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CONSIDERACIONES GENERALES DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA
DESARROLLODELA
INMUNIDAD
CONOCEREL
CICLOVITALDEL
PARÁSITO
REPERCUSIONESINDIRECTAS
Menos evidente
Niveles tolerables
Vacunas ?
Hospedador
Medio ambiente
Infestaciones mixtas
D E F M A M J J A S O N Invierno primavera verano otoño
tratamientotratamiento
Larvas
en hier
ba
Control de la Trichostrongilosis
LUCHA INTEGRADA
Zootécnicas
Manejo
Higio-Sanitarias
Estudios
Epidem
iológico
s
Farmacoló
gicas
Control Biológico
2
Amplio uso de los antiparasitarios
Repercusión de las enfermedades parasitarias
Clínico Productivodecomisos
producción cárnica y lácteapotencial reproducción
piel, lana,...
Zoonótico
Medio ambiental
0
5
10
15
20
25
30
35
antimicrobianos antiparasitarios inmunológicos metabólicos otros
SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLESββββ- Tubulinas
ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
ARSENICALESInactivacion Enzimática
DIETIL CARBAMACINAMetabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
DIAMFENETIDASMetabolismo Malato
PIPERACINAReceptores GABA
SULFONAMIDAS (Clorsulon)
Metabolismo Glucosa
IMIDAZOTIAZOLESTETRAHIDROPIRIDINASReceptores Nicotínicos
PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
3
ECTOCIDAS
ENDOCIDAS
ANTIHELMÍNTICOS ANTIPROTOZOARIOSENDECTOCIDAS
Activas frente a ectoparásitos y nematodos
Elevada potencia
Amplio margen de seguridad
Perfil farmacocinético adecuado
Lactonas Macrocíclicas
Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el Registro de Medicamentos Veterinarios
Necesidad de Nuevos Antiparasitarios
USO GENERALIZADO
RESISTENCIAS
4
S. avermectilis:IVERMECTINA: mayoría de especiesDORAMECTINA: rumiantes y cerdos
SELAMECTINA: perros y gatosEPRINOMECTINA: ganado lechero
S. aureolacrimosus:MILBEMICINA OXIMA: perros
S. cyanogriseus non cianogenus:MOXIDECTINA: caballos, rumiantes
1O
O
R5
CH3
O R
CH3
OOCH3H
OCH3
OOH
OCH3
AVERMECTINAS
LACTONAS MACROCÍCLICAS
AVERMECTINAS
MILBEMICINAS
Estructura química
PRODUCTOS ORIGINADOS EN LA FERMENTACIÓN DE Streptomices avermectilis
A B
AVM A1 AVM A2
A1b
A2a
A2b
A1a
AVM B1 AVM B2
B1a
B1bB2b
B2a
FermentaciónStreptomices
Streptomices avermectilis
"A" C5-metoxi"B" C5-hidroxi"1" C22 = C23
"2" C23-hidroxi"a" C25-butilo"b" C25-isopropilo
5
Hiperpolarización
Parálisis
Alteraciones de la ingesta
Alteracionesreproductivas
C l-
CANAL CL-GLUC l-
Mecanismos de entrada en el parásito:
ContactoIngestión
Pared muscularFaringe
Cl-
ββββ
ββββ
?
αααα αααα
Lactonas macrocíclicasGlutamato
Locali zaciones del canal ClGlu
+ respuesta inmune del hospedador
Mecanismo de acción
ESPECTRO
NEMATODOS
ARTRÓPODOS
STEPHANURUS
DICTIOCAULUS
HAEMONCHUS
TOXASCARA
Espectro actividad
CESTODOSTREMATODOS
6
TRICHUROIDEATrichuris
Triquinella (sui)*
Capillaria (can, ave)
SPIRUOIDEAThelazia (rum)
Habronema (equ)Draschia (equ)
TRICHOSTRONGYLOIDEAOstertagia (rum)Haemonchus (rum)Hyostrongylus (sui)Cooperia (rum)Nematodirus (rum)Trichostrongylus
ASCARIDOIDEAParascaris (equ)Ascaris (sui)Toxascaris (can, fel)
RHABDITOIDEAStrongyloides
FILAROIDEAOnchocerca (rum, equ)Dirofilaria (can, fel)*
TRICHOSTRONGYLOIDEADyctiocaulus (equ, rum)
METASTRONGYLOIDEAMetastrongylus (sui)Oslerus (can)
STRONGYLOIDEAANCYLOSTOMIDAEBunodtomun (rum)Ancylostoma (can, fel)Uncinaria (can, fel)
STRONGILIDAETriodontophorus (equ)Stephanurus (sui)
Oesophagostomum (rum, sui)Chabertia (rum)Strongylos (equ)Cyathostomas (equ)
RESP
IRATORI
O
CORAZÓN
ESTÓMAGO/S
I.D.
I.G.
RENAL
NEMATODOS OJOS
Espectro actividad
ARTRÓPODOS
CLASE INSECTA CLASE ARACHNIDA
O. DIPTERA
O.ANOPLURA
OESTRIDAEHypodermaOestrus
GasterophilusDermatobia
MUSCIDAEHaematobia
HIPOBOSCIDAEMalophagus
HaematopinusLinognatusSolenopotes
Damalinia
IXODIDAEBoophilus
SARCOPTIDAESarcoptesNotoedres
Knemidocoptes
DEMODICIDAEDemodex
LAMINISIOPTIDAELaminosioptes
PSOROPTIDADEPsoroptesChorioptesOtodectes
CHEYLETIDAEPsorergatesCheyletiella
DERMANYSSIDAEPneumonyssus
ácarosexcavadores
O.MALLOPHAGA
O.ACARINA
garrapatas
ácarosno excavadores
moscaspiojos
Espectro actividad
7
LIMITACIONES
PARASITOS
Damalinmia spp
Chorioptes sppOtodectes spp
Cooperia spp
Nematodirus spp
Trichuris spp
ESTADÍOS
Estados hipobióticosEstadíos mucosos,...
Adultos
Espectro actividad
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
pulmón
grasacorazón
Hígadocorazón
pulmón
riñón
músculo
sangre
cerebro
Tiempo (d)
Conc
entrac
ión (ng/
ml)
ELIMINACIÓN
Metabolismo:�hígado�Grasa: esterificación�Ruminal: 1% metab.
Excreción:�Heces: ++++�orina�Leche: si, excepto eprinomectina
Metabolitospolares Metabolitos
MENOS polaresHÍGADO
GRASAGRASA
Farmacocinética
Rumiantes p.o. adsorción
Unión p.p. 93%
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CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
Factores que influyen en el comportamiento cinético
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Tiempo (d)
Conc
entrac
ión (ng/
ml)
OralIntrarruminalParenteral
TransdérmicaPour-onSpot-on
Farmacocinética
MetabolitosMENOS polares
HÍGADO
Metabolitos polares(hidroximetilados)
Metabolitos polares(desmetilados) GRASA
IVMrumiantes
suidos
Factores que influyen en el comportamiento cinético
ESPECIE
Farmacocinética
Tiempo (d)
Conc
entrac
ión (ng/
ml)
vaca
perro
Ivermectina (iv)
oveja
PermanenciaPermanencia:•Rumiante>omnívoros/carnívoros>lagomorfos/roedores•Cabras???
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•TIPO DE LACTONA: •moxidectina= más liposoluble
•FORMULACIONES Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN: •Mejora en la aplicación y en la eficacia•Bolos intrarruminales: menor estrés, menores costes
• ¿periodo de supresión?
���� pour-on=vertido dorsal
���� spot-on: vertido puntual
Z. alta densidad
Z. osmótica
IVM + excipiente
Membrana semipermeable
Fluido ruminal
Sistema osmótico- vacuno
faringe
epiglotisesófa
golanzabolos
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL COMPORTAMIENTO FARMACOCINÉTICO
MRT (d) Vss (l/kg)
ivermectina 7.35 3.35
doramectina 9.09 2.92
moxidectina 14.16 13.6
•VIA DE ADMINISTRACIÓN:oralintrarruminalsistémicatransdérmica
Farmacocinética
REACCIONES ADVERSASDERIVADAS DE LA MUERTE DEL PARÁSITO
CANAL RAQUÍDEO
ESÓFAGO
Hipodermosis bovina
NEUROTOXICIDAD
INFLUENCIA DE LAS P-GLUCOPROTEINAS
p-gpIC
F
F
F
F
F
F
Cl-
Zonareceptor
Zonamodulador
Bloq. canalesModuladores canales
EFECTOS SOBRE GABADE MAMÍFEROS
Cl-
AtaxiaTembloresDepresiónPostración
Coma y muerte
Seguridad/efectos adversos
10
AMPLIO MARGEN DE SEGURIDAD
SELECTIVIDAD
CANAL GLUCl NO EXISTE
PASO A TRAVÉS DE BHE ESCASO
CONCENTRACIONES QUE AFECTANLA TRANSMISIÓN GABAÉRGICA
SON MÁS ELEVADAS QUE LAS TERAPÉUTICAS
Vertebrados
Seguridad
EDAD
especie lactona antiparasitario asociado
ivermectina pamoato de pirantelCanina
milbemicinaoxima lufenurón
Bovina ivermectina closurlón
Ovina moxidectinaInmunológico
Clostridium y C.pseudotuberculosis
�Hospedador: Quelónidos y cocodrilianos
Peces y crustáceosAves
Perros pastores: collie�Dosificación
�Estados fisiológicosEdad
GestaciónPeriparto
�Principales asociaciones
Especie Edad
terneros >8 meses
potros >4 meses
cachorros >6 semanas
Consideraciones especiales
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LACTONASMACROCÍCLICAS
AGUA
ATMÓSFERA
SUELO
fotodegradable
Gran fijaciónDegradación biológicaInsectos coprófagosDegradación de excretas
Seguridad medioambiental
ResistenciasMECANISMOS DE RESISTENCIA
p-gpIC
F
Cl-
Cl-F
F
FCélulas digestivasy del sistema excretor
F
F
P-glucoproteínasCanal GluCl
F
F
TRICHOSTRONGILUS
HAEMONCHUS
COOPERIA
ESPECTRO DE RESISTENCIAS
� R. MULTIGÉNICA
� MUY SEMEJANTE ENTRE NEMATODOS Y ARTRÓPODOS
SUBDOSIS O REITERACION
FENOMENO RESIDUAL
DIFERENCIAS CINETICAS
CARÁCTER INMUNOL. CABRAS
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DESPARASITACIÓN A INTERVALOS
IVMIVM IVM
DRM DRM
Tiempo (sem)
Fase de exposición al parásito
NEMATOCIDAS
SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLESββββ- Tubulinas
ARSENICALESInactivacion Enzimática
DIETIL CARBAMACINAMetabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
PIPERACINAReceptores GABA
IMIDAZOTIAZOLESTETRAHIDROPIRIDINASReceptores Nicotínicos
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
PROTOFILAMENTO DE TUBULINA
DÍMERO DE TUBULINA
MICROTÚBULO
13
N1
N3
2
4
5
6
7
R2
R1
NETOBIMÍN (NTB)
N=C-2(NHCO2CH3)
CH3CH2CH2S
S N=C-2(NHCO2CH3)
NHCOH2OCH3
FEBANTEL (FBT)
S
TIOFANATO (TFN)NHC-NHCO2CH3)
S
NHC-NHCO2CH3)S
R2, : tiazólicos
metilcarbamatos
tiólicos halogenados
R 5, aromáticos (FlBZ, MBZ, LBZ, FBZ, OFZ)
alifáticos (TBZ, CBZ, ABZ, OBZ, PBZ)
Compuestos anfóteros
polvo blanco cristalino, insolubles o ligeramente solubles en agua
un anillo bencénico unido a un anillo imidazólico
BENZIMIDAZOLES
TIAZÓLICOS:tiabendazol (TBZ)cambendazol (CBZ)
METILCARBAMATOSmebendazol (MBZ)flubendazol (FLBZ)ciclobendazol (CIBZ)oxibendazol (OBZ)albendazol (ABZ)albendazol sulfóxido (ABZSO)febendazol (FBZ)
HALOGENADOS:triclabendazol (TCBZ)
PROBENZIMIDAZOLESnetobimin (NTB)tiofanato (TFT)febantel (FBT)
VENTAJAS
♣ amplio espectro♣ seguros para el hospedador♣ activos frente a inmaduros♣ ovicidas♣ eficacia (especie hospedadory dosis)
INCONVENIENTES
♣ baja hidrosolubilidad♣ resistencias
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
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Mecanismo de acciónInhibición de la polimerización de la tubulina, lo que impide la formación de los microtúbulos;
PROTOFILAMENTO DE TUBULINA
DÍMERO DE TUBULINA
MICROTÚBULO
mamíferos,13 invertebrados 11-15,
αααα y ββββ- tubulina
se unen al dímero de tubulina por el lugar de unión de la colchicina (CLC-site)
Provoca el desenrollado de una pequeña región del monómero de ββββ-tubulina, de forma que, cuando el complejo BZD-tubulina se une al protofilamento, impide la unión de más unidades al extremo de crecimiento, rompiendo el equilibrio de los microtúbulos.
unión específica BZD - CLC-site por radicales cisteinildisposición coplanar
La unión BZD-tubulina debe ser estable y pseudo-irreversible; depende la selectividad de acción sobre los diversos parásitos y frente a los hospedadores
MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD
INTESTINOsecreción/absorción
OVARIOmitosis
ÚTEROoviposición
MOTILIDAD
Alteraciones tegumentariase intestinales
Alteraciones reproductivas
Respuesta Inmunitaria
tubulina
BZD
Parásito
hospedador
Inanición
EFECTO ANTIHELMÍNTICO
MECANISMO DE ACCIÓNDE BZD Y PRO-BZD
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MICROTÚBULOSBZD
CAPTACIÓN DE
GLUCOSA
FUMARATO
REDUCTASA
MECANISMOS NO
CONOCIDOS
DESEQUILIBRIO
BIOQUÍMICO
MOTILIDAD
ALTERADA
PARÁSITO
ENFERMO
EXPULSIÓNMUERTE
SECRECIÓN
DE Ach
Efecto ovicida: capacidad de penetrar en el interior del huevo Depende de hidrofobicidad de las moléculasEfecto larvicida: L1, L2, L3 y L4 No afecta hipobióticos o arrestados. 10-20 veces más potente que el efecto ovicida
Nematodos cestodos trematodos
FBT
FBZ
OFZ
ABZ
RCBZ
NTB
TFT
TCBZ
OTROS MECANISMO DE ACCIÓN
Espectro de actividad
Baja hidrosolubilidad, pobre absorción gastrointestinal y amplio metabolismo
Administración: vía oral (o intrarruminal), en forma de suspensión, pasta o granulados,
(ricobendazol y netobimín, P.O. S.C.).
• En monogástricos, pequeño volumen de su aparato digestivo y rápido tránsito de la ingesta,
•la biodisponibilidad F y MRT muy reducidos. (dosis múltiples)
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS
TIEMPO (h)
CO
NC
EN
TR
AC
IÓN
(mg/
l)
0 10 20 30 40 50 60 700.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
RUMEN
ABOMASO
I.D.
•• En rumiantes condicionado por•Actividad ruminal• Cierre de la gotera reticular• mayor significación clínica en profármacos
• Tipo y calidad de la dieta:
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DistribuciónBajo Volumen de distribución Baja unión a proteínas plasmáticasPermanencias relativamente cortas para su uso
* excepto el triclabendazol
Metabolismo: + Gastrointestinal: predomina reac. de reducción
+ Hepático:Fase I: oxidaxión/hidroxilaciónFase II: conjugación con
sulfato/glucurónico
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS
tracto gastrointestinal
ABZ* ABZSO* ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
hígado plasma
ABZSO*
METABOLISMO DE LOS BZD Y PRO-BZD
tracto gastrointestinal
NTB ABZ* ABZSO* ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
hígado plasma
Administración oral Administración SC de ricobendazol (ABZSO)
ABZSO*
p-450 p-450
bilisFMO FMO bilis
Excreción : Bilis (aromáticos y m. conjugados) y Orina (alifáticos y m. hidroxiladoscircuitos entero entéricos
entero hepáticos
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HospedadorNo presentan toxicidad aguda, con un margen de seguridad elevado(20-30). No mutagénicos ni carcinogénicos. Sí aneugenicidad (cel.
somáticas)
Hepatotoxicidad leve, alt. timo y bazo
Perros = gl. Rojos y Ht
Pueden originar, efectos teratogénicos, lo que ha obligado a prohibir su uso durante el primer tercio de la gestación. (no producen efectos OFZ, OBZ, TCBZ)
Medioambiental:Efectos leves pero permanentes por baja hidrosolubilidad
No anelidos, Si hongos y algunos artrópodos (moscas)
Residuos: 10-28 días carne ; 2-4 leche
Reacciones adversas y toxicidad
Interacciones
Cimetidina (inhibidor de las monoxigenasas hepáticas) + Mebendazol, (a dosis terapéuticas), resulta eficaz frente a parásitos que habitualmente son resistentes, Fenitoína y carbamacepina (inductores enzimáticos) diminuyen los niveles séricos de mebendazol.Algunos benzimidazoles (tiabendazol) pueden actuar como potentes inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas de la familia del citocromo P450. (puede alterar niveles de teofilina, dicumarol).
loci de los genes síntesis de β-tubulina (isotipo-1 e isotipo-2) tubulina se une de forma lábil y reversible
1º reducción en los alelos del locus del isotipo-1 con pérdida de sensibilidad al antihelmíntico,
2º delección en el locus del isotipo-2 que confiere un mayor grado de resistencia. (> nº poblaciones parásitos resistentes).
Resistencias
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BZD + Dietilcarbamacina: ampliar el espectro infestaciones larvas filaria.BZD + Prazicuantel (+ pamoato de pirantel): mejorar eficacia frente a cestodos.BZD + Niclosamida: En animales de producción, se pueden encontrar las siguientes combinaciones:BZD + Closantel: aumentar el espectro frente a trematodos.TCBZ + Levamisol: completar el espectro trematocida del BZD con el efecto nematocida del levamisol.
Asociaciones
OTROS NEMATOCIDAS
• ORGANOFOSFORADOS:– Bóvidos– Équidos– Suidos– Canidos
• TRICLORFÓN• DICLORVÓS• HALOXON• NAFTALOFOS• FENTIÓN• CUMAFÓS• CRUFOMATE• CLORFENVINFÓS• DIAZINÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA AChE
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ORGANOFOSFORADOS
Espectro que cubre para caballo, cerdo y perro es satisfactorio, En rumiantes es limitado, más eficaz en parásitos de cuajar e intestino delgado muy poco en intestino grueso (oesophagostomun, chabertia..)
Eficacia General
Diferente susceptibilidad de AchE (hospedador diferentes especies parasitarias) Ej. Haloxón
haemonchus forma complejo irreversibleascaridos menos sensibles nematodirus y oesophagostomun a penas son sensibles.
La baja toxicidad en el hospedador se basa en esta baja susceptibilidad.
Contraindicaciones
No tratar animales con otros fármacos inhibidores de AchE(Eserina, prostigmina), pesticidas, carbamatos o relajantes musculares (succinil colina)
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IMIDAZOTIAZOLES
TETRAMISOL
LEVAMISOL
BUTAMISOL
MECANISMO DE ACCIÓN:• AGONISTA NICOTÍNICO• INHIBIDORES DE LA AchE• INHIBICIÓN DE LA FUMARATO REDUCTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• ADULTICIDA• LARVICIDA • NO OVICIDA • NO CESTOCIDA NI TREMATOCIDA
AGONISTAS NICOTÍNICOS
1.
2.
Na+Na+
Na+
Na+
UNC-29UNC-38
UNC-29
UNC-38
LEV-1Na+
despolarización parálisis espástica
AchAch
OTRAS CARACTERÍSTICAS:
• FARMACOCINÉTICA (V/O; S/C; P/C)
• RESISTENCIAS (Cruzadas con Tetrahidropirimidinas)
• TOXICIDAD (Équidos)
USOS TERAPÉUTICOS:
• INDICACIONES:– Nematodos G-I y pulmonares – Especialmente, Ancilostomas y Trichuris
• CONTRAINDICACIONES:– No asociar con cloramfenicol.– No utilizar en A. de producción láctea ni gestantes
IMIDAZOTIAZOLES
Levamisol más de 50 metabolitos, oxidación del anillo imidazólico, parahidroxilación del anillo fenólico y oxidación del átomo de azufre. Se excretan por orina
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PIRANTEL
MORANTEL
OXANTEL
MECANISMO DE ACCIÓN:BLOQUEO NEUROMUSCULAR IRREVERSIBLE Y DESPOLARIZANTE
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• ADULTICIDA• NO OVICIDA• NO LARVICIDA
• CESTOCIDA• NO TREMATOCIDA
TETRAHIDROPIRIMIDINAS
USOS TERAPÉUTICOS:NEMATODOS GASTROINTESTINALES:• SOLUCIONES O POLVOS:
– PAMOATO Y TARTRATO– CITRATO
• BOLOS INTRARUMINALES:– TARTRATO.
CONTRAINDICACIONES:• ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA• ASOCIACIÓN CON FÁRMACOS DE MECANISMO
DE ACCIÓN SIMILAR
TETRAHIDROPIRIMIDINAS
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DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina
PIPERAZINA:• Adipato• Cloruro• Citrato• Fosfato• Sulfato
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:NEMATODOS GI:• Ascaris• Vermes nodulares
Hiperpolarización
Parálisis Flácida
Cl- AGONISTAS GABAérgicosCl-
Cl-
Grandes Nematodos Intestinales
MECANISMO DE ACCIÓNAGONISTA GABA-érgico(Potenciación en medios ricos en CO2)
TOXICIDAD:• NEUROTOXICIDAD AGUDA (Temblores
musculares, ataxia y transtornos del comportamiento):
– Perros– Gatos
• GASTROINTESTINAL (Timpanismo ydiarrea transitoria):
– Rumiantes– Cerdos
DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina
USOS TERAPÉUTICOS:AvesPerros y gatosCerdosCaballos
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MECANISMOS DE ACCIÓN:• FILARIAS:
– BLOQUEO DE LA SÍNTESIS DE ENDOPERÓXIDOS CÍCLICOS:
LTA4LTC4PGI2PGE2
– AUMENTO DE LA RESPUESTA INMUNE:Adhesión endotelialActividad citotóxica de plaquetas y granulocitosInmovilización de microfilarias
• RESTO DE NEMATODOS:– Similar al resto de los derivados piperazínicos
DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: DietilcarbamazinaDEC
OTROS NEMATOCIDAS
• FENOTIAZINAS:– Rumiantes– Équidos– Aves– No Cerdos– Perros y gatos– Hombre
• n-BUTIL CLORURO:– Ascaris– Anquilostomas
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SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLESββββ- Tubulinas
ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
ARSENICALESInactivacion Enzimática
DIETIL CARBAMACINAMetabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
DIAMFENETIDASMetabolismo Malato
PIPERACINAReceptores GABA
SULFONAMIDAS (Clorsulon)
Metabolismo Glucosa
IMIDAZOTIAZOLESTETRAHIDROPIRIDINASReceptores Nicotínicos
PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
ββββ- Tubulinas
ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)Permeabilidad al Calcio
CESTOCIDAS
CONSIDERACIONES GENERALES:• TRATAMIENTO DE PARÁSITOS ADULTOS:
– Tenicidas y tenífugos– Eliminación completa del parásito– Evaluación de la terapia (2-3 semanas)
• TRATAMIENTO DE LARVAS:– Cisticercosis– Hidatidosis
• CONTROL DE HOSPEDADORES INTERMEDIARIOS DE VIDA LIBRE:
– Piojos y pulgas– Roedores y lagomorfos– Ácaros del suelo
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CESTOCIDAS
FÁRMACOS CESTOCIDAS:• COMPUESTOS INORGÁNICOS:
– Estaño– Arseniato de plomo
• COMPUESTOS ORGÁNICOS:� NATURALES:
– Cucurbitina– Kamala– Àc. Filícico– Arecolina
� SINTÉTICOS:– Praziquantel– Epsiprantel– Benzimidazoles– Otros
Amplio espectro: cestodos y trematodos.
Derivado pirazin-isoquinolínicoCentro racémicoSolo el isómero R tiene actividad antiparasitaria
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
MECANISMO DE ACCIÓN:
• INCREMENTO EN LA PERMEABILIDAD
AL Ca2+
• VACUOLIZACIÓN DEL TEGUMENTO
CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL
Epsiprantel es pirazino-benzacepinaaprobada exclusivamente para su uso como cestocidapor vía oral.
26
Ca++ tegumento Ca++ musculatura
Vacualización— ampollas visibles Ruptura del tegumento
Exposición de antígenos del parásito↓↓↓↓ Fijación mucosa intestinal h.Alteración metabólica
Rápido efecto
MUERTE: PARÁLISIS + RESPUEST INMUNE + EFECTO METABÓLICO
MODIFICADORES DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANAPRAZIQUANTELCa++
Ca++Ca++ Ca++Ca++
Na+
Ca++
Na+
Ca++
Ca ++
SERCA
SERCAR.S.
Doblemembrana
Sangre del hospedador
Tegumento
Membrana simple
Músculo
Músculo
NúcleoDéposito Ca++
-IP3Déposito Ca++
-Ca++
Célula Subtegumentaria
1
11
432
6
5 Ca++
Ca++ citosólico
. . . . ..
. . .. . .
. . .. . .. . .. . .. . .. . .
10
98
7
12
Ca++
ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO
Parálisis espástica
CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL
FARMACOCINÉTICA:
• BUENA ABSORCIÓN TRAS ADMÓN V/O; S/C; I/M• ↑↑↑↑ perros, peor en rumiantes (32%) y en cerdos (5%)
• mejor administrar con comida: HIDRATOS DE CARBONO/ GRASA
• DISTRIBUCIÓN COMPLETA (Atraviesa BHE eficaz frente a cenurosis))
• Vd elevados >2 l/kg favorece la eficacia• Elevada Unión p.p. 70%• I.M. altas concentraciones hígado y riñón
• METABOLISMO HEPÁTICO RÁPIDO • 1er paso 90% aprox cit. p 450 (3A4)• mono y bi hidroxilados (4OHPZQ)
• EXCRECIÓN RENALmuy rápida: permanencias cortas (mínimos residuos)
• leche
27
Cimetidina, 17- α-etinilestradiol, defenhidramina, ketoconazol o miconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de PZQ.
Dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina, carbamazepina, rifampicina (CYP 2C9, 2C19 y 3A4) o fenobarbital disminuye la biodisponibilidad
La administración conjunta de PZQ y albendazolincrementa de forma importante el AUC de este último fármaco.
PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante su eficacia, ya que el zumo de uva produce la inhibición de la enzima CYP 3A4
Interacciones medicamentosas:
SEGURIDAD
Amplio margen de seguridad
No mutagénicos ni carcinogénicos ¿clastogénicos?
No afecta la reproducción
Eliminación muy rápida
NO LMR (ANEXO II)
SI en gestantes
3 13
2400
0
500
1000
1500
2000
2500
DTmin Dtmax DL50
SEGURIDAD:
• PERROS Y GATOS (Vómitos y depresión)• NO EMBRIOTÓXICO NI TERATOGÉNICO
28
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
DOSIS:Generalmente, una dosis única es efectiva
COMBINACIONESpara ampliar el espectroPirantel/febantel/mebendazol/lactonas macrocíclicas
CONTRAINDICACIONES: razas de perros rastreadoras o sabuesos en administración parenteralcachorros (perros<4 sem; gatos<6 semprecaución en pinzones y en peces como las coridoras por su sensibilidad.
• Excelente: adultos de cestodos• Bueno frente a estadios larvarios de cestodos• Puede ser efectivo frente a todas las especies de trematodos(Schistomidae).
FARMACOCINÉTICA:
• MALA ABSORCIÓN• NO SE METABOLIZA • ELIMINACIÓN POR HECES
SIMILITUD CON PRAZIQUANTEL:• ESTRUCTURA QUÍMICA
• MECANISMO DE ACCIÓN
• SEGURIDAD
USOS TERAPÉUTICOS:• FORMAS MADURAS (99-100%)• FORMAS LARVARIAS (90-95%)
– Perros y gatos (5-7,5 mg/kg)
CESTOCIDAS: EPSIPRANTEL
SÓLO DE LOCALIZACIÓN GASTROINTESTINAL
Dipylidium caninumTaenia pisiformisEchinococcus granulosus
29
CESTOCIDAS: BENZIMIDAZOLES
FORMAS LARVARIAS:
• FENBENDAZOL (vacas y roedores)
• CAMBENDAZOL (vacas)
• MEBENDAZOL (rumiantes, cerdos, conejos y roedores)
• FLUBENDAZOL (cerdos)
NINGUNO ES ACTIVO FRENTE A Dipylidium caninum
FORMAS ADULTAS:
• MEBENDAZOL
• FENBENDAZOL
• OXFENDAZOL
• ALBENDAZOL
CESTOCIDAS: OTROS
OTROS CESTOCIDAS ORGÁNICOS SINTÉTICOS:• BUNAMIDINA:
– Perros y gatos– Pequeños rumiantes
• NICLOSAMIDA:–Perros y gatos
• DICLOROFENO:– Perros y gatos– Ovejas– Combinado con nematocidas
. HEXACLOROFENO:
– Perros– Rumiantes– Aves
• RESORANTEL:– Rumiantes
• BITIONOL:– Perros y gatos– Rumiantes– Aves
30
SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLESββββ- Tubulinas
ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)
Permeabilidad al Calcio
ARSENICALESInactivacion Enzimática
DIETIL CARBAMACINAMetabolismo ARA
Inmunidad Hospedador
DIAMFENETIDASMetabolismo Malato
PIPERACINAReceptores GABA
SULFONAMIDAS (Clorsulon)
Metabolismo Glucosa
IMIDAZOTIAZOLESTETRAHIDROPIRIDINASReceptores Nicotínicos
PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
CONSIDERACIONES GENERALES AL TRATAMIENTO DE TREMATODOSIS(FASCIOLOSIS)
Fasciolas >10 sem
Fasciolas <8-10 sem
↑↑↑↑↑↑↑↑ [ parénquima hepático/conductos biliares]
↑↑↑↑↑↑↑↑ [ plasmáticas]
Hospedadores intermediarios
31
TREMATOCIDAS
PRINCIPALES ENFERMEDADES:
• FASCIOLOSIS
• PARAMFISTOMOSIS
• PARAGONIMOSIS
TREMATOCIDAS ADULTOS:
• IONÓFOROS PROTÓNICOS
• SULFONAMIDAS
• BENZIMIDAZOLES
TREMATOCIDAS INMADUROS
• DIAMFENETIDA
TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS
• FENOLES SUSTITUÍDOS:– NITROXINIL – NICLOFOLÁN – NICLOSAMIDA
• SALICILANILIDAS:– RAFOXANIDA– CLOSANTEL– OXICLOZANIDA
MECANISMO DE ACCIÓN:• INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ATP
(no selectivo)• DISMINUCIÓN DEL pH TEGUMENTARIO
(selectivo)
32
MECANISMO DE ACCIÓNDE LOS IONÓFOROS PROTÓNICOS
e-
H+
H+
H+
H+ADP+P
ATP
Membrana mitocondrialexterna
Membrana mitocondrialinterna
ATP-sintetasa
Cade
na de
tran
sporte
elec
trón
ico
mitocondria
Desacopladores de la fosforilación oxidativa
e-
H+
H+
H+
ADP+P
ATP-sintetasa
Cade
na de
tran
sporte
elec
trón
ico
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+H+
H+
H+
H+H+
H+
H+
H+
H+
RafoxanidaRafoxanida
ClosantelClosantel
IONIONÓÓFOROS FOROS PROTPROTÓÓNICOSNICOS
MECANISMO DE ACCIÓNDE LOS IONÓFOROS
33
Metabolito glucuronoconjugado activoExcreta bilis
TREMATODOS CESTODOS
NITROXINIL*RAFOXAMIDA*OXICLONAZIDACLOSANTEL*
HEXACLOROFENO
DICLOROFENOLNICLOSAMIDA
IONÓFOROS PROTÓNICOS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
Alta unión a proteínas plasmáticas
Larga permanenciaAlta eficacia frente aparásitos HEMATÓFAGOS
Amplios intervalos de dosificación
*: nematodos
Baja absorción oralAltas concentraciones g.i.
SEGURIDAD: Trematodos: margen de seguridad mayor en las salicilanilidas (closantel y oxiclozanida).Nitroxinil: tiñe de amarillo leche y lana, ↓↓↓↓prod lácteaCestodos: baja toxicidad
ESPECTRO DE ACCIÓN
BITIONOL: (Glutation STransferasa)Perros y gatosRumiantes 50-90 mg/kgAves ( 0’2-0’9 g/kg)
Pobre absorción PO, > concentracion en bilis.
CESTOCIDAS / TREMATOCIDASIONOFOROS PROTONICOS
. HEXACLOROFENO:
– Perros 10-25 mg/kg– Rumiantes– Aves (30-60 mg/kg)
Insoluble en aguaEficaz formas maduras (a partir de 12 semanas) de F. Hepática y F. Giganticalas inmaduras pueden verse afectadas si están en bilis,.Farmacocinética: vía oral y SCconjugación con glucorónicoExcrecion biliarSeguridad: MT estrechoLa toxicidad: excitabilidad o depresión, trastornos visuales, vómito, leucocitosis y proteinuria..
. RESORANTEL:
– Rumiantes Moniezia sppThysaniezia giardi y Avitellinaspp Paramphistomum spp–Metabolismo rápido. Poco tóxico
34
TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS
• FENOLES SUSTITUÍDOS:– NITROXINIL – NICLOFOLÁN – NICLOSAMIDA
• SALICILANILIDAS:– RAFOXANIDA– CLOSANTEL– OXICLOZANIDA
F. MADURA F. INMADURA PARAMFISTOMA CESTODOS NEMATODOS
XXX XX - X XXXXX - XX X -XXX - XX X -
XXX XX XX - XX
XXX - - - XXXXX XX - - XX
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
distrofia en hígado y la presencia de exudado en
el glomérulo renal
Seguridad:vía oral (MS=1,5), y SC o IM (MS=2,5-3). se puede
dar a vacas gestantes o enfermas
fiebre, taquipnea, salivación y en algunas ocasiones muerte
Seguridad: MT pequeñoataxia, sedación, postración,
hipernea, taquicardia e incremento del metabolismo
con hipertermia. no es teratógenonicarcinogénico.
tiñe de amarillo la lana o el pelo.
Baja absorción POActúa en la luz GIEscasa toxicidad
Se metaboliza en parte en CRR a metabolitos activos.
Con soluciones salinas provocan cierre GR y se incrementa su
toxicidad. Se excreta en leche
Farmacocinética: PO (las bacterias del rumen lo
metabolizan) SC o IM, sal hidrosoluble N-etilglucosamina
Unión p.p. 97-98%Poco metabolizado.
Excreción por orina y heces leche.
insoluble en agua perros y gatos (100-150 mg/Kg), vaca: 50 mg/Kg;Oveja y cabra 100 mg/Kg).
análogo nitro-sustituido del hexaclorofeno
2,7 mg/kg formas adultas y 8 mg/kg F.DE 4 semanas.
insoluble en agua, Dosis: 10 mg/kg
NICLOSAMIDANICLOFOLAN NITROXINIL
FENOLES SUSTITUIDOS
Bi- y Tri-bromsalanosBIFENOLICOS30-60 mg/kg ,
BROMSALANOS
35
TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS
Seguridad: bien tolerado No afecta reproducción
Ceguera por deg retiniana y deg axonal nervio ópticoElevacion de AST, ALT y
ALP. Creat, Urea…Teratógeno.
