CONSENSO ARGENTINO SOBRE ENFERMEDAD DE POMPE DE … · miopatía metabólica dentro de las...

ENFERMEDAD DE POMPE DE INICIO TARDÍO 1

SUPLEMENTO MEDICINA (Buenos Aires) 2018; Vol. 78 (Supl. I): 1-23

ISSN 1669-9106

CONSENSO ARGENTINO SOBRE ENFERMEDAD DE POMPE DE INICIO TARDÍO

ALBERTO DUBROVSKY1, ERNESTO FULGENZI2, EDUARDO L. DE VITO3,4, FABIO BARROSO5, ANDRÉS BERARDO6, MARIELA BETTINI7, DANIELA BINAGHI8, ESTEBAN CALABRESE9, DANIEL CARLÉS10, MARCELO CHAVES11,

FERNANDO CHLOCA12, EUGENIA CONTI13, JOSE CORDERI14, FEDERICO DI GENNARO15, NÉLIDA FERRADÁS16, AGUSTÍN JÁUREGUI17, FABIANA LUBIENIECKI18, CLAUDIO MAZIA†19, MARTA MEDINA20, LAURA PIRRA1,JUAN POLITEI21, RICARDO REISIN22, ALBERTO L. ROSA23, MARCELO RUGIERO7, VALERIA SALUTTO19,

ANDREA SCHENONE21, MARIO SUSSINI24, ANA L. TARATUTO25

1Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro, Buenos Aires,2Servicio de Neurología, Hospital General de Agudos Dr. Ignacio Pirovano, Buenos Aires, 3Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires, 4Cuidados Respiratorios, Centro del Parque, Buenos Aires, 5Servicio de Enfermedades Neuromusculares,

Instituto de Investigaciones Neurológicas-FLENI, Buenos Aires, 6Unidad de Neurociencias, Instituto Conci Carpinella, Córdoba, 7Servicio de Enfermedades Neuromusculares, Hospital Italiano de Buenos Aires, 8Departamento de Imágenes, Fundación Favaloro, Buenos Aires, 9Servicio de Enfermedades Neuromusculares, INECO, Rosario, Santa Fe, 10Servicio de Neumonología, Hospital Perrando, Resistencia, Chaco, 11Servicio de Enfermedades Neuromusculares, Hospital San

Martín, Paraná, Entre Ríos, 12Servicio de Neurología, Hospital Malvinas Argentinas, Buenos Aires, 13Servicio de Neurología, Área de Enfermedades Neuromusculares, Hospital de Clínicas José de San Martín, Buenos Aires, 14Departamento de Kinesiología, Fundación Favaloro, Buenos Aires, 15Departamento de Medicina Interna, Hospital Alemán, Buenos

Aires, 16International Life Sciences Institute (ILSI), Buenos Aires, 17Departamento de Neurología, Fundación Favaloro, Buenos Aires, 18Servicio de Patología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P. Garrahan, Buenos Aires, 19Departamento de Neurología, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires, 20Servicio de Neurología,

Hospital Córdoba, Córdoba, Argentina, 21Laboratorio de Neuroquímica Dr. N. A. Chamoles, Fundación para el Estudio de Enfermedades Neurometabólicas (FESEN), Buenos Aires, 22Sección de Enfermedades Neuromusculares, Hospital Británico, Buenos Aires, 23Servicio de Genética Médica, Laboratorio Diagnóstico de Genética y Biología Molecular, Sanatorio Allende,

Laboratorio de Biología Celular y Molecular, Fundación Allende, IRNASUS-CONICET, Universidad Católica de Córdoba, Córdoba, 24Servicio de Neumonología, Hospital Escuela de Corrientes, Corrientes, 25Consultora del Departamento de

Neuropatología, Instituto de Investigaciones Neurológicas-FLENI y Hospital Nacional de PediatríaProf. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Resumen La enfermedad de Pompe (EP) es un desorden metabólico autosómico recesivo infrecuente, produ- cidopor laausenciaodeficienciade laenzimalisosomalalfa-glucosidasaácidaen lostejidosdelos individuos afectados. Se considera enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT) en aquellos individuos de másdeunañodeedadalcomienzodelossíntomas. Elobjetivodelpresenteconsensoeseldeactualizarlaspautas y recomendaciones para un correcto tratamiento de los pacientes con EPIT, tomando como referencia los lineamientos del Consenso Argentinoparael diagnóstico, seguimiento y tratamientode laenfermedaddePompepublicadoenelaño2013. SeorganizóunconsensoquereunióprofesionalesconexperienciaenlaEPenlasáreasdeclínicamédica,diagnósticodelaboratorio,neuropatología,neumonología,nutrición,neurología,enfermedadesmetabólicas,enfermedadesneuromuscularesyrehabilitación.SerealizóunaactualizacióndelabibliografíasobreEPIT,conespecialatenciónen laspublicacionesrelevantesde losúltimoscuatroaños.Lostérminosfinalesdeldocumentofueronconsensuadosportodoelgrupodetrabajo.Cadaparticipanteproporcionósudeclaracióndeconflictodeintereses. ElresultadoesunaactualizacióndelúltimoConsensoArgentinoparalaEP,conparticularenfoqueensu formadecomienzo tardío.Tratándosedeunaafección infrecuente,en laque los datos disponibles son limitados, las presentes recomendaciones deben ser consideradas como opinión deexpertos.

Palabras clave: alfa-glucosidasaácida,consenso,deficienciademaltasaácidalisosomal,enfermedaddePompe,glucogenosistipoII,terapiadereemplazoenzimático

† Fallecido el 4 de febrero de 2017

Dirección postal: ErnestoA. Fulgenzi, Servicio deNeurología,HospitalGeneral deAgudosDr. IgnacioPirovano, Av.Monroe 3555, 1428BuenosAires,Argentina

e-mail: [email protected]

MEDICINA - Suplemento I, 20182

Abstract Argentine consensus on late-onset Pompe’s disease. Pompe’s disease (PD) is an infrequent metabolicautosomic recessivedisorderproducedby the lackordeficiencyof theacidalpha-glu-cosidaselysosomalenzymeintissuesofinvolvedindividuals.Delayed-onsetPDisconsideredwheneversymp-tomsonsetstartafteroneyearofage.Wepresentanupdateof therecommendations for themanagementofdelayed-onsetPD,takingasreferencetheguidelinesfromtheArgentineConsensusfordiagnosis,treatmentandfollow-upofPDpublishedin2013.ThepresentconsensusgatheredseveralexpertsinPDintheareasofinternalmedicine,laboratorydiagnosis,neuropathology,pulmonology,nutrition,neurology,metabolicandneuromusculardisordersaswellasrehabilitationtoperformanupdateoftheliteratureofdelayed-onsetPD,withspecialatten-tiononrelevantinformationpublishedwithinthelast4years.Theentireworkinggroupapprovedthefinalversionof theconsensus.Eachparticipantprovidedadeclarationofconflictof interest.Asa result, it isanupdateofthepreviousArgentinePDConsensuswithfocusonthedelayed-onsetpresentationofthedisease.Beingsuchinfrequentdisorder,availabledatawereratherlimitedandthus,therecommendationsrepresentexpertopinions.

Key words:alfa-glucosidase,consensus,acidlisosomalmaltasedeficiency,Pompe’sdisease,typeIIglycogenosis,enzymereplacementtherapy

Las enfermedades de depósito lisosomal son poco fre-cuentes, en las mismas ocurre una acumulación anormal de sustratos dentro de los lisosomas, lo que produce dife-rentestrastornosenlaestructurayfuncióndelostejidosafectados1.Seestimaquesepresentanenconjuntoen1/7000-8000reciénnacidosvivos,aunqueesprobablequeesténsubdiagnosticadas,yaqueexisteengeneralescaso conocimiento sobre las mismas2, 3.

La enfermedaddePompe (EP), también conocidacomoglucogenosistipoIIodeficienciademaltasaácida(OMIM # 232300), fue la primera enfermedad de depó-sito lisosomal descripta. Se produce por un trastorno autosómico recesivo que lleva a la ausencia o marcada deficienciadelaenzimalisosomalalfa-glucosidasaácida(AGA) (EC 3.2.1.20)4.

LaAGAlisosomalcatalizaladegradacióndelglucó-genoaglucosay,cuandolaactividaddelaenzimaesdeficienteésteseacumulaenellisosoma.Alromperseloslisosomaselglucógenosevuelcaalcitoplasma,afectandoasíaloselementoscontráctilesdelacéluladelmúsculoesquelético, lisoycardíaco5. Esto conduce a hipotonía ydebilidadmuscular,por loquelaEPestambiénunamiopatía metabólica dentro de las enfermedades neuro-musculares (ENM)6,7.

Latasadeacumulacióndeglucógenoy,porlotanto,lagravedaddelossíntomas,dependeprincipalmentedelaactividadenzimáticaresidual,quesueleserinferioral1%delanormalenlosniñosmenoresde1año,hastael10%enlaformajuvenilymenoral40%enadultos.Elfenotipodecadapacienteestádeterminadoademásporfactoresnutricionales,eltipodefibramuscularafectada,la actividad física, la edad de inicio de la enfermedad y modificadoresgenéticosaúnnobiencomprendidos4,6,8.

LaEPesundesordenmultisistémico,conunamplioespectro de fenotipos clínicos y grados variables deprogresión, síntomasde inicio y niveles de afectaciónde losdistintosórganos9. Sereconocendosextremos:una formade inicio infantil y rápidaprogresión, y otrade inicio tardíoyprogresiónmás lenta.Sediferencianasídoscategoríasmuyamplias, laEP infantil y laEP

de inicio tardío (EPIT)10.EnesteconsensosediscutiránespecíficamenteaspectosdelaEPIT.

SibienlaincidenciaglobaldelaEPesvariable,lamis-maseestimaen1:40000segúnelcálculodeincidencia/prevalenciademutacionesenlapoblacióngeneral6,11. Sin embargo,estudiosprospectivosestimanquepodríasertan alta como 1:900012. Teniendo en cuenta la incidencia esperada,laEPesunaentidadsub-diagnosticada.

El objetivo del presente consensoesactualizar losconocimientosylaspautasparauncorrectodiagnóstico,evaluación,manejoy tratamientode lospacientesconEPIT,tomandocomoreferenciaelConsensoArgentinoparaeldiagnóstico,seguimientoytratamientodelaEPrealizadoenelaño201313.

Fisiopatología

La enzima lisosomalAGA cataliza la hidrólisis de losenlacesglucosídicosα 1-4 y α 1-6 de lamolécula deglucógenoapHbajo(4.0a5.0).Sudeficienciaproduceacumulacióndelmismoenmúltiplestejidos.

La ruptura de la membrana lisosomal provoca la libera-cióndelglucógenoacumulado,asícomolaextravasacióndel contenido del lisosoma al citosol. La acumulación del glucógenoestantointracomoextralisosomal14-16. Este depósitolisosomalysecundariamentecitoplasmáticoeneltejidomuscularporextravasacióndesdeloslisosomases un marcador característico de la enfermedad17.

Ademásdeestefenómenodeacumulaciónexistenevi-denciasdeotrosmecanismosdedañotisular,entreellosunadesregulacióndelaautofagia(procesointracelularporelcuallasmacromoléculasyorganelassonllevadashacialoslisosomasparasudegradaciónyreciclado)18. Estoprovocaríaunaacumulaciónprogresivadelosau-tofagosomas, quealteraría el aparato contráctil de lasfibrasmusculares19, 20.

La EP se considera actualmente una enfermedad multisistémica,queincluyetambiéncompromisohepático,aunqueenlaEPITelmismonollegaasertangravecomopara manifestarse clínicamente. Es posible que ante la


necesidaddemantenerlosnivelesdeglucemialospro-cesosdedegradacióndelglucógenoenloshepatocitossean continuos, por lo que es poco el material que queda internalizadoenloslisosomasynolleganadesencade-narselosprocesosdedañocelularcaracterísticosdelasfibrasmusculares21.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío

SedefinecomoEPITcuandolasintomatologíaapareceluegodelañodevida17.Estetérminopuedeserconfuso,ya que la EPIT incluye pacientes cuyo cuadro clínico co-mienzatantoenlaniñezcomoenlajuventudylaadultez,aunlaavanzada17.Estacategoríaconstituyeporlotantoungrupoheterogéneode individuosconafecciónpre-ponderantedelmúsculoesqueléticoypocaevidenciadelesión cardíaca6,aunqueestándescriptasanormalidadeselectrocardiográficasyarritmias22. En la EPIT, la actividad enzimáticaseconservaparcialmenteenfibroblastosdelapiel, hasta en un 40% de los valores normales6 ,23.

El patrón de afectación muscular y su distribución, asociados a la secuencia de aparición de la debilidad en losdistintosgruposmusculares,leconfiereunacaracterís-ticacasiúnica.Apesardeellosudiagnósticorequiereunalto índice de sospecha clínica, para lo que es necesario un cuidadoso interrogatorio y examenneuromuscular.LaTabla1mencionaalgunasENMconlasquelaEPITpuede ser confundida. Se han informado demoras en el diagnósticodehasta30años24.

LaEPITsecaracterizapordebilidadmuscularlenta-menteprogresivaconpredominioproximal.Lasprimerasmanifestaciones suelen pasar desapercibidas y afectan alosmúsculosaxiales,abdominalesyparavertebrales,queseencuentrancomprometidosenformaprecoz24-26. Estepatrónladistinguesemiológicamentedelgrupodelas llamadas“distrofiasdecinturas”yde lasmiopatíasinflamatorias.

La fuerzamusculardeclinaconmás rapidezen losmiembros inferiores que en los superiores, y los trastor-nosenladeambulaciónsonelmotivodeconsultamásfrecuente en la EPIT en el adulto26.

Losmúsculosdelcompartimientoposteriordelmusloylosglúteosestáncaracterísticamenteafectados,mientrasqueloscuádricepspreservanlafuerzapormástiempo9,

25.Losmúsculosdistalesseconservanhastaunestadiobastantemásavanzadoafectándoseenmenosdeun10% de los casos27.

En losmiembros superiores la atrofiademúsculosperiescapularespuedeserimportanteenalgunoscasos,conaparicióndeescápulasaladas.Elbícepsbraquialylosmúsculosdistalesestánengeneralmuypreservadoshastaavanzadalaenfermedad.

Losflexoresdelcuelloestánengeneralcomprometi-dos tempranamente9. Esto puede asociarse a escoliosis

yespinarígida28-30. Ladebilidadenlalenguaestásiemprepresente, aunque solo en ocasiones provoca disartria31.

La ptosis palpebral uni o bilateral sin compromiso demúsculos extraoculares, inicialmente informadaencasos aislados, estaría presente en casi un cuarto de los pacientes en nuestro medio32-34.

