“Consideraciones toxicológicas sobre los contaminantes ambientales”

Maestría de Ciencias AmbientalesFacultad de Ciencias Exactas y Naturales

Dra. Susana GarcíaBuenos Aires, Argentina

Referencias bibliográficas

Repetto Manue,l “Toxicología Fundamental”, 3ra. Edición, Ediciones Díaz de Santos SA, Madrid, 1997

Gutierrez JH, Romieu I, Corey G, Fortoul T, “Contaminación del aire; Riesgos para la salud”, El Manual Moderno, México DF, 1997

ToxicidadCapacidad para producir daño a un organismo

vivo, en relación con la cantidad o dosis de sustancia administrada o absorbida, la vía de administración y su distribución en el tiempo (dosis única o repetidas), tipo y severidad del daño, tiempo necesario para producir éste, la naturaleza del organismo afectado y otras condiciones intervinientes.Regla de Habers (1924)Efecto = f (concentración x tiempo)

Toxicidad Aguda

Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 días) después de la administración de una dosis única (o una exposición dada) o tras dosis o exposiciones múltiples en 24 horas.

Toxicidad Crónica

Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición prolongada (semanas, meses o años). Los efectos pueden aparecer durante la exposición o después de interrumpida.

Toxicidad Subcrónica1. Efectos adversos ocasionados por

administración o exposición repetida de una sustancia durante un corto período de tiempo, usualmente el 10 % de la vida (al menos 90 días en animales).

2. Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición subcrónica.

RANGOS DE TOXICIDAD (*)

Rango deToxicidad

Denominaciónusual

Vía OralDosis única,

rataDL50 (g/kg)

Vía cutáneaDosis única,

conejoDL50 (g/kg)

Inhalaciónvapor 4 hs.

Ratas,CL50 (ppm)

Posible dosis letalhombre

1 Extremadamentetóxico

< 0,001 < 0,005 10 1 gota, 1 grano

2 Altamentetóxico

0,001 –0,05 0,005 –0,05 10 – 100 1 cucharita (4 ml)

3 Moderadamentetóxico

0,05 – 0,5 0,05 – 0,35 100 – 1000 30 g

4 Ligeramentetóxico

0,5 – 5 0,35 – 3 1000 – 10000 250 g

5 Prácticamenteno tóxico

5 – 15 3 – 25 10000–100000 1 litro

6 Relativamenteinocuo

> 25 > 25 > 100000 > 1 litro

Deichman WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals. NY. Academic Press. 1969(*) Se refiere exclusivamente a toxicidad aguda.

Marco conceptual para la evaluación de laexposición humana a contaminantes ambientales

Aire

Piel

Agua Suelo

Medios de las fuentes de exposición

Transporte y destino

Vías de

entradaIngestión

Dosis interna

Dosis biológicamente efectiva

Efectos adversos para la salud

APLICACIONES

Epidemiología ambiental

Evaluación del riesgo

Diagnóstico deenfermedades y

tratamiento

Manejo del riesgo

Alimentos

Modificado de Marta Vacchino

Exposición

Inhalación

ExposiciónEs el contacto de un agente químico,

físico o biológico, con los límites exteriores de un organismo, a una concentración determinada y durante un intervalo de tiempo.

Situación en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier vía, sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana.

ExposiciónConcentración, cantidad o intensidad

de un determinado agente físico, químico o biológico, que incide sobre una población, organismo, órgano o célula diana. Usualmente se expresa en términos cuantitativos de concentración, duración y frecuencia (para agentes químicos y microbiológicos) o de intensidad (para agentes físicos).

Cuatro rutas de exposición

InhalaciónIngestión

Cutánea Transplacentaria

Concentración de una SustanciaCantidad de la sustancia expresada en peso

o en moles (S), por unidad de peso o volumen del medio en que se encuentra: S/kg; S/L; S/m3; ppm; ppb; de aire, agua, alimento, tejidos o fluidos de un intoxicado. Por ej.: Umbral odorífero del Acrylonitrile 40.4 mg/m3 = 18.6 ppmTambién puede expresarse en porcentaje: % p/p o % p/v

Concentración de una SustanciaConcentración efectiva (CE): Proporción de una

sustancia en un medio que causa un determinado efecto en un sistema dado. La CE-50 es la concentración que causa el 50 % del efecto máximo.

Concentración letal (CL): Proporción de una sustancia tóxica en un medio, que causa la muerte después de un cierto período de exposición.

Concentración Letal Mínima: La más baja que se sepa produce la muerte

Concentración Tóxica Mínima: La más baja que se sepa produce un efecto tóxico.

Concentración de una SustanciaVALOR LÍMITE UMBRAL (TLV, Threshold

limit value): Concentración que no debe sobrepasar en ningún momento un agente físico o químico durante la exposición en el trabajo (American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH, 1993). Incluye: CONCENTRACIÓN MEDIA PONDERADA EN EL

TIEMPO (TLV-TWA) VALOR TECHO (Ceiling) (TLV-C) LIMITES PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO /

15 minutos (TLV-STEL)

Concentración de una SustanciaTLV-TWA (concentración media

ponderada en el tiempo): Es la concentración ambiental media establecida como límite para una jornada normal de trabajo de 8 horas y una semana laboral de 40 horas, al que pueden estar expuestos casi todos los trabajadores repetidamente día tras día, sin manifestar efectos adversos.

Concentración de una SustanciaTLV-C (valor techo): Concentración

ambiental que no debe ser excedida aunque sea por un instante.

TLV-STEL: Es la concentración ambiental media establecida como límite para períodos de tiempo de 15 minutos. No podrá repetirse más de 4 veces al día con intervalos de 60 minutos como mínimo.

Concentración de una SustanciaMÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE,

ACEPTABLE O PERMISIBLE (MAC): Concentración que si es inhalada diariamente (en el caso de personas que trabajan 8 horas, cinco días a la semana, o durante 24 horas en caso de la población general), y que según los conocimientos actuales no parecen inducir daño apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni en siguientes generaciones. (URSS).

Concentración de una Sustancia

INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA ): Máxima cantidad total de una sustancia (contaminante, aditivo, residuo, etc.) que, según los conocimientos actuales, puede ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a largo plazo.

Dosis de una sustanciaDOSIS: Cantidad de la sustancia

administrada o absorbida (dosis interna) a un individuo en proporción a su peso o volumen corporal, ordinariamente en 24 hs. Se suele expresar en mg/kg.

BIODISPONIBILIDAD: Proporción de la dosis que una sustancia absorbida por cualquier vía alcanza en la circulación sistémica.

Dosis de una sustanciaDOSIS BIOLÓGICAMENTE EFECTIVA: Es la

cantidad de un contaminante o de sus metabolitos, que ha interactuado con un tejido blanco en un período determinado y que ha sido capaz de alterar su función.

Los marcadores biológicos (plomo en sangre, aductos de DNA, etc.) se han considerado como los indicadores más cercanos a la dosis biológicamente efectiva.

BiomarcadoresExpresión numérica de un parámetro

biológico en relación con la incidencia de un xenobiótico sobre la salud del individuo.

Parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico por un ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de afectación.

BiomarcadoresDe Exposición: Indicadores

Biológicos de Exposición (IBE)De EfectoDe Susceptibilidad

Valores límites biológicos (BLV O BTL): son los IBE establecidos por la regulación.

Biomarcadores

QUÍMICO: Concentración del tóxico o sus metabolitos.

BIOQUÍMICO: Modificación de parámetros bioquímicos fisiológicos.

FUNCIONAL: Alteración objetiva de funciones fisiológicas.

HISTOLÓGICO: Lesión tisular.

Dosis de una sustanciaDOSIS EFECTIVA (DE): Dosis de una

sustancia que origina un efecto definido en un sistema dado. La DE-50 es la dosis que causa el 50 % del efecto máximo.

DOSIS TÓXICA: Proporción de una sustancia que produce intoxicación sin que llegue a ser letal

Dosis de una sustanciaDOSIS LETAL MEDIA (DL50). Dosis

calculada estadísticamente, de un agente químico o físico, que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas.

DOSIS LETAL MÍNIMA (DLmin): la menor cantidad de sustancia que introducida en el organismo produce la muerte a algún animal de experimentación bajo un conjunto de condiciones definidas.

DL50 oral aproximada en ratas para sustancias bien conocidas

Sustancia DL50 (mg/kg)

29.70014.000 2.000

1.000192113

857

6.42.5

SacarosaEtanolVitamina AAspirinaCafeínaDDTNitrito de sodioAflatoxina B1Cianuro de sodioEstricnina

Dosis de una sustancia

DOSIS MÁXIMA TOLERABLE (MTD en inglés): Cantidad máxima de una sustancia que introducida en el organismo no mata a los animales de experimentación.

Dosis de una sustancia

NIVEL SIN EFECTO OBSERVABLE (NOEL o NOAEL): La mayor concentración o cantidad de una sustancia, hallada experimentalmente o por observación, que no causa alteraciones en la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los organismos diana, distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo condiciones idénticas a las de exposición.

Dosis de una sustancia

MINIMO NIVEL CON EFECTO OBSERVABLE (LOAEL): Es la menor concentración o cantidad de una sustancias, hallada experimentalmente o por observación, que causa un efecto crítico.

Factor TiempoTiempo de latencia: plazo que media entre

la administración de un xenobiótico (X) y la manifestación del efecto.

Tiempo letal 50 (TL50): plazo que media entre la administración del X y la muerte del 50 % de los individuos experimentados.

Tiempo de aparición del efecto máximoTiempo de desaparición de efecto

Relación entre la exposición a Humo de Tabaco del Fumador Activo y Pasivo

Constituyentes del Humo Fumador(26 cig./día)

Fumador pasivo(8hs./día)

DosisF/FP

Fase gaseosaCO (mg) 40 - 400 14,4 - 96 2,7 - 4,2Nitrosaminas volátiles (g) 0,05 - 1 0,03 - 0,4 1,5 – 2,5Benceno (g) 200 – 1.200 40 - 400 3 – 5

Fase sólidaPartículas (mg) 75 - 300 0,24 – 0,4 1.200 – 3.000Nicotina (mg) 7,5 - 300 0,08 – 0,4 75 – 90Benzo(a)pireno (g) 0,15 – 0,75 0,001 – 0,011 75 – 150Nitrosaminas específicas (g) 4,5 - 45 0,002 - 0,010 2,300 – 4500

F: Fumador FP: Fumador pasivo

Scherer G. I nt. Arch. Occup. Env. Health, 62, 459- 466, 1990(en Benjamín Alvarez C. “El medio ambiente interior y la enfermedad cardiovascular”)

Efecto tóxico de una sustancia

EFECTO CUANTAL: Condición que puede expresarse solamente como que “ocurre” o “no ocurre” (muerte o tumor)

EFECTO LATENTE: Aún no manifestadoEFECTO POBLACIONAL: Número de

casos (absoluto o relativo) ocurridos en un grupo de individuos expuestos.

Efecto tóxico de una sustancia

EFECTO LOCAL: que ocurre en el lugar del cuerpo expuesto al agente tóxico.

EFECTO SISTÉMICO: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el cuerpo.

Efecto tóxico de una sustancia

EFECTO RETARDADO: Cambios aparecidos un tiempo después de terminada la exposición a un tóxico

EFECTO SUBCLÍNICO: Cambio biológico consecuente con la exposición a un agente patógeno antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad.

Representación de relación dosis-efecto y dosis- respuesta

Representación de relación dosis-efecto Representación de relación dosis-respuesta

E

fect

o

Dosis

P

orce

ntaj

e de

indi

vidu

os

Sen

sibl

es

Res

iste

ntes

Dosis

Efecto agudo

Efecto crónico

Efecto tóxico de una sustanciaEFECTO SUBAGUDO: Cambio biológico

resultante de la exposición continua o repetida a lo largo de 21 días.

EFECTO SUBCRÓNICO: Cambio biológico resultante de una exposición durante el 10 % del período de vida del organismo estudiado (estimado en experimentación animal: 90 días para ratas)

Efecto tóxico de una sustanciaMUTAGÉNESIS: Introducción de

cambios heredados (mutaciones) del genotipo de una célula como consecuencia de alteración o de pérdida de genes o de cromosomas (o de parte de ellos).

Contaminantes Químicos del Aire y Efectos en la Salud

CONTAMINANTE EFECTO AGUDO EFECTO CRÓNICO EFECTO DIFERIDO

CO Cefalea, fatiga,náuseas

Cardiopulmonar ---------------

SO2 Irritación Funciónpulmonar

---------------

HTA Cefalea Infeccionesrespiratorias

Cáncer

COVs Cefalea, fatiga,irritación

AlteracionesSNC

Cáncer

Partículas Irritación,náuseas

Cardiovascular Cáncer,mutagénesis

Pesticidas Irritación,náuseas

Funciónpulmonar

Cáncer,genotoxicidad

Peligro, Riesgo, SeguridadPELIGRO: Posibilidad de que un agente produzca

efectos dañinos, a causa de sus propiedades específicas y a las circunstancias y grado de la exposición.

RIESGO: Probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños por exposición a un agente tóxico, a causa de las propiedades inherentes del mismo y a las circunstancias o grados de la exposición.

SEGURIDAD: Inversa del riesgo: Práctica certeza de que, en condiciones definidas, no se derivará daño de un peligro.

ESTERES DEL ÁCIDO FTÁLICO. Efectos críticos, valor NOAEL, máxima migración desde el PVC blando, dosis ingerida estimada, margen de seguridad

EAFEfecto crítico Valor

NOAELµg/kg/día

Emisión máximadesde PVC

µg/10 cm2/3 h

Dosisingerida

µg/kg/día

Margen deseguridad

DEHP Daño testicular 3.700 1.600 200 19

DINP Aumento de peso del hígadoy del riñón 15.000 1.600 200 75

DNOP Cambios microscópicos enhígado y tiroides 37.000 750 95 380

DIDP Aumento de peso del hígado 25.000 140 17.5 1.420

BBPDisminución de laconcentración deespermatozoides

20.000 7.5 0.95 20.000

DBP Disminución del peso de lascrías

52.000(LOAEL) 3.5 0.40 26.000

Comité Científico de Toxicología, Ecotoxicología y Medio Ambiente de la Unión Europea, Sexta Reunión Plenaria, Bruselas, noviembre de 1998

ESTERES DEL ÁCIDO FTÁLICO. Valores NOAEL, ingestas diarias tolerables y valores guías para EAF en juguetes

EAFValor NOAEL

µ g/kg/día

Ingesta diariatolerableµ g/kg/día

Valor guía (1)µ g/10 cm2 y 3 h / 8 kg

DEHP 3.700 37 300DINP 15.000 150 1.200DNOP 37.000 370 3.000DIDP 25.000 250 2.000BBP 20.000 200 1.600DBP 52.000 (LOAEL) 100 800

Comité Científico de Toxicología, Ecotoxicología y Medio Ambiente de la Unión Europea, Sexta Reunión Plenaria, Bruselas, noviembre de 1998

Criterios o pautas: ¿qué son?Son recomendaciones generales sobre

los niveles de exposición a los contaminantes, para reducir los riesgos asociados.

Se establece a partir de una relación cuantitativa entre exposición y riesgo o magnitud de efecto indeseable en circunstancias específicas definidas por variables del ambiente o del órgano o población blanco.

Criterios o pautas: ¿qué son?Indican niveles combinados con tiempos

de exposición para los cuáles no se esperan efectos adversos respecto a resultados no carcinogénicos.

La observación de los criterios no garantiza la exclusión absoluta de efectos indeseables (población susceptible, exposición combinada a varias sustancias o a la misma por múltiples vías).

Criterios o pautas: ¿qué son?Representan el mejor criterio científico

actual, pero requieren revisiones periódicas.Se establecen para sustancias individuales,

no para mezclas (excepto SO2 y PST).No diferencian entre exposición en interiores

y en el ambiente general.No se aplican a concentraciones muy altas

en períodos cortos (accidentes químicos)

Criterios o pautas ¿para qué?Proporcionan información y orientación:

para la protección de la salud pública,y la

reducción o eliminación de los contaminantes peligrosos.

para la toma de decisiones (normas). para planificación regional y comunitaria para profesionales de la salud para orientar medidas de control alrededor

de fuentes puntuales

Normas de calidad de aireSon las concentraciones máximas

permisibles de los contaminantes en la atmósfera durante un período definido.

Son valores límite diseñados con un margen de protección de los riesgos.

Son de cumplimiento obligatorio en los países.

Criterios OMS para la identificación y selección de los contaminantes de mayor importancia ambiental y sanitaria

Gravedad y frecuencia de efectos adversos (especialmente los irreversibles)

Ubicuidad y abundancia del contaminanteTransformaciones ambientales o

alteraciones metabólicas que aumenten la toxicidad de la sustancia

Persistencia en el ambiente y bioacumulación del contaminante o sus metabolitos

Tamaño de la población expuesta y grupos de riesgo

Contaminantes atmosféricos con evaluacionesAcrilonitriloBencenoDisulfuro de carbono1,2-DicloroetanoFormaldehidoHAP (porción

carcinogénica)EstirenoTetracloroetilenoToluenoTricloroetilenoCloruro de vinilo

Arsénico CadmioMercurio CromoPlomo ManganesoNíquel VanadioAsbesto RadónMonóxido de carbonoSulfuro de hidrógenoÓxidos de nitrogeno Óxidos de azufreOxidantes FQ (ozono)Material particulado

Criterios para establecer valores guíaSeguridad absoluta:

implica conocimiento detallado de las relaciones dosis-respuesta en los individuos respecto a todas las fuentes, los tipos de efectos por contaminantes individuales y mezclas, significancia de las interacciones, valores “umbral”, variaciones de sensibilidad de las poblaciones expuestas.

Criterios para establecer valores guíaRiesgo aceptable:

frecuentemente los datos son escasos y las relaciones cuantitativas inciertas.

Consenso y criterio científico

Criterios comunes para los contaminantesFuentesNiveles Vías de exposición

Para la mayoría de las sustancias falta información sobre la exposición total en humanos (todas las vías).

Criterios específicos para evaluar efectos (no cáncer)Definir el “nivel más bajo de efectos

adversos observados” (LOAEL). No se usa el “nivel sin efectos observados” (NOAEL) por la escasa disponibilidad de información.

Para efectos irritantes y sensoriales en humanos se recomienda determinar el NOAEL.

Criterios para la selección del NOAELDefinición de “efecto adverso”:

“cualquier efecto que produzca incapacidad funcional, lesiones patológicas, o ambas anomalías, que puedan afectar el desempeño del organismo o que contribuyan a la reducción en la habilidad para responder a un reto adicional”.

Criterios para la selección de factores de protección efectos no detectados en poblaciones

susceptibles (edad, sexo, actividad, enfermedades de base o factores desconocidos)

efectos sinérgicos de exposiciones múltiples validez de los datos existentes extrapolación de observaciones en animales o

poblaciones pequeñas, naturaleza y reversibilidad del efecto, metabolismo y acumulación del contaminante.

Criterios para la selección de tiempos promedio

Interacción entre concentración y tiempo de exposición

Se recomienda cuando existen efectos agudos

Los valores guías sin tiempos promedio se establecen para sustancias con efectos a largo plazo o bioacumulables

Normas nacionales de calidad del aire de varios países de América y guías de la OMS (en mg/m3)