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Consideraciones genéticas en
la enfermedad de Fabry
Dra. Mónica López Rodríguez
Servicio Medicina Interna
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“La Genética es el estudio de la herencia, el proceso en el cual un padre
le transmite ciertos genes a sus hijos.”
DEFINICIÓN GENÉTICA
“La Genética es el campo de la biología que busca comprender la
herencia biológica que se transmite de generación en generación.
El principal objeto de estudio la Genética son los genes, formados por
segmentos de ADN (doble cadena) y ARN (cadena simple).”
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“La enfermedad de Fabry, también conocida como deficiencia de la alfa-
galactosidasa-A, causa una acumulación de material graso en el sistema
nervioso autónomo, los ojos, los riñones, y el sistema cardiovascular. La
enfermedad de Fabry es la única enfermedad por almacenamiento de
lípidos ligado a X.”
DEFINICIÓN
“La enfermedad de Fabry es una enfermedad de almacenamiento
lisosómico hereditaria ligada al cromosoma X derivada de
mutaciones en el gen que codifica la enzima
α-galactosidasa.”
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Gal GalNac Gal Glc
Ne
uA
c
Ceramide
GM1 gangliosidosis
GalNac Gal Glc Ceramide
Ne
uA
c
Tay-Sachs disease, Sandhoff disease
Gal Glc Ceramide
NeuA
c
Gal Glc Ceramide
Gaucher disease
Glc Ceramide
Metachromatic leukodystrophy
Ceramide Gal SO4
Ceramide Gal Ceramide
Krabbe disease Niemann-Pick disease
Farber disease
Choline P Ceramide
GalNac Gal Glc Ceramide Gal
Sandhoff disease
Gal Glc Ceramide Gal
Fabry disease
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Gal Glc Ceramide Gal
Globotriaosylceramide
α-Galactosidase A
Gal Gal Glc Ceramide
Galactose Lactosylceramide
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1 2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12 13 14 15 16
17 18 19 20 21 22 X Y
El gen GLA se encuentra en el cromosoma X1
Gen de la alfa-galactosidasa (GLA)
1Gal 2006 6
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El gen GLA en Xq22
Cromosoma X
q22.3 q22.2 q22.1
En la enfermedad de Fabry, el gen GLA está ausente o
es deficiente2
1Gal 2006; 2Fauci 2008
El gen GLA se encuentra en la
posición 22 del cromosoma X1
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Mutaciones genéticas
Mu
taci
on
es c
om
un
es
Sustitución
Mutaciones sustitutivas (Missense)
Mutaciones sin sentido (Nonsense)
Deleción
Inserción
Inversión
Son cambios permanentes en el ADN
1Gal 2006; 2Evans 2008 8
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Gen GLA2
Sustituciones
Missense Nonsense
Reemplazos
<60 nucleótidos Cambios grandes
56% 11% 27% 2%
1Benjamin 2009; 2Gal 2006
>500 mutaciones en el gen GLA en la enfermedad de Fabry1
Mutaciones genéticas en la enfermedad de Fabry
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MUTACIONES GEN GLA
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MUTACIONES GEN GLA
Mutaciones en los 7 exones
93% de los genotipos se corresponden con variante clásica de la EF
18 genotipos asociados con variante cardiaca de la EF.
Gran heterogeneidad en los genotipos
Variante clásica: R220X, R227Q, E398X…
Variante renal: S78X, C126-127, CATG, A352D,…
Variante cardiaca: R112H, R301Q, G328R, R404,…
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• Fabry Registry. Genotipo de más de 3200 pacientes
• 15 mutaciones más repetidas: 10 missense.
• La más repetida (4,8%): N215S.
• La mayoría: mutaciones familiares exclusivas o de novo.
• Gran heterogeneidad en los genotipos
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Am J Med Genet 2004;129A:136.
Herencia ligada al X (NO RECESIVA)
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Fabry varón†
Fabry mujer*
El riesgo de transmisión por
las mujeres heterocigotas es
del 50% en cada embarazo (independientemente del sexo del hijo)
Los varones la transmiten a
todas sus hijas y a ninguno
de sus hijos
Herencia ligada al X (NO RECESIVA)
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Herencia ligada al X (NO RECESIVA)
Clásico
Variante renal
Variante cardiaca
Varones hemicigotos (IS: 84%)*
0
Edad
80+ 60 40 20
Clásico Asintomática
Lyonización
Mujeres heterocigotas (IS: 4 %)*
*IS: Índice de Severidad. Am J Med Genet 2004;129A:136. 16
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*Urinary Gb3 excretion (men and women) always normal in Fabry disease with certain mutations (and after kidney transplantation).
Man
A previous case in the family
No family case
Alpha-galactosidase A
Normal Deficiency (leukocytes)
GLA Gene
Familial Mutation
GLA Gene
sequencing
A previous case in the family
Clinical symptoms and no known case in family
GLA Gene
Familial Mutation
Urinary Gb3*
Increase Normal*
GLA Gene
sequencing
GLA Gene
sequencing
If clinical symptoms ++
If negative: stop
Woman
¿ESTUDIO ENZIMÁTICO, MOLECULAR,…?
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¿LysoGb3?
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LysoGb3 como biomarcador
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LysoGb3 como biomarcador
- ↑↑↑ en varones forma clásica
- ↑ (respecto controles) en variantes atípicas y mujeres heterocigotas
- Respuesta más sensible que Gb3 al TSE.
- Medición, con espectrometría de masas, de Lyso-Gb3 en orina
- Presencia de Lyso-Gb3 en orina es exclusiva de enfermedad de Fabry
- No Lyso-Gb3 en orina de pacientes con diagnóstico molecular de EF
(R363H y R118C)
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• www.hgmd.org, www.fabry-database.org, otros “registros Fabry”
• School of Medicine at Mount Sinai
• Acceso libre.
• Implicaciones en seguimiento, relación con el fenotipo, decisión de TSE…
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GENOTIPO y LysoGb3
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GENOTIPO y LysoGb3
GENOTIPO:
• Mutación clásica:
Afectación de al menos 2 de 3 órganos (corazón, riñón, SNC)
Síntomas específicos cualquier órgano + 1 evento mayor (IRC est III-IV, HVI severa, ictus)
• Variantes atípicas: resto
124 pacientes con genotipo de EF. De ellos, 23 pacientes con Lyso-Gb3<2,7 ng/mL:
17/23 mujeres
5/23 con polimorfismos
0/23 HVI
2/23 IRC (1 caso HTA, 1 caso sarcoidosis renal)
3/23 ictus (1 cardioembólico, 2 criptogénicos)
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GENOTIPO y LysoGb3
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GENOTIPO y LysoGb3
Hombres vs Mujeres
Mutaciones típicas vs Atípicas
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Mutaciones típicas vs Atípicas
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GENOTIPO y LysoGb3
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CONSEJO GENÉTICO
Mutaciones: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php
- Aprox 500 mutaciones descritas.
- La mayoría, únicas (“mutaciones privadas”)
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CONSEJO GENÉTICO
1. Remitir a especialista en metabolopatías y consejo genético
2. Riesgo de afectación familiar
3. Elaboración árbol genealógico completo
4. Identificación familiares “en riesgo”
5. Evaluación preconcepcional (especialista clínico)
6. Opciones:
Donantes de gametos / adopción
Tests genéticos (preimplantacionales, bx coriónica, amniocentesis)
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TAKE-HOME MESSAGES
- Herencia lig X (lyonización)
- Gran heterogeneidad en las mutaciones
- Predominan mutaciones missense
- Genotipo y Lyso-Gb3: implicación clínica
- Lyso-Gb3 como biomarcador de enfermedad
- Consejo genético especializado
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