La disfagia puede aparecer en estadios avanza-dos23,32. En la primera infancia se puede observar retraso en el desarrollo motor y trastornos en el crecimiento, incluyendo dificultad en la ganancia de peso en losadolescentes.

Una de las marcas o características distintivas de la enfermedadeselcompromisoprecozdeldiafragma,loque lleva a una falla respiratoria relativamente tempra-na, aun en pacientes capaces de deambular en forma independiente.Lainsuficienciarespiratoriaeslaprincipalcausa de morbilidad y mortalidad en esta enfermedad, y puede ser la manifestación inicial en hasta un tercio de los casos25, 35, 36.

La edad del deceso varía desde la primera infancia hasta la adultez avanzada, en función de la tasa deprogresiónde laenfermedad,elgradodecompromisode losmúsculos respiratorios y la presencia de otrascomorbilidades6, 37.

Si bien las manifestaciones neuromusculares son las dominantes en laEPIT, puede existir compromiso deotrosórganos.Alteracionesen lasarteriasdelsistemanervioso central como dolicoectasia basilar, dilatación de arteria carótida interna y aneurismas de la arteria basilar,cerebralmediaocarótidainternasonhallazgosincidentalesfrecuentes,yseencuentranraramenteluegodehemorragiasomicrohemorragiasparenquimatosas38-40. Elhipotiroidismoesunhallazgocomún, y se han descripto casos que presentaron hipoacusia, dolorneuropáticoodisfunciónautonómicasecundariosacompromisodefi-brasnerviosasfinas,aunquesedesconocelaprevalenciareal de este cuadro38, 41, 42.

Ademásde la signo-sintomatología descripta hastaeste punto, síntomasmás leveso inespecíficos comomialgias, dolor lumbar, fatigabilidad e intolerancia alejerciciosoncomunesenestadiosinicialesopreclínicosde la EPIT, ypuedenprecederporañosaestecuadrosinqueeldiagnósticohayasidosiquierasospechado24,25. La variabilidad de la presentación clínica en esta enfermedad esdehecho tanmarcadaque incluye laexistenciadeindividuosasintomáticos43.

Compromiso respiratorio

Los síntomas respiratorios pueden ser el motivo de consulta inicial en el 30% de los casos con EPIT25, 36,

44. La insuficiencia respiratoria es habitual enel cursode la enfermedad, y puede ser de comienzoagudooinsidioso.Elcompromisodelosmúsculosrespiratorios


constituyelacausamáscomúndemuerteprematuraenestos enfermos35,45.

Las manifestaciones respiratorias son consecuencia deuna combinaciónengrado variablede la debilidaddelosmúsculosinspiratorios(enparticulardeldiafrag-ma),de losmúsculosespiratorios,de losmúsculosdeinervación bulbar, de los trastornos respiratorios durante el sueño (TRS)36,44,46, y de las alteraciones del control respiratorio47-49.

Elcompromisodelosmúsculosesqueléticosyrespi-ratoriosnoprogresadelmismomodo.Unpacientequedeambula puede necesitar ventilación nocturna. Esto es una característica de la enfermedad24,35,50.

LosTRSsondiversosyengeneralpuedensercom-partidos con otras ENM con compromiso respiratorio, pero a diferencia de ellas, el compromiso temprano del diafragmapuedeproduciralteracionesnocturnasmarca-dasconunacapacidadvitalforzada(CVF)ensedestaciónrelativamente preservada35, 46, 50-57.

Los TRS pueden ser dependientes de la EPIT o no estar relacionados. Dicha diferenciación no siempre es sencilla de establecer.Ademásde la deteccióndeTRS, interesa en particular establecer la presencia de hipoventilaciónnocturna.Lamismapuedeserprecozydesproporcionada al compromiso funcional respiratorio si coexistenparálisisdiafragmáticayanomalíasdelcontrolde la ventilación47,58.

Evaluación clínica respiratoria

Ladebilidaddelosmúsculosrespiratoriospuedemani-festarsecomoortopnea,disneadeesfuerzo,dereposoodisneadurantelainmersiónenaguahastaelxifoides57. Aproximadamente lamitad de los pacientes adultosrefierendisneadeesfuerzoaliniciodelpadecimiento59.

Lapresenciaderespiraciónparadojaldelabdomen,asociadaconortopnea,essugestivadeparesiaoparálisis

TABLA 1.– Enfermedad de Pompe de inicio tardío, diagnósticos diferenciales

Enfermedades Síntomasysignosencomún

Distrofiadecinturas

DistrofiasdeDuchenne/Becker

Distrofiafacioescápulohumeral,síndromesescápuloperoneos

MiopatíarelacionadaconselenoproteínaN1(distrofiamuscularconespinarígida)

Miastenia gravis

DistrofiamiotónicatipoII

Polimiositis

Atrofiamuscularespinal,enfermedaddeKennedy

Glucogenosisconintoleranciaalejercicio.GlucogenosistipoV Mc Ardle, VII Tarui.

Miopatías mitocondriales

Enfermedad de Danon

Síndromedeespinarígida

Hipercikemiaasintomática

Debilidad muscular progresiva de cintura pelviana y/oescapular.ElevacióndeCK

Debilidadmuscularprogresiva,elevacióndeCK

Debilidadmuscularprogresivaconcompromisoaxial,atrofiadecinturaescapular,escápulaalada

Hipotrofiamuscular,compromisorespiratorio,espinarígida

Debilidad muscular, fatiga, ptosis palpebral, debilidad ehipotrofiadelengua

Debilidadproximal,miotoníaenEMG,ptosis,fatiga,elevacióndeCK

Debilidadmuscularproximalyaxial,mialgias,elevacióndeCK

Debilidadmuscularproximalprogresivayatrofia,CKelevada,compromiso respiratorio.

Debilidadmuscular,intoleranciaalejercicio,elevacióndeCK

Ptosis,debilidadmuscular,elevacióndeCK

ElevacióndeCK,miopatíavacuolarconalmacenamientodeglucógeno

Limitacióndelamovilidaddelacolumnavertebral,lumbalgia,debilidad muscular

Elevación(aislada)deCK

CK: creatinquinasa; EMG: electromiograma


diafragmática,unhallazgoquepuedeser laexpresióninicial de la enfermedad35, 52, 56, 60-63.

Las infeccionesrespiratoriasaltasobajas(traqueo-bronquitis y neumonía) a repetición son manifestaciones precoces del compromiso del sistema respiratorio, espe-cialmentede ladebilidadde losmúsculosespiratorios,delatosydeladeglución58.

Todos los pacientes con EPIT deben tener una historia detalladadelascaracterísticasdelsueñoalmomentodeldiagnósticoyduranteelseguimiento51, 64. La presencia de cefaleasmatutinas,hipersomniadiurna,fatiga,deteriorointelectual, roncopatía, episodios de apnea o inquietud duranteelsueño,obligaapensarenlosTRS25, 52, 53, 56, 57, 65.

Diversos cuestionarios para identificar TRSen lasENMpuedenresultardeutilidad.Sinembargounosolo,el Sleep-Disordered Breathing in Neuromuscular Disease Questionnaire, ha sido validado para pacientes con ENM yparálisisdiafragmática66.

El examen físico respiratorio debe ser realizadoensedestación y en decúbito dorsal. Es de fundamentalimportancia ladeteccióndedebilidadde losmúsculosde inervación bulbar, la presencia demacroglosia, lautilización demúsculos accesorios de la respiración,de movimientos respiratorios anormales, y en particular la presencia de respiración paradojal del abdomen ohallazgosconstitucionalesquepredisponganaTRS57,66. Lasradiografíasdetóraxsedebenobteneralmomentodel diagnóstico y cada vez que haya algún cambio odeterioro clínico57.

Evaluación funcional respiratoria

Elexamendelafunciónrespiratoriadebeserefectuadoen forma periódica10, 14, 63, 67. Se recomienda al menos una evaluación respiratoria anual en la EPIT, independiente-mentedelgradodecompromisodelafunciónmuscularperiférica68. La evaluación funcional respiratoria debe estardirigidaalavaloracióndeltrastornorestrictivoydelafuncióndeldiafragma,aladeteccióndetosdébilylapresencia de TRS e hipoventilación alveolar57.

En los pacientes con EPIT la evaluación de la función pulmonar debe incluir la medición de la medición de la CVF,elvolumenespiratorioforzadoen1segundo(VEF1), lasimpledeterminacióndelFlujoEspiratorioPico(FEP)yla saturación de O2poroximetríadepulso.Completanlaevaluaciónlapresióninspiratoriamáxima(PImax),lapre-siónespiratoriamáxima(PEmax),ladeterminacióndelaPCO2 alfinaldelaespiraciónylosgasesarteriales

25, 54, 69.LasimpledeterminacióndelaCVFendecúbitodorsal

esineludible,yaseaparaorientacióndiagnósticadeunaENM en estudio o para control evolutivo de la EPIT ya diagnosticada68. La CVF sentado puede hallarse dentro de valores normales aun en presencia de una CVF en decúbitodorsalreducida68, 70. Se acepta como normal una

caídadehastael10%delaCVFendecúbitodorsal(ha-bitualmente cae entre 2 y 5 %). Disminuciones mayores al10%sugierendebilidaddiafragmáticayunareducciónmayordel30%esaltamentesugestivadedebilidadgraveoparálisisbilateral68.

LaPImaxylaPEmaxsonmássensiblesquelaCVFpara detectar debilidad muscular respiratoria y permiten discriminar la presencia de debilidad inspiratoria y espi-ratoria por separado18, 57, 68, 69, 71.ElFEPesotroparámetroquepermitelaevaluaciónobjetivadelafuerzamuscularespiratoria en ausencia de obstrucción bronquial58. Este últimoparámetroseutilizaparadefinircuándosedebecomenzarlaasistenciadelatos.Laestimaciónconjuntade la saturación arterial de O2medianteoximetríadepulsoy del CO2arterialpormediode lacapnografíaenaireespiradopuedelimitarlautilizacióndelapunciónarterial58.

LaCVFyladisfuncióndiafragmáticasondosimpor-tantespredictoresdelainsuficienciarespiratoriaydelahipoventilaciónsostenidaduranteelsueño52, 60, 70.

En publicaciones recientes, en series de pacientes con EPIT, se observó hipercapnia desproporcionada al gradodedebilidadmuscularrespiratoriaydeldefectomecánico.En esos pacientes se halló una respuestacentral deprimida a la re-inhalación de CO2

47,72. Estos trabajosconcluyeronqueensujetosconEPITelimpul-so central deprimido puede contribuir a la retención de CO2. La repercusión clínica de este fenómeno debe ser evaluada47.

Trastornos respiratorios del sueño

Loscambiosfisiológicosqueocurrenduranteelsueñoensujetosnormalessetornancríticosenpresenciadedebilidaddelosmúsculosrespiratorios73.Laidentificacióndeanormalidadesventilatoriasduranteelsueñoesimpor-tante para iniciar el soporte ventilatorio apropiado35, 46, 57, 74.

Los TRS que se presentan en los enfermos con EPIT incluyen la hipoventilación sostenida y la apnea obstructivadelsueño50, 65. Debido a la desproporcionada debilidaddiafragmáticasedebeconsiderarelmonitoreode los pacientes con síntomas compatibles con TRS aun cuando la CVF en posición sentado se encuentre dentro delosparámetrosnormales35, 46, 57.Existeunadistribuciónbimodal de estos trastornos, con predominio de eventos obstructivos en etapas tempranas y eventos pseudo-centralesrelacionadosalsueñoREMenestadiosmásavanzadosdelaEPIT.Losprimerosestánasociadosacaracterísticas propias de la enfermedad que facilitan la obstruccióndelavíaaérea,comodisfuncióndelosmús-culosdelalenguaymúsculosbulbares,mientrasqueloseventos pseudocentrales resultan de la incapacidad de los músculosrespiratorios(fundamentalmenteeldiafragma)paragenerarlapresiónnegativanecesariaparacolapsarlavíaaérea35,56.


Lasaturometríanocturnaesunaherramientadiagnós-ticasencillaydegranutilidad.Sehanpropuestodiversoscriteriosdedesaturaciónnocturna:1)Másde5minutosconsecutivos con una SatO2<88%.2)Másdel30%dela noche con SatO2 < 90%75, 76.

Lapolisomnografía(PSG)eslapruebadelaboratoriomásimportanteparalaevaluacióndelospacientesconhipersomnia y sospecha de TRS. Es una herramienta programada para interpretar las apneas e hipopneasdebidasaacontecimientoscentralesuobstructivos,másqueadebilidaddelosmúsculosrespiratorios77. Presen-ta baja sensibilidadparadeterminar la presenciaonodehipoventilaciónnocturnacontinua.Laeficaciade laventilación nocturna solo puede conocerse mediante la determinacióndegasesensangrearterial.LaPSGconoximetríadepulsoycapnografíatranscutáneamejoralasensibilidad para la detección de hipoventilación nocturna ysuusoesaconsejado57, 78.

Cabedestacarquepuederesultardificultosaladistin-ciónentreTRSpordebilidaddiafragmáticaoporalteracio-nesenlavíaaéreasuperior.Losestudiosconmedicionesacopladas dePSGmáspresión transdiafragmática lodemuestran52, 56, 79, 80. Los estudios de PSG deberían ser interpretadosenelcontextoclínicodelospacientes,consusdatosfuncionales(debilidaddelosmúsculosrespirato-riosycaídadelaCVFendecúbitodorsal)ygasométricos.

El tratamiento de los TRS en pacientes con EPIT y otras ENM requiere de un neumonólogoconexperienciaen estas enfermedades, así como de un equipo multi-disciplinariocompuestoesencialmenteporkinesiólogosrespiratorios80.

Insuficiencia respiratoria

Los dos aspectos centrales en el cuidado respiratorio son 1)ladetecciónyasistenciadelatosdébily2)ladeteccióny el tratamiento de la hipoventilación.

Laasistenciadelatosdébilprevienecomplicacionesrespiratorias infecciosas, reduciendo la necesidad de asistencia ventilatoria.Además, constituye unode lospilaresenel tratamientode la insuficienciarespiratoriaagudajuntoalautilizacióndeventilaciónnoinvasiva.

Lainsuficienciaventilatoria(hipoventilación)enpacien-tes con EPIT se desarrolla debido a la debilidad muscular respiratoriaprogresiva,conosinTRS,aunenpacientesambulatorios, yes la causamáscomúndemuerteenestos casos51,59. El rol relativo de los trastornos del control delaventilaciónrecientementedescriptosdebesermejordefinido47.

Eldiagnósticodefinitivode insuficiencia respiratoriaesgasométrico,esdecirmedianteladeterminacióndegasesarteriales(losgasesvenososnosonconfiables).Peroparavalorareldesarrollodeinsuficienciarespiratoriaserecomiendaestimarderutinaelintercambiodegases

realizandounaoximetríadepulsoyunacapnografía.Sisonnormales,noresultaríanecesarioevaluargasesensangre arterial. Sin tratamiento, la insuficiencia respi-ratoria crónica puedeprogresar hasta el desarrollo decor-pulmonale, aunque esto es infrecuente.