Seguridad: Neurotoxicidad y cataratas en perros
Inapetencia, diarrea y alt oculares Rumiantes
Seguridad: efectos adversos SNC y digestivo (depresión, diarrea,
inapetencia,..). No es mutagénico ni
carcinogénico .
Farmacocinética: PO, SC. Unión p.p. 97 %
No metaboliza en CRR.SÍ EN HÍGADO
Bajo Cl Alta permanencia.Excreción por heces
Farmacocinética: PO, IR SC. Unión p.p. 97 %
No metaboliza en CRR. Bajo Cl Alta permanencia.
Residuos en tejidos
Farmacocinética: PO, altas concentraciones en hígado, riñón
e intestino. Unión p.p. 99%
Se metaboliza ampliamente conjugándose con glucurónico.
Excreción por heces (procedente de bilis), y en menor medida por
orina. por leche .
insoluble en agua, Dosis: 5-15 mg/kg
Dosis 5-15 mg/kg P.O. 3 mg/kg parenteral
insoluble en agua, Dosis: 10-15 mg/kg
CLOSANTELRAFOXANIDAOXYCLOZANIDASALICILANILIDAS
CLORSULÓN: Inhiben las enzimas 3-fosfoglicerato quinasa y la fosfoglicerato mutasa
Fasciolosis adultas
DIANFENETIDA:Metabolismo del malatoFasciolas inmaduras
TREMATOCIDAS que AFECTAN TREMATOCIDAS que AFECTAN EL METABOLISMO EL METABOLISMO
ENERGENERGÉÉTICO DEL PARTICO DEL PARÁÁSITOSITO
36
TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS
CLORSULÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA GLUCOSA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• FASCIOLAS:
– Adultas– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>
• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)• OTROS FASCIOLOIDESFARMACOCINÉTICA:
• V/O; I/M; S/C (con ivermectina)• UNIÓN A G.R.• SEMIVIDA CORTA:
– P.S. leche = 3 d– P.S. Carne = 8 d
• eliminación rápida• no teratógeno
MECANISMO DE ACCIÓNDEL CLORSULÓN
Necrosis en célulasDigestivas
37
TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS
CLORSULÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA GLUCOSA
• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA• INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• FASCIOLAS:
– Adultas– Inmaduras <8 SEM 4xDosis>
• PARAMFISTOMOSIS (Pobre)• OTROS FASCIOLOIDES
Baja toxicidadInocuo en reproductoresNo teratógeno, ni carcinógeno
0
20
40
60
80
100
120
140
160
T1/2B (H) AUC
OVEJA CABRA
FARMACOCINÉTICA DEL CLORSULÓN
0 50 100 150
EFI
CA
CIA
(%)
La absorción oral es relativamente buena y varía con las especies. La eliminación relativamente lenta:
Metabolismo escaso: Excretado vía renal sin transformar (>95%)
≠ ovejas y cabras
cabras
ovejas
3,5 mg/kg
V/O; I/M; S/C (con ivermectina• UNIÓN A G.R.• SEMIVIDA :
– P.S. leche = 3 d– P.S. Carne = 8 d
38
DIANFENETIDADIANFENETIDA
hospedadorhospedador
parasitoparasito
Disminución de la motilidad a largo plazo
muerteinanición Alteraciones
en el tegumento
malato
Alta concentración en parénquima hepático y en vías biliaresBajas Cp
METABOLITOS AMINICOSACTIVOS
Leucina y uridina
Síntesis de ARN
Síntesis de proteínas
Fasciolas
Fasciolas
inmaduras
inmaduras
DESACILASAS
DIANFENETIDADIANFENETIDA
TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDAPROFARMACO (DAMD)
INTERFIERE EL MET.GLUCOLÍTICO• AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO
Mono aminaDiamina
TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDAPROFARMACO (DAMD)
MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DEL MALATO• INTERFIERE EL METABOLISMO GLUCOLÍTICO• AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO
• OVEJAS - Solo Diamfenetida (100 mg/kg)• CABRAS - Asociado con Rafoxanida
FARMACOCINÉTICA: DAMD (metabolito diacetilado amina de dianfenetidaV/O (absorción)
HÍGADO (parénquima: metabolito activo) no en conduct os biliaresHÍGADO (parénquima: metabolito inactivo
VÍAS BILIARES (excreción)
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ESPECTRO DE ACCIÓN DE LA DIANFENETIDA
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INMADURAS DE FASCIOLA.
Espectro de actividad: las fases más jóvenes de F. hepatica, su actividad disminuye con el envejecimiento del parásito.
0102030405060708090
100
1sem 7sem 10sem 12sem
eficacia (%)
no teratógeno• pérdida de lana• combinación con ionóforos
TREMATOCIDAS: BENZIMIDAZOLES
ABZ, NTB, RCBZ:• FASCIOLA ADULTA
FBZ:• TREMATODOS RUMINALES• TREMATODOS HEMÁTICOS• TREMATODOS PANCREÁTICOS
TCBZ:• FASCIOLA ADULTA• FASCIOLA INMADURA• OTROS FASCIOLOIDES
• OVEJAS: 10 mg/kg• CABRAS: 5 mg/kg - Solo TCBZ• VACAS: 12 mg/kg - Asociado con FBZ• CABALLO: 12 mg/kg