Contenido Contents - FACMED

1Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013

ContenidoContents

DirectorDr. Enrique Graue Wiechers

EditorDr. Rafael Álvarez Cordero [email protected]

Consejo editorialDr. Carlos Fernández del Castillo Sánchez, Dr. Guillermo Fajardo Ortíz, Dr. Daniel Rembao Bojórquez, Dra. María Elisa Alonso Vilatela, Mtra. Gabriela Castañeda López, Dra. Ma. Elena Medina Mora Icaza, Dr. Guillermo J. Ruiz Argüelles, Dr. José Ignacio Santos Preciado, Dr. Alberto Lifshitz Guinzberg, Dra. Yolanda López Vidal, Dr. José Emilio Exaire Murad, Dra. Teresa Corona Vázquez, Dr. Fe-lipe Vadillo Ortega, Dr. Jaime Iván Velasco Velázquez, Dr. Horacio Vidrio López, Dr. José Octavio Ruiz Speare, Dr. Leonardo Viniegra Velázquez, Dr. Salvador Uribe Car-bajal, Dr. Fernando López Casillas.

Asistente del editorL.A. María del Rocío Sibaja Pastrana [email protected]

REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNAM, Vol. 56, No. 3 Mayo-Junio 2013 por la Facultad de Medicina de la UNAM, Dirección: Ciudad Universitaria, circuito interior, edificio B, tercer piso, CP 04510, Méxi-co, DF. Teléfonos: 56232154, 56232508 y 56232300, ext.: 43028 y 43029. Portal Web: www.revistafacmed.com. Editor responsable: Rafael Álvarez Cordero. Reservas de Derechos al uso exclusivo No. 04-2004-031713505800-102, ISSN: 0026-1742. Licitud de Título No. 3669, Licitud de Contenido No. 3101, ambos otor-gados por la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretaría de Gobernación. Permiso SEPOMEX, registro para correspondencia de Publicaciones Periódicas No. PP09-1026. Impresa por Grupo Stellar, S. A. de C. V., Av. Insurgentes Sur 1898, piso 12, Col. Florida, C.P. 01020, Delegación Álvaro Obregón, México, D. F., éste número se terminó de imprimir el 21 de abril de 2013 con un tiraje de 4,000 ejemplares. Los trabajos firmados son exclusiva responsabilidad de los autores. Prohibida la reproducción total o parcial de los artículos contenidos en este número sin consenti-miento del editor.

Imagia Comunicación: servicios integrales para revistas; diseño, edición, impresión, portal Web, distribución físi-ca y electrónica, actualización de BD.Tel: (33) 3615-2233; correo electrónico:[email protected]

Producción editorial: Imagia ComunicaciónDiseño, maquetación y corrección de estilo: Nayeli Zaragoza. Portal Web: Fidel Romero. Cuidado de edición: Pedro María León. Traducciones: Dr. José Luis Pérez.

Diseño de Portada: Imagia Comunicación.

Versión electrónica en: www.revistafacmed.com

Vol. 56 N.° 3. Mayo-Junio 2013ISSN 0026-1742

ContenidoContents

EDITORIALLas trece P ...............................................................................................................3The thirteen letters PRafael Álvarez Cordero

ARTÍCULOS DE REVISIÓN Review articlesLa importancia de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en la prescripción de antibióticos ............................5The importance of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in antibiotic prescriptionRaúl Carrillo Esper, Miriam Zavaleta Bustos, Haidee Álvarez Alcántara, Dulce María Carrillo Córdova, Carlos Alberto Carrillo Córdova

Tratamiento de la hipertensión arterial en presencia de enfermedad renal crónica ........................................................................ 12Treatment of hypertension in CKD patient Antonio Méndez Durán

Factores asociados a la perforación apendicular en pacientes con apendicitis aguda. Experiencia en el Nuevo Sanatorio Durango ..................................................................21Delay in the request for health care and other factors associated with appendix perforation in patients with acute appendicitisJorge Alfredo Gerardo García Tay, José Luis Hernández Ortega

Desarrollo de los ritmos biológicos en el recién nacido .....................26Development of biological rhythms in the newborn childManuel Ángeles-Castellanos, Samuel Vázquez Ruiz, Madahi Palma, Laura Ubaldo, Gabriela Cervantes Galicia, Adelina Rojas Granados, Carolina Escobar

CASO CLÍNICO-RADIOLÓGICOClinical-radiological caseHaga su propio diagnóstico ..........................................................................36Make your own diagnosisJosé Luis Ramírez Arias

Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM 2

RESPONSABILIDAD PROFESIONAL. CASO CONAMEDProfessional responsibility. CONAMED caseHemorragia subaracnoidea ...........................................................................37Subarachnoid hemorrhage María del Carmen Dubón Peniche, Flor Ivonne Castro Hernández, Jenny María del Carmen Pérez Pérez

BOLETÍN DE LA ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA DE MÉXICOBulletin of the National Academy of MedicineIntoxicaciones frecuentes por medicamentos en los niños ..........................................................................................................44Frequent cases of drug poisoning in children

DESDE LA TRINCHERA DE LAS CIENCIAS BÁSICAS Notes from the Basic Sciences TrenchesEl nicho de las células troncales: los secretos de su “código postal” .......................................................................................47The niche of stem cells: the secrets of their “zip code”H Jannet Saldívar-Santoyo, Patricia Flores-Guzmán, Héctor Mayani, Eugenia Flores Figueroa

CORRELACIONES HISTÓRICASHistorical correlationsLa oftalmología mexicana del siglo XIX. Sus inicios .............................60Mexican ophthalmology in the XIX century. Its beginningsRolando Neri-Vela

ARTE Y MEDICINAMedicine and ArtDel Huey Cocoliztli a la farmacocinética y farmacodinamia ..............65From Huey cocoliztli to pharmacokinetics and pharmacodynamicsRafael Álvarez Cordero

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 3

Editorial

Las trece PThe thirteen letters P

Una de las características del sistema político mexicano a partir del gobierno de Lázaro Cárdenas es que, para conocer qué se debe y qué se puede hacer

en el período presidencial, al comienzo de la administración se elabora un Plan Nacional de Desarrollo, que es una especie de bitácora política y económica que guiará las acciones en los años que dure la gestión.

Esto tiene un lado positivo y otro negativo. Desde el punto de vista positivo, siempre es bueno trazar un plan y seguirlo fielmente; pero desde el punto de vista negativo, el plan es sólo para los seis años de gobierno, como si no hubiera más allá en el futuro del país, y tiene por consecuencia que México se reinventa cada seis años, y que muchos de los programas que ya estaban dando frutos se truncan o se olvidan.

Y tú, estimado lector, estudiante o médico, ¿qué planes tienes para tu desarrollo personal?, no creo que tengas un plan sexenal, sino un proyecto que abarca desde ahora hasta que dejes de ser médico. Estoy seguro de que tú, como todos los que han llegado a nuestra Ciudad Universitaria a iniciar la carrera de Medicina, estás lleno de ilusiones y tienes muchos proyectos que esperas convertir en realidad en el curso de tu vida profesional.

Cuando hace poco más de diez años la Secretaría de Salud invitó a un grupo de 113 expertos de todas las disciplinas de la salud a hacer un libro que se llamó Cartas a un joven mexicano estudiante de Medicina, escribí lo que consideraban las bases para lograr la excelencia en la vida profesional del médico, que finalmente son las que llevan a lograr la excelencia en la vida. Y desde la aceptación de que la excelencia en sí no existe, que es un anhelo y motor de nuestras acciones, un modo de vivir, redacté lo que se llaman Las trece P para lograrla; ¿cuáles son?

Preparación. Hoy más que nunca es preciso que el médico se prepare todos los días. Afortunadamente en la actualidad existen muchos métodos de adquirir información y conocimientos.

Práctica. Para atender y entender la salud y la enfermedad se requiere del con-tacto constante y directo con el paciente. La práctica se adquiere a la sombra de los maestros, y nos permitirá llegar a dominar el arte y la técnica de nuestra profesión.

Perseverancia. Los obstáculos en la búsqueda del mejor tratamiento del pacien-te no deben impedir que, con inteligencia, perseveremos hasta alcanzar nuestro objetivo. Los errores y los fracasos enseñan, si sabemos utilizarlos.

Precisión diagnóstica. El cuidadoso examen clínico de nuestros pacientes, y los avances de la ciencia y la tecnología, ahora nos permiten tener la mayor precisión en el diagnóstico.

Precisión técnica. El adiestramiento en la disciplina que hayamos escogido es


fundamental para que cada paso en el manejo del paciente, ya sea clínico, quirúr-gico, obstétrico, etc., se haga con precisión y logre su objetivo.

Previsión de las posibles complicaciones. En Medicina no existe el cien por ciento de éxito, pero debemos anticiparnos y prever las posibles consecuencias de nuestros tratamientos, porque no debe haber “sorpresas” en la atención al paciente.

Participación en equipo. Como médicos, nunca podremos trabajar solos, por-que es tal la amplitud de nuestro universo, que los colegas de otras especialidades y con otros conocimientos siempre nos podrán ayudar. Los mejores resultados se obtienen trabajando en equipo.

Percepción de las necesidades del enfermo. El individuo que llega al consulto-rio no sólo necesita alivio para el mal físico que lo aqueja, tiene otras necesidades, una pena moral, zozobra económica, problemas familiares, etc., debemos cono-cerlas para actuar en consecuencia.

Prudencia. Hoy existe una Ley de Protección de Datos de Particulares, que es una especie de cláusula de confidencialidad, pero tú y yo sabemos que desde siempre la prudencia ha hecho que como médicos protejamos y resguardemos celosamente los datos de nuestros pacientes.

Paciencia. En más de una ocasión tendremos que hacer uso de la paciencia para atender, escuchar, tolerar y ayudar a un paciente por impertinente que parezca, y esa paciencia también será necesaria para tolerar a los colegas críticos, negativos, problemáticos, que afectan la vida diaria en nuestro ámbito laboral.

Puntualidad. Esta cualidad a veces ridiculizada y menospreciada, es funda-mental cuando tratamos con seres humanos enfermos. La puntualidad es signo de distinción del médico de excelencia y muestra de respeto a pacientes, familiares, amigos y a nosotros mismos.

Pulcritud. Amiga de la puntualidad es la pulcritud en el aseo personal, en el vestido, en el consultorio, como muestra de la dignidad de nuestra profesión y respeto a nuestros pacientes.

Pasión. Creo que ésta es la cualidad principal que debe tener un médico que se precie de serlo. Sólo hay una forma de hacer la medicina: bien, con dedicación en cada momento, con pasión, con la conciencia de que nos transforma en seres únicos, de que emprendemos aventuras imposibles para comprender mejor nuestra misión y lograr la salud de nuestros pacientes.

Esta pasión, que tuvieron los miles de sabios, investigadores, científicos, médicos que nos precedieron en los siglos anteriores, es la que transformó la medicina me-dieval en lo que es ahora, la que nos llevó a entender el cuerpo humano, a descubrir los enemigos microscópicos, a inventar los rayos X y la tomografía, a crear nuevas armas contra el cáncer. Pasión, pasión, que deberá ser el motor de nuestra vida.

Tú no necesitas un plan sexenal, necesitas un plan de vida, como médico y como ser humano, y a ti te corresponde establecer desde ahora la ruta que vas a seguir. Espero que estas trece P te sean de utilidad.

Por mi raza hablará el espírituRafael Álvarez Cordero

Editor


Artículos de revisión

La importancia de los parámetros farmacocinéticos

y farmacodinámicos en la prescripción de antibióticos

Raúl Carrillo Espera, Miriam Zavaleta Bustosb, Haidee Álvarez Alcántarab, Dulce María Carrillo Córdovac, Carlos Alberto Carrillo Córdovac

aUnidad de Terapia Intensiva. Fundación Clínica Médica Sur. México, DF.bCentro Institucional de Farmacovigilancia. Fundación Clínica Médica Sur. México, DF. cFacultad de Medicina. UNAM. México, DF.Correo electrónico: [email protected] Recibido: 21-agosto-2012. Aceptado: 17-octubre-2012.

ResumenEn el tratamiento del enfermo grave, la elección del antibió-tico y su dosificación están determinados por factores rela-cionados al microorganismo, al fármaco y a las condiciones de salud del paciente. La relación de algunos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos como la concentra-ción máxima alcanzada (Cmáx), el área bajo la curva (ABC) y la concentración mínima inhibitoria (MIC) son determinantes en la toma de decisiones para seleccionar el fármaco y su posología. De acuerdo a estos parámetros, los antibióticos se clasifican en dependientes de tiempo y dependientes de concentración. Los primeros (betalactámicos, glucopépti-dos) pueden requerir ajustes en el tiempo de infusión y los dependientes de concentración (aminoglucósidos, fluoro-quinolonas) se basan en la Cmáx/MIC.Palabras clave: Antibióticos, farmacodinamia, farmacocinéti-

ca, área bajo la curva.

The importance of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in antibiotic prescriptionAbstractIn the treatment of critically ill patient, antibiotic choice and dosage are influenced by factors related to the pathogen, the drug and the patient's health status. The relationship of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters such as maximum concentration (Cmax), area under the curve (AUC) and minimum inhibitory concentration (MIC) can assist in decision-making to choose the drug and the correct dose. According to these parameters, antibiotics are classified into time-dependent and concentration-dependent. The first ones (betalactams, glycopeptides) could require adjustments in the infusion time; while concentration-dependent ones (amino-glycosides, fluoroquinolones) are based on the Cmax / MIC.Key words: Antibiotics, Pharmacodynamics, Pharmacokinetics,

Area Under the Curve.

La elección del antibiótico y su posología se ven influidos por diversos factores que van desde la etio-logía de la enfermedad, la sensibilidad o resistencia al fármaco en cuestión, el contenido corporal de agua, los niveles de proteínas fijadoras y las comor-bilidades asociadas entre otros. McKinnon1 resume

Alvi

man

n

Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM 6 6

dichos factores en 3 grupos: los relacionados con el paciente, con el microorganismo y con el fár-maco. Aquellos relacionados al paciente incluyen las comorbilidades, el compromiso inmunológi-co, función orgánica (principalmente la renal y la hepática), historia de alergia e hipersensibilidad y el peso. En el segundo grupo se integran la sensi-bilidad intrínseca, los patrones de resistencia en el entorno hospitalario. Es común que en las áreas de terapia intensiva el paciente se enfrente a mi-croorganismos como Staphylococcus aureus meti-cilinoresistentes (SAMR), Pseudomonas aeruginosa multiresistentes, Acinetobacter baumannii, o de la familia Enterobacteriaceae2.

En el tercero, las características del fármaco en términos de seguridad, eficacia, así como las pro-piedades farmacocinéticas y farmacodinamias del antibiótico (tabla 1).

Si bien el estudio del efecto de las dosis e inter-valo sobre la actividad bactericida ha sido investi-gada desde de los años cuarenta, la búsqueda de las estrategias de optimización en la antibioticoterapia sigue siendo un reto actual1.

Algunas de las herramientas que pueden ayudar a la selección del régimen terapéutico es la apli-cación de conceptos farmacodinámicos como la concentración mínima inhibitoria (MIC) y farma-cocinéticos como el área bajo la curva (ABC) que lejos de verse como modelos matemáticos teóricos tienen aplicación directa en la práctica cotidiana y en el tratamiento del enfermo grave.

El objetivo de este trabajo es poner a conside-ración los parámetros farmacocinéticos y farma-

codinámicos relevantes para la toma de decisiones clínicas.

PRiNCiPios DE fARMACoCiNétiCA y fARMACoDiNAMiALa farmacocinética se refiere al cambio de concen-tración del fármaco mediante su absorción, distri-bución, metabolismo y excreción. Una forma de representar este cambio de concentración es con una gráfica de concentración de fármaco contra tiempo. Datos como la concentración máxima alcanzada (Cmáx), el ABC y la exposición acumulada al fár-maco por 24 h son datos de relevancia en el uso de antibióticos (figura 1).

Por otro lado, la farmacodinamia trata del es-tudio de los efectos farmacológicos del fármaco en su sitio de acción, en el caso de los antibióticos, la relación entre la susceptibilidad del microorganismo y su efectividad para tratar la infección. Aunque no podemos conocer con exactitud la concentración de fármaco en el sitio de unión al microorganismo, el parámetro de utilidad para determinar la suscep-tibilidad del microorganismo en la MIC, definida como la concentración mínima de un antibiótico requerida para impedir el crecimiento de un inó-culo de 105 UFC/ml en fase de crecimiento tras la incubación de una noche3. Es importante remarcar que este dato se obtiene de una prueba in vitro y no necesariamente representa la concentración a la que el microorganismo se encuentra en el sitio de infección en un paciente.

Para obtener un resultado exitoso debe existir una interacción específica entre el agente antimi-

tabla 1. Clasificación de antibióticos de acuerdo a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas

Dependientes de tiempo (con mínimo o nulo efecto

postantibiótico)

Dependientes de concentración, bactericidas (con prolongado efecto

postantibiótico)

Bacteriostáticos dependientes de concentración o tiempo (con efecto

postantibiótico importante)BetalactámicosVancomicina

AminoglucósidosDaptomicinaFluoroquinolonasMetronidazolAzitromicinaCetólidos

ClaritromicinaClindamicinaEritromicinaLinezolidEstreptograminasTetraciclinasTigeciclina

Los parámetros en la prescripción de antibióticos


crobiano y el microorganismo patógeno (farma-codinamia) en las concentraciones más adecuadas (farmacocinética). De esta interrelación de los con-ceptos anteriormente explicados se desprenden va-riables a considerar como la Cmáx sobre la MIC o el tiempo durante el cual el fármaco permanece por encima de esta MIC (T > MIC) también expresado en porcentaje de tiempo con relación al intervalo de administración (figura 1).

El efecto postantibiótico (EPA) suele ser otra variable a considerar y se define como la supresión del crecimiento bacteriano posterior a la exposición a un antibiótico in vitro. Los fármacos inhibidores de la síntesis de la pared celular como los beta-lactámicos y la vancomicina tienen un corto EPA sobre cocos gram positivos y mínimo para gram negativos.

Bajo estos conceptos, de manera clásica se han definido 2 grupos de antibióticos: los dependientes de concentración y dependientes de tiempo.

Los fármacos dependientes del tiempo presen-

tan actividad bactericida lenta y un corto o nulo efecto postantibiótico. Ejemplos de fármacos per-tenecientes a este grupo son los betalactámicos y los antibióticos glucopéptidos.

El T > MIC es un predictor significativo1, es decir, el objetivo es priorizar el tiempo en el que las concentraciones del fármaco permanecen sobre el MIC en relación con el intervalo de dosificación. Para los betalactámicos se requiere que la concen-tración sérica sobre MIC sea entre el 40-50% del intervalo.

Las estrategias para adecuar la posología se aso-cian a la frecuencia3 y método de administración (en bolo o en infusión)2. Si la estrategia fuese una infusión continúa, se requeriría una dosis de carga antes de iniciar la infusión para alcanzar de inme-diato la concentración terapéutica4.

El segundo grupo contiene a los fármacos de-pendientes de la concentración bactericida y pro-longado efecto post antibiótico, por ejemplo los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y la dapto-

ABC/MIC

Cmáx/MIC

Cmáx

MIC

Conc

entr

ació

n

Tiempo

ABC

T > MIC

figura 1. Representación gráfica de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos

ABC: área bajo la curva; ABC/MIC: área bajo la curva calculada sobre MIC; Cmáx: concentra-ción máxima; Cmáx/MIC: relación entre la concentración máxima y la concentración mínima inhibitoria; MIC: concen-tración mínima inhibito-ria; T > MIC: tiempo que el antibiótico permanece con una concentración mayor a MIC.

R. Carrillo Esper, M. Zavaleta Bustos, H. Álvarez Alcántara, D.M. Carrillo Córdova, C.A. Carrillo Córdova

Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM 8 8

micina. La efectividad de estos se asocia a la Cmáx/MIC, es decir al número de veces que el valor de Cmáx sobrepasa la MIC o bien el ABC sobre la MIC1 reflejando una cierta dependencia del tiempo.

En términos generales, para estos antibióticos se ha demostrado que las Cmáx cerca de 10 ve-ces mayores a MIC, ABC/MIC cercanas a 30 para Streptococcus pneumoniae y mayores a 30 para mi-croorganismos gramnegativos, pueden ser predic-toras de una antibioticoterapia más efectiva.

Después de que la concentración en el sitio de de infección está por debajo de MIC puede perma-necer un cierto efecto postantibiótico que también depende de la concentración3.

Este tipo de parámetros también puede servir para comparar la efectividad entre fármacos de una misma clase terapéutica, se espera que tengan ma-yor efectividad los que tengan una mayor potencia (menor MIC) y tengan mayor ABC/MIC o Cmáx/MIC.

Un tercer grupo de medicamentos bacteriostá-ticos cuya eficacia está subrogada a concentración o a tiempo pero poseen un efecto postantibiótico moderado a prolongado son los macrólidos y la

clindamicina, cuyo efecto postantibiótico permite que las concentraciones excedan el MIC por menos del 50% del intervalo, y el linezolid cuya eficacia depende de T > MIC (tiempo) y ABC/MIC por 24 h (concentración)3.

La combinación de fármacos puede resultar be-neficiosa, como se ha demostrado con esquemas compuestos de un betalactámico más aminoglu-cósido, mejorando la relativamente lenta actividad bactericida de los primeros. El uso del betalactámi-co sólo mostró acción bactericida frente a enteroco-cos y el aminoglucósido en monoterapia actividad inhibitoria, pero la combinación resulta en una rápida actividad bactericida3.

MoDifiCACioNEs fARMACoCiNétiCAs y fARMACoDiNáMiCAs EN EL ENfERMo CRítiCoEl paciente enfermo crítico presenta cambios fisio-patológicos que inciden en la absorción, distribu-ción, metabolismo y eliminación de los fármacos. La hipoperfusión tisular, especialmente en el cho-que séptico, afecta la distribución del fármaco a músculo, piel y tracto gastrointestinal.

En los pacientes en estado crítico el volumen de distribución de los aminoglucósidos puede estar incrementado de manera significativa (0.43 l/kg contra 0.25 l/kg en pacientes no críticos) por lo que se recomienda un monitoreo de niveles séricos terapéuticos para ajustar a la dosis adecuada.

Otra consideración es que la distribución o con-centración del fármaco puede ser menor a la plasmá-tica en algunos espacios mediados por membranas o bien cuando algunas infecciones se llevan a cabo en sitios extravasculares, los valores plasmáticos sólo son adecuados cuando son representativos del sitio de infección. Por ejemplo, para meningitis los niveles del fármaco en líquido cefalorraquídeo se consideran apropiados para la determinación de los datos farmacodinámicos. La hipoalbuminemia puede provocar una mayor fracción libre de fárma-cos con alta afinidad a proteínas.

La insuficiencia renal se presenta en un eleva-do porcentaje de pacientes en la unidad de terapia intensiva (UTI), por lo que el tiempo de vida me-dia de los antibióticos de eliminación renal puede

El efecto postantibiótico (EPA) se define como la supresión del crecimiento bacteriano posterior a la exposición a un antibiótico in vitro. Los fármacos inhibidores de la síntesis de la pared celular como los betalactámicos y la vancomicina tienen un corto EPA sobre cocos gram positivos y mínimo para gram negativos.

Los fármacos dependientes del tiempo presentan actividad bactericida lenta y un corto o nulo efecto postantibiótico.

Otro grupo son los fármacos dependientes de la concentración de bactericidas y prolongado efecto post antibiótico, por ejemplo los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y la daptomicina.



prolongarse. Esta disfunción afecta a la mayoría de los antibióticos utilizados en el paciente crítico, por mencionar algunos: los betalactámicos, fluoroqui-nolonas y aminoglucósidos.

Los estados hiperdinámicos, como el síndro-me de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o la administración concomitante de fármacos que impacten en el estado hemodinámico (p. ej., do-pamina y diuréticos)2, incrementan la capacidad de depuración renal hasta en un 50% por lo que las dosis regulares podrían no ser suficientes para un paciente en la UTI con estas características5.

Estos cambios hacen necesario un monitoreo apropiado de los efectos farmacológicos y adversos a través de la revisión de niveles séricos, cuando esto es posible, y de la revisión clínica del paciente.

APLiCACioNEs DE PRiNCiPios fARMACoCiNétiCos y fARMACoDiNáMiCos En este apartado se analizarán los grupos farmaco-lógicos en relación a su farmacocinética y farma-codinamia. Para estudiar estos parámetros es usual utilizar modelos in vitro o animales para representar la actividad del antibiótico en un ambiente diná-mico, en algunos de ellos no se involucra el papel del sistema inmunológico del huésped1. Sin em-bargo se puede considerar que la farmacodinamia derivada de los estudios in vitro o en modelos ani-males son concordantes con los estudios clínicos3.

En esta revisión se hace la distinción de cuáles son los resultados obtenidos en este tipo de modelos y lo encontrado en pacientes y de manera especial se señalarán los que proceden de enfermos en estado crítico.

Hay que señalar que para algunos antibióticos, los valores predictivos e incluso su comportamien-to como concentracióndependiente o tiempo-dependiente se ve modificado de acuerdo con el microorganismo diana e impacta en la respuesta bacteriológica.

AminoglucósidosTienen un rápido efecto bactericida dependiente de concentración con un efecto postantibiótico sig-nificativo. Los estudios señalan como parámetro predictor de efectividad el Cmáx/MIC con una relación ≥ 8-10: 1 para gentamicina, tobramicina y amikacina contra microorganismos gramnega-tivos. Una relación Cmáx/MIC ≥ 10 correlaciona a un 90% de probabilidad de normalización de temperatura al día 7. En otros estudios un ABC/MIC por 24 h de al menos 100-125 fue predic-tor de efectividad. Los aminoglucósidos presentan un efecto postantibiótico entre 2-10 h en modelos animales, sin embargo no se ha determinado este parámetro en humanos1.

Deberá tenerse en cuenta que este grupo farma-cológico exhibe importantes efectos nefrotóxicos; la


Ronn

ieb


acumulación de fármaco en los túbulos renales se considera como un proceso saturable, por lo que se prefieren esquemas de 5-7 mg/kg cada 24 h, donde se expone al paciente a concentraciones elevadas (para aprovechar su característica de concentración dependiente) pero con menor frecuencia durante el día (cuando las concentraciones séricas se en-cuentran por debajo de la MIC por un intervalo de tiempo prolongado)1. La relación entre los datos farmacodinámicos y la ototoxicidad aún no se han establecido con claridad3.

La farmacocinética de los aminoglucósidos pre-senta importantes variaciones, especialmente en el paciente con insuficiencia renal o hipoperfundido el Cmáx se afecta por el volumen de distribución y el ABC por el volumen de distribución y la de-puración, por lo que lo que se requieren nomogra-mas de ajuste de dosis como se aplica en el 62% de los pacientes en UTI; es importante tomar esto en cuenta para considerar la toma de niveles y de esta manera evaluar la posología.

CarbapenémicosLos carbapenémicos, al pertenecer al grupo de beta-lactámicos, se comportan como tiempodependien-tes en los que el tiempo de exposición sobre MIC (T > MIC expresada en porcentaje del intervalo de administración) es de mayor relevancia que una concentración elevada. Por ello, las estrategias para maximizar la eficacia suele ser el empleo de infu-siones intravenosas intermitentes6.

De acuerdo con estudios realizados bajo las téc-nicas de simulación Montecarlo, tanto la adminis-tración en bolo y las infusiones continuas como las intermitentes mostraron alcanzar un 100% de los

objetivos farmacodinámicos para microorganismos gramnegativos, sin embargo, al analizar el subgrupo de microorganismos menos susceptibles (Pseudomo-nas, Acinetobacter) las infusiones intermitentes y las continuas mostraron superioridad2.

Un estudio en voluntarios sanos sobre la farma-cocinética de meropenem concluye que una infu-sión intravenosa de 0.5-1 g por 3 h alcanzó mejores resultados en términos de T > MIC que el bolo de 1 g por 10 min (47-59% contra 42%, MIC = 4 mg/l, p < 0.05)7. Resultados similares se comprobaron en pacientes con neumonía asociada a ventilador com-parando bolo de 1 g contra infusiones intermitentes de 1-2 g por 3 h (74% contra 93-98%, MIC = 1 μg/ml, p < 0.05)8.

En el caso de doripenem, se ha estudiado que para una dosis de 500 mg infundida por 4 h cada 8 h, se espera tener un T > MIC de 35% en pacientes críticos9.

fluoroquinolonasEste grupo de fármacos pertenece al grupo de-pendiente de concentración en los que parámetros asociados a eficacia han sido Cmáx/MIC y ABC/MIC. En modelos in vitro, se analizó la actividad de ciprofloxacina contra Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa, y se demostró el requerimiento de un Cmáx/MIC con efecto bactericida de 150:1 para E. coli y < 5:1 para Pseudomonas aeruginosa.

En cuanto a la experiencia clínica en un estudio de levofloxacino en infecciones de las vías respira-torias, tracto urinario y piel, se observó una mejor eficacia con Cmáx/MIC > 12.2. diferentes estudios in vitro y modelos animales apoyan el requerimiento de un ABC/MIC entre 30-401 o 25-30 Cmáx/MIC3 para Streptococcus pneumoniae. Estos datos orientan a concluir que las fluoroquinolonas pueden tener un comportamiento farmacodinámico diferente para cada microorganismo.

VancomicinaLos glucopéptidos tienen características similares a los betalactámicos en cuanto a su acción sobre la pared celular, por lo que además de tomar en cuenta el T > MIC se debe favorecer una adecuada ABC sobre la MIC. Existe controversia en la clasificación de este grupo como concentración o tiempo depen-

Los antibióticos son tiempodependientes o concentracióndependientes. En los primeros se prefiere mantener la T > MIC por al menos 40% del intervalo de administración, utilizando infusiones. En los segundos el objetivo a considerar desde el punto de vista farmacocinético y farmacodinámico es una Cmáx/MIC adecuada.


Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 1111

diente, sin embargo estudios en endocarditis por S. aureus meticilino-resistentes demostraron su acción tiempo dependiente3. Como parte del grupo de los glucopéptidos, la vancomicina ha demostrado efecto bactericida dependiente de tiempo. En el tratamiento contra Staphylococcus aureus (MIC50 = 0.5 μg/ml) los niveles plasmáticos mínimos alcanzados son mayores a 0.5 μg/ml en la mayoría de los casos1, por lo que puede considerar que el T > MIC se acerca al 100% durante el intervalo de administración.

Se ha encontrado poca relación con la Cmáx variando en un rango de 2 a 40 veces sobre MIC. Sin embargo, no se debe descartar la importancia de la concentración en este grupo farmacológico. Hyatt10 comparó la relación entre ABC/MIC y el resultado clínico en 84 pacientes, y encontró que aquellos con ABC/MIC < 125 tenían mayor pro-babilidad de de fracaso (p = 0.004). El hecho de que algunos pacientes hayan experimentado falla al tratamiento aun con niveles en valle mayores a MIC sugiere que tanto el tiempo como la concentración pueden ser de importancia para la vancomicina. Por ello otros autores incluyen en el análisis la ABC/MIC y proponen que debe exceder a 400 veces para asegurar un tratamiento óptimo1.

En cuanto a la resistencia a vancomicina, el MIC es el parámetro que se suele tomar en cuenta. Se presenta disminución del 46% en cepas de SAMR resistentes a vancomicina con MIC ≤ 0.5 mg/l, pero un aumento del 0 al 7% en cepas con MIC de 1 mg/l, esto demuestra que se requiere una mayor concentración plasmática para inhibir el crecimien-to, lo que se refleja como resistencia al antibiótico. Sin embargo, aumentar la dosis de vancomicina puede no mejorar los resultados a largo plazo y se recomienda utilizar alternativas terapéuticas como linezolid o daptomicina2.

CoNCLUsioNEsCon los datos presentados anteriormente podemos concluir que para la selección y dosificación de los antibióticos es importante conocer su comporta-miento de acuerdo a los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos y las variaciones de los mismos que se pueden presentar.

Con base en esto, los antibióticos presentan ca-

racterísticas como tiempodependientes o concen-tracióndependientes. Las estrategias para favorecer la efectividad de cada grupo suelen ser diferentes, en los fármacos dependientes de tiempo se prefiere mantener la T > MIC por al menos 40% del in-tervalo de administración, utilizando infusiones. En los fármacos dependientes de concentración el objetivo a considerar desde el punto de vista far-macocinético y farmacodinámico es una Cmáx/MIC adecuada.

bibLiogRAfíAMcKinnon PS, Davis S. Pharmacokinetic and pharmacodyna-

mic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:271-88.

Petrosillo N, Drapeau CM, Agrafiotis M, Falagas ME. Some current issues in the pharmacokinetics/pharmacodynamics of antimicrobials in intensive care. Minerva Anestesiol. 2010;76:509-24.

Levison ME. Pharmacodynamics of antimicrobial drugs. In-fect Dis Clin North Am. 2004;18:451-65.

Amsden G. Methodology for the study of pharmacodynamic effects of anti-infective agents En: Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of In-fectious Diseases. 7° Edición. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2009.

Roberts AJ, Roberts SM, Semark A, Udy AA, Kirkpatrick MJ, Paterson LD, et al. Antibiotic dosing in the ‘at risk’ critically ill patient: Linking pathophysiology with phar-macokinetics/pharmacodynamics in sepsis and trauma patients. BMC Anesthesiol. 2011;11:3-10.

Dandekar PK, Maglio D, Sutherland CA, Nightingale CH, Ni-colau DP. Pharmacokinetics of Meropenem 0.5 and 2 g Every 8 Hours as a 3-Hour Infusion Pharmacother. 2003;23:988-91.

Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Comparison of the phar-macodynamics of Meropenem in healthy volunteers fo-llowing administration by intermittent infusion or bolus injection. J Antimicrob Chemother. 2003;52: 518-21.

Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the Pharmacodynamics of Meropenem in Patients with Ventilator-Associated Pneumonia following Administration by 3-Hour Infusion or Bolus Injection. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1337-9.

Samtani M, Flamm R, Kaniga K, Nandy P. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic-Model-Guided Doripenem Dosing in Critically Ill Patient. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2360-4.

Hyatt JM, Nix DE, Schentag JJ. Pharmacokinetic and phar-macodynamic activities of ciprofloxacin against strains of Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, and Pseu-domonas aeruginosa for which MICs are similar. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:2730-7.




tratamiento de la hipertensión arterial en presencia de enfermedad renal crónica

Antonio Méndez Durána

aServicio de Nefrología. Hospital General Regional N.° 25. Instituto Mexicano del Seguro Social. México, DF. Correo electrónico: [email protected]: 02-febrero-2012. Aceptado: 28-febrero-2013.

REsUMENLa mejoría en la sobrevida también ofrece una mayor posibi-lidad de padecer enfermedades crónicas degenerativas entre las que destacan la diabetes mellitus y la hipertensión arterial (HTA). La enfermedad renal crónica (ERC) actualmente consti-tuye una pandemia y la HTA está presente en prácticamente todos los estadios de la ERC, el descontrol hipertensivo y la necesidad de ingerir más fármacos para obtener valores ten-sionales adecuados se hace más evidente a medida que pro-gresa el estadio de la enfermedad. El enfermo renal presenta HTA de difícil control, en él se conjugan la activación adre-nérgica, activación del sistema nervioso renina angiotensina aldosterona, la retención hídrica y mecanismos vasculares. El tratamiento antihipertensivo vigente en presencia de daño renal se enfoca a disminuir las cifras de presión arterial, dis-minuir el riesgo cardiovascular y brindar renoprotección, los antagonistas de receptores de angiotensina han demostrado ser la terapia farmacológica de elección independientemente de la enfermedad subyacente y del grado de proteinuria, la combinación con IECA no resulta en un mayor beneficio y si en efectos adversos graves como hipercalemia, inclusive

potencialmente letales que incluyen síndrome de muerte súbita. El tratamiento de la HTA en la ERC deberá ir más allá de sólo la reducción de cifras de presión arterial, al considerar que en estos pacientes el riesgo cardiovascular se encuentra muy incrementado y el enlentecimiento de la progresión del daño renal es imperativo. Palabras clave: hipertensión, enfermedad renal crónica, an-

tagonistas de receptores de angiotensina, cardiovascular risk.

Treatment of hypertension in CKD patientAbstRACtImprovement in survival involves a greater possibility of de-veloping chronic degenerative diseases among which dia-betes mellitus and hypertension stand out. Chronic kidney disease (CKD) is now a pandemic and hypertension is present in virtually all stages of CKD, the uncontrolled hypertension and the need to ingest more drugs to have adequate blood pressure values becomes more evident as disease stage pro-gresses. Renal patients have high blood pressure difficult to control, and combine adrenergic activation, activation of the renin angiotensin aldosterone nervous system, water retention and vascular mechanisms. Current antihyperten-sive treatment when kidney damage is present focuses on reducing blood pressure, reducing cardiovascular risk and providing renoprotection; angiotensin receptor antagonists have been proven to be the pharmacological therapy of

Arch

ivo

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 1313

choice regardless of the underlying disease and the degree of proteinuria, the combination with ACEI does not result in a greater benefit but do produce serious adverse effects such as hyperkalemia, and even potentially lethal damage, including sudden death syndrome. Treatment of hyperten-sion in CKD must go beyond just reducing blood pressure, considering that cardiovascular risk is greatly increased in these patients and that slowing the progression of kidney damage is imperative.Key words: arterial hypertension, chronic kidney disease, angio-

tensin receptors antagonists, cardiovascular risk.

iNtRoDUCCióNLa enfermedad renal crónica (ERC) constituye un problema de salud pública en México y el mundo, presenta una incidencia y prevalencia incrementadas debido, principalmente, al envejecimiento de la po-blación y la presencia de complicaciones tardías que pueden observarse en pacientes que padecen enfer-medades crónico-degenerativas principalmente dia-betes e hipertensión arterial (HTA), estas pueden ser condicionantes o agravantes del daño renal y conse-cuentemente conllevan en la cronicidad al empleo de tratamientos de reemplazo renal (diálisis peritoneal, hemodiálisis y trasplante renal). En México alrededor del 50% de los pacientes en terapias dialíticas tienen el antecedente de diabetes y el 19% de HTA1.

La enfermedad renal (ER) es un trastorno pa-tológico de evolución lenta y progresiva que se caracteriza por presentar disminución de la fun-ción renal, lo cual está determinado por la entidad nosológica causal y los factores asociados al daño renal, las determinantes de la progresión incluyen la actividad del proceso primario, adaptaciones intrarrenales y de mediadores locales y sistémicos, en estos últimos la HTA sistémica y glomerular, la proteinuria, alteraciones de la glucosa y lípidos, la anemia, el género, raza y tabaquismo, son factores que se combinan magnificando la expresión del daño2; el ácido úrico es un factor que juega un pa-pel importante en el desarrollo y empeoramiento de la HTA y de la ER, muestra una relación directa con los mediadores de la inflamación sistémica, el daño endotelial y con el deterioro de la función renal3.

La fisiopatología de la nefropatía hipertensiva se explica por diversos mecanismos que se conjugan, por un lado, precipitando la aparición de HTA, y por otro, acelerando el deterioro de la función renal, destaca a nivel intrínseco renal el incremento en la presión arterial que afecta la microvasculatura renal-glomerular debido a una vasoconstricción pre-glomerular sostenida que se transmite al glomérulo, en donde los mecanismos regulatorios se encuentran alterados y disminuidos permitiendo el incremento de la presión hidrostática, la hiperfiltración, protei-nuria y el daño glomerular, lo cual ocurre en pre-sencia o no de diabetes; por otra parte, la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) que ocurre de forma proporcional al deterioro de la función renal y la disfunción endotelial que ocurre en todos los estadíos de la enfermedad4.

El trastorno hipertensivo que presenta el enfer-mo renal crónico manifiesta un comportamiento distinto al observado en el no nefrópata, el primero generalmente presenta HTA de difícil control y re-quiere de 2 o más medicamentos antihipertensivos para alcanzar cifras < 130/80 mmHg, lo cual está dado por alteraciones intrínsecas propiamente deri-

La enfermedad renal (ER) es un trastorno patológico de evolución lenta y progresiva que se caracteriza por presentar disminución de la función renal, lo cual está determinado por la entidad nosológica causal y los factores asociados al daño renal, las determinantes de la progresión incluyen la actividad del proceso primario, adaptaciones intrarrenales y de mediadores locales y sistémicos, en estos últimos la HTA sistémica y glomerular, la proteinuria, alteraciones de la glucosa y lípidos, la anemia, el género, raza y tabaquismo, son factores que se combinan magnificando la expresión del daño.

A. Méndez Durán


vadas del SRRA, tal descontrol hipertensivo es aún mayor en estadios avanzados de la ER, en donde, además, la retención hidrosalina e hipervolemia se conjugan con los mecanismos ya descritos. Estos procesos fisiopatológicos hacen del nefrópata un paciente de difícil control hipertensivo así como la terapéutica ser un tanto especial, ya que habrá que dar un manejo distinto según el estadío de la ERC que se curse4.

REDUCCióN DE LAs CifRAs DE PREsióN ARtERiAL La mayor reducción de cifras tensionales no siempre produce mayor beneficio. Algunos metaanálisis que incluyen más de 1.5 millones de sujetos han demos-trado una relación directamente proporcional de la presión arterial con la incidencia de enfermedad cardiovascular y muerte; sin embargo, no hay evi-dencia de que una mayor disminución de la presión

arterial (115/75 mmHg) disminuya más el riesgo y sí pueda presentarse el fenómeno llamado “punto J”, que puede aparecer en población de edad avanzada que presenta enfermedad diastólica y en pacientes con enfermedad arterial coronaria, características que generalmente también presentan los enfermos renales crónicos y que no puede ser generalizado al resto de la población. La HTA también guarda una relación directa con el desarrollo de enfermedad renal futura, e indica mayor progresión del daño, sobre todo en pacientes con proteinuria, los estudios más recientes indican que por cada diminución de 20 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) y 10 mmHg en la presión arterial diastólica (PAD), dis-minuye el riesgo de un evento cardiovascular hasta en un 50%5; cifras de 135/85 mmHg incrementan el riesgo de mortalidad cardiovascular 2 veces; 155/95 mmHg, 4 veces, y con valores de 175/105 mmHg, hasta 8 veces6.

Factores patogénicos

Hiperactividad neurohumoral (sistema nervioso simpático, sistema renina angiotensina

aldosterona, otros)

Alteraciones metabólicas en la glucosa, compuestos reactivos

del oxígeno y óxido nítrico

Alteraciones vasculares (alteraciones en el �ujo

celular del calcio)

Retención de sal y agua

Factores exógenos (fármacos)

Incremento del gasto cardiaco

Incremento de las resistencias

vasculares periféricas

Rigidez arterial

Enfermedad cardiovascular

Presión arterial sistólica

Envejecimiento

Pérdida de nefronas

Nefropatía terminal

Progresión de la enfermedad

Consecuencias hemodinámicas

figura 1. Factores involucrados en la fisiopatología de la hipertensión arterial en el nefrópata

La hipertensión arterial en presencia de enfermedad renal crónica

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 1515

Los fACtoREs DE RiEsgo CARDioVAsCULAR EN EL ENfERMo RENAL CRóNiCoLos factores de riesgo cardiovascular clásicos del estudio Framingham en población adulta con HTA no explican el aumento de riesgo cardiovascular de los pacientes en diálisis; en este tipo de pacientes se superponen una gran diversidad de factores que se han agrupado en: factores clásicos, factores es-pecíficos de la uremia y factores relacionados con diálisis (figura 1).

En México las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en estos pacientes7,8 mientras que el registro español del año 2002 reportó 30 a 40%, y en Estados Unidos de América, en el año 2000, por lo menos un 50% de las muertes se atribuyeron a causa cardiovascular.

En pacientes con diálisis existen tres formas de enfermedad cardiovascular altamente prevalentes, la hipertrofia ventricular izquierda, la ateroesclerosis y la arterioesclerosis o enfermedad de vasos grandes9. Por otra parte, el deterioro de la función renal se relaciona directamente con el incremento del riesgo de mortalidad general; la función renal residual mayor de 60 ml/min presenta un incremento del riesgo de 0.76; de 45 a 59 ml/min, de 1.08; de 30 a 44 ml/min, de 4.76; de 15 a 29 ml/min, de 11.36, y < 15 ml/min, de 14.1410.

fACtoREs DE RiEsgo CARDioVAsCULAR EN DiáLisis9

Clásicos• Edad avanzada.• Sexo masculino.• Hipertensión arterial.• Diabetes.• Dislipidemia.• Cardiopatía previa.• Hábito tabáquico.• Intolerancia a carbohidratos.• Sedentarismo.• Hipertrofia ventricular izquierda.

Relacionados con la uremia• Anemia.• Alteraciones del metabolismo mineral.• Hiperhomocisteinemia.

• Inflamación sistémica.• Estrés oxidativo incrementado.• Menopausia precoz.• Desnutrición.• Trastornos del sueño.

Relacionados con la diálisis• Líquido de diálisis.• Bioincompatibilidad de membranas de diálisis.• Diálisis inadecuada.• Sobrecarga de volumen.• Intoleracia al proceso dialítico.• Tener fístula arteriovenosa.

fACtoREs iMPLiCADos EN EL DEsARRoLLo DE hiPERtRofiA DE VENtRíCULo izqUiERDo EN PACiENtEs CoN DiáLisis9

• Sobrecarga de volumen: exceso de líquido, anemia.• Fístula arteriovenosa.• Sobrecarga de presión: HTA, arterioesclerosis,

estenosis aórtica.• Fibrosis intersticial miocárdica.• Hiperparatiroidismo secundario.• Activación sistema renina-angiotensina.• Niveles elevados de endotelina e inhibidores del

óxido nítrico.

fACtoREs RELACioNADos CoN LA PREVALENCiA AUMENtADA DE iCtUs EN DiáLisis9

• Hipertensión arterial.• Anemia.• Desnutrición e inflamación.• Fibrilación auricular.• Ateroesclerosis carotídea.

tRAtAMiENto El objetivo del tratamiento hipertensivo en presen-cia de enfermedad renal crónica está enfocado a:10-15

• Disminuir las cifras de presión arterial.• Disminuir la progresión de la enfermedad renal.• Reducir el riesgo cardiovascular.

De manera similar en el manejo del paciente con HTA no renal, las medidas no farmacológicas

A. Méndez Durán


forman parte fundamental en el control de las cifras tensionales y las farmacológicas tienen recomenda-ciones, precauciones y consideraciones específicas.

MEDiDAs No fARMACoLógiCAs• Dieta individualizada, adecuada para mantener

un control metabólico y glicémico adecuados; cuidar no generar malnutrición, restringir el sodio para alcanzar la meta anitihipertensiva (< 3 g de sal al día).

• Reducir peso corporal.• Restricción de proteínas en casos de deterioro

moderado y severo de la función renal.• Ejercicio físico de tipo aeróbico 30 a 45 min 3

a 4 veces a la semana. • Abandono del hábito tabáquico.• Suspender la ingesta de alcohol.• Nefrotoxicidad potencial.

Otros factores relacionados con el deterioro de la función renal son la nefrotoxicidad potencial de algunos alimentos, fármacos, medios de contras-te, diversas nefrotoxinas y condiciones patológi-cas transitorias (deshidratación) que no influyen directamente en el control hipertensivo pero que exacerban el daño renal preestablecido y aceleran la progresión de la enfermedad renal16.

Disminución de la presión arterial Hasta el 80% de los pacientes con HTA y daño renal requieren de 2 o más fármacos antihipertensivos para lograr un control adecuado de las cifras tensio-nales, en los cuales se recomienda un descenso de la presión arterial de forma paulatina hasta alcanzar la meta (< 130/80 mmHg). Los antagonistas del recep-tor de la antgiotensina (ARA) son fundamentales en el tratamiento de HTA, insuficiencia cardiaca, intolerancia al inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA), enfermedad renal cró-nica proteinúrica, nefropatía diabética, posinfarto miocárdico y proteinuria del paciente postrasplan-tado de riñón, estas sustancias, a diferencia de los IECA, no inhiben la conversión de angiotensina I a II sino que bloquean la unión a los receptores de angiotensina tipo I, los cuales se encuentran en tejido muscular liso, glándula adrenal, miocardio, y con mayor intensidad en el glomérulo. Hasta ahora se han identificado 2 tipos de receptores de angio-tensina denominados tipo I y II, los efectos farma-cológicos encontrados sólo están determinados por el bloqueo de receptores tipo I en por lo menos un 80%, los efectos mediados por los receptores tipo II no han sido definidos con exactitud, hay evi-dencia de que pueden disminuir la presión arterial a través de la liberación de óxido nítrico, inhibir el

tabla 1. Indicaciones preferentes de los antagonistas de receptores de angiotensina en la enfermedad renal crónica, según grado de recomendación

Tipo de afección renal Indicación preferenteObjetivo del control

hipertensivoGrado de recomendación

Diabetes mellitus tipo 1 y 2 con nefropatía incipiente con hipertensión arterial IECA o ARA < 130/80 mmHg A

Diabetes mellitus tipo 1 y 2 con nefropatía incipiente sin hipertensión arterial IECA o ARA - A

Diabetes mellitus tipo 1 con nefropatía establecida + hipertensión arterial IECA < 130/80 mmHg A

Diabetes mellitus tipo 2 con nefropatía establecida + hipertensión arterial ARA < 130/80 mmHg A

Nefropatía no diabética con hipertensión arterial, con índice de proteínas/creatinina ≥ 200 mg/g

IECA o ARA < 130/80 mmHg A

Nefropatía no diabética sin hipertensión arterial con índice de proteínas/creatinina ≥200 mg/g IECA o ARA - C

Nefropatía no diabética sin hipertensión arterial con índice de proteínas/creatinina ≤ 200 mg/g Sin preferencia - C


Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 1717

crecimiento e inducir diferenciación celular, y están involucrados en la apoptosis. Más recientemente se ha relacionado su participación en la activación del factor de necrosis tumoral beta, importante factor transcriptor pro inflamatorio17.

Diversos metaanálisis demuestran eficacia an-tihipertensiva y efecto antiproteinúrico específico de algunas sustancias, independientes del efecto hipotensor tanto en pacientes diabéticos como hi-pertensos18.

Existe un mecanismo adicional de liberación mediado por aldosterona, donde los medicamen-tos bloqueadores específicos pueden ser útiles en la práctica clínica, a estos se les han atribuído, además, mejorar la clase funcional y efectos antiproliferati-vos antifibroticos mediados por HTA, sin olvidar que el principal efecto adverso es la hipercalemia, y en estadíos 4 y 5 de la ERC se contraindican19.

iNhibiDoREs DE RENiNADado que la angiotensina II es el mayor agente vasoactivo con propiedades vasoconstrictoras con diversos efectos en diferentes niveles, se postuló que las sustancias inhibidoras de renina resultarían en

una mejoría clínica mayor, comparada con la pro-ducida por los beneficios ya conocidos de los IECA y de los ARA; sin embargo, hasta el momento no existen evidencias contundentes de que esta clase terapéutica tenga efectos adicionales. Son un grupo de sustancias prometedoras en el manejo del pacien-te con HTA, inclusive algunos informes señalan la reducción del tamaño de la lesión fibrosa renal en animales de experimentación20.

Parving y colaboradores publicaron en 2008 el efecto del aliskirén combinado con losartán en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, donde se identificó el potencial efecto nefroprotector del aliskirén similar al del losartán, efecto atribuido de manera independiente del efecto hipotensor; sin embargo, no hubo diferencia significativa al combinar las 2 drogas y ser comparadas con la mo-noterapia de losartán21.

En 2009, Scott y colaboradores identificaron resultados similares al estudio previo, sólo que en la reducción de la masa ventricular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, concluyeron que aliskirén fue tan efectivo como losartán en promover la reducción de la masa ven-

tabla 2. Estudios que demuestran protección renal en pacientes hipertensos con enfermedad renal tratados con antagonistas de receptores de angiotensina

Autor, estudio, año Intervención Conclusión general

Parving y cols. (IRMA 2), 2001Irbesartán a 150 mg o 300 mg/día frente a placebo, diabéticos tipo 2 hipertensos y con microalbuminuria

Resultados favorables al ARA a dosis altas

Lewis y cols. (IDNT), 2001Irbesartán hasta 300 mg/día frente a amlodipino, con nefropatía establecida

Resultados favorables al ARA

Brenner y cols. (RENAAL), 2001Losartán hasta 100 mg/día frente a s otros no ARA, no IECA, en diabéticos tipo 2 con nefropatía establecida


Viberti y cols. (MARVAL), 2002Valsartán hasta 160 mg/día frente a placebo en diabéticos tipo 2 con o sin hipertensión arterial


Praga y cols. (GLOMERULAAR), 2002Losartán hasta 100 mg/día frente a amlodipino en enfermedad renal proteinúrica no diabética


Enyu y cols. (ORIENT), 2006Olmesartán 10 a 40 mg/día en diabéticos tipo 2 con proteinuria frente a IECA

Disminución del riesgo de stroke e infarto miocárdico no fatales con el ARA. Protección renal similar al IECA

Haller y cols. (ROADMAP), 2011Olmesartán 40 mg frente a placebo en pacientes hipertensos y diabéticos tipo 2

Reducción del riesgo de microalbuminuria en diabéticos normoalbuminúricos

A. Méndez Durán


tricular y la combinación de las 2 sustancias no produjo mayor beneficio ni diferencias significativas al compararla con la monoterapia de losartán22.

iNhibiDoREs DE ENDotELiNASe han desarrollado inhibidores específicos de la endotelina, conocidos como A, B y AB, específica-mente el darusentan. El inhibidor de la endotelina A es la única droga que ha demostrado una reducción de las cifras de presión arterial, incluso en casos de difícil control, además de involución de zonas fi-brosas renales, sin embargo, los efectos secundarios como retención hídrica e hipervolemia, conducen a edema agudo pulmonar con una frecuencia de hasta 25% e incremento de enzimas hepáticas, lo

cual ha impedido su empleo en la práctica clínica y son útiles en hipertensión pulmonar23.

MEDiCAMENtos, ¿CUáLEs UsAR?El tratamiento farmacológico específico ideal está constituido por los IECA y los ARA II (tabla 1). Los diuréticos ocupan la segunda línea de manejo, los cuales por sí solos no tienen potencia hipertensi-va como monoterapia, pero sí potencializan el efecto de previos si se emplean de manera conjunta. Las tiazidas están indicadas con una tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 ml/min/1.73 m2, y los diu-réticos con TFG < 30 ml/min/1.73 m2, se pueden emplear la combinación de ambos en presencia de hipervolemia.

Los antagonistas del calcio o betabloqueado-res son la tercer línea de manejo, los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos son considerados la primer elección en caso de contraindicación de IECA y ARAII (el verapamil y el diltiazem tienen mayor capacidad antiproteinúrica que las dihidro-piridinas). Una cuarta opción de manejo son los antagonistas del calcio o betabloqueadores, si no se han usado los alfa bloqueadores y los agentes de acción central.

En la tercer y cuarta opciones de manejo de-berán considerarse indicaciones especiales de cada sustancia.

Los ARA han demostrado ser la terapia farma-cológica de elección en presencia de daño renal in-dependientemente de la enfermedad subyacente y del grado de proteinuria; la combinación con IECA no resulta en un mayor beneficio y sí en efectos adversos graves como hipercalemia24,25, inclusive potencialmente letales, que incluyen síndrome de muerte súbita26.

DisMiNUCióN DE LA PRogREsióN DE LA ENfERMEDAD RENAL: CoNtRoL DE LA PRotEiNURiAEl objetivo es reducir la proteinuria a < 0,5 g/24 h, o lograr un cociente albúmina/creatinina < 200 mg/g o cociente proteínas/creatinina < 500 mg/g.

Diversos estudios (tabla 2) han relacionado la eficacia de los antagonistas de receptores de angio-tensina para reducir la proteinuria y correlacionar

Los fármacos inhibidores del sistema renina angiotensina son un grupo de sustancias con efectos adicionales sobre otras clases terapéuticas, sobre todo el pleiotropismo. Los ARA son la línea terapéutica ideal en el paciente hipertenso con factores de riesgo cardiovascular y renal, superan en eficacia y seguridad a los IECA, mientras que los inhibidores de renina y endotelina hasta ahora no ofrecen ventajas en la práctica clínica sobre los ARA.

La triple combinación farmacológica basada en un fármaco que actúe en el sistema renina angiotensina, un calcioantagonista y un diurético tiazídico, son la mejor terapia antihipertensiva recomendada en el sujeto que presenta hipertensión de difícil control.

El tratamiento antihipertensivo debe ir más allá del sólo control de las cifras tensionales, el manejo farmacoterapéutico deberá ser integral tratando de brindar los beneficios adicionales de cada sustancia y tratando los factores de riesgo cardiovascular y renal.


Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 1919

este efecto con disminución del riesgo renal y car-diovascular; sin embargo, las evidencias más fuertes son las encontradas en el estudio RENAAL27, que demostró la reducción del riesgo de desarrollar en-fermedad renal en un 28%, y del 25% de duplica-ción de la creatinina sérica en pacientes diabéticos tipo 2; en el estudio LIFE demostró la correlación directa de la reducción de albuminuria en pacientes hipertensos con reducción de eventos cardiovascu-lares al compararse con atenolol28.

Actualmente es bien conocido que el efecto an-tiproteinúrico de los ARA no es un fenómeno de clase terapéutica, las evidencias más recientes han sido publicadas en el estudio ROADMAP en el año 2011, que es un estudio multicéntrico que incluyó más de 4000 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e HTA, y en quienes el olmesartán a dosis de 40 mg/día demostró una reducción del 23% del riesgo de desarrollar microalbuminuria en pacientes nor-moalbuminuricos29, mientras que el telmisartán a dosis de 80 mg/día no demostró reducción de la proteinuria en pacientes de alto riesgo cardiovascu-lar al compararse con el placebo30, y el candesartán a 32 mg/día durante 4.7 años tampoco, en pacientes con diabetes tipo 1 y 231.

REDUCCióN DEL RiEsgo CARDioVAsCULARDiversas estrategias contribuyen a reducir el riesgo cardiovascular, entre las que destacan el control estricto de la glucemia con hemoglobina glucosilada (HbA1C) (< 7%); empleo de insulina en estadios 4 y 5; en estadios 1-2 se pueden emplear con segu-ridad los hipoglucemiantes orales, en el estadio 3 pueden emplearse las sulfonilureas con precaución; mientras que las biguanidas están contraindicadas, las glitazonas, repaglinida, nateglinida y acarbosa, son seguras. Abandono del hábito tabáquico, con-trol de la dislipidemia (dieta, estatina, CT < 175 mg/dl y LDL-C < 100 mg/dl), implementación de la antiagregación plaquetaria con medicamentos convencionales, e incluso se deberá considerar la anticoagulación oral en pacientes que presentan fibrilación auricular.

El estudio ORIENT realizado en una pobla-ción de pacientes diabéticos no hipertensos con albuminuria permitió identificar el beneficio de

olmesartán al reducir de forma significativa el riesgo de presentación de infarto cerebral e infarto mio-cárdico no fatales32.

CoNCLUsioNEsLos fármacos inhibidores del sistema renina an-giotensina son un grupo de sustancias con efectos adicionales sobre otras clases terapéuticas, sobre todo el pleiotropismo. Los ARA en el momento actual son la línea terapéutica ideal en el paciente hipertenso con factores de riesgo cardiovascular y renal, superan en eficacia y seguridad a los IECA, mientras que los inhibidores de renina y endotelina hasta ahora no ofrecen ventajas en la práctica clínica sobre los ARA.

La triple combinación farmacológica basada en un fármaco que actúe en el sistema renina angioten-sina, un calcioantagonista y un diurético tiazídico, son la mejor terapia antihipertensiva recomenda-da en el sujeto que presenta hipertensión de difícil control33.

El tratamiento antihipertensivo debe ir más allá del sólo control de las cifras tensionales, el manejo farmacoterapéutico deberá ser integral tratando de brindar los beneficios adicionales de cada sustancia y tratando los factores de riesgo cardiovascular y renal34.

REfERENCiAs bibLiogRáfiCAs1. Méndez-Durán A, Méndez-Bueno JF, Tapia-Yáñez T, Mu-

ñoz-Montes A y Aguilar-Sánchez L. Epidemiología de la insuficiencia renal crónica en México. Diálisis y Trasplante. 2010;31(1):7-11.

2. Hypertension companion to Brenner & Rector s The Kid-ney. Susanne Oparil, Michael A. Weber. Elsevier Saunders. Second edition, 2005. p. 281.

3. Johnson RJ, Kang D, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Wata-nabe S, et al. Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-90.

4. Brenner y Rector. El Riñón Tratado de Nefrología. Séptima edición 2004. Editorial Elsevier-Saunder. Vol 2. 2109-10.

5. Filippone EJ, Foy A, Newman E. Goal-directed antihyper-tensive therapy: Lower may not always be better. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2001;78(2):123-33.

6. Lewington S. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-13.

A. Méndez Durán


7. Torres PJ, Kaji KJ, Salas PG, Delgadillo SM, Breien AH, Arreola MH. Morbi-mortalidad en diálisis peritoneal continua ambulatoria. Experiencia con el uso de doble bolsa. Estudio multicentrico ISSSTE. Nefrol Mex. 2001;22(4):189-94.

8. Méndez DA, Fermín PJ. Mortalidad en ingresos a diálisis peritoneal. Estudio comparativo de la modalidad conti-nua ambulatoria y automatizada. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(5):199-203.

9. Goicoechea MÁ. Enfermedad cardiovascular en pacientes con estadios 4 y 5 de enfermedad renal crónica. Pacientes en diálisis crónica. Nefrología. 2004;4(Suppl 6):142-160.

10. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Car-diovascular Events, and Hospitalization. N Engl J Med. 2004:351:1296-306.

11. Clinical practice guidelines on hypertension and antihyper-tensive agents in chronic kidney disease (CKD) The Indian Society of Nephrology. Indian J Nephrol. 2005;15(Suppl 1):S14-S22.

12. Gorostidi M, Marín R. Tratamiento de la hipertensión arterial en enfermos con insuficiencia renal. Estadios 2 y 3 de la enfermedad renal Crónica. Nefrología. 2004;24(suppl 6):91-100.

13. Deferrari G, Ravera M, Berruti V, Leoncini G, Deferrari L. Optimizing Therapy in the Diabetic Patient with Renal Disease: Antihypertensive Treatment. J Am Soc Nephrol. 2004;15:S6-S11.

14. Méndez-Durán A. Inhibidores del sistema renina-angiotensina aldosterona. Diferencias farmacológicas. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2011;49(1):45-52.

15. Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Anti-hypertensive Agents in Chronic Kidney Disease. National Kidney Foundation. KDOQI 2004.

16. McClellan WM, Flanders WD. Risk Factors for Progres-sive Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:S65-S70.

17. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann J. Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin–Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. Ann Intern Med. 2008;148:30-48.

18. Wenzel René R. Renal Protection in Hypertensive Patients: Selection of Antihypertensive Therapy. Drugs. 2005;65(suppl 2): 29-39.

19. Rump Lars C. Secondary rise of albuminuria under AT1-receptor blockade- what is the potential role of aldosterone escape? Nephrol Dial Traspl. 2007;22(1):5-8.

20. Luft Friedrich C. Renin inhibition and atherosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(8):2474-6.

21. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK; AVOID Study Investigators. Aliskiren conbined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. J Engl J Med. 2008;358(23):2433-46.

22. Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ, Verma A, Ber-glund T, Lukashevich V, et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker lo-


sartan or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation. 2009;119(4):530-7.

23. Giverhaug T, Falck A, Eriksen BO. Effectiveness of antihy-pertensive treatment in chronic renal failure: to what extent and with which drugs do patients treated by nephrologists achieve the recommended blood pressure? Journal of Hu-man Hypertension. 2004;18:649-54.

24. Bakris George L. Dual RAAS blockade is diserable in kid-ney disease. Kidney International. 2010;78:546-9.

25. Messerli Franz H. The sudden demise of dual rennin an-giotensin system blockade or the soft science of the subrro-gate end point. Journal of American College Cardiology. 2009;53(6):468-70.

26. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. The ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

27. Brenner BM, Cooper ME, Zeeuew D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. For the RENAAL Study Inves-tigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-9.

28. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lin-dholm LH, Mogensen CE, et al. Reduction in Albumi-nuria Translates to Reduction in Cardiovascular Events in Hypertensive Patients Losartan Intervention for En-dpoint Reduction in Hypertension Study. Hypertension. 2005;45:198-202.

29. Haller H, Ito S, Izzo JL, Januszewicz A, Katayama S, Men-ne J, et al. For the ROADMAP Trial Investigators. Olme-sartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907-17.

30. Mann JF, Schmieder RL, Dyal L, McQueen MJ, Schuma-cher H, Pogue J, et al. For the TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) Investigators. Effect of Tel-misartan on Renal Outcomes A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2009;151:1-10.

31. Bilous R, Chaturvedi N, Sjølie A, Fuller J, Klein R, Orchard T, et al. Effect of Candesartan on Microalbuminuria and Albumin Excretion Rate in Diabetes Three Randomized Trials. Ann Intern Med. 2009;151:11-20.

32. Enyu I, Sadayoshi I, Masakazu H, Juliana CN, Hirofumi M. For the ORIENT Investigators. Olmesartan Reducing Incidence of Endstage Renal Disease in Diabetic Nephro-pathy Trial (ORIENT): Rationale and Study Design. Hy-pertens Res. 2006;29:703-70.

33. Manciaa G, Laurent S, Agabiti-Roseic E, Ambrosioni E, Burniere M, Caulfieldf MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European So-ciety of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension. 2009;27(11):2121-58.

34. Miyata T, Ypersele de Strihou CV. Renoprotection of angio-tensin receptor blockers: beyond blood pressure lowering. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:846-9.


Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 2121


factores asociados a la perforación apendicular en

pacientes con apendicitis aguda. Experiencia en el

Nuevo sanatorio Durango

Jorge Alfredo Gerardo García Taya,b, José Luis Hernández Ortegaa

aServicio de Cirugía General. Centro Hospitalario Nuevo Sanatorio Durango. México D.F.bDepartamento de Anatomía. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F.Correo electrónico: [email protected]:04-mayo-2012. Aceptado: 25-enero-2013.

ResumenAntecedentes: La complicación más grave de la apendicitis aguda es la perforación debido a su alta morbilidad y mor-talidad. Se ha señalado que la probabilidad de perforación pudiera relacionarse al tiempo de demanda de atención, medicamentos previos a la atención médica y tipo de seguro del paciente.Objetivo: Establecer los factores asociados a la perforación apendicular en pacientes con apendicitis aguda atendidos en el Centro Hospitalario Nuevo Sanatorio Durango entre enero del 2008 y octubre del 2012.Material y métodos: Se estudió a pacientes sometidos a ciru-gía por apendicitis aguda. Se agruparon según la presencia o no de perforación apendicular al momento del procedimiento quirúrgico. Se analizó el tiempo en horas de evolución hasta su ingreso a nuestra unidad, además de las características de sexo, edad, tipo de seguro (individual o empresarial) y comorbilidad de los pacientes. Se preguntó además si hubo medicación prehospitalaria.

Resultados: Se analizó un total de 189 expedientes, de los cuales, en 69 (36%) se presentó perforación apendicular. Los pacientes con perforación apendicular tuvieron 2 horas más en promedio de evolución previo a su atención (26 frente 24 horas, p < 0.001), lo cual significó 2% más de riesgo (RM) por hora transcurrida (IC 95% de 0.2 a 4%, p = 0.03). Otros facto-res asociados fueron la medicación previa (RM = 23, IC 95%, 9 a 57), el tener un seguro empresarial (RM = 3.3, IC 95% 1.6 a 10).Conclusiones: Los factores asociados a la perforación apaen-dicular son el retraso en la atención médica, la medicacion previa y el tipo de seguro del paciente. Palabras clave: Apendicitis aguda, perforacion apendicular,

tiempo de evolucion, medicacion previa, tipo de seguro hospi-

talario.

Delay in the request for health care and other factors associated with appendix perforation in patients with acute appendicitisAbstractBackground: Appendiceal rupture is the most severe com-plication of acute appendicitis, since it has high morbidity and mortality rates. It has been suggested that the risk of appendiceal rupture is related to the time the patient takes to ask for medical help, previous medication, and te patient’s type of insurance.

Pedr

o J.

Pére

z


Objective: To establish the factors related to the appendiceal rupture in patients with acute appendicitis who attended the Centro Hospitalario Nuevo Sanatorio Durango from January 2008 to October 2012.Material and metodology: Patients who had undergone appendectomy for acute appendicitis were studied and 2 groups were formed: Appendiceal rupture group and Nonap-pendiceal rupture group. The time of evolution (in hours) until admittance to the hospital, as well as age, sex, type o insurance (personal, company), comorbidity, and if the pa-tient had taken any medication before looking for medical help, were the patient’s features assessed.Results: From 189 patients who underwent appendectomy for acute appendicitis, 69 (36%) presented appendiceal rupture. These patients had two more hours of evolution (26 vs 24 ho-ras, p<0.001) on average before receiving medical help; which meant 2% higher risk per hour (IC 95% de 0.2% a 4%, p = 0.03). Other factors associated were previous medication (RM = 23, IC 95% 9 a 57), having company insurance (RM = 3.3, IC 95% 1.6 a 10).Conclusions: the factors associated with appendiceal perfo-ration were delay in medical attention, previous medication, and the type of insurance owned by the patient.

Key words: acute appendicitis, appendiceal rupture, prior me-

dication, type of health insurance.

iNtRoDUCCióNLa apendicitis aguda (AA) es la inflamación del apéndice vermiforme, y puede ser aguda, crónica o reactiva. La evolución de la apendicitis es un proceso dinámico que termina con la perforación del apéndice cuando una placa necrótica se des-prende y queda expuesta la luz apendicular1-2. La probabilidad de presentar una AA dependerá de la edad, sexo y síntomas acompañantes, y se ha calculado que la tasa de perforación está entre un 4 a un 28%8-9 .

Esta patología representa un serio problema de salud pública que pone en riesgo a los pacientes y que invariablemente tiene un desenlace fatal en caso de no ser atendido oportunamente.

Se ha calculado que la AA representa un 48% de los ingresos quirúrgicos en los servicios de urgen-cias hospitalarias en México (Athié 1999)7. Afecta a

tabla 1. Características de los pacientes con apendicitis aguda con y sin perforación apendicular

VariablePacientes con apendicitis

aguda no perforada

Pacientes con apendicitis aguda

perforadaValor de p

Edad en años; media (1DS) 30.5 (16.7) 33.5 (16.7) 0.24a

SexoHombre 52 (43.3%) 40 (58.0%) 0.06b

Mujer 68 (56.7%) 29 (42.0%) Presencia de al menos una comorbilidadSí 12 (10%) 13 (18.8) 0.12b

No 108 (90%) 56 (81.2%) Sitio de procedenciaCon seguro individual 81 (67.5%) 27 (39.1%) < 0.001b

Con seguro empresarial 39 (32.5%) 42 (60.9%) Medicación prehospitalariaSí 15 (12.5%) 51 (73.9%) < 0.001b

No 105 (87.5) 18 (26.1%) Medicado en urgenciasSí 0 18 (26.1%) < 0.001b

No 120 (100%) 51 (23.9%)Total 120 69

a Prueba de t de student de 2 colas. bPrueba exacta de Fisher de 2 colas.

Factores asociados a la perforación apendicular en la apendicitis

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 2323

cualquier edad y sexo con una relación de 1.25:1.00 hombres: mujeres, y con una edad promedio de 27 años1.

La literatura mundial reporta que hasta un 20% de las apendicetomías se realizan cuando su estado ya presenta complicaciones importan-tes3. En la última revisión del Hospital General de México, de 12,000 casos de apendicitis agudas, el 57% de estos casos (6874 casos) se presentaron sin perforación y el 43% (5126 casos) presentaron perforación1.

Existen numerosos estudios que señalan que el factor determinante para la perforación del apéndice son los factores atribuibles al pacien-te, como la automedicación y la espera antes de acudir a recibir atención hospitalaria4-6. De Ba-rrenechea6 realizó un estudio con 150 pacientes con el diagnóstico de apendicitis aguda, de los cuales, 95% de los pacientes tuvo un tiempo de evolución mayor a 24 h. Von Titte encontró que las causas por las que los pacientes retrasaban su atención era el restarle atención a sus síntomas y la automedicación, las causas atribuibles al hospital fue el diagnostico inicial erróneo4. Por lo tanto, el objetivo de nuestro estudio es el establecer los factores asociados a la perforación apendicular en pacientes que presentaron apendicitis aguda y fueron atendidos en el Centro Hospitalario Nue-vo Sanatorio Durango, entre enero del 2008 y octubre del 2012.

MAtERiAL y MétoDosSe trata de un tipo de estudio retrospectivo, obser-vacional, de casos y controles. Del archivo clínico del hospital se obtuvieron los expedientes de pacien-tes sometidos a un procedimiento quirúrgico por posible AA. Se recolectaron los siguientes datos: información general del paciente, tipo de seguro, sintomatología clínica, duración de la sintomatolo-gía, medicación previa, tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y su llegada al hospital y tiempo transcurrido entre la valoración inicial hasta el tratamiento quirúrgico, hallazgos postoperatorios quirúrgicos e histopatológicos. Se formo un grupo control con los expedientes con AA no perforada y un grupo experimental con los pacientes con perfo-ración apendicular. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS Statistics 17.0.

REsULtADosSe analizaron 200 expedientes de los cuales se des-cartaron 11. Como se muestra en la tabla 1, no existieron diferencias estadísticas en ambos grupos en cuanto a edad, sexo y comorbilidades asociadas. Existió significancia estadística en cuanto al tipo de seguro de los pacientes, y se encontró mayor perforación en pacientes con seguro empresarial que en los pacientes con seguro individual (p < 0.001). También se encontró una mayor frecuencia de me-dicación prehospitalaria (50%) en los pacientes que tuvieron apendicitis perforada (p < 0.001).

tabla 2. Riesgos de perforación apendicular según las características al ingreso a urgenciasVariable Razón de momios Intervalo de confianza al 95% Valor de pa

Tratado antes del ingreso 23 9 a 57 < 0.001 Ser paciente con seguro empresarial 3.4 1.6 a 10 0.003

Horas de evolución 1.02 1.002 a 1.04 0.03 Ser mujer 0.5 0.2 a1.1 0.10Edad (años) 1-15 1 16 a 49 1.9 0.6 a 5.5 0.20 5 o más 0.8 0.3 a 3.2 0.83Comorbilidad al ingreso 1.5 0.4 a 5 0.54

Regresión logística, variable, dependiente: presencia o no de perforación apendicular, variables independienes en el modelo; tratamiento prehospitalario (sí-no), la procedencia (seguro individual frente a empresarial), horas de evolu-ción, sexo, edad y comorbilidad. aEstadístico de Wald.

J.A.G. García Tay, J.L. Hernández Ortega


La tabla 2 demuestra que la medicación previa aumenta 23 veces el riesgo de perforación apendi-cular, y que por cada hora de retrazo en la atención del paciente aumenta 2% el riesgo de perforación apendicular, el resto de factores no fueron estadís-ticamente significativos.

En la tabla 3 y figura 1 podemos observar que en cuanto a los tiempos evaluados, los pacientes con apendicitis perforada acudieron en promedio 2 ho-ras más tarde, que aquellos sin esta complicación, (p < 0.001). Con respecto al tiempo transcurrido entre

el diagnóstico clínico y el procedimiento quirúrgi-co, este fue en promedio 2 horas más prolongado en los pacientes con perforación apendicular (p < 0.001).

DisCUsióNEn el análisis podemos observar que la mayoría de los sujetos con apendicitis complicada fueron hom-bres, aunque no encontramos diferencia estadística significativa, y la media en cuanto a la evolución del padecimiento fue de 69 h, resultados que son compatibles con el trabajo realizado por Von Tittle y cols4 . De Barrenechea6 realizó un estudio con 150 pacientes con el diagnóstico de apendicitis aguda, de los cuales el 95% de los pacientes tuvo un tiem-po de evolución mayor a 24 h; por nuestra parte, encontramos que el tiempo de evolución fue 60 h.

Existen numerosos estudios4-6 que señalan que el factor determinante para la perforación del apén-dice son los factores atribuibles al paciente, como la automedicación y la espera antes de acudir a recibir atención hospitalaria; por nuestra parte ratificamos que la medicación prehospitalaria juega un papel importante en la perforación ya que aumenta 23 veces el riesgo de perforación.

Von Titte encontró en su estudio que las causas

tabla 3. Tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el procedimiento quirúrgico en pacientes con apendicitis aguda con y sin erforación apendicular

HorasPacientes con apendicitis

aguda no perforadaPacientes con apendicitis

aguda perforadaValor de pa

De demandaMediana 24 26 p < 0.001Min-máx 8-48 8-480Rango intercuartílico 31 24De diagnósticoMediana 4 1 p < 0.001Min-máx 0-22 0-3Rango intercuartílico 5 1De resolución quirúrgucaMediana 2 4 p < 0.001Min-máx 1-6 1-48Rango intercuartílico 1 10Totoal 120 69

aPrueba Kruskal Wallis.

Existen numerosos estudios que señalan que el factor determinante para la perforación del apéndice son los factores atribuibles al paciente, como la automedicación y la espera antes de acudir a recibir atención hospitalaria; por nuestra parte ratificamos que la medicación prehospitalaria juega un papel importante en la perforación ya que aumenta 23 veces el riesgo de perforación.

Factores asociados a la perforación apendicular en la apendicitis

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 2525

por las cuales los pacientes retrasaban su atención fueron el restarle atención a sus síntomas esperando una mejoría y la automedicación, y las causas atri-buibles al centro hospitalario fueron el diagnóstico inicial erróneo. En nuestro estudio, el 74% de los pacientes recibió tratamiento fuera del centro hos-pitalario.

Pieracci FM y cols.10 estudiaron la relación que existía entre la perforación apendicular y el seguro de gastos médicos y encontraron que existen di-ferencias significativas entre los pacientes con se-guro privado y los pacientes sin seguro o seguro empresarial; por nuestra parte, concordamos con el estudio previo ya que encontramos diferencias estadísticamente significativas en los pacientes con un seguro empresarial ya que presenta mayor fre-cuencia de perforaciones.

En conclusión, podemos decir que los factores asociados a la perforación apendicular que tienen mayor impacto son el tratamiento prehospitalario, el tiempo transcurrido del inicio de la sintomatolo-gía hasta la resolución quirúrgica y el tipo de seguro del paciente.

REfERENCiAs bibLiogRáfiCAs1. Aguirre RR. Tratado de Cirugía General, AMCG y CMC-

GA. 2 ed. Mexico, DF: El Manual Moderno; 2008.2. Asociación Mexicana de Cirugía General. Manual de pro-

cedimientos: apendicitis aguda. Mexico, DF: Comité de educación médica continua; 2007.

3. Bratton S, Haberkern. Acute Appendicitis Risks of Com-plications: Age and Medicaid Insurance. Pediatrics. 2000; 106:1-9.

4. Von Titte S, Mc Cabe C. Delayed appendectomy for apen-dicites. Causes and Consequence. Am J Emerg Med. 1996; 4:653-69.

5. Maguiña P. Factores pronóstico de mortalidaden pacientes con peritonitis secundaria a appendicitis aguda. Rev Med Hered. 2001;12(1):3-7.

6. De Barrenechea G. Apendicitis aguda en el policíclico An-gamos. Es SALUD 1999. Lima, Perú: 2000, p. 70.

7. Athié GC, Guízar BC. Epidemiología de la patología abdo-minal aguda en el servicio de urgencias del Hospital General de México. Análisis de 30 años. Cir Gen. 1999;21:99-104.

8. Ebell MH. Diagnosis of appendicitis: part 1. History and phy-sical examination. Am Fam Physician. 2008;77(6):828-30.

9. Andersson RE. Meta-analysis of the clinical and laboratory diagnosis of appendicitis. Br J Surg. 2004;91(1):28-37.

10. Pieracci FM. Insurance status, but not race, predicts perfo-ration in adult patients with acute appendicitis. J Am Coll Surg. 2007;205(3):445-52.

figura 1. Comparación entre los tiempos de demanda, de diagnóstico y resolución de los grupos con apendicitis no perforada y perforada

J.A.G. García Tay, J.L. Hernández Ortega

*

*

Sí No

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

Perforación apendicular

Tiempo de demanda

Tiempo de diagnóstico

Tiempo de resolución



Desarrollo de los ritmos biológicos en el recién nacidoCátedra Especial “Dr. Ignacio Chávez”

Manuel Ángeles-Castellanosa, Samuel Vázquez Ruizb, Madahi Palmaa, Laura Ubaldoa, Gabriela Cervantesa, Adelina Rojas-Granadosa, Carolina Escobara

aDepartamento de Anatomía. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. México, DF.bServicio de Pediatría. Hospital General Regional. San Pedro Pochutla Oaxaca. México.Correo electrónico: [email protected]éfono: 5255-5623-2422Correspondencia:Manuel Ángeles CastellanosDepartamento de AnatomíaEdificio B, 4º pisoFacultad de Medicina, UNAMMéxico. DF. 04510

ResumenLos ritmos circadianos se generan de forma endógena con un período de aproximadamente 24 h. Estudios realizados duran-te la última década indican que el sistema circadiano se desa-rrolla antes del nacimiento y que el núcleo supraquiasmático, estructura que se considera el reloj circadiano del mamífero, está presente en los primates desde la mitad de la gestación. Evidencias recientes muestran que el sistema circadiano de los infantes es sensible a la luz desde etapas muy tempranas del desarrollo; también se ha propuesto que la iluminación de baja intensidad puede regular el reloj en desarrollo. Después del nacimiento se presenta una maduración progresiva de las salidas del sistema circadiano con marcados ritmos en los fenómenos de sueño-vigilia y secreción de hormonas. Estos hechos expresan la importancia de la regulación fótica

circadiana en los lactantes. Así, la exposición de los bebés prematuros a ciclos de luz/oscuridad tiene como resultado un rápido establecimiento de patrones de actividad/reposo, los que se encuentran en el ciclo luz-oscuridad. Con el continuo estudio del desarrollo del sistema circadiano y la influencia sobre la fisiología humana y la enfermedad, se prevé que la aplicación de la biología circadiana se convertirá en un com-ponente cada vez más importante en la atención neonatal. Palabras clave: Ritmos circadianos, lactantes, núcleos huma-

nos, supraquiasmático.

Development of biological rhythms in the newborn childAbstractCircadian rhythms are endogenously generated with a period length of approximately 24 hours. Studies perfor-med during the past decade indicate that the circadian timing system develops prenatally and the suprachias-matic nucleus, considered the site of the circadian clock, is present by midgestation in primates. Recent evidence also shows that the circadian system of primate infants is responsive to light since very early stages of development and that low-intensity lighting can regulate the developing clock. After birth, there is progressive maturation of the circadian system outputs, with pronounced rhythms on sleep-wake phenomena and hormone secretion; showing

Phot

ogLi

fe

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 2727

the importance of photic regulation on infants. Thus, ex-posure of premature infants to light/dark cycles results in the fast establishment of rest-activity patterns, which are in phase with the light-dark cycle. The continual study of circadian system development and its influence on human physiology and illness, it is foreseen that the application of circadian biology will become increasingly important for neonatal care.Keywords: circadian rhythms, infant, human, suprachiasmatic

nuclei.

DEsARRoLLo DEL sistEMA CiRCADiANoSe denomina recién nacido (RN) o neonato, a todo niño con edad gestacional de 25 semanas o más, que ha sido separado del organismo de la madre y aún no ha cumplido 28 días de vida extrauterina. Se clasifican como recién nacidos pretérmino, a los niños que nacen antes de 37 semanas de gestación, como recién nacidos a término a los que nacen de 37 a 42 semanas de gestación y recién nacidos pos-término a los que nacen después de las 42 semanas de gestación1.

Durante los primeros 28 días de vida extrauteri-na se llevan a cabo una serie de procesos adaptativos entre los cuales existen modificaciones de valores en variables fisiológicas indispensables para la supervi-vencia en un medio externo hostil para el pequeño individuo; por ejemplo el infante necesita tener la capacidad de regular su temperatura corporal, así como mantener los niveles sanguíneos de metabó-licos energéticos (p. ej., glucosa) dentro de valores similares a los que llegaban al útero cuando eran regulados por la madre. También debe estar en po-sibilidades de enfrentarse y adaptarse a variaciones cíclicas ambientales, como son las variaciones en la temperatura y los ciclos de luz-oscuridad (L-D). Para ello, el neonato cuenta con un sistema circadia-no que en el recién nacido a término se encuentra totalmente desarrollado2. Algunos investigadores consideran que, para la maduración adecuada del sistema circadiano, es necesario que el infante se exponga a señales ambientales cíclicas, tales como el ciclo luz-oscuridad3.

El sistema circadiano en el humano, al igual que en todos los mamíferos, está compuesto por

múltiples estructuras en el cerebro y órganos peri-féricos que oscilan de manera acoplada. Este sistema multioscilatorio cuenta con vías de sincronización encargadas de llevar la señal de temporalidad de los estímulos externos al reloj. Entre estas vías de sincronización la de mayor relevancia es la vía fótica o retiniana que lleva la información luminosa a lo largo del tracto retino hipotalámico y hasta el reloj circadiano localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (NSQ). El NSQ sincroniza los de-más osciladores del organismo a través de múltiples vías que pueden ser neurales o humorales4,5. Se con-sidera también una pieza fundamental en el sistema circadiano, ya que su ausencia genera condiciones de arritmia y desacoplamiento entre los osciladores periféricos y los efectