Congreso de Cardiología 2018 4-CONGRESO … · 60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI,...
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Congresode Cardiología 2018
Sociedad Guatemalteca de Cardiología
Guatemala, Guatemala, 4-6 Octubre 2018
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor
Internista y Cardiólogo
Director
. Centro de InvestigaciónCardiometabólica de Aguascalientes
. Corazón - Instituto de PrevenciónCardiovascular
Dr. Enrique C. Morales Villegas
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor
. PreámbuloEn el 2018 es factible erradicar a la DM2como un factor de riesgo cardiovascular.
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CICPara Vivir Más y Mejor
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16
el CICPara Vivir Más y Mejor
Swedish National Diabetes Register
1998-2012
. Muerte
. Infarto miocárdico
. Stroke
. Hospitalización por IC
96,673
DM2
5.7 años de seguimiento: 2013-2014
483,365
No DM2
. A1c: ≥< 7
. PA ≥< 140/80mmhg
. C-LDL ≥< 97mg/dl
. Tabaquismo si o no
- Albuminuria ≥< 30mg
96,673
DM2
483,365
No DM2
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16
el CICPara Vivir Más y Mejor
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16
HR: 1.06: 1-1.12
Muerte
HR: 4.99: 3.43-7.27
HR: 1.00
el CICPara Vivir Más y Mejor
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16
HR: 0.84: 0.75-0.93
Infarto Miocárdico
HR: 7.69: 5.02-11.77
HR: 1.00
el CICPara Vivir Más y Mejor
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16
HR: 0.95: 0.84-1.07
Stroke
HR: 6.23: 3.22-12.05
HR: 1.00
La DM2 “per se” en control holístico de los factores de riesgo cardiovascular no incrementa la incidencia de eventos cardiovasculares aterosclerosos
el CICPara Vivir Más y Mejor
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. 2018. on line August 16
Consultante, Conferencista e Investigador
Material Disponible en:
https://academiaelcic.com
Conflicto
. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C,I)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,CI)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
el CICPara Vivir Más y Mejor
. Objetivo y Agenda
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
Analizar como en 10 años, el foco terapéutico en DM2 viró de uno
centrado en la glucemia hacia otro centrado en los eventos
cardiovasculares
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientesel CICPara Vivir Más y Mejor
A1cInvalidez:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
2008
MA Rosiglitazona
Guía FDA 2008
ECVMorbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico
. ↓ Infarto cerebral
. ↓ Muerte cardiovascular
2018
EMPA-REG 2015
LEADER 2016
SUSTAIN 6 2017CANVAS 2017
. El Inicio
. La Evidencia - LEADER
. El Aprendizaje
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
. El InicioMetanálisis 2007 y la Guía FDA 2008
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471el CICPara Vivir Más y Mejor
1.3Rosiglitazona vs placebo o comparador activo
H.R 1.43: 1.03-1.98
…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction of
the complications of diabetes, not improvement in a
laboratory measure of glycemic control -A1c-…
Steven E Nissen
Cardiólogo
1.8
el CICPara Vivir Más y Mejor
1
Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceC
omplianceRegulatoryInformation/Guidances/uc
m071627.pdf8 páginas
el CICPara Vivir Más y Mejor
…ya que has demostrado en estudios de
fase II y III que tu fármaco/biológico es
eficaz para el control de la hiperglucemia
…ahora demuestra que tu fármaco,
cardiovascularmente, al menos es tan
seguro como el placebo…
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008 el CIC
Para Vivir Más y Mejor
Selección. DM2 +
. ECA o FRCV
SOC
A1c <7% con ∆ <0.3% entre
ambos brazos de tratamiento
SOC + Placebo
SOC + Activo
Fármaco o Biológico
Placebo
el CICPara Vivir Más y Mejor
SOC: Standar of Care
MACE: Mayor Adverse Cardiovascular Events
MACE
Comité. Muerte CV
. Infarto car
. Infarto cer
MACE
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
Riesgo de MACE vs con placebo-comparador
1.3 1.81.0
el CICPara Vivir Más y Mejor
Inferior en fase pre-aprobatoria: LSIC >1.8
No inferior en fase pre-aprobatoria: LSIC <1.8
Inferior en fase aprobatoria: LSIC >1.3
No inferior en fase aprobatoria: LSIC <1.3
Superior en fase aprobatoria: LSIC <1
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
. La Evidencia10 CVOTs y 96,689 Individuos en 5 Años
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
. SAVOR-TIMI 53: Saxagliptina
. EXAMINE: Alogliptina
. TECOS: Sitagliptina
. ELIXA: Lixisenatide
. EMPA-REG: Empagliflozina
. LEADER: Liraglutide
. SUSTAIN-6: Semaglutide
. EXCSEL: Exenatide
. CANVAS: Canagliflozina
. HARMONY: Albiglutide
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CICPara Vivir Más y Mejor
20
13
SA
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53
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na
20
15
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15
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17
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20
17
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20
16
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20
17
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13
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15
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Sit
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a
96,689 individuos incluidos en 10 RCT en 5 años
La Nueva Era de los “anti-diabéticos”Cardiovascularmente seguro
Cardiovascularmente protector
Enrique Morales-Villegas and Benjamin M Scirica. SF J Diabetes and Endocrinology 2017; 1:2
Del Prato. EASD 2018, Berlín, 02 Octubre 2018
20
18
HA
RM
ON
Y
Alb
iglu
tid
e
0.7
Better than placebo Non Inferior
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3Inferior
0.60.5 1.4 1.5 1.6
Saxagliptin
Alogliptin
1.0: 0.89-1.12
0.96: 0.76-1.16
0.98: 0.89-1.09Sitagliptin
el CICPara Vivir Más y Mejor Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2
Lixisenatide
Liraglutide 0.87: 0.78-0.97
1.02: 0.89-1.17
0.91: 0.83-1.00Exenatide
0.74: 0.58-0.95Semaglutide
Empagliflozin
Canagliflozin 0.86: 0.75-0.97
0.86: 0.77-0.99
2013 a 2017 en 1 imagen
Albiglutide 0.78: 0.63-90
. LEADER trialEficacia y Seguridad de Liraglutide
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016el CICPara Vivir Más y Mejor
Liraglutide y Desenlaces Cardiovasculares en Diabetes
Mellitus Tipo 2
Steven P Marso, Gilbert Daniels, Kirstine Brown-Frandsen y Cols
N Engl J Med 2016. Published on line Junio 13
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas
Steven P Marso
Cardiólogo
el CICPara Vivir Más y Mejor
FundamentoDiseño de no inferioridad vs placebo para el objetivo primario
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
Demostrar que no existe un exceso de riesgo del MACE compuesto -muerte cardiovascular, infartomiocárdico o stroke- con Liraglutide comparadocon placebo cuando se suma al tratamiento “SOC” de individuos con DM2 + Riesgo Alto de o Enfermedad Cardiovascular Aterosclerosa -ECA-
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
Riesgo de MACE vs con placebo-comparador
1.3 1.81.0
el CICPara Vivir Más y Mejor
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
No inferior en fase aprobatoria: LSIC <1.3
Superior en fase aprobatoria: LSIC <1
Población y DiseñoRCT en Individuos con DM2 + Riesgo Alto de ECA o ECA
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
. Hombre o mujer con DM2
. Terapia óptima para DM2*
. A1c ≥7%
. Riesgo cardiovascular alto** o
. Enfermedad cardiovascular***
. Terapia óptima para FRCV-ECATratamiento permitido: Cualquier terapia, excepto A-GLP1, I-DDP4, Pramlintide o Insulina rápida *
60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI, albuminuria y/o ITB <0.9 **
50 años o más con ECoA, ECeA, EAP, IRC III-V y/o ICC II-II, excepto eventos ocurridos 14 días antes de la selección ***
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
Resultados9,340 individuos aleatorizados 1:1 Liraglutide vs placebo
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
Selección. DM2 +
. ECA o FRCV
9,340
Seguimiento promedio 42 meses
o tres años y medio
4,672 Placebo
4,668 Liraglutide
Liraglutide hasta 1.8mg/día SC
Placebo
el CICPara Vivir Más y Mejor
09 2010/04 2012
410 sitios en 32 países incluyendo México
MACE
Comité. Muerte CV
. Infarto car
. Infarto cer
MACE
Objetivo primarioMuerte cardiovascular-Infarto Miocárdico-Stroke
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
Selección. DM2 +
. ECA o RCV
9,340
Seguimiento promedio 42
meses o tres años y medio
4,672 Placebo
4,668 Liraglutide
Liraglutide hasta 1.8mg/día SC
Placebo
el CICPara Vivir Más y Mejor
09 2010/04 2012
410 sitios en 32 países incluyendo México
694
Comité. Muerte CV
. Infarto car
. Infarto cer
608
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
1.9
13.0 608/4668
14.9694/4672
Tx promedio 3.5 años
MACE anualizado 4.25%
p <0.001 no inferioridad
p 0.01 superioridad
RRR 13%
RRA 1.9%
NNT 52/3.5 años de tx
Liraglutide
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
12.0%
14.0%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Punto Primario Compuesto
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
0.7
Superior a placebo
H.R LEADER 0.87: I.C 0.78-0.97
No Inferior
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
Inferior
0.60.5 1.4 1.5 1.6
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
Objetivo primarioMuerte Cardiovascular-Infarto Miocárdico-Stroke
Superó la regla FDA o HR 0.87 0.97
. Ahora demuéstrame que Liraglutide, al
menos es tan seguro como el placebo…
el CICPara Vivir Más y Mejor
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
1.3
4.76.0
P: 0.007
RRR 22%
RRA 1.3%
NNT 76/3.5 años de tx
Liraglutide
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Muerte Cardiovascular
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
6.06.8
P: 0.11
Liraglutide
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Infarto Miocárdico
3.43.8
P: 0.30
Stroke
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
4.75.3
P: 0.14
Liraglutide
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
el CICPara Vivir Más y Mejor
H. Insuficiencia Cardiaca
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
el CICPara Vivir Más y Mejor
Liraglutide por primera vez entre
los A-GLP1 demostró prevención
cardiovascular con reducción
significativa del MACE compuesto y de
Muerte Cardiovascular
LEADER. Conclusión
Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line June 13, 2016
. El Aprendizaje3 Lecciones y sus Implicaciones
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CICPara Vivir Más y Mejor
El control de un subrogado bioquímico
-A1c- no garantiza la reducción de la
morbi-mortalidad cardiovascular
Lección 1: Adios al Glucocentrismo
Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471
1.3Rosiglitazona vs placebo-comparador activo
H.R 1.43: 1.03-1.98
…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction of
the complications of diabetes, not improvement in a
laboratory measure of glycemic control -A1c-…
Steven E Nissen
Cardiólogo
1.8
el CICPara Vivir Más y Mejor
1
Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471
el CICPara Vivir Más y Mejor
Entre los A-GLP1 el efecto de clase no
existe. La evidencia muestra que las
moléculas de una “misma clase” tienen
un impacto diferente en los desenlaces
cardiovasculares
Lección 2: El efecto de clase no existe
Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2
0.7
Better than placebo Non Inferior
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
Inferior
0.60.5 1.4 1.5 1.6
Lixisenatide
Liraglutide 0.87: 0.78-0.97
1.02: 0.89-1.17
0.91: 0.83-1.00Exenatide
0.74: 0.58-0.95Semaglutide
el CICPara Vivir Más y Mejor
Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2
ELIXA, LEADER, SUSTAIN 6 y EXSCEL en una imagen
el CICPara Vivir Más y Mejor
Hoy contamos con fármacos
normoglucemiantes, seguros y eficaces
-Liraglutide y Empagliflozina- en la
reducción de eventos cardiovasculares
Lección 3: La personalización en DM2
Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2
el CICPara Vivir Más y Mejor
Hasta hoy la evidencia sugiere que
Liraglutide reduce la mortalidad y la
morbilidad cardiovascular con un perfil
cronológico y por mecanismos
anti-aterorombóticos.
Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
Latencia
Terapéutica
Po
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de
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el CICPara Vivir Más y Mejor
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Año 1 Año 2 Año 3 Año 4
Placebo
Liraglutide
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6
el CICPara Vivir Más y Mejor
Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
el CICPara Vivir Más y Mejor
Agonista GLP-1R
GLP-1R
PáncreasEfecto insulinotrópico
GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)
CorazónEfectos trans-receptor o intracelular
. ↓ ROS
. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36
Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos
. ↑ VO2 max
. ↓ BNP
Crono e inotropismo
EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular
. ↑ CEP
. ↑ eNOS y ON
. ↓ Endotelina-1
Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1
Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta
Anti-adhesión/agregación
Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870
DM2 + ECA. El Presente -evidencia-
el CICPara Vivir Más y Mejor
ECA
+
DM1-2
Liraglutide
SICA
ECA estable
ECA inestable
Micro-Troponinas >LSN
Perfil LEADER
Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2
Riesgo Genético/Epigenético - Continuo Cardiovascular - IC e Muerte Cardiovascular
DM2 + ECA. El Futuro
el CICPara Vivir Más y Mejor
ECA
+
DM1-2
Semaglutide oral
SICA
ECA estable
ECA inestable
Micro-Troponinas >LSN
Perfil LEADER
Perfil SUSTAIN 6
Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2
Riesgo Genético/Epigenético - Continuo Cardiovascular - IC e Muerte Cardiovascular
. ConcluyoExiste un nuevo integrante en elarsenal cardiológico en ECA-DM2
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CICPara Vivir Más y Mejor
Linqvay I and Leiter LA. Circulation. May 22 2018; 137:2200-2202
Aspirina I-SRA-SNS
Estatina Liraglutide
La Cardiología ya integró a Liraglutide como una molécula de prevención cardiovascular y Tu…
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
El material de esta charla está disponible en:
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Gracias
el CICPara Vivir Más y Mejor