como“defunción”, pero puede ser perfectamente el alta, la re-misión de la enfermedad, la recaída, el fallo de sutura ocualquier otro incidente que pueda tener dos estadosbien definidos: “vivo” y “fallecido”. Este evento terminal esla segunda de las dos variables indispensables para elanálisis de supervivencia.

Tiempo de supervivencia. Si el estado del sujeto es “fa-llecido”, el tiempo de seguimiento se llama “tiempo de su-pervivencia”. Se trata de un tiempo completo, o no censu-rado (uncensored time). En nuestro ejemplo, se conoceel tiempo de supervivencia de los sujetos 1, 2, 4, 6, 8 y 9porque han fallecido durante el período del estudio.

Tiempos incompletos o censurados. Si el estado delsujeto es “vivo” porque en la última observación no sehabía producido el evento terminal, se trata de un tiempoincompleto o censurado (censored time). En nuestroejemplo, son los sujetos 3, 5, 7 y 10. Estas observacio-nes llamadas incompletas por la derecha aportan infor-mación para estimar las probabilidades de supervivencia,

y es una de las diferencias del análisis de supervivenciarespecto de otros estudios. Los tiempos censurados pue-den tener varios orígenes, por ejemplo sujetos retiradosvivos o perdidos.

Sujetos “retirados vivos”. Cuando se termina un estu-dio, hay sujetos que se han seguido regularmente y queen el momento del cierre del estudio no han presentadoel evento terminal. En nuestro ejemplo, los sujetos 7 y 10no han realizado el seguimiento completo de 60 meses yno han presentado el evento terminal.

Sujetos “perdidos”. Los sujetos perdidos, bien porquehan cambiado de domicilio o porque han fallecido porotras razones no relacionadas con el estudio, tambiénproducen tiempos incompletos. En nuestro ejemplo, elsujeto 5 dejó de acudir a seguimiento.

Tanto los retirados vivos como los perdidos producentiempos incompletos censurados por la derecha que sonanalizados de manera idéntica, pero son muy diferentes.A nadie se le escapa que para los mismos 100 tiemposcensurados no es lo mismo 90 perdidos y 10 retirados vi-vos que 10 perdidos y 90 retirados vivos. Por ello, hayque dar este dato adicional de sujetos perdidos al dar losresultados de cualquier análisis de supervivencia.

El censurado hace al análisis de supervivenciadiferente

El análisis de supervivencia tiene una característicaque lo diferencia claramente de otros análisis estadísti-cos, y es que algunos individuos experimentan el eventoterminal y otros no, lo que hace que el tiempo de supervi-vencia de los que no lo han experimentado sea un tiem-po desconocido. Ya hemos definido esta característicacomo tiempo censurado, pero nos interesa describir cla-ramente cómo puede producirse un tiempo censurado.Puede suceder por 3 vías diferentes: a) el paciente no ha

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0 12 24 36 48 60Meses

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Fig. 2. Tiempo de seguimiento.

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sufrido (aún) el evento terminal en la fecha de fin del es-tudio; b) el paciente se ha perdido, y c) el paciente expe-rimenta un evento diferente pero que imposibilita el se-guimiento. Pongamos ejemplos: el paciente de nuestroestudio, que es seguido durante 60 meses y al cual se leda el alta. Es importante entender que un sujeto seguidodurante 60 meses (ha seguido, por tanto, todo el protoco-lo) y ya dado de alta, es un sujeto retirado vivo, y por tan-to, da un “tiempo incompleto o censurado”. Hay que re-cordar que lo que define un tiempo completo es lapresencia del evento terminal, no que el paciente ya hayasido dado de alta por no necesitar más seguimiento ennuestro ejemplo. Éste es precisamente uno de los con-ceptos más difíciles de entender a los no iniciados. Otroejemplo: un paciente operado de un cáncer de esófagodentro de un estudio que mide la mortalidad por cáncer yque fallece a los 6 meses por accidente de tráfico, es un“retirado vivo” y por tanto un tiempo censurado porque elevento terminal, la defunción por cáncer, no se ha pre-sentado. Esto, que puede parecer una curiosa trampa es-tadística, en realidad ha de quedar muy bien definido encualquier estudio con una correcta metodología: ¿qué va-mos a medir; la mortalidad global o la mortalidad porcáncer? Si medimos la mortalidad por cáncer, entonceslos que fallecen por otras causas son “retirados vivos” ypor tanto, censurados por la derecha. La clave es quequien lee el artículo también tenga muy claro lo que semide.

Vale la pena comentar que los tiempos censurados porla derecha están subestimando la verdadera superviven-cia del sujeto, y por tanto, que los estudios de supervi-vencia normalmente subestiman la supervivencia de lapoblación.

Aunque no se pretende entrar en el fondo del asunto,también hay que comentar que los tiempos pueden sercensurados por la izquierda. Esto sucede, por ejemplo, siincluimos en el estudio a un paciente que había sido ope-rado hacía un año. Incluso, puede haber intervalos cen-surados (períodos dentro del seguimiento), pero esto co-rresponde a otro artículo.

Supervivencia y riesgo

Los datos de supervivencia se pueden dar y estudiarcon dos tipos de probabilidades diferentes: supervivenciay riesgo. Casi todos nosotros hemos visto en alguna oca-sión una curva de supervivencia. La “probabilidad de su-pervivencia” (también llamada función de supervivencia)o S(t) es la probabilidad de que un individuo sobrevivadesde la fecha de entrada en el estudio hasta un mo-mento determinado en el tiempo t. Estos valores van adescribir la supervivencia global de toda nuestra pobla-ción.

Pero incluso más interesante que la probabilidad desupervivencia, aunque muchísimo menos conocida, esla “función de riesgo” h(t): la probabilidad de que a un in-dividuo que está siendo observado en el tiempo t le su-ceda el evento en ese momento. Es decir: ¿cuál es laprobabilidad de que fallezca un paciente operado decáncer de esófago a los 16 meses de la operación (su-poniendo que haya sobrevivido hasta ese momento)?

Hay que destacar las diferencias entre ambas probabili-dades. Mientras que la función de supervivencia se cen-tra sobre todo en la “no ocurrencia” del evento (el pa-ciente no ha fallecido; o no ha recidivado), la función deriesgo se centra en la “ocurrencia” del evento. Proporcio-na información tan valiosa como la tasa de incidencia,es decir, puede contestarnos preguntas como “¿en quémomento voy a tener el pico de recidivas?” que puedenimplicar cambios en nuestro quehacer clínico diario. Sien el ejemplo del cáncer de esófago, la función de ries-go nos dice que el pico máximo de recidivas se sitúa al-rededor de los 12 meses, podríamos plantearnos un se-guimiento más exhaustivo de los pacientes hacia los 8meses, con el objeto de detectarlas en una fase másprecoz que ofreciera posibilidades terapéuticas. No dejade sorprender que una herramienta tan potente comoésta y que tanta información puede darnos, esté total-mente infrautilizada en los ambientes médicos (no sólolos quirúrgicos).

Datos y SPSS

Todos conocemos la potente herramienta estadísticallamada SPSS. También es capaz de hacer estudios desupervivencia, pero antes hemos de preparar los datospara que sea capaz de usarlos. Existen 2 variables indis-pensables que son las que usará el programa para loscálculos: estado y tiempo. La tabla 1 recoge los datos denuestro estudio simulado preparados para el análisis porSPSS.

La variable estado puede tener varios valores como ennuestro ejemplo (0 = fallecido por cáncer; 1 = vivo; 2 =perdido), pero el sistema nos pedirá sólo un valor: el quemarca la ocurrencia del evento terminal y que en nuestroestudio es la defunción por cáncer (el valor de c = 0). Enrealidad, lo que nos pide el programa es que le defina-mos qué tiempos son censurados (incompletos) y cuálesno censurados (completos). Así, la variable estado puedetener varios valores (fallecido por cáncer, fallecido porotras causas, perdido, vivo) pero sólo uno será el eventoterminal que se analizará. Los demás valores que se recojan serán interesantes para saber cuántos han falle-cido por otras causas, o cuántos se han perdido, y portanto, aumentan la calidad de nuestro estudio, pero de-bemos tener claro que son tiempos censurados (incom-pletos).


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TABLA 1. Resumen de los casos del ejemplo

Caso Estado (c) Tiempo (t) en meses

1 1 242 1 143 0 604 1 175 2 386 1 207 0 488 1 99 1 1

10 0 10

Estado: 0, fallecido por cáncer; 1, vivo; 2, perdido.

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Método de Kaplan-Meyer

Otra de las sorpresas cuando se explica el análisis desupervivencia es que no es sinónimo de Kaplan-Meyer.La probabilidad de supervivencia se puede estimar demanera no paramétrica basándose en los tiempos de ob-servación (censurados y no censurados) usando el méto-do de Kaplan-Meyer. Pero también puede estimarse laprobabilidad de supervivencia con otros métodos como elactuarial. Centrémonos de momento en el más conocidoen nuestro ámbito: el método de Kaplan-Meyer.

Si asumimos que el evento terminal es independientepara cada paciente (un requisito fundamental en el análi-sis, pero sobre el que no profundizaremos), las probabili-dades de sobrevivir en un tiempo t(j) determinado se calculan gracias a una ley (ley multiplicativa de las proba-bilidades) que nos dice que esta probabilidad es igual ala probabilidad de sobrevivir hasta el momento anteriort(j–1) por la probabilidad condicionada de sobrevivir untiempo t(j) después de haber sobrevivido un tiempot(j–1). Esto dicho así es considerablemente árido. Peroveamos la tabla 2 y comprobemos que no es tan difícil decalcular.

¿Cómo se interpreta la tabla anterior (que nos da elSPSS)? Pues que en el tiempo t(20) (a los 20 meses dela cirugía) la probabilidad acumulada de supervivencia esdel 45,71%.

El listado original de SPSS nos da también una media,que en realidad no puede calcularse, porque nos falta eltiempo completo de todos los sujetos. Pero pueden ha-cerse estimaciones basadas en Lee y es la cifra que nosda la tabla original de SPSS. La mediana es un índicemás adecuado porque su cálculo no requiere conocer eltiempo de todos los pacientes. La mediana se estima conel percentil 50 de la distribución, que corresponde al pri-mer tiempo con una proporción de supervivencia (proba-bilidad acumulada de supervivencia) igual o inferior a 0,5.En nuestro ejemplo, la mediana de supervivencia es de20 meses.

La curva de supervivencia que todos hemos visto algu-na vez (fig. 3) es una representación de la probabilidadde supervivencia acumulada frente al tiempo. Nos da unaforma de resumir los datos muy visual que además per-mite estimar claramente la mediana. Sólo se trata de pro-yectar la probabilidad de supervivencia del 0,5 sobre lacurva y comprobar a qué tiempo le corresponde.

Método actuarial

Tal como hemos dicho más arriba, no sólo se puedeanalizar la supervivencia con el método de Kaplan-Me-yer. El método actuarial o método de la tabla de vida con-siste en agrupar el tiempo de participación de cada suje-to en intervalos predeterminados y al igual que en elmétodo de Kaplan-Meyer, calcular las probabilidades desupervivencia mediante la misma fórmula que hemos uti-lizado.

Hay ventajas e inconvenientes en usar este método. Elprincipal inconveniente es que da estimaciones poco pre-cisas cuando el número de sujetos es pequeño. Pero enmuestras grandes, ofrece una ventaja fundamental. Pri-mero porque influye muy poco sobre las estimaciones,segundo porque ofrece una curva de supervivencia muyclara, pero la más importante: nos permite dar una fun-ción riesgo.

¿Función de riesgo?

No sólo es interesante saber la supervivencia de nues-tra población. Probablemente, en el ejemplo del cáncer

TABLA 2. Cálculo de la supervivencia

Tiempo Estatus Supervivencia ¿Cuántos fallecen ¿Cuántos estaban Cómo se calculaacumulada en el intervalo? vivos al inicio

del intervalo?

1 t(1) 1 0,9000 1 9 9/109 t(9) 1 0,8000 1 8 9/10 × 8/9

10 014 t(14) 1 0,6857 1 7 9/10 × 8/9 × 6/717 t(17) 1 0,5714 1 6 9/10 × 8/9 × 6/7 × 5/620 t(20) 1 0,4571 1 5 9/10 × 8/9 × 6/7 × 5/6 × 4/524 t(24) 1 0,3429 1 4 9/10 × 8/9 × 6/7 × 5/6 × 4/5 × 3/438 348 060 0

Fig. 3. Curva de supervivencia y cálculo de la mediana.

Función de supervivencia1,0

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0,8

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+ +

+

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Tiempo (meses)

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de esófago, sería muy interesante saber en qué momen-to existe el máximo riesgo de que se presente una recidi-va. Pues bien, ampliemos nuestro ejemplo a 100 pacien-tes seguidos durante 60 meses y veamos su curva desupervivencia, calculada tal como hemos explicado an-tes, con el método de Kaplan-Meyer (fig. 4).

Comparémosla con la misma curva pero basada en losdatos analizados con el método actuarial (fig. 5). Sonmuy parecidas, incluso nos gusta más la realizada conKaplan-Meyer. Pero veamos la función de riesgo de de-función, es decir, cuál es el momento de mayor riesgo deque el sujeto fallezca (y que sólo se puede calcular conel método actuarial) (fig. 6).

De la observación de la curva anterior se puede sacarvarias conclusiones “visuales”, es decir, sólo mirando lacurva (y sin “p”...) y es que en el tiempo 0 es el momentode máximo riesgo de defunción (es decir, la intervención

quirúrgica), que luego hay un repunte de mortalidad a los18 meses y un pico aislado a los 48 meses.

La función de riesgo, pues, es mucho más adecuadapara describir la dinámica del proceso que estamos estu-diando, porque sus valores nos dan una adecuada apro-ximación a la tasa de incidencia del evento en cuestión.Sirve por tanto para contestar la pregunta ¿cuándo falle-cen más los pacientes?, o ¿cuándo recidivan más? Valela pena recordar que una tasa de incidencia de la morta-lidad, por ejemplo, es una medida del riesgo de morir enun intervalo concreto.

Comparaciones entre curvas

Otro de los aspectos útiles en las curvas de supervi-vencia es que pueden compararse entre sí. Existe unaprueba no paramétrica, el log-rank2 que es la más am-pliamente usada para comparar dos o más curvas de supervivencia. En este caso, las curvas pueden corres-ponder a dos grupos de pacientes con diferentes trata-mientos, o dos grupos de pronóstico diferente. El métodocalcula para cada tiempo el número de eventos termina-les que se esperarían asumiendo que no hay diferenciasentre ambos grupos. Se obtiene un valor final que puedecompararse mediante una distribución de χ2 y que puededar un valor de p que permita valorar la existencia de di-ferencias estadísticamente significativas entre ambascurvas. Aunque existen otros métodos para compararcurvas, se considera que el de log-rank es tan robusto3, apesar de depender del número de pacientes, que la utili-zación de cualquier otro método debe estar muy bien jus-tificada4.

Vayamos otra vez al ejemplo de los 100 cánceres deesófago operados. Supongamos que en el diseño del es-tudio se recogió la variable técnica quirúrgica, y que ade-más en 50 casos se utilizó la técnica A y en otros 50 ca-sos la técnica B. Sin entrar en más consideracionessobre la comparabilidad de los grupos, la asignación ale-atoria y otros detalles, veamos cómo son las dos curvas


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Fig. 4. Curva de supervivencia Kaplan-Meyer.

1,0

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Tiempo (meses)

+++ + +++++++++++++++++++++++++++++

++++

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ervi

venc

ia a

cum

ulad

a

Fig. 5. Curva de supervivencia actuarial.

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Tiempo (meses)

Sup

ervi

venc

ia a

cum

ulad

a

Fig. 6. Función de riesgo.

0,03

0,02

0,01

0,000 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Tiempo (meses)

Rie

sgo

(n.°

def

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ones

/pac

ient

es/m

es)

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de supervivencia de estos dos grupos, con el método ac-tuarial (fig. 7).

Lo primero que hay que fijarse es que la gráfica no separece en nada a la escalera que habíamos representa-do en la curva anterior de toda la población: es una pe-queña trampa que nos ofrece el SPSS: permite represen-tar los datos de supervivencia en forma escalonada o en

forma lineal. Pero lo realmente importante es el listadonumérico que nos ofrece el SPSS, que se ofrece en lastablas 3 y 4.

¿Qué quiere decir cada columna? La primera marcalos intervalos en los que calcularemos la supervivencia.La segunda, el número de sujetos al inicio del intervalo.La tercera, el número de sujetos con el tiempo censuradodurante el intervalo. La cuarta son los que están en ries-go durante el intervalo. La quinta es el número de even-tos que se producen durante el intervalo. La siguiente co-lumna importante es la sexta: señala la probabilidad desupervivencia acumulada, y que es la que se representaen la curva. Y la última transcendente por hoy es la sépti-ma: la tasa de riesgo, y que también será la que repre-sentaremos en forma de curva de riesgo. Para un no ini-ciado, con estas columnas es suficiente (SPSS da más,pero éstas son suficientes por hoy).

Volvamos a la gráfica comparativa de las dos técni-cas quirúrgicas en esofagectomía. No hacen falta las“p”: se puede ver que la técnica A está castigada conmás mortalidad inicial, seguramente operatoria, que latécnica B. Pero en cambio, la supervivencia a partir delmes 12 pasa a beneficiar a la técnica A, probablemen-te porque la técnica B tiene un mayor porcentaje de re-cidiva. Y esto que acabamos de decir, ¿se puede verde alguna manera? Pues sí: usemos una función deriesgo (fig. 8).

La observación de la función de riesgo no ofrece du-das: el riesgo de morir con la técnica A es máximo al ini-

Fig. 7. Comparación entre dos curvas de supervivencia.

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Tiempo (meses)

Sup

ervi

venc

ia a

cum

ulad

a

Técnica A

Técnica B

TABLA 3. Tabla generada por SPSS para la técnica A (actuarial)

Inicio del intervalo Pacientes Pacientes Expuestos N.o eventos Probabilidad Tasa de riesgo(meses) al inicio eliminados al riesgo terminales supervivencia

durante el intervalo acumulada

0 49 0 49 4 0,9184 0,01426 45 0 45 6 0,7559 0,0238

12 39 0 39 4 0,7143 0,018018 35 0 35 5 0,6122 0,025624 30 2 29 3 0,5489 0,018230 25 3 23,5 1 0,5256 0,007236 21 4 19 1 0,4979 0,009042 16 4 14 0 0,4979 0,000048 12 6 9 1 0,4426 0,019654 5 5 2,5 0 0,4426 0,0000

TABLA 4. Tabla generada por SPSS para la técnica B (actuarial)

Inicio del intervalo Pacientes Pacientes Expuestos N.o eventos Probabilidad Tasa de riesgo(meses) al inicio eliminados al riesgo terminales supervivencia

durante el intervalo acumulada

0 51 0 51 9 0,8235 0,03236 42 1 41,5 1 0,8037 0,0041

12 40 4 38 2 0,7615 0,009018 34 1 33,5 1 0,7317 0,005124 32 7 28,5 1 0,7127 0,006030 24 4 22 0 0,7127 0,000036 20 6 17 0 0,7127 0,000042 14 4 12 0 0,7127 0,000048 10 8 6 0 0,7127 0,000054 2 1 1,5 0 0,7127 0,000060 1 1 0,5 0 0,7127 0,0000

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cio, es decir, al operar. Luego hay un pequeño pico a los12 meses, y los que sobreviven a los 24 meses ya no vana morir por la neoplasia. En cambio, la técnica B no tienedemasiada mortalidad operatoria pero está castigadacon dos picos de mortalidad a los 6 y 18 meses, y suriesgo siempre es mayor a la de la técnica A.Y sin “p”.

Requerimientos críticos del análisis de supervivencia

Censurado no informativo: pérdidas

Los métodos para el análisis de datos de superviven-cia son válidos sólo si los pacientes censurados (aque-llos en los que no se ha presentado el evento terminal)han sido censurados por un motivo “no informativo”. Enla práctica, sí son pacientes perdidos. Esto tiene un sen-tido clínico que hay que explicar. Al menos en teoría, unpaciente perdido puede presentar el evento terminal encualquier momento una vez lo hemos perdido. Nada noshace pensar que tenga alguna característica que lohaga diferente de los que permanecen en el estudio yno se han perdido y, por tanto, es comparable a los quese quedan en el estudio. En cambio, el censurado “infor-mativo” es una situación diferente. Por ejemplo, son lospacientes que han fallecido por cualquier otro motivo, oaquellos que salen del estudio porque la situación clíni-ca ha empeorado, o han presentado un efecto adversograve. Esto los hace no comparables a los que se hanquedado en el estudio. Precisamente por este motivo, noes muy adecuado hacer un análisis de supervivencia te-niendo como variable de evento terminal la mortalidadpor cáncer: ¿y los que fallecen por un accidente de tráfi-co? Los fallecidos por un accidente de tráfico es un casoclaro de tiempo censurado (tiempo incompleto: no se hapresentado el evento terminal, que era la defunción porcáncer) pero informativo: sabemos perfectamente lo quele ha pasado al paciente, y además, no podemos decirque sea comparable a los que siguen en el estudio. Otroejemplo es el paciente que acaba el seguimiento a los

60 meses y sale del estudio: es un censurado informati-vo, sabemos lo que le ha pasado exactamente, y ade-más, vuelve a no ser para nada comparable con los quesiguen en el estudio. Un ejemplo muy claro de cómopuede variar la “supervivencia” de un mismo pacientesegún el evento terminal que se estudie se encuentra enun trabajo que compara las supervivencias del cáncerde colon por diferentes eventos terminales5. Una buenaparte de los ejemplos que hemos presentado son “ries-gos competitivos”. Los riesgos competitivos son aquelloseventos que no son el evento terminal pero que imposi-bilitan el seguimiento posterior, dando por tanto un tiem-po censurado por la derecha6. En un artículo de concep-tos básicos como éste, con conocer que existen y quedeberían ser tenidos en cuenta es suficiente.

Duración del seguimiento

Normalmente es el diseño de un estudio lo que marcacómo se analizará y qué seguimiento se hará. Por ejem-plo, para estudios de cáncer digestivo, con un seguimien-to de 5 años suele ser suficiente. El pronóstico de la en-fermedad y su gravedad deben ser los parámetros aevaluar de cara a calcular el seguimiento óptimo. No hayreglas fijas.

Seguimiento completo

Cada paciente que no tenga el evento terminal puedeser incluido en el análisis de supervivencia por el períodoen que se ha recogido su seguimiento, y será un tiempocensurado. Sin embargo, el seguimiento completo de es-tos pacientes es muy importante y se relaciona con loque hemos dicho de los censurados no informativos. Unseguimiento desigual entre los dos grupos que se com-paren sesgará el análisis. Contar simplemente las pérdi-das en cada brazo del estudio ya es un indicador de lacalidad del seguimiento, pero no nos informa de cuántotiempo hemos perdido. En general, cuando las pérdidasno se distribuyen igual en los dos grupos, deben ser in-vestigadas.

Efecto cohorte sobre la supervivencia

El método de Kaplan-Meyer asume que las probabili-dades de supervivencia son las mismas para todos lospacientes del estudio, tanto los que se incluidos hace 10años como los que se incluyeron anteayer. Es evidenteque en períodos largos los avances en medicina puedendistorsionar completamente esta asunción. Existen méto-dos de ajuste que pueden compensar este hecho, perocorresponden a partes más avanzadas del análisis desupervivencia.

Estudios multicéntricos

El problema es el mismo que en el apartado anterior.Diferentes hospitales pueden aplicar diferentes técnicas


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Fig. 8. Comparación entre dos funciones de riesgo.

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Tiempo (meses)

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Técnica A

Técnica B

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de diagnóstico, por ejemplo, que permitan detectar unarecidiva 3 meses antes que en otro hospital. Esto, obvia-mente, afectará al análisis de supervivencia, introducien-do un sesgo.

Conclusión

El análisis de supervivencia es un conjunto de métodosestadísticos muy apropiado cuando lo que estamos in-vestigando es el tiempo hasta que algo ocurre. Precisarecoger como mínimo dos variables: el tiempo y la ocu-rrencia o no del evento terminal. Los datos pueden pre-sentarse como función de supervivencia y como funciónde riesgo. Disponemos de pruebas que permiten compa-rar dos curvas de supervivencia.

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