Vacunación

Ademásdelasvacunasregulares, todos lospacientesdeben recibir las vacunas correspondientes a neumococo einfluenza10.

Manejo de las secreciones

Para facilitar la eliminación de las mismas se deben utili-zartécnicasmanualesy/omecánicasdetosasistida81-83.

Fármacos

El tratamiento de las infecciones pulmonares debe ser precozyintenso10, 82.

Asistencia ventilatoria

Lapresenciadeparálisisdiafragmáticayortopneacons-tituyen claras indicaciones de asistencia ventilatoria no invasivanocturna.Nodebesereloxígenoeltratamientode la hipoventilación alveolar pura, es decir, sin anomalías delintercambiogaseosoasociadas.Eltratamientodebedirigirsealtrastornorespiratoriosubyacentequeproducehipoxemia.

En los pacientes con EPIT y apneas obstructivas del sueño,habiéndosedescartadohipoventilaciónnocturnay diurna, el tratamiento puede limitarse a la presión posi-tiva continua (CPAP). En pacientes con hipoventilación nocturna, el tratamiento es ventilación no invasiva con presión positiva bi-nivelada (Bi-PAP)50, 52. La modalidad de Bi-PAP debe considerarse si la PCO2 es mayor a 45 mmHg,silaCVFenposiciónsupinaes<50%delopre-visto,silafuerzainspiratorianegativaes<60cmH2O, o si la SatO2es<88%(por5minutosseguidos)duranteelsueño84, 85.Exceptoporlaprimeraindicación(PCO2 alta), esnecesarioevaluarenestudiosprospectivoselgradode adherencia a estas recomendaciones.

SieltratamientoconBi-PAPnologracorregirlahipoxiay la PaCO2esnormal,sepuedeutilizaroxígenosuplemen-tario,cuidandosutasadeadministraciónjuntoconelnivelarterialdedióxidodecarbono,paraevitarlahipercapniainducidapor oxígeno86. En casos de necesidad de O2 suplementario con normocapnia, se debe considerar la presencia de enfermedad pulmonar concomitante.

Diversostrabajosdemostraronquelautilizacióndeterapiadereemplazoenzimático(TRE)puedepermitirla estabilización de la función respiratoria ymotora,yqueestebeneficiosemantieneeneltiempo87-92, lo


quehasidoconfirmadomedianterevisiónsistemática93. La Tabla 2 resume las principales recomendaciones para el tratamiento de los desórdenes respiratorios en la EPIT.

Métodos de diagnóstico

Antelasospechaclínicapuedenutilizarsediversasprue-bas de laboratorio para demostrar la disminución de la actividadenzimáticadelaAGAy/olamutacióndelgenresponsablequepuedaoriginarla.

La investigacióndeactividadenzimáticaengotadesangresecaesporsuaccesibilidadydisponibilidadelprimertestdiagnósticoalquesedeberecurrir.Elresultadodebeserconfirmadoenunsegundoensayosobreotrotejido:linfocitos,leucocitos,músculo.Eldiagnósticosobrefibroblastospuedebrindarinformaciónsobreelpronós-ticodelaenfermedadapartirdelaactividadenzimáticaresidual encontrada.

Anteunresultadonoconcluyenteonegativoesnece-sarioefectuarunabiopsiamuscular.Estapodráaportarelementosqueapoyenlahipótesisdiagnósticaoseráútilparaestablecerundiagnósticoalternativo14.

TABLA 2.– Recomendaciones para el manejo y tratamiento de los desórdenes respiratorios en la enfermedad de Pompe de inicio tardío

Preferentemente a cargo de un neumonólogo con experiencia enENM junto aunequipomultidisciplinario que incluya kinesiólogos respiratoriosespecializadosen ENM

Lasradiografíasdetóraxsedebenobteneralmomentodeldiagnósticoycuandoexistaalgúncambioodeterioroclínico

Almenos una vez al año, independientemente del grado de debilidadmuscularperiférica.Debeincluirespirometría,PImax,PEmaxyCVFendecúbitodorsalparaevaluarlafuncióndeldiafragma.ElFEPesotroparámetroquepermitelaevaluaciónobjetivadelafuerzamuscularespiratoriaylatos.Serecomiendarealizarderutinaunaoximetríadepulso yuna capnografía.Si LaSatO2es superior a95%ynohay manifestaciones clínicas de TRS, puede prescindirse de la determinación de gasesarteriales

LaPSG asociada con oximetría de pulso y capnografía transcutánea presentaalta sensibilidad para detectar hipoventilación nocturna y es recomendada, fundamentalmente ante la sospecha de TRS

Mantener al día el esquema de vacunación, incluyendo la vacuna contra neumococo einfluenza

Eltratamientodelasinfeccionesrespiratoriasdebeserprecozyagresivo

Mantener la vía aérea libre de secreciones utilizando técnicasmanuales y/omecánicasdelimpiezaydetosasistida

Tratar los TRS con equipos con la modalidad Bi-PAP en caso de hipoventilación nocturna (CPAP solo es utilizada ocasionalmente ante el síndrome de (apneasobstructivas sin hipoventilación). Se considera el uso de Bi-PAP si la PCO2 es > a 45mmHg,laCVFenposiciónsupinaes<50%deloprevistoobienlapresenciadeortopnea,lafuerzainspiratorianegativaes<60cmdeH2O, o la saturación de oxígenoes<88%(por5minutossucesivos)duranteelsueño

Solosiestosmétodosnocorrigenlahipoxia,sepuedeutilizaroxígenosuplementarioconcautela,cuidandosutasadeadministraciónjuntoconelnivelarterialdePCO2para evitar la hipercapnia

LautilizacióndeTREpuedepermitir laestabilizaciónde la funciónrespiratoriaymotora, con un efecto sostenido en el tiempo

Equipodeseguimiento

Imágenes

Evaluación de la función respiratoria

Estudiosdelsueño

Vacunación

Infecciones respiratorias

Asistenciadelatosdébil

Tratamiento de los TRS

Utilizacióndeoxígeno

Efectos de la TRE

ENM: enfermedades neuromusculares; TRS: trastornos respiratorios del sueño; TRE: terapia de reemplazo enzimático; CVF: capacidad vital forzada; FEP: flujo espiratorio pico; PImax: presión inspiratoria máxima; PEmax: presión espiratoria máxima; CPAP: presión positiva continua; BI-PAP: presión positiva bi-nivelada.


Diagnóstico de sujetos en riesgo

Teniendoencuentaelcarácterrecesivodelaenferme-dad,ylaposibilidaddequelamismasemantengasilentepor mucho tiempo, es importante que los familiares en riesgodelospacientescondiagnósticoconfirmado,enespecial los hermanos, sean estudiados para descartar suafectaciónydecidirluegodelaevaluaciónclínicalanecesidad de TRE.

Análisis de la actividad enzimática

LaactividaddeAGAmedidaencultivodefibroblastosobtenidos de una biopsia de piel es considerada el gold standard paraeldiagnósticodeEPenpacientessintomá-ticos. Brinda información valiosa en cuanto a la actividad enzimáticaresidualypermitediscriminarformasgravesymoderadas.Porserunmétodolento(eldiagnósticopuededemorar hasta 6 semanas) e invasivo, se han desarrollado otrosensayosparamedirlaactividaddeAGAensangre94.

Laactividadde laAGAtambiénsepuedemedirenlinfocitos purificados,músculo, leucocitos o gotas desangresecasobrepapeldefiltro(GSPF),peroenestosdosúltimostejidossecorreelriesgodequelaisoenzimamaltasa-glucoamilasainterfieraenlamedicióndelaactivi-dadenzimáticarealizadaapHácido5. El uso de acarbosa, queinhibelaisoenzimamaltasa-glucosamilasa,haper-mitidoaumentarlaselectividaddelmétodoyobtenerasíresultadosconfiables17, 23, 95. La detección de la actividad enzimáticasepuederealizarpormétodosfluorométricosoporespectrometríademasaentándem96. Las muestras sonsusceptiblesacondicionesambientalesextremasdu-rante el envío, conservación y transporte, por lo que si no setomanlasdebidasprecaucioneslaactividadenzimáticaseveráalterada,dandolaposibilidadderesultadosfalsospositivos o no concluyentes.

LasGSPFpuedenserobtenidasfácilmenteyenviadasdesdelugaresremotoshastacentrosdereferenciaparasuposterioranálisis,siendoespecialmenteútilesparaladetecciónrápidaenneonatosyniños94. La recolección de la muestraesunpasoimportanteenlaseguridadyeficienciadeladeterminación.UnvideodelatécnicaderecoleccióndeGSPFestádisponibleenlínea(FundaciónparaelEs-tudio de las Enfermedades Neurometabólicas, 2011). La fecha de la toma siempre debe tenerse en cuenta en la tarjetaparaayudarenlainterpretacióndelosresultados.Lastarjetasdebensersecadasenposiciónhorizontalatemperatura ambiente no superior a 25 °C durante al menos 4 horas y almacenadas a 4 °Cdespuésdelsecado.

Elmétodo de espectrometría demasa en tándem,desarrolladoparasuusoenprogramasdescreening o tamizadoneonatal,tienepotencialparaserincorporadoa futuro en un panel de estudios de enfermedades liso-somales97.

Biopsia muscular

Si bien en este espacio no consideramos en particular la forma infantil de la EP, es importante tener en cuenta que lamismapresentaenlabiopsiamuscularunagravemio-patíavacuolarconacumulacióndeglucógeno,evidentecontécnicadePAS(periodic acid-shiff).Existedisminu-cióndemiofibrillas,observableconmiosinaATPasa.Lasvacuolas son positivas con fosfatasa ácida (marcadorlisosomalydeautofagia).Ambostiposdefibraspuedenestar comprometidas. A nivel ultraestructural se suele observar glucógeno intra y extra-lisosomal, distorsióndelaestructuracondisminuciónnotabledemiofibrillasyvacuolasautofágicas(Figs.1y2).

En casosdeEPIT, los hallazgospuedenpresentarunrangoampliodevariación.Lasbiopsiaspuedensernormales, tener cambios mínimos detectables, como una vacuolalineadaonolineadafosfatasaácidapositiva,obiencaracterísticasgravessimilaresalasdescriptasenlaformainfantil.Puedeobservarseaisladafibranecróti-caysehanotificadounpatrónneurogénicoenalgunoscasos33, 98-100.

SehainformadocomponenteinflamatorioenalgunoscasosdeEP.Porlotanto,lapresenciadeinflamaciónenunabiopsianodebeexcluirestaenfermedad,auncuandolasospechaclínicaseademiopatíainflamatoria.

Loshallazgosdependendelmúsculobiopsiado. Es esencialevaluarlabiopsiadeunmúsculocomprometidoclínicamente.Hayqueconsiderarquelapositividaddelabiopsianosolodependedelmúsculobiopsiadosinotambiéndelmomentoevolutivodelaenfermedad98, 99. Las Figuras1y2muestranloshallazgosanatomopatológicoscaracterísticos en esta enfermedad.

En conclusión, la biopsia muscular puede ser caracte-rística,perounabiopsianormal,inespecíficaoinflama-torianoexcluyeEP6, 98, 99,yunaconhallazgosmínimos,como una sola vacuola lineada o no lineada fosfatasa ácidapositiva,debeserestudiadaconmicroscopíaelec-trónicaycontroladalaAGAenpapeldefiltroantesdeproseguirconlainvestigacióndeotrotipodemiopatías.La biopsia muscular puede ser de importancia decisiva en aquellos casos en donde los valores de las otras de-terminaciones,comoelestudioengotadesangresecaolosdosajes,arrojenresultadosdudososoambiguos,enel contextodeuncuadroclínicocompatible, tantoparasuevaluaciónmorfológicacomoparaeldosajedeAGAsobreelmúsculo.

Estudios moleculares (ADN)

ElgenAGAcontiene20exones,ysoloelprimeronoescodificante.Se localiza en el cromosoma17q25101. El ADNcodificante(ADNc)codificaunpolipéptidode952aminoácidosincluyendounpéptidoseñalde27aminoá-


cidos. En el Centro de Pompe (www.pompecenter.nl) haydescriptasmásde500variantesdesecuenciaenelgenAGA,delascualesmásde350presentanalgúngradodepatogenicidad,aproximadamente90variantesfueronclasificadascomomutacionesnopatogénicasymásde90variantes fueronclasificadasdesignificadoincierto (últimaactualización:mayo2016). Las altera-ciones incluyen mutaciones sin sentido, con cambio de sentido, mutaciones que afectan el splicing y deleciones/inserciones, entre otras.

Existenmutacionesmuyfrecuentes,comolamutaciónintrónica c.-32-13T›G, que afecta el splicing y da cuenta de casi el 50% de las alteraciones halladas en pacientes caucásicosconEPIT10,101.

Las correlaciones genotipo-fenotipo no se hallanbiendefinidas,aunque lapresenciademutacionessinsentidoen losdosalelosdelgen,esdecirmutacionesque producen una proteína trunca, está casi siempreasociadaconEPclásicainfantil.Otrosfactores(genéticosyambientales)puedeninfluirenelfenotipo,loquesugiere

Fig. 1.– Biopsiamuscular en paciente con enfermedad dePompe de inicio tardío. Fibras muscularesconvariacionesdediámetroycontornos redondeadosconvacuolasdedis-tintodiámetro,conmaterialPAS(periodic acid-shiff) positivo, fosfatasa ácida positiva. A) Hematoxilinaeosina,B)PAS,C)TricrómicoGomoriyD)Fosfatasaácida

Fig. 2.–Biopsiamuscular en paciente con enfermedad dePompe de inicio tardío. A nivelultraestructuralseobservamarcadadisminucióndemiofibrillasymaterialgranularcorres-pondienteaglucógenointralisosomal(enelinteriordevacuolaslimitadaspormembrana)yextralisosomal(libre).

LaFigura1puedeapreciarseencolorenwww.medicinabuenosaires.com


quepacientesconlasmismasmutacionesenelgenAGApueden presentar fenotipos clínicamente diferentes102.

ElanálisisdelasmutacionesdelgenAGAesrelevantepara el diagnóstico prenatal, siempre queel genotipodel paciente índice sea conocido. También resulta útilparaconfirmareldiagnósticoenpacientesconEPITypara la identificaciónde individuosportadores,cuandounamutación familiar es conocida (si se sabe cuálessonlasmutacionesfamiliares,elexamenmolecularesel estudio ideal).

La presencia de las mutaciones c.1726G>A (p.G576S) yc.2065G>A(p.E689K)enelmismoalelo(encis)yambasenhomocigosis,fuedescriptacomopseudodeficienciadeAGA. Los individuos que poseen estas variantes presen-tan una actividad descendida de AGA in vitro,enrangosimilar al observado en pacientes con EPIT, pero una actividad in vivosuficientecomoparanodesarrollar laenfermedad.Elestudiogenéticoeslaúnicaherramientapara diferenciar inequívocamente a un paciente con EPIT deunindividuoconpseudodeficiencia.

ElanálisisdelasmutacionesdelgenAGAesrele-vanteademásparaelasesoramientogenético.Siendouna enfermedad autosómica recesiva, los padres de un individuo afectado son portadores y presentan un riesgoderecurrenciadel25%.DeestosedesprendequesedebeofrecerasesoramientogenéticoatodoslospadresdeunniñoconEPyatodoslosadultosconEPIT,obteniendounárbolgenealógicodetresgeneracionescomo mínimo.

Resonancia magnética por imágenes

Enlosúltimosañoslaresonanciamagnéticaporimágenes(RMI)haadquiridoundestacadoroleneldiagnósticoycaracterizacióndediversasENM.Apesardequebrindahallazgosnoespecíficos,permitereconocerpatronesquereducensignificativamentelasposibilidadesdiagnósticas,determinar elmejor sitio para la tomade unabiopsiamuscular y controlar la evolución post-tratamiento103. Este métododetecta,además,cambioseneltejidomuscularque pueden preceder a la aparición de debilidad en el territorio afectado.

Anteunprocesopatológico,larespuestamuscularselimitaapocospatronesquesonfácilmentevisualizadosenlaRMI,comoeledemaolainfiltraciónadiposa(Tabla3).ElmúsculonormalmuestraunaseñalintermediaentodaslassecuenciasdeRMI(Fig.3A).Siunmúsculoogrupomuscularpresentaseñalincrementada,estamossiemprefrente a una afección muscular. Si dicho incremento se presentaensecuenciasfluidosensiblesconsupresióngrasalamiopatíaseencuentraenestadioagudoy/osuba-gudo,mientrasquecuandolovemosenT1elcuadroescrónico(Tabla3).LasemiologíamuscularenRMInosolo

evalúalaseñalmuscularsinotambiénladistribucióndelaslesionesyloscambiosmorfológicosenlosmúsculosafectados. En la EPIT no es necesario inyectar contraste endovenoso.Elmejorplanodevisualizacióno“decorte”eselaxial,siendofundamentalobtenerunsegundoplanode utilidad anatómica.

EnpacientesconEPITes fundamental identificar le-sionespre-clínicas(Figs.3By4)yaqueelhallazgodelasmismaspuede,eventualmente,convertirseenunargumentoafavordeliniciodeltratamientodereposiciónenzimáticaaun en pacientes con manifestaciones clínicas mínimas o asintomáticos104.LaRMIenestadiosmásavanzadospermitedeterminarelgradodeinfiltraciónadiposamuscular(Fig.3C)yevaluarelgradoderespuestaenpacientestratados105.

LaRMI es una herramienta de gran utilidad en elestudiodelasENM,aunquenoreemplaza-bajoningúnpuntodevista-alexamenclínico;dehecho,esfunda-mental evaluar las imágenesenel contexto clínicodecada paciente.

Otros exámenes complementarios

Enzimas musculares

La creatinquinasa (CK) puede estar elevada, pero nosuele sobrepasar valores de 1500 UI o 2000 UI106. Las transaminasashepáticaspuedenestarelevadasenformapersistente,aunconnivelesdeCKsolodiscretamentesuperioresalosnormales.Laelevaciónconjuntadeestasenzimasseconsideramuysensibleparadetectareldañomuscular en la EP107.

Electromiograma

En las formas infantiles muestra irritabilidad de membrana y actividad denervatoria, siendo características las des-cargasrepetitivasdealtafrecuencia,queseconsideransecundarias al compromiso del asta anterior. La contrac-ción voluntaria muestra potenciales de unidad motora polifásicosbrevesydebajaamplitud108.

La mayoría de los pacientes con EPIT presentan hallazgoscompatiblesconmiopatíaenmúsculosproxi-males. Puede encontrarse irritabilidad de membrana o francaactividaddenervatoria,incluyendodescargasre-petitivascomplejasodescargasmiotónicas,enausenciademiotonía clínica.En ocasiones el electromiogramaenmiembrosesnormal,y loshallazgosdescriptosseencuentranrestringidosagruposespecíficos,enespecialmúsculosparavertebrales108-110.Estudiosrecientessugie-renquedeberíarealizarseunaevaluaciónderutinadelosmúsculosparavertebraleslumbaresantelasospechadiagnóstica deEPIT103. LaFigura 5 resume los pasosrecomendadoseneldiagnósticodelaEPIT.


Fig.3.–ResonanciamagnéticaporimágenesenpacienteconenfermedaddePompede inicio tardío. Lesiones pre-clínicas. Se visualizan en secuencias de supresióngrasa.A)AxialSPIRquemuestraáreasfocalesdemayorseñalenmúsculospara-espinales(flechas)difícilmenteidentificablesensecuenciadedensidadprotónica(B).

Fig.4.–ResonanciamagnéticaporimágenesenpacienteconenfermedaddePompedeinciotardío.CortessagitalesT1delengua.A)Sujetosano.Lalenguapresentatejidograsoconunpatróndedistribucióntriangularo“enabanico”debasedorsal(líneadepuntos).B)PacienteconenfermedaddePompedeiniciotardío.Lalenguamuestrahabitualmentepérdidaoalteraciónenladistribuciónnormaldeltejidograsocomosignotempranodeafectaciónmuscular(flecha)C)Pacienteconcuadroavanzado.Sepuedevisualizarreemplazototaldeltejidomuscularportejidograso(asterisco).


TABLA 3.– Patrones visibles en RMI, secuencias en las que son identificadas y estadio evolutivo que representan

Patrón Secuencia Estado evolutivo

Edema STIR-SPAIR-SPIR Agudo-subagudoInfiltraciónadiposa T1-Densidadprotónica Crónico

STIR: Short-T1 inversion recovery; SPAIR: Spectral attenuated inversion recovery; SPIR: Spectral presaturation with inversion recovery

Fig.5.–Algoritmodiagnósticoen laenfermedaddePompede inicio tardío.Electromiogramayvelocidadesdeconducciónnerviosa(EMG/VCN).#Deficiente:actividadenzimáticamenora30%.##Limítrofe:actividadenzimáticaentre30-40%

*Consideramos que en un paciente con un cuadro clínico característico de enfermedad de Pompe de inicio tardío asociado aun testpositivoengotadesangresecay laconfirmacióndeldéficitenzimáticoenotro tejidopuede iniciarseel trata-mientodereemplazoenzimático.Sinembargo,esrecomendableentodosloscasoslaconfirmaciónmedianteunestudiomoleculardelgendeAGA.


Tratamiento

Debeentenderseportratamientoelconjuntodemedidasque se toman para curar o atenuar el efecto de la enferme-dad. En la EP incluye por un lado el control de los síntomas y las complicaciones derivados de la enfermedad, y por elotrolaimplementacióndeunaterapéuticaespecíficaqueprocurareponerlaenzimafaltanteodeficitaria(TRE).

El seguimiento deestospacientes debe involucrar,como en todas las ENM, equipos interdisciplinarios para abordar los distintos problemas clínicos. El equipo de tra-bajodebeestarintegradopormédicos(neurólogo,clínico,neumonólogo,cardiólogo,nutricionista,gastroenterólogo),kinesiólogos,terapeutasfísicos,ocupacionalesydellen-guaje.Unenfoquemultidisciplinario,conlacoordinacióndeunneurólogo,eselmásadecuadoenestoscasos.

Manejo de los trastornos musculoesqueléticos

Losobjetivosdebencentrarseen laprevenciónde lascomplicaciones primarias y secundarias de la enferme-dad.DemodosimilarqueparaotrasENMsebuscalograrlamáximafunciónmotoraposible.Sedebeprocurarmejo-rarlamarchaylastransferencias,subirybajarescaleras,agacharseylevantarse,conservarlafunciónrespiratoriay mantener en todo lo posible la independencia para las actividadesdelavidadiaria.Elobjetivofinaldelarehabili-taciónes,siempre,mejorarlacalidaddevidadelpaciente.

Comoreglageneraltodoslostratamientosfísicosde-ben ser adecuados a cada caso, en relación a su estado actualenparticular,yteniendoencuentalasexpectativasfuturas10. La inclusión de complementos terapéuticostalescomoejerciciosrehabilitatoriosdeladeglución,fo-niátricosoterapiaocupacionaldebeserindividualizada.La rehabilitación debe articularse con otras medidas de soportecomolasrespiratorias,nutricionalesypsicológi-cas, y el eventual uso de aparatos, ortesis o medios de desplazamiento.LostratamientosfísicosenlaEPITsoncomplementariosynecesariosenformaconjuntaconlaTREcuandoestaestáindicada.

En lasENMengeneral,elusodeejercicioscontraresistencia ha sido tradicionalmente contraindicado, antelaposibilidaddequeesetipodeprácticaproduzcaunmayordeterioroenlosmúsculosyacomprometidos,acelerando losmecanismos de degeneración111-113. Si bienenlaEPIThaypocostrabajossobreelefectodelosejerciciosdefortalecimiento,algunosestudiossugierenelusodeejerciciosaeróbicossubmáximos114, 115.

Sehainformadoquelacombinacióndeejerciciosderesistenciayaeróbicosresultaenlamejoríadelafuer-zamuscularyeneltestdemarchadelos6minutosenpacientes con EPIT116. Un estudio reciente demostró que estacombinaciónesbeneficiosa,mejorandolosvalores

de fuerzamuscular así como también algunas de laspruebas funcionales117.TambiénsehapostuladocomofavorableelejercicioaeróbicoenotrasvariasENM118-120.

La ubicación de los lisosomas entre el aparato con-tráctilde lasfibrasmuscularespodríaconvertiraesasorganelasenmásvulnerablesaldañoproducidoporlascontracciones121. Todos los pacientes con ENM deben ser informados de que el ejercicio intenso implica elriesgo demayor daño y disminución de la función, yser instruidosparapoderadvertir los signosdedebili-tamientoofatigaporexcesodeejerciciotalescomolaaparicióndecalambres,sensacióndepesadezofaltadeaire.Hayqueextremarlosrecaudosparaevitarlafatigamuscularyquelosejerciciosserealicenencondicionesanaerobias.Esimportanteenseñaralpacienteamoni-torear su frecuencia cardíaca y respiratoria en relación alejercicioybrindarlelaspautasdealarmanecesariasparasumanejo.Tambiénlasestrategiasparaconservarenergía(comoprogramarlasactividadesdeldíaadía)yobtenerventajasbiomecánicas(porejemplo,elmanejodelavelocidaddelamarcha,laadecuacióndelhogarolaelevacióndelosasientos).Elprogramadeejerciciosdebe incluir la caminata, cinta, bicicleta, hidroterapia, ynatación.Hayquehacerénfasisenutilizar todos losgruposmusculares, agonistas y antagonistas.Con losejerciciosqueinvolucranalgúnesfuerzodebentenerselas mismas precauciones que se recomiendan para otrasenfermedadesneuromuscularesdetipodegenera-tivo122, 123.Noexisteacuerdoacercadelmecanismoporelcual losejerciciosderesistenciaseríanbeneficiososenlaEPIT.Algunospostulanqueelejerciciomuscularcontinuodisminuiríaelacúmulodeglucógenolisosomal,mejorandoasíelrendimientodeesosmúsculos,mientrasqueotrosaseguranqueesamejoríanoseríaatravésdela reducción del sustrato124, 125.Laterapiafísicaesmásbeneficiosaenaquellospacientesmenoscomprometidosqueenlosmásafectados126.

Seharecomendadoquelosejerciciosempiecenlenta-mente,permitiendoperíodosdedescanso,seguidosporunaumentogradualenlaintensidaddeleveamoderada,hasta llegaranivelesaeróbicosdeun0aun70%delesfuerzomáximo,conunafrecuenciade3a5díasalasemana10, 36, 112,1 27.

Esrecomendablesiempreelcontrolneumonológicodurantelosprogramasderehabilitaciónyaque,comosemencionó, estos pacientes presentan particular compro-miso respiratorio aun en etapas tempranas.

LarealizacióndeejerciciosdurantelainfusióndelaTREnodemostróaúnadicionaralgunaventajaparalospacientes128.

Lastécnicasparatrataryprevenircontracturasyde-formacionesarticularessonlasmismasquelasutilizadasparaotrasENMeincluyen,porejemplo,laselongaciones,lautilizaciónde férulaso valvas yel evitar posicionesinapropiadas129.


Debidoalaafectacióndelosmúsculosespinaleslum-bares y la tendencia a adoptar posturas compensatorias, serecomiendarealizarejerciciosposturalespreventivosyenseñarlasmejoresposturasenlavidadiariaconunfinergonómico.Ademásdelaterapiafísicayelequipamientoortésicosedeberecurriratodaslasmedidasdesopor-te técnicas, adaptacionesdel hogar y elementosparasustentar la movilidad tales como bastones, andadores, soportes para la columna, o el cuello, sillas de ruedas, o scooters. Estas medidas deben ser evaluadas caso por caso por parte del equipo interviniente en el momento ade-cuado.LaTabla4resumelosaspectosmásimportantesdelmanejomusculoesqueléticoenlaEPIT.

Escoliosis

La escoliosis constituye una complicación frecuente en muchas ENM130, 131 y ha sido descripta en todas las formas

clínicas de la EP30, 132.Ladebilidadyatrofiaprogresivasdelosmúsculosdeltronco,lautilizaciónprolongadademovimientos y posturas compensatorias sumado a los efectospropiosdelagravedadhansidoimplicadosensu desarrollo30,133.

EsmásfrecuenteenpacientesquedesarrollanlaEPdurantelaniñezylaadolescenciaencomparaciónconlas formas de inicio en la edad adulta, y en pacientes en silla de ruedas30, 133. Se la ha asociado con compromiso de la función respiratoria132.Enloscasosmásgraves,ladeformidaddelacajatorácicapuedellevaralaafectacióncardiopulmonar,pérdidadeladeambulacióneimposibili-daddemantenerlaposicióndesentado,ademásdecau-sardolor,loqueimpactanegativamenteenelbienestary la calidad de vida de los pacientes131.

Nohayguíasdisponiblesparaelmanejodelaesco-liosisenpacientesconEP,porlocualdebenseguirselasrecomendaciones publicadas para otras ENM con las que setienemayorexperiencia131, 134.

TABLA 4.– Recomendaciones para el manejo y tratamiento musculoesquelético de la enfermedad de Pompe de inicio tardío

Examenyevaluacionesfísicas

– Examen por un cardiólogo y neumonólogo para determinar si el paciente puede iniciar un plan derehabilitación física

– Incluir en la evaluación una densitometría ósea, independientemente de la edad y/o uso de silla de ruedas.Realizar consulta con especialista en osteoporosis si se detectan anomalías.Utilizar de sernecesario vitamina D, calcio, y bifosfonatos

– Evaluarlamarchayelriesgodecaídasyfracturasóseas,eimplementarasistenciaparalamarchasiexisteriesgoaumentadoporosteopenia/osteoporosis.Puedeincluirbastón,andador,osilladeruedassegúnlacapacidadfuncionalyeltrayectoacumplir

Terapia física y ocupacional

– Las actividades físicas deberían incluir, según la capacidad propia del paciente y de acuerdo a suevaluaciónfuncionalprevia,unaoalgunasdelassiguientes:a)caminataocintacaminadora,b)bicicleta,c)ejerciciosenpiletaonado,d)ejerciciosaeróbicossubmáximos

– Losprincipiosa respetarson losmismosqueparaotrasENM:evitara) fatigaporexcesode trabajo,b)desusoyc)ejerciciosextenuantesoqueinvolucrencontraccionesexcéntricas.Elejerciciodebeseraeróbicoysubmáximo

– Losejerciciosdebencomenzarlentamente,permitiendoperíodosdedescanso,seguidosporunaumentogradualenlaintensidaddeleveamoderada

– Instruiralpacienteparareconocerlossíntomasdefatigamusculareinterrumpirelejercicioantesqueestossepresentenyvigilarlafrecuenciacardíacaylarespiraciónenrelaciónalejercicio

– Realizarejerciciosposturalespreventivosyenseñar lasmejoresposturasen lavidadiariaconunfinergonómico.Comenzarunplantempranodeelongacionesparaminimizareldesarrollodecontracturasmuscularesydeformidades,yevitarposiciones inapropiadas. Incluirdesernecesario lautilizacióndeférulasovalvas

– Evaluarlanecesidaddeintervencionesquirúrgicasenconjuntoconneumonólogosyneuro-ortopedistas.Para laescoliosispodríaconsiderarse tratamientoquirúrgicosielángulodeCobbseencuentraentre30° y 40°, dependiendo de la edad y condición respiratoria del paciente

ENM: enfermedades neuromusculares


La presencia de escoliosis debe ser monitoreada y eva-luadaclínicamentedesdelasetapasinicialesyconfirmadaconradiografía.Luegosesugierecontinuarconelestudioradiológicoperiódicocada6mesesounañodependiendode la severidad de la misma30, 51.Eltratamientoquirúrgicoconstituyelaúnicaestrategiaparaprevenirymejorarlaescoliosisgrave131, 134.

Osteopenia/osteoporosis

La osteopenia y la osteoporosis han sido descriptas como complicaciones en todas las formas clínicas de la EP yconstituyenun factorde riesgode fracturas tantoenniñoscomoenadultos135-137. Se han informado fracturas enpacientesqueaúnconservanladeambulación,sibienaquellos con menor movilidad, en silla de ruedas o con-finadosalacamapresentanunaincidenciamayor135, 136.

Unareducciónenlafuerza/cargamecánicasobreelsistema óseo y una menor movilidad relacionada con la debilidad muscular han sido propuestas como principa-les responsables de la menor densidad mineral ósea en pacientes con EP y otras ENM, aunque otros factores podríanresultarinfluyentesydebenconsiderarse138-141.

Se recomienda la evaluación con absorciometría de rayosXdeenergíadual(DEXA)enestoscasos,aunquenoexistesuficienteevidenciaparaestablecerunafrecuencia,porloqueelcriteriodebeajustarsedemaneraindividual10. En caso de osteopenia u osteoporosis los enfermos deben ser evaluados de forma rutinaria por un especialista.

El uso de vitamina D y calcio se recomienda en aquellos pacientesconunz-scoreanormalenelDEXA,asícomoelusodebifosfonatosdeacuerdoalasguíasutilizadasparalapobla-cióngeneral51.LaTREnoparecemodificarsignificativamenteladensidadmineralósea,aunqueestonohasidoanalizadoengrandescohortes142, 143. Promover la bipedestación en las sesionesderehabilitaciónpuedeserdeutilidadparamejorarlasaludmineralósea.Estambiénimportantelaevaluacióndelriesgodecaídasyeleventualusodedispositivosdeasistenciademarchaparadisminuirdichoriesgo51.

Manejo nutricional, alimentario y gastrointestinal

LadebilidaddelosmúsculosbulbaresesfrecuenteenpacientesadultosconEPIT.Elcompromisodelalenguaes habitual, y puede ser evaluado clínicamente31,pormé-todos cuantitativos144yporimágenes145 (Fig.4).Encasoscondebilidad lingualsignificativapuedeestarafectadoelmanejodel bolo alimenticio en la fasemasticatoria.Ladisfagiaorofaríngeahasidodescriptaenpacientescon EPIT146ysufrecuenciaygravedadparecencorre-lacionarseconelgradodedisartria144. Las alteraciones citadas aumentan el riesgo de trastornos secundarioscomo microaspiraciones y neumopatías.

Síntomas gastrointestinales difusos como diarreacrónica, constipación, molestias o calambres abdomina-les, plenitud postprandial o saciedad temprana, y pobre gananciadepesoenlaadolescenciatambiénhansidodescriptos en la EPIT147.

Muy ocasionalmente, en casos con enfermedad avan-zada,puedesernecesarioprotegeralpacientemedianterecursoscomolasondanasogástricaounagastrostomía.

Ladisfuncióndigestivahasidoinformadaenlalitera-tura,asícomosumejoríaconlaTRE148. El soporte nutri-cionalyalimentariodebeestaracargodeprofesionalesde la salud idóneos en el tema.

Los pacientes con EPIT requieren evaluación nutricio-nalintegraldesdeelmomentoderealizadoeldiagnósticoycontrolesperiódicosatravésdetodalaevolucióndela enfermedad.

Laestrategianutricionalrequiereconocerlatoleranciay las dificultadesen lamasticación y la deglución51, y monitoreodeloshábitosalimentariosdelenfermo(cali-dad,cantidad,tipodealimentosingeridos,intolerancias,dificultades)ydelafamilia,paraestablecerunprogramapersonalizado, efectivo y sustentable de educación yrehabilitación nutricional.

El paciente y su familia deben ser capacitados y/o informados acerca de la elección, combinación y prepa-racióndelosalimentos,teniendoencuentaporejemplolafrecuenciadeingestasyeltamañodelasporciones,acciones que favorecen la adherencia al tratamiento.

Algunosautoressugierenquepodríaserbeneficiosaunadisminución del contenido graso y de carbohidra-tos, fundamentalmente los refinados, y el aumento deaminoácidoscomo fuenteenergética10, 115, 149-151. Deben considerarse el incremento de la ingesta de la fibraalimentaria soluble e insoluble, y el uso de suplementos dietarios adecuados.

El estado nutricional basal es pronóstico de los re-sultadosdelaTRE,elBMIindicadoesmayoroiguala18kg/m2 y debe ser tomado en cuenta para la indicación de dicho tratamiento152, 153.

Terapia de reemplazo enzimático

El tratamiento con TRE para la EPIT fue aprobado en el año2006porlaAgenciaEuropeadeMedicamentosyenel2010porlaFDAyenlaactualidadeselúnicotratamientofarmacológicoespecíficoparalaEP.Lamismaabastecedeformaexógenalaenzimafaltanteatravésdeinfusionesintravenosas repetidas. La AGA humana recombinante (AGAhr) (Myozyme; Genzyme Corporation) ha demostra-dosereficazeneltratamientodelospacientesconEPdeinicioprecozytardío10, 87, 154-158. La dosis recomendada esde20mg/kgdepesocorporaladministradaunavezcada dos semanas por vía endovenosa. Se probaron dosismayores,de40mg/kgdepesocadadossemanas,


peronodemostraronunbeneficioclaroporsobreladosishabitual, y parecen asociarse con mayor frecuencia a eventos adversos87, 156.

EnlaEPITelobjetivoprincipaldelaTREeslapre-vencióndelapérdidaadicionaldelafunciónmuscular87. Los datos indican que la AGAhr tiene un efecto positivo sobre la historia natural de la enfermedad en adultos, ysobrelosprocesosquellevanalainsuficienciares-piratoria y el deterioro de la deambulación87, 92, 159. En el conjunto de los distintos estudios realizados hastaelaño2012almenosdosterciosdelospacientesseestabilizaronomejoraronsusnivelesdeCKylafunciónrespiratoriay/omuscularluegodelaTRE93.Elbeneficioenladeambulaciónylaestabilizaciónenlafunciónven-tilatoriaparecenprolongarsealmenoshastalasemana104 de infusión continuada88. Un estudio reciente de una población de 283 pacientes con EPIT ha demostrado el impacto positivo de la TRE en la sobrevida de estos pacientes91. LosresultadosdealgunosestudiossugierenunmayorbeneficiocuandolaTREseinstauraenfaseprecozyenpacientescuyasituaciónclínicabasalestámejorconservada160, 161, perotambiénsehaobservadomejoríaoestabilizacióndelaenfermedadenpacientescon estadios avanzados omuydiscapacitados por lamisma162.

Lacalidaddevidatambiénseveafectadapositivamen-te con el tratamiento de TRE, como lo indican estudios quemideneseparámetroasícomolaparticipaciónenlavida cotidiana163.

Recomendaciones para el inicio de la terapia de reemplazo enzimático

Teniendoencuentaelanálisisdedistintosinformesdela literatura y la evidencia disponible sobre la indicación de TRE en pacientes con EPIT51sepuedendistinguirlossiguientesgrupos(Tabla5):

Individuos asintomáticos sin signos clínicos objetivos con diagnóstico confirmado por estudios de laboratorio

Ya sea como resultado de estudios de screening familiar oporlamayordisponibilidaddeestudiosenzimáticosomoleculares,eldiagnósticodeindividuospresintomá-ticosyasignológicosescreciente164-167.Existecontro-versiarespectodelainiciacióndeTREenestegrupofaltandoevidenciaqueconfirmequeretrasalaapariciónde la enfermedad168.Lossujetosenestacondiciónde-benserexaminadoscada6mesesconevaluacióndelafuerzamuscular(enloposiblecuantitativa)yfunciónrespiratoria. La TRE debería iniciarse ante la aparición de síntomas asociados a debilidad muscular o reducción de la CVF que pueda ser atribuida a la enfermedad, es decir,solocuandoseencuentren losprimerossignosobjetivosdeEP.EsimportantetenerencuentaquesisedetectalapresenciadeEPenundeterminadosujetoserecomiendaencararlainvestigacióndiagnósticaenlos hermanos164.

TABLA 5.– Recomendaciones para el inicio de la terapia de reemplazo enzimático de la enfermedad de Pompe de inicio tardío basadas en el estado y gravedad

Condición Recomendación

Debenserexaminadoscada6mesesconevaluaciónde lafuerzamuscular (en lo posible cuantitativa) y función respiratoria. La TRE debería iniciarse ante la aparición de síntomas asociados a debilidad muscular o reducción de la CVF atribuible a la enfermedad

El inicio de la TRE debe ser considerado en forma individual

Debería iniciarse TRE si el paciente presenta debilidad muscular detectable o reducción de la CVF que puedan ser atribuidas a la enfermedad

Debería iniciarse TRE si se encuentra debilidad muscular detectable o reducción de la CVF relacionadas con la enfermedad. En caso contrariopuedeconsiderarselaTREsielpacientetienedificultadesenlarealizacióndelasactividadesdelavidadiariaquepuedanseratribuidas a esa causa

Individuos asintomáticos sin signosclínicos objetivos (diagnóstico bio-químico/genético)

Individuos asintomáticos sin signosclínicosobjetivos,conanormalidadesen la RMI

Pacientesasintomáticos,consignosobjetivos(EPIT)

Pacientessintomáticos(EPIT)


Losestudios por imágenespueden ser decisivos alahoradeconsiderareliniciodelaTREenestegrupodepacientes.Así, en pacientes asintomáticos sin sig-nos clínicos objetivos y conespirometría normal debeconsiderarserealizarunaRMIdemúsculos,conénfasisenparavertebralesymúsculosaxiales,paradeterminarla existencia de compromiso pre-sintomático. En estasituaciónelcomienzodelaTREdebeconsiderarsecasopor caso169.

Pacientes asintomáticos con signos objetivos

Este grupo incluye pacientes con debilidadmuscularo reducción de la CVF que puedan ser atribuidas a la enfermedad, y deberían iniciar tratamiento con AGAhr.

Pacientes sintomáticos

La TRE con AGAhr se recomienda para los pacientes sintomáticosquetengandebilidadmusculardemostra-bleenelexamenfísicooreduccióndelosparámetrospulmonares en las pruebas de función respiratoria. En caso contrario puede considerarse la TRE si el pacientetienedificultadesenlarealizacióndelasac-tividades de la vida diaria que puedan ser atribuidas a la enfermedad.

Duración de la terapia de reemplazo enzimático

UnavezqueseiniciólaTREestetratamientoesalargoplazo,talvezdurantetodalavida.Valelapenadestacarque la respuesta individual a la TRE puede variar debido a distintos factores, como el desarrollo de anticuerpos específicoscontra laAGAhr, laedaddepresentación,latasadeprogresióndelaenfermedad,eltipodefibramuscular,presenciadedefectosenlaautofagiayelge-notipo subyacente8, 10. La discontinuación de la TRE debe considerarsesiexistenreaccionesadversasseriasqueponganenpeligrolavidadelpacienteocomplicacionesgravesderivadasdelainstauracióndelamisma.

Efectos de la terapia de reemplazo enzimático en el músculo esquelético

LamejorrespuestadelaTREsobreelmúsculoesque-léticosehaobservadoenenfermos tratadosde formatemprana, antesdeundañomuscular irreversible.Noobstante,estarespuestahasidomáserráticaqueladelmúsculo cardíaco.Esto podría debersea que, si bienla captación enzimática en ambos tiposmuscularesestámediada por receptores demanosa-6-fosfato, elmúsculoesqueléticotendríamuchosmenosreceptores

queel corazón, loquepodría redundarenunamenorcaptaciónde laenzima170, 171.ExistenotrasteoríasquetiendenaexplicarlamenorefectividaddelaTREsobreelmúsculoesquelético170, 171.Aestosedebeañadirquedichomúsculoconstituyeaproximadamenteel40%dela masa corporal total, por lo que el volumen a tratar es muchomayorqueeldelmúsculocardíaco.

Reacciones adversas de la terapia de reemplazo enzimático

LaTREesengeneralbientolerada,ylamayoríadeloseventos adversos son leves o moderados93. Aquellos pa-cientesquepresentanunaenzimanativacondiferenciassignificativasconlaenzimarecombinanteadministrada,puedenproduciranticuerposcontralaenzimaexógena,loquereducesueficaciaypuedeocasionarreaccionesadversasantelainfusión.Muchospacientestambiénde-sarrollan tolerancia con el tiempo. En la EPIT se ha visto disminucióndeanticuerposanti-AGAenpacientesbajotratamiento con Myozymeporperíodosprolongados172.

A pesar de que la mayoría de las reacciones a la in-fusiónsonengeneralfácilesdetratar,enalgunoscasospuntuales se han observado reacciones anafilácticaspeligrosas, alergia, fiebre y respuestas autoinmunes87,

159. Estas complicaciones pueden aparecer durante el tratamiento o en horas posteriores al mismo154, 156. Las reacciones anafilácticas son una complicación poten-cialmentegravedel tratamientoconcualquierproteínahumana recombinante, y se observan en alrededor de un 5% de los casos de EPIT. Los pacientes tratados con AGAhr que desarrollen títulos altos de anticuerpos deben ser monitoreados en forma estrecha45, con un equipo médicosiempredisponibledurantelainfusión.

Suspensión de la terapia de reemplazo enzimático

SeconsiderarálasuspensióndeltratamientoluegodeevidenciarseenformaobjetivaypersistenteundeterioroenlasevaluacionesmencionadasenlaTabla6luegode52semanasde tratamiento.Ademásdeestasevalua-cioneshayquedescartar otras etiologías quepuedanjustificareldeterioro(hipotiroidismo,déficitdevitaminaD), evaluar el título de anticuerpos anti-AGA, la RMI de músculoyeventualmentelabiopsiamuscular.

SisedecidesuspenderlaTREdeberáncontinuarselasevaluacionesperiódicas.Si luegodesuspenderlaTRE se observa un aumento en la tasa de deterioro se debería considerar el reinicio de la misma. Medidas tales como el aumento de la dosis pueden ser ofrecidas por elmédico tratante en funciónde la evolucióndelpaciente169.


Embarazo y terapia enzimática de reemplazo

No se han reportado efectos adversos o malformaciones congénitasenbebésdemadresquehanrecibidoTREduranteelembarazo.Porelcontrario,lasuspensióndelaTREaliniciodelembarazohaempeoradolossíntomasenlamadreyprodujoaumentodereaccionesalérgicasal reiniciar el tratamiento173.

Con respecto al seguimiento en este período, serecomiendan controles por equipo multidisciplinario y sedebenrealizarevaluacionesrespiratoriasperiódicas.Eventualmente se podría requerir el uso de ventilación no invasiva que luegodel parto y el puerperio podríadiscontinuarse.Sehaninformadopartosporvíavaginalsin complicaciones174.

Evaluación y seguimiento clínico

Escalas de fuerza muscular

Para la evaluaciónde la fuerzamuscular segmentariase recomienda, en pacientesmayores de 8 años deedad, la escala del Medical Research Council (MRC)175, queconsisteenpuntuardel0al5lafuerzaejercidapordiferentesgruposmusculares.

Escalas de función motora

LaevaluaciónmotoramásdifundidayutilizadaenlaEP es la prueba de marcha de los seis minutos176, que

mide la distancia recorrida en este período. A pesar de ser discutible esta prueba es recomendada interna-cionalmente. Una importante limitación es que solo es aplicable en pacientes que mantienen la deambulación. Tambiénpuedenincluirsepruebascronometradasdela función motora, como las de marchar/correr una dis-tanciade10metros,subirybajarcuatroescalones,yeltiempo requerido para incorporarse desde el piso. Estas pruebas también se han validado en la enfermedaddeDuchenne,ypuedenutilizarsejuntoalapruebademarcha de los seis minutos177.Tambiénserecomiendaincluiralaescaladefatigaenelseguimiento(ediciónenespañol)178.

Escalas de calidad de vida

Se ha desarrollado la escala de discapacidad de Rot-terdam179y la escaladeactividadespecíficade laEPconstruidasegúnelanálisisdeRasch (R-PAct).Estaspruebashansidodiseñadasencohortesdepacientesmayoresde16añosconEPIT.Tambiénpuedeusarseel Short Form 36 (SF 36)181ampliamenteutilizadoparadiferentes enfermedades, incluida la EP181. La Tabla 6 resumelosprincipalesestudiosypruebasparaelsegui-miento del paciente con EPIT en TRE.

Registro Argentino de la Enfermedad de Pompe

Esteregistroesunprogramamulticéntrico,internacional,longitudinalyobservacionalparapacientesconEP,di-

TABLA 6.– Protocolo de evaluaciones sugeridas en pacientes con EPIT previa y durantela terapia de reemplazo enzimático

Basal 3 meses 6 meses 12 meses

Interrogatorio X X X XSignosvitales X X X XPeso, altura X X X XLaboratorio(CK,transaminasas) X X X XTestdefuerzamanual X X XTestdefuerzacuantitativo(siestádisponible) X X XPrueba de marcha de 6 minutos, ascenso y descenso X X X Xcronometrado de 4 escalones, Gowerscronometrado,otrasCalidad de vida: Rotterdam, R-PAct, SF36. X XCVF(ensedestaciónydecúbito),Pimax,Pemax X X XRadiografíadetórax X XElectrocardiograma X XEcocardiograma X Audiometría X DEXA X

CK: creatinquinasa; DEXA: absorciometría de rayos X de energía dual; CVF: capacidad vital forzada; PImax: presión inspiratoria máxima; PEmax: presión espiratoria máxima; R-PAct: Rash-built Pope-specific activity scale; SF-36: Short Form-36 Health Survey


señadoparamonitorearlaevoluciónnaturalyresultadosde los mismos. Actualmente se encuentra en desarrollo para su aplicación nacional.

Losprincipalesobjetivosdelregistroson:mejorarlacomprensiónde lavariabilidad,progresiónyevoluciónnatural de las manifestaciones de la EP; ayudar a la comunidad demédicos especialistas en el desarrollode recomendaciones para el monitoreo e informe sobre resultadosdepacientes,conelobjetodeoptimizarsuatención;caracterizarydescribirlapoblacióndepacientesconEPcomountodo,yevaluarlaseguridadalargoplazoy efectividad de las opciones de tratamiento disponibles ymedidasdeapoyo,incluyendolaTREconMyozyme® o Lumizyme® (alglucosidasaalfa).

SibienelprotocoloproporcionaunProgramadeEva-luaciónRecomendado,quefuedesarrolladobasándoseenelaportedelosmédicosdelacomunidadinternacio-nalconexperienciaenelcuidadodepacientesconEPy de entidades reguladoras, cadamédico es el únicoresponsable de determinar el cuidado clínico apropiado en cada caso.

Conflicto de intereses: Los Dres. De Vito, Dubrovsky, Barroso,Binaghi,Ferradás,Fulgenzi,Lubieniecki,Politei,Rei-sin,RugieroyTaratutoyellicenciadoCorderideclaranhaberrecibido honorarios por clases y/o conferencias por parte del laboratorioGenzyme/Sanofi. LosDres. Fulgenzi, Lubieniec-ki,RugieroyTaratutodeclaranhaber recibidoviáticosparaasistencia aCongresos y/o eventos científicos de parte dellaboratorioGenzyme/Sanofi.LosDres.Dubrovsky,LubienieckiyRugierodeclaranhaberrecibidosubsidiosdeinvestigacióndepartedellaboratorioGenzyme/Sanofi.ElDr.Dubrovskyesmiembro del Global Advisory Board for Pompe Disease del laboratorioGenzyme.LosDres.Berardo,Bettini,Calabrese,Carlés,Chávez,Conti,DiGennaro,Jáuregui,Medina,Pirra,Rosa, Salutto, Schenone y Sussini declaran no presentar conflictodeintereses.

Bibliografía

1. WilcoxWR.Lysosomalstoragedisorders: theneedforbetterpediatric recognitionandcomprehensivecare.J Pediatr 2004; 144: S3-14.

2. MeiklePJ,HopwoodJJ,ClagueAE,CareyWF.PrevalenceoflysosomalstoragedisordersJAMA 1999; 281: 249-54.

3. PoorthuisBJ,WeversRA,KleijerWJ,etal.ThefrequencyoflysosomalstoragediseasesinTheNetherlands.Hum Genet 1999; 105: 151-6.

4. HersHG.Alpha-Glucosidase deficiency in generalizedglycogenstorage disease (Pompe’s disease).Biochem J 1963; 86: 11-6.

5. ThurbergBL,LynchMaloneyC,VaccaroC,etal.Char-acterizationof pre- andpost-treatmentpathologyafterenzyme replacement therapy for Pompe disease.Lab Invest 2006; 86: 1208-20.

6. HirschhornR,ReuserA.TheGlycogenstoragediseasetypeII:Acidalpha-glucosidase(acidmaltase)deficiency.En: Scriver RC, Beaudet AL, SlyWS, ValleD, (eds).Metabolic and molecular bases of inherited disease. NewYork:McGraw-Hill,2001,p3389–420.

7. KishnaniPS,HowellRR.Pompediseaseininfantsandchildren. J Pediatr 2004; 144: S35-43.

8. FukudaT,AhearnM,RobertsA,etal.Autophagyandmistargeting of therapeutic enzyme in skeletalmusclein Pompe disease. Mol Ther 2006; 14: 831-9.

9. Dubrovsky A, Corderi J, Karasarides T, Taratuto AL.Pompedisease, themust-not-missdiagnosis:A reportof 3 patients. Muscle Nerve 2013; 47: 594-600.

10. KishnaniPS,SteinerRD,BaliD,etal.Pompediseasediagnosisandmanagementguidelines.Genet Med 2006; 8: 267-88.

11. Martiniuk F, Chen A, Mack A, et al. Carrier frequency for glycogenstoragediseasetypeIIinNewYorkandesti-matesofaffectedindividualsbornwiththedisease.Am J Med Genet 1998; 79: 69-72.

12. MechtlerTP,StaryS,MetzTF,etal.Neonatalscreeningforlysosomalstoragedisorders:feasibilityandincidencefromanationwidestudyinAustria.Lancet 2012; 379: 335-41.

13. DubrovskyA,FulgenziE,AmartinoH,etal.ConsensoArgentinoparaeldiagnóstico,seguimientoytratamientode la Enfermedad de Pompe. Neurolarg 2014; 6: 96-113.

14. AmericanAssociationofNeuromuscular&Electrodiagnos-ticMedicine(AANEM).Diagnosticcriteriaforlate-onset(childhood and adult) Pompe disease. Muscle Nerve 2009; 40: 149-60.

15. RabenN,RobertsA,PlotzPH.RoleofautophagyinthepathogenesisofPompedisease.Acta Myol 2007; 26: 45-8.

16. KuechEM,BrogdenG,NaimHY.Alterationsinmembranetrafficking and pathophysiological implications in lyso-somalstoragedisorders.Biochimie 2016; 130: 152-62.

17. KishnaniPS,BeckemeyerAA,MendelsohnNJ.Thenewera of Pompe disease: advances in the detection, un-derstandingof thephenotypic spectrum,pathophysiol-ogy,andmanagement.Am J Med Genet C Semin Med Genetics 2012; 160C: 1-7.

18. RabenN,WongA,RalstonE,MyerowitzR.AutophagyandmitochondriainPompedisease:nothingissonewaswhat has long been forgotten.Am J Med Genet C Semin Med genetics 2012; 160C: 13-21.

19. RabenN,TakikitaS,PittisMG,BembiB,MarieSK,Rob-ertsA,etal.DeconstructingPompediseasebyanalyzingsinglemusclefibers:toseeaworldinagrainofsand.Autophagy 2007; 3: 546-52.

20. DasoukiM,JawdatO,AlmadhounO,etal.Pompedisease:literaturereviewandcaseseries.Neurol Clin 2014; 32: 751-76.

21. KoeberlDD,KishnaniPS,ChenYT.Glycogenstoragedisease types I and II: treatment updates. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 159-64.

22. KroosM,Hoogeveen-WesterveldM,vanderPloegA,Re-userAJ.Thegenotype-phenotypecorrelationinPompedisease. Am J Med Genet C Semin Med genetics 2012; 160C: 59-68.

23. KishnaniPS,HwuWL,MandelH,NicolinoM,YongF,CorzoD.Aretrospective,multinational,multicenterstudyon the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 148: 671-6.

24. HagemansML,WinkelLP,VanDoornPA,etal.Clinicalmanifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128: 671-7.

25. DesnuelleC,SalviatiL.Challengesindiagnosisandtreat-ment of late-onset Pompe disease. Curr Opin Neurol 2011; 24: 443-8.

26. WokkeJH,EscolarDM,PestronkA,etal.Clinicalfeaturesof late-onset Pompe disease: a prospective cohort study. Muscle Nerve 2008; 38: 1236-45.

27. van der BeekNA, deVries JM,HagemansML, et al.Clinical features and predictors for disease natural pro-gression in adults with Pompe disease: a nationwideprospective observational study. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 88.


28. LaforetP,DopplerV,CaillaudC,etal.Rigidspinesyn-dromerevealinglate-onsetPompedisease.Neuromus-cul Disord 2010; 20: 128-30.

29. Kostera-PruszczykA,OpuchlikA,LugowskaA,etal.Juve-nileonsetacidmaltasedeficiencypresentingasarigidspine syndrome. Neuromuscul Disord 2006; 16: 282-5.

30. RobertsM,KishnaniPS,vanderPloegAT,etal.Theprevalence and impact of scoliosis in Pompe disease: lessons learned from thePompeRegistry.Mol Genet Metab 2011; 104: 574-82.

31. DubrovskyA,CorderiJ,LinM,KishnaniPS,JonesHN.Expandingthephenotypeoflate-onsetPompedisease:tongueweakness: a new clinical observation.Muscle Nerve 2011; 44: 897-901.

32. BarnesD,HughesRA, SpencerGT. Adult-onset acidmaltase deficiencywith prominent bulbar involvementand ptosis. JR Soc Med 1993; 86: 50.

33. AmatoAA.Acidmaltasedeficiencyandrelatedmyopathies.Neurol Clin 2000;18: 151-65.

34. MaziaC,RugieroMF,DubrovskyA,etal.Ptosis in a cohort ofpatientwithLateOnsetPompeDisease(LOPD)fromArgentina.Neurology 2015; 84.

35. FullerDD,ElMallahMK,SmithBK,etal.Therespiratoryneuromuscular system in Pompe disease. Respir Physiol Neurobiol 2013; 189: 241-9.

36. DiRoccoM,BuzziD,TaroM.GlycogenstoragediseasetypeII:clinicaloverview.Acta Myol 2007; 26: 42-4.

37. HagemansML,JanssensAC,WinkelLP,etal.Late-onsetPompe disease primarily affects quality of life in physical health domains. Neurology 2004; 63: 1688-92.

38. Filosto M, Todeschini A, Cotelli MS, et al. Non-muscle involvement in late-onset glycogenosis II.Acta Myol 2013; 32: 91-4.

39. SacconiS,BocquetJD,ChanaletS,TanantV,SalviatiL, Desnuelle C. Abnormalities of cerebral arteries are frequent in patientswith late-onset Pompe disease. J Neurol 2010; 257:1730-3.

40. SandhuD,RizviA,KimJ,ReshiR.Diffusecerebralmicrohe-morrhagesinapatientwithadult-onsetPompe’sdisease:a case report. J Vasc Inter Neurol 2014; 7: 82-5.

41. SchneiderJ,BurmeisterLA,RudserK,WhitleyCB,JarnesUtzJ.Hypothyroidisminlate-onsetPompedisease.Mol Genet Metab Rep 2016; 8: 24-7.

42. Hobson-WebbLD,AustinSL,JainS,CaseLE,GreeneK,KishnaniPS.Small-fiberneuropathyinpompedisease:firstreportedcasesandprospectivescreeningofacliniccohort. Am Jour Case Rep 2015; 16: 196-201.

43. BembiB,CeriniE,DanesinoC,etal.Diagnosisofglyco-genosistypeII.Neurology 2008; 71: S4-11.

44. LaforetP,NicolinoM,EymardPB, et al. Juvenile andadult-onsetacidmaltasedeficiencyinFrance:genotype-phenotype correlation. Neurology 2000; 55: 1122-8.

45. Braun NMT, Arora NS, Rochester DF. Respiratory muscle andpulmonaryfunctioninpolymyositisandotherproxi-mal myopathies. Thorax 1983; 38:616-23.

46. FiorentinoG,AnnunziataA,PolitanoL.Sleepbreathingdisorders and nocturnal respiratory pattern in patients withglycogenosistypeII.Acta Myol 2014; 33: 100-3.

47. DeVitoEL,MonteiroSG,ArujPK.Bluntedhypercapnicrespiratory drive response in subjectswith late-onsetPompe disease. Respir Care 2016; 61: 930-5.

48. AndersonTM,GarciaAJ3rd,BaertschNA,etal.Anovelexcitatory network for the control of breathing.Nature 2016; 536: 76-80.

49. RialpG,RaurichJM,Llompart-PouJA,AyestaranI,IbañezJ.Centralrespiratorydriveinpatientswithneuromuscu-lar diseases. Respir Care 2013; 58: 450-7.

50. PellegriniN,LaforetP,OrlikowskiD,etal.Respiratory

insufficiencyand limbmuscleweakness in adultswithPompe’s disease. Eur Respir J 2005; 26: 1024-31.

51. CuplerEJ,BergerKI,LeshnerRT,etal.Consensustreat-ment recommendations for late-onset Pompe disease. Muscle Nerve 2012; 45: 319-33.

52. MoufarrejNA,BertoriniTE.Respiratory insufficiency inadult-typeacidmaltasedeficiency.South Med J 1993; 86: 560-7.

53. WardNS,HillNS.Pulmonaryfunctiontestinginneuromus-cular disease. Clin Chest Med 2001; 22: 769-81.

54. MargolisML,HowlettP,GoldbergR,EftychiadisA,LevineS. Obstructive sleep apnea syndrome in acid maltase deficiency.Chest 1994; 105: 947-9.

55. MelliesU,Dohna-SchwakeC,VoitT.Respiratoryfunctionassessment and intervention in neuromuscular disorders. Curr Opin Neurol 2005; 18: 543-7.

56. AboussouanLS.Sleep-disorderedbreathinginneuromus-cular disease. Am JRespir Crit Care Med 2015; 191: 979-89.

57. BoentertM,PrigentH,VardiK,etal.Practicalrecommen-dations for diagnosis andmanagement of respiratorymuscleweakness in late-onset Pompe disease. Int J Mol Sci 2016; 17:1735.

58. DeVitoEL.Sueñoenlasenfermedadesneuromusculares.En:Rabec CA, Franceschini CM, (eds). Trastornos respiratorios delsueñoyventilaciónmecáncianoinvasiva.BuenosAires,Argentina:EdicionesJournal,2016,p135-146.

59. MelliesU,RagetteR,SchwakeC,BaethmannM,VoitT,TeschlerH.Sleep-disorderedbreathingandrespiratoryfailure inacidmaltasedeficiency.Neurology 2001; 57: 1290-5.

60. RabenN,PlotzP,ByrneBJ.Acidalpha-glucosidasedefi-ciency(glycogenosistypeII,Pompedisease).Curr Mol Med 2002; 2: 145-66.

61. KimDG,JungK,LeeMK,etal.AcaseofjuvenileformPompe’s disease manifested as chronic alveolar hy-poventilation. J Korean Med Sci 1993; 8: 221-4.

62. KeunenRW,LambregtsPC,OpdeCoulAA,JoostenEM.Respiratory failure as initial symptom of acid maltase de-ficiency.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 549-52.

63. DomínguezFloresME,LunaPadrónE,PeñalosaOchoaL,etal.Guíaparael diagnósticoy tratamientode lasalteraciones respiratorias en las enfermedades neuro-musculares. Neumol Cir Torax 2011; 70: 1-70.

64. Muller-FelberW,HorvathR,GempelK,etal.LateonsetPompe disease: clinical and neurophysiological spec-trumof38patients including long-term follow-up in18patients. Neuromuscul Disord 2007; 17: 698-706.

65. PerrinC,D’AmbrosioC,WhiteA,HillNS.Sleepinrestric-tive and neuromuscular respiratory disorders. Semin Respir Crit Care Med 2005; 26: 117-30.

66. SteierJ,JolleyCJ,SeymourJ,etal.Screeningforsleep-disorderedbreathinginneuromusculardiseaseusingaquestionnaireforsymptomsassociatedwithdiaphragmparalysis. Eur Respir J 2011; 37: 400-5.

67. vanderPloegAT.Monitoringofpulmonary function inPompedisease:amusclediseasewithnewtherapeuticperspectives. Eur Respir J 2005; 26: 984-5.

68. ATS/ERSStatementonrespiratorymuscletesting.Ameri-can Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 518-624.

69. DeVitoEL,GrassinoA.Respiratorymusclefatigue:Ra-tionale fordiagnostic test.En:RoussosC,editor,TheThorax2nded.NewYork:MarcelyDekker Inc,1995;p 1857-79.

70. KravitzA,MackeyJ,DeArmeyS,KishnaniP.PulmonaryfunctionfindingsinpatientswithinfantilePompedisease.Proc Am Thorac Soc 2005; 2: A186.


71. BergerJ,SkrinarA,NormanBE.Ventilatorydysfunctioninlate onset Pompe disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: A788.

72. BergerKI,ChanY,RomWN,OppenheimerBW,GoldringRM.Progressionfromrespiratorydysfunctiontofailurein late-onset Pompe disease. Neuromuscul Disord 2016; 26: 481-9.

73. SowhoM,AmatouryJ,KirknessJP,PatilSP.Sleepandrespiratoryphysiology inadults.Clin Chest Med 2014; 35: 469-81.

74. Aboussouan LS, Mireles-Cabodevila E. Sleep-Disordered Breathing in Neuromuscular Disease: Diagnostic andTherapeuticChallenges.Chest 2017; 152:880-92.

75. Clinical indications for noninvasive positive pressure ven-tilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease,COPD, andnocturnal hypoventilation.Aconsensus conference report. Chest 1999; 116: 521-34.

76. Levi-ValensiP,AubryP,RidaZ.Nocturnalhypoxemiaandlong-termoxygentherapyinCOPDpatientswithdaytimePaO260-70mmHg.Lung 1990; 168S: 770-5.

77. NicolleMW.Sleepandneuromusculardisease.Semin Neurol 2009; 29: 429-37.

78. WeinbergJ,KlefbeckB,BorgJ,SvanborgE.Polysom-nographyinchronicneuromusculardisease.Respiration 2003; 70: 349-54.

79. BachJR,MahajanK.Whatis“sleep-disorderedbreathing”for patientswith neuromuscularweakness?Phys Med Rehabil 2007; 88: 1744-5.

80. FinderJD,BirnkrantD,CarlJ,etal.Respiratorycareofthe patient with Duchennemuscular dystrophy: ATSconsensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 456-65.

81. LCD, for Respiratory Assist Devices (L27228), National Government Services, website. En:https://apps.ngs-medicare.com/applications/Content.aspx?DOCID=21448&CatID=3&RegID=51&ContentID=34363; consultadofebrero 2018.

82. ChatwinM,RossE,HartN,NickolAH,PolkeyMI,SimondsAK.Cough augmentationwithmechanical insufflation/exsufflation in patientswith neuromuscularweakness.Eur Respir J 2003; 21: 502-8.

83. KushidaCA,LittnerMR,MorgenthalerT,etal.Practiceparametersfortheindicationsforpolysomnographyandrelated procedures: an update for 2005. Sleep 2005; 28: 499-521.

84. Clinical indications for noninvasive positive pressure ven-tilation in chronic respiratory failure due to restrictive lungdisease,COPDandnocturnalhypoventilation—aconsensus conference report. Chest 1999; 116:521-34.

85. AubierM,MurcianoD,Milic-EmiliJ,etal.Effectsoftheadministration of O2 on ventilation andbloodgases inpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseasedur-ingacute respiratory failure.Am Rev Respir Dis 1980; 122: 747-54.

86. vanderPloegAT,BarohnR,CarlsonL,etal.Open-labelextension study following the Late-Onset TreatmentStudy (LOTS) of alglucosidase alfa.Mol Genet Metab 2012; 107: 456-61.

87. vanderPloegAT,ClemensPR,CorzoD,etal.Arandom-ized studyof alglucosidasealfa in late-onsetPompe’sdisease. N Engl J Med 2010; 362: 1396-406.

88. AngeliniC,SempliciniC,RavagliaS,BembiB,ServideiS,MoggioM. Long-term follow-up effects on enzymereplacement treatment of adult form of acid maltase deficiencymyopathy.Acta Myol 2011; 30; 152.

89. ToscanoA,SchoserB.Enzymereplacementtherapyinlate-onsetPompedisease:asystematicliteraturereview.J Neurol 2013; 260: 951-9.

90. AndersonLJ,HenleyW,WyattKM,etal.Effectivenessof

enzyme replacement therapy in adultswith late-onsetPompe disease: results from the NCS-LSD cohort study. J Inherit Metab Dis 2014; 37: 945-52.

91. GungorD,KruijshaarME,PlugI,etal.Impactofenzymereplacement therapy on survival in adultswithPompedisease: results from a prospective international obser-vational study. Orphanet J Rare Dis 2013;8: 49.

92. SchoserB,StewartA,KantersS,etal.Survivalandlong-term outcomes in late-onset Pompe disease followingalglucosidase alfa treatment: a systematic review andmeta-analysis. J Neurol 2017; 264: 621-30.

93. LevineJC,KishnaniPS,ChenYT,HerlongJR,LiJS.Car-diacremodelingafterenzymereplacementtherapywithacidalpha-glucosidaseforinfantswithPompedisease.Pediatr Cardiol 2008; 29: 1033-42.

94. GelbMH, Turecek F, Scott CR,ChamolesNA.Directmultiplex assay of enzymes in dried blood spots bytandemmassspectrometryforthenewbornscreeningoflysosomalstoragedisorders.J Inherit Metab Dis 2006; 29: 397-404.

95. Marsden D. Infantile onset Pompe disease: a report of physiciannarrativesfromanepidemiologicstudy.Genet Med 2005; 7: 147-50.

96. WinchesterB,BaliD,BodamerOA,etal.MethodsforapromptandreliablelaboratorydiagnosisofPompedis-ease: report froman international consensusmeeting.Mol Genet Metab 2008;93: 275-81.

97. YoungSP,ZhangH,CorzoD,etal.Long-termmonitor-ing of patientswith infantile-onset Pompe disease onenzyme replacement therapy using a urinary glucosetetrasaccharide biomarker. Genet Med 2009; 11: 536-41.

98. Taratuto AL, Dubrovsky A, Corderi J. Non-diagnosticmuscle biopsies in late onset Pompe’s Disease. J Neu-ropathol Exp Neurol 2011; 70S: 533.

99. ChenYT,KishnanPS,KoeberlD.Glycogenstoragedis-eases. The online metabolic and molecular bases of inherited disease. En: https://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=971&sectionid=62672129&jumpsectionID=62672143;consultadomarzo2018.

100. ChienYH,HwuWL. A review of treatment of Pompedisease in infants. Biologics 2007; 1: 195-201.

101. KroosMA,PomponioRJ,HagemansML, et al. BroadspectrumofPompedisease inpatientswith thesamec.-32-13T->G haplotype. Neurology 2007; 68: 110-5.

102. RegneryC, KornblumC,Hanisch F, et al. 36monthsobservational clinical study of 38 adult Pompe disease patientsunderalglucosidasealfaenzymereplacementtherapy. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 837-45.

103. CarlierRY,LaforetP,WaryC,etal.Whole-bodymuscleMRIin20patientssufferingfromlateonsetPompedis-ease: Involvement patterns. Neuromuscul Disord 2011; 21: 791-9.

104. GaetaM,BarcaE,RuggeriP,etal.Late-onset Pompe disease(LOPD):correlationsbetweenrespiratorymus-cles CT and MRI features and pulmonary function. Mol Genet Metab 2013; 110: 290-6.

105. GruhnKM,HeyerCM,GuttschesAK,etal.Muscleimag-ingdatainlate-onsetPompediseaserevealacorrelationbetween thepre-existingdegreeof lipomatousmusclealterationsandtheefficacyoflong-termenzymereplace-ment therapy. Mol Genet Metab Rep 2015; 3: 58-64.

106. HoeksmaM,BoonM,Niezen-KoningKE,vanOverbeek-vanGilsL, vanSpronsenFJ. IsolatedelevatedserumtransaminasesleadingtothediagnosisofasymptomaticPompe disease. Eur J Pediatr 2007; 166: 871-4.

107. Kimura S. Electrodiagnosis in diseases of nerve andmuscle: Principles and practice. 3rd ed, New York:OxfordUniversityPress,2001.

108. Alejaldre A, Diaz-Manera J, Ravaglia S, et al. Trunk


muscle involvement in late-onset Pompe disease: study of thirty patients. Neuromuscul Disord 2012; 22: S148-S54.

109. BarohnRJ,McVeyAL,DiMauroS.Adultacidmaltasedeficiency.Muscle Nerve 1993; 16: 672-6.

110. Manganelli F, Ruggiero L. Clinical features of Pompedisease. Acta Myol 2013; 32: 82-4.

111. AbreschRT,HanJJ,CarterGT.Rehabilitationmanage-ment of neuromuscular disease: the role of exercisetraining.J Clin Neuromuscul Dis 2009; 11: 7-21.

112. ClarksonPM.Exercise-inducedmuscledamage--animalandhumanmodels.MedSciSportsExerc1992;24:510-1.

113. Case LE, Kishnani PS. Physical therapymanagementof Pompe disease. Genet Med 2006; 8: 318-27.

114. SlonimAE,BuloneL,GoldbergT,etal.Modificationofthenaturalhistoryofadult-onsetacidmaltasedeficiencybynutritionandexercise therapy.Muscle Nerve 2007; 35: 70-7.

115. TerzisG,DimopoulosF,PapadimasGK,etal.Effect of aerobic and resistance exercise training on late-onsetPompediseasepatientsreceivingenzymereplacementtherapy. Mol Genet Metab 2011; 104: 279-83.

116. Olsen DB,OrngreenMC, Vissing J. Aerobic trainingimprovesexerciseperformanceinfacioscapulohumeralmuscular dystrophy. Neurology 2005; 64: 1064-6.

117. vandenBergLE,FavejeeMM,WensSC,etal.Safetyand efficacy of exercise training in adultswithPompedisease: evalution of endurance,muscle strength andcore stability before and after a 12week training pro-gram.Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 87.

118. OrngreenMC,OlsenDB,VissingJ.Aerobic training inpatients withmyotonic dystrophy type 1.Ann Neurol 2005; 57: 754-7.

119. SveenML, JeppesenTD,HauerslevS,Kober L,KragTO,VissingJ.Endurancetrainingimprovesfitnessandstrength in patients with Beckermuscular dystrophy.Brain 2008; 131: 2824-31.

120. GriffinJL.Infantileacidmaltasedeficiency.I.Musclefiberdestructionafterlysosomalrupture.VirchowsArchivB,Cellpathologyincludingmolecularpathology1984;45:23-36.

121. FowlerWM, Jr. Role of physical activity and exercisetraining in neuromuscular diseases.Am J Phys Med Rehabil. 2002; 81: S187-95.

122. EagleM.Report on themuscular dystrophy campaignworkshop: exercise in neuromuscular diseasesNew-castle, January 2002.Neuromuscul Disord 2002; 12: 975-83.

123. NilssonMI,SamjooIA,HettingaBP,etal.Aerobictrain-ingasanadjunctivetherapytoenzymereplacementinPompe disease. Mol Genet Metab 2012; 107: 469-79.

124. Cori GT. Biochemical aspects of glycogen depositiondisease. Bibl Paediatr 1958; 14: 344-58.

125. FavejeeMM,HuisstedeBM,BussmannJB,KruijshaarME, vanderPloegAT.Physiotherapymanagement inlate-onset Pompe disease: clinical practice in 88 pa-tients. Mol Genet Metab 2012; 107: 111-5.

126. Bembi B, CianaG,Martini C, et al. Efficacy ofmulti-disciplinary approach in the treatment of two casesof nonclassical infantile glycogenosis type II. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 675-81.

127. TerzisG,KraseA,PapadimasG,PapadopoulosC,Ka-vourasSA,MantaP.Effectsofexercisetrainingduringinfusiononlate-onsetPompediseasepatientsreceivingenzyme replacement therapy.Mol Genet Metab 2012; 107: 669-73.

128. McDonaldCM.Limbcontracturesinprogressiveneuro-muscular diseaseand the role of stretching, orthotics,and surgery.Phys Med Rehabil Clin N Am 1998; 9: 187-211.

129. KinaliM,MessinaS,MercuriE, et al.Management ofscoliosis inDuchennemusculardystrophy:a large10-year retrospective study. Dev Med Child Neurol 2006; 48: 513-8.

130. JanickiJA,AlmanB.Scoliosis:Reviewofdiagnosisandtreatment. Paediatr Child Health 2007; 12: 771-6.

131. MullenderM, BlomN, De KleuverM, et al. A Dutchguidelineforthetreatmentofscoliosisinneuromusculardisorders. Scoliosis 2008; 3: 14.

132. SchullerA,WenningerS,Strigl-Pill N,SchoserB. To-warddeconstructingthephenotypeoflate-onsetPompedisease. Am J Med Genet C Semin Med Genetics 2012; 160C: 80-8.

133. CaseLE,BeckemeyerAA,KishnaniPS.InfantilePompedisease on ERT: update on clinical presentation, mus-culoskeletalmanagement,andexerciseconsiderations.Am J Med Genet C Semin Med genetics 2012; 160C: 69-79.

134. Sarwark J, Sarwahi V. New strategies and decisionmakinginthemanagementofneuromuscularscoliosis.Orthop Clin North Am 2007; 38: 485-96.

135. vandenBergLE,ZandbergenAA,vanCapelleCI,etal.Lowbonemass inPompedisease:muscular strengthas a predictor of bone mineral density. Bone 2010; 47: 643-9.

136. Bertoldo F, Zappini F, BrigoM, et al. Prevalence ofasymptomatic vertebral fractures in late-onset Pompe disease. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 401-6.

137. CaseLE,BjartmarC,MorganC,etal.Safetyandeffi-cacyofalternativealglucosidasealfaregimensinPompedisease. Neuromuscul Disord 2015; 25: 321-32.

138. BiggarWD,Bachrach LK,HendersonRC,KalkwarfH,PlotkinH,WongBL.BonehealthinDuchennemusculardystrophy:aworkshopreportfromthemeetinginCincin-nati,Ohio,July8,2004.Neuromuscul Disord 2005; 15: 80-5.

139. CaseLE,HannaR,FrushDP,etal.FracturesinchildrenwithPompedisease:apotentiallong-termcomplication.Pediatr Radiol 2007; 37: 437-45.

140. PapadimasGK,TerzisG,SpengosK,etal.BonemineraldensityinadultpatientswithPompedisease.Bone 2011; 48: 417.

141. KinaliM,BanksLM,MercuriE,ManzurAY,MuntoniF.Bone mineral density in a paediatric spinal muscular atrophy population. Neuropediatrics 2004; 35: 325-8.

142. PapadimasG, TerzisG,PapadopoulosC, et al.Bone densityinpatientswithlateonsetPompedisease.Int J Endocrinol Metab2012; 10: 599-603.

143. Papadimas GK, Terzis G, Methenitis S, et al.Body composition analysis in late-onset Pompe disease. Mol Genet Metab 2011; 102: 41-3.

144. JonesHN,CrispKD,AsraniP,SloaneR,KishnaniPS.Quantitativeassessmentoflingualstrengthinlate-onsetPompe disease. Muscle Nerve 2015; 51: 731-5.

145. Sayers SP,ClarksonPM,Rouzier PA, KamenG. Ad-verseeventsassociatedwitheccentricexerciseproto-cols:sixcasestudies.Med Sci Sports Exerc 1999; 31: 1697-702.

146. Hobson-WebbLD,JonesHN,KishnaniPS.Oropharyn-gealdysphagiamayoccurinlate-onsetPompedisease,implicating bulbarmuscle involvement.Neuromuscul Disord 2013; 23: 319-23.

147. ChanJ,DesaiAK,KaziZB,etal.Theemergingpheno-type of late-onset Pompe disease: A systematic literature review.Mol Genet Metab 2017; 120: 163-72.

148. BernsteinDL,BialerMG,MehtaL,DesnickRJ.Pompedisease:dramaticimprovementingastrointestinalfunctionfollowingenzymereplacementtherapy.Areportofthreelater-onset patients. Mol Genet Metab 2010; 101: 130-3.


149. RavagliaS,PichiecchioA,RossiM,etal.Dietarytreat-mentinadult-onsettypeIIglycogenosis.J Inher Metabol Dis 2006; 29: 590.

150. SlonimAE,BuloneL,MinikesJ,etal.BenigncourseofglycogenstoragediseasetypeIIbintwobrothers:natureornurture?Muscle Nerve 2006; 33: 571-4.

151. Schoser B, Hill V, RabenN. Therapeutic approachesin glycogen storage disease type II/PompeDisease.Neurotherapeutics 2008; 5: 569-8.

152. KobayashiH,ShimadaY, IkegamiM,etal.Prognosticfactors for the lateonsetPompediseasewithenzymereplacement therapy: from our experience of 4 casesincludinganautopsycase.Mol Genet Metab 2010; 100: 14-9.

153. Ravaglia S, DanesinoC,Moglia A, et al. Changes innutritionalstatusandbodycompositionduringenzymereplacementtherapyinadult-onsettypeIIglycogenosis.Eur J Neurol 2010; 17: 957-62.

154. Kishnani PS,NicolinoM, Voit T, et al. Chinese ham-ster ovary cell-derived recombinant human acid alpha-glucosidaseininfantile-onsetPompedisease.J Pediatr 2006; 149: 89-97.

155. MeiklePJ,GrasbyDJ,DeanCJ,etal.Newbornscreen-ing for lysosomal storagedisorders.Mol Genet Metab 2006; 88: 307-14.

156. KishnaniPS,CorzoD,NicolinoM,etal.Recombinanthuman acid alpha.-glucosidase:major clinical benefitsin infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007; 68: 99-109.

157. Geel TM, McLaughlin PM, de Leij LF, Ruiters MH,Niezen-Koning KE. Pompe disease: current state oftreatment modalities and animal models. Mol Genet Metab 2007; 92: 299-307.

158. Van denHout H, Reuser AJ, Vulto AG, LoonenMC,Cromme-Dijkhuis A, Van der PloegAT.Recombinanthuman alpha-glucosidase from rabbitmilk in Pompepatients. Lancet 2000; 356: 397-8.

159. van Til NP, StokM, Aerts Kaya FS, et al. Lentiviralgenetherapyofmurinehematopoieticstemcellsame-liorates the Pompe disease phenotype. Blood 2010; 115: 5329-37.

160. Van denHout JM, Kamphoven JH,Winkel LP, et al.Long-term intravenous treatment of Pompe diseasewith recombinant human alpha-glucosidase frommilk.Pediatrics 2004; 113: e448-57.

161. Rossi M, Parenti G, Della Casa R, et al. Long-termenzyme replacement therapy for pompe diseasewithrecombinant human alpha-glucosidase derived fromchinese hamster ovary cells. J Child Neurol 2007; 22: 565-73.

162. OrlikowskiD,PellegriniN,PrigentH,etal.Recombinanthumanacidalpha-glucosidase(rhAGA)inadultpatientswith severe respiratory failure due toPompe disease.Neuromuscul Disord 2011; 21: 477-82.

163. GungorD,KruijshaarME,PlugI,etal.Qualityoflifeandparticipation indaily lifeofadultswithPompediseasereceiving enzyme replacement therapy: 10 years ofinternational follow-up. J Inher Metabol Dis 2016; 39: 253-60.

164. Laloui K,WaryC, Carlier RY,Hogrel JY, CaillaudC,Laforet P.Making diagnosis of Pompe disease at apresymptomaticstage:totreatornottotreat?Neurology 2011; 77: 594-5.

165. Spada M, Porta F, Vercelli L, et al. Screeningforlater-onsetPompe’sdiseaseinpatientswithpaucisymptom-atichyperCKemia.Mol Genet Metab 2013; 109: 171-3.

166. WagnerM,ChaouchA,MullerJS,etal.Presymptomaticlate-onsetPompediseaseidentifiedbythedriedbloodspot test. Neuromuscul Disord 2013; 23: 89-92.

167. KwonJM,SteinerRD.“I’mfine; I’m justwaiting formydisease”:thenewandgrowingclassofpresymptomaticpatients. Neurology 2011; 77: 522-3.

168. Echaniz-LagunaA,CarlierRY, Laloui K, et al. Shouldpatientswithasymptomaticpompediseasebetreated?AnationwidestudyinFrance.Muscle Nerve 2015; 51: 884-9.

169. AlJasmiF,AlJumahM,AlqarniF,etal.Diagnosisandtreatment of late-onset Pompe disease in the Middle EastandNorthAfricaregion:consensusrecommenda-tionsfromanexpertgroup.BMC Neurol 2015; 15: 205.

170. RabenN,JatkarT,LeeA,etal.Glycogenstoredinskel-etalbutnotincardiacmuscleinacidalpha-glucosidasemutant (Pompe)mice is highly resistant to transgene-encodedhumanenzyme.Mol Ther 2002; 6: 601-8.

171. RabenN,DanonM,GilbertAL,etal.Enzymereplace-ment therapy in the mouse model of Pompe disease Mol Genet Metab 2003; 80: 159-69.

172. MasatE,LaforetP,DeAntonioM,etal.Long-termex-posure toMyozyme results in a decrease of anti-drugantibodies in late-onset Pompe disease patients. Sci Rep 2016; 6: 36182.

173. RohmanPJ,ScottE,RichfieldL,RamaswamiU,HughesDA.Pregnancyandassociatedeventsinwomenreceiv-ingenzymereplacementtherapyforlate-onsetglycogenstoragediseasetypeII(Pompedisease).J Obstet Gyn-aecol Res 2016; 42: 1263-71.

174. Perniconi B, Vauthier-Brouzes D,Morelot-Panzini C,etal.MultidisciplinarycareallowinguneventfulvaginaldeliveryinawomanwithPompedisease.Neuromuscul Disord 2016; 26: 610-3.

175. O’Brien D. Aids to the examination of the peripheralnervoussystem.Edinburgh:Saunders-Elsevier,2010.

176. ATSstatement:guidelines for thesix-minutewalk test.ATSCommittee on Proficiency Standards for ClinicalPulmonary Function Laboratories. Am J Respi Crit Care Med 2002; 166: 111-7.

177. McDonaldCM,HenricsonEK, AbreschRT, et al. The6-minute walk test and other endpoints in Duchennemusculardystrophy:longitudinalnaturalhistoryobserva-tions over 48weeks fromamulticenter study.Muscle Nerve 2013; 48: 343-56.

178. Hernández-Vidal P, BerriosGE,BulbenaA.Conceptoyevaluacióndelasensacióndefatiga.En:BulbenaA,BerriosGE, Fernández de Larrinoa P, eds.Mediciónclínicaenpsiquiatríaypsicología.Barcelona:Masson,2000, p 123-35.

179. Merkies IS, Schmitz PI, Van DerMeche FG, SamijnJP,VanDoornPA.Psychometric evaluation of a newhandicap scale in immune-mediated polyneuropathies. Muscle Nerve 2002; 25: 370-7.

180. HagemansML, Laforet P, HopWJ, et al. Impact oflate-onset Pompe disease on participation in daily life activities:evaluationoftheRotterdamHandicapScale.Neuromuscul Disord 2007; 17: 537-43.

181. WareJEJr.,SherbourneCD.TheMOS36-itemshort-form health survey (SF-36). I. Conceptual frameworkand item selection. Med Care 1992; 30: 473-83.

CONSENSO ARGENTINO SOBRE ENFERMEDAD DE POMPE DE … · miopatía metabólica dentro de las...

Documents

Transcript of CONSENSO ARGENTINO SOBRE ENFERMEDAD DE POMPE DE … · miopatía metabólica dentro de las...