Conceptos generales antibioticos y beta lactamicos

Conceptos generalesAntibioticos

Beta lactamicos

Ruber H Arias CProfesor de Farmacología básica y

clínicaFundación universitaria Remington

Siempre recordar que se requiere la acción

adicional del sistema inmune del hospedero

Dosificación dependiendo de patologías de base y efecto concentración o tiempo dependiente.

Uso indicado.

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010

Conceptos generales

Malnutrición, incluyendo déficit de vitamina A

y D.

Edad (inmunidad celular)

Estrés (corticoesteroides)

Biota normal (bacterioscinas, estimulación inmune)


Factores que alteran la respuesta inmune

Biodisponibilidad.

Volumen de distribución: relacionado con solubilidad, flujo tisular, unión a proteínas.

Fases alfa y beta y tiempo de vida media.


PK-PD antibióticos

BETA LACTAMICOS

Fleming, 1928.

Anillo b lactamico, anillo tiazolidina y cadenas laterales.

Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana.


Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecima edición, Mc Graw Hill. 2007.

Penicilinas

Peptidoglicano, diferente grosor en gram

positivos.

Pentapeptidos NAG y NAM que son enlazados en la pared.

La penicilina inhibe la enzima encargada de entrelazar los peptidos.

PBP: cataliza el proceso de las transpeptidasas.



El beta lactamico se une a la PBP, la inhibe,

pero en algunos casos esta puede hidrolizar el antibiotico.

Efecto osmótico, autolisinas e interrupción del crecimiento bacteriano.

Mecanismos de resistencia: efflux, modificación de PBP, hidrolisis, incapacidad de penetración del antibiotico.



La ampicilina tiene una absorción del 30 al 60% y

disminuye con las comidas.

La oxacilina tiene unión a proteínas de más del 90%.

En el caso de la administración oral, hay pico de concentración en 1 a 2 horas.

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010 Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecima

edición, Mc Graw Hill. 2007.

En general poco metabolizadas.

Excreción tubular renal.

Vida media promedio de una hora.

Necesidad de ajuste con depuracion renal menor de 30 ml/min.

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010 Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecima edición,

Mc Graw Hill. 2007.

Recordar que cada millón de unidades de

penicilina G contiene 1.7 meq de potasio.

La penicilina procaínica y la benzatínica se utilizan por vía intramuscular.

Con la procaína se retarda el pico de concentración hasta las 12 horas.



La fenoximetilpeniclina es solo para uso oral.

Unos 500 mg de esta equivalen a 600.000 unidades de penicilina procaínica.



La amoxicilina presenta menores efectos

adversos en TGI vs ampicilina.

Dosis más altas en otitis e infecciones por neumococo (hasta 90 mg kg) por cubrimiento de algunas cepas productoras de beta lactamasa.



La piperacilina tiene un mejor efecto contra

pseudomonas y enterobacterias.

Resistencia no inducible, por ampC.

Efecto adverso de microembolismo.



El clavulanato es más potente como inhibidor de

b lactamasas que el sulbactam.

Altas concentraciones en fluido intesrsticial y peritoneal.

En dosis muy elevadas puede mostrar actividad contra Acinetobacter b.

El tazobactam es más potente que los dos anteriores.



G. Brotzu, 1945, posteriormente trabajos de

Florey y Abrham, uso desde 1964.

Nucleo cefo, con 6 sulfuros y anillo tiazolidina.

Sustituciones acil y metoxi, en el C7 generan más resistencia a las B lactamasas, pero con menor afinidad a los PBP de gram positivos.



Cefalosporinas

Cambio de aminobencilo en el C7 lleva a una mejor absorción oral.

La adición de grupos aminotiazol y metoximino en la cadena lateral C7 lleva a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación.

En la ceftazidima se cambia el metoximino por una molecula de diacetilacético.



Efecto similar a las penicilinas, con interferencia

en la síntesis de la pared bacteriana.

Inhibición de transpeptidasas (PBP)

Pueden tener efecto pos antibiotico importante en las bacterias gram positivas.



Mecanismos de resistencia

Modificación de PBP Cefalosporinasas Reducción de la penetración al LPS Efflux.



Las preparaciones parenterales son estables

en 24 horas (excepto cefradina)

Transporte activo en intestino delgado.

Preparaciones como profarmacos (ester, por ejemplo cefuroxima)



Concentraciones intracelulares bajas.

Solo la cefuroxima tiene penetración adecuada a SNC en condiciones normales.

Cefotaxime y cefalotina se metabolizan por desacetilación.

Eliminación renal, vida media entre una y dos horas.



La ceftriaxona y la cefoperazona poseen

eliminación biliar.

Reactividad cruzada en menos del 10%

No sirven las pruebas de sensibilidad.

Evaluar uso según la cefalosporina especifica y la gravedad de la reacción previa.


Mc Graw Hill. 2007.

Riesgo de efecto disulfiram

Riesgo de inhibición de la epoxido reductasa.

La ceftriaxona se puede utilizar por vía intramuscular.



Derivados de streptomyces, espectro más

amplio de los Beta lactámicos.

Remplazo de metileno y doble enlace en anillo principal, además cadena lateral hidroxietil.

Cilastatina: inhibidor de dehidropeptidasa renal. Otros tiopirrinilidilo no requieren cilastatina.



CARBAPENEMS

Mayor afinidad por PBP, porina del LPS Oprd,

diferente a pencilinas y cefalosporinas.

Resistencia a hidrolisis por B lactamasas de varios germenes.

Hidrolisis por B lactamasas tipo B y KPC.



Usualmente la resistencia se da por combinación

de mecanismos.

MexB: efflux, no afecta al imipenem.

Alteración de PBP más frecuente en gram positivos.


Mc Graw Hill. 2007.

Concentraciones pico en promedio en 2 horas.

Tiempo de vida media de una hora para doripenem, imipenem y meropenem; el ertapenem tiene unas 4 horas.

No requieren reajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática.



Efectos adversos:

Rash, urticaria, diarrea y nauseas.

Disminución del umbral convulsivo, más con meropenem y menos con doripenem.

Disminuyen los niveles de acido valproico.



Utiles para tratamiento de infecciones causadas

por enterobacterias productoras de AmpC.

Tratamiento de pacientes con exposición previa a multiples antibioticos.

Posibilidad de tratamiento en infecciones por Pseudomonas y Acinetobacter.



El doripenem muestra mayor actividad contra

Pseudomonas.

No siempre hay resistencia cruzada entre estos.

Stenotrophomona tiene resistencia intrínseca a todos los carbapenems.



Dosificación:

Imipenem: 250 a 500 mg IV cada 6 a 8 horas. Niños: 15 a 25 mg kg cada 6 a 8 horas.

Meropenem: 500 a 1000 mg Iv cada 8 horas. Niños: 20 a 40 mg kg cada 8 horas.

Doripenem: 500 mg IV cada 8 horas.

Mandell, G y otros. Principles and practice of infectious diseases. Séptima edición. Elsevier. 2010 Brunton L y otros. Goodman and Gilman, Bases farmacológicas de la terapeútica. Undecima edición, Mc

Graw Hill. 2007.

Ertapenem

Poca actividad contra pseudomonas y acinetobacter.

Dosis única diaria por mayor tiempo de vida media.

1 G IV cada 24 horas.


Mc Graw Hill. 2007.

Aztreonam

Solo presenta actividad contra bacterias gram negativas.

Burkholderia, acinetobacter y stenotrophomona son usualmente resistentes.



MONOBACTAMS

Alcanza pico de concentración en una hora.

Tiempo de vida media de unas 2 horas.

En general no requiere ajuste de dosis en caso de disfunción hepática.



Dosis de 1 a 2 gramos cada 6 a 8 horas.

Niños: 30 mg kg cada 6 a 8 horas.

No presenta reacción cruzada con otros Beta lactamicos.



Paciente de 64 años, con antecedente de falla renal

crónica, depuración de creatinina estimada de 25 ml min por MDRD; diabético, antecedente de cirugía abdominal hace 4 semanas por ulcera péptica perforada. Sin otros antecedentes relevantes, sin alergias previamente.

Ahora ingresa con cuadro de 5 días de evolución de fiebre, desorientación, dolor abdominal.

Al evaluar con signos de irritación peritoneal, hipotensión, taquicardia, alteración del estado de conciencia.

Llevado a laparotomía.

Inicio de antibióticos ?, cual ?, dosis ?

Paraclínicos ? Algún otro foco a evaluar ?

Posibilidades de germen ?

Encuentran fascitis e infección profunda, efectúan drenaje de

colección purulenta, la cual envían a cultivo.

Luego de 3 días estable, disminución de leucocitosis, sin nuevos episodios de fiebre, cultivo de colección que muestra:

Serratia marcescens, más de 100.000 unidades formadoras de colonia, antibiograma que reporta sensibilidad a ceftazidima, levofloxacina, ertapenem, aztreonam y piperacilina tazobactam; sensibilidad intermedia a ceftriaxona y ampicilina sulbactam y resistencia a ciprofloxacina, ampiclina y otros.

Tratamiento ideal ?, cambio en esquema antibiótico ?

Gracias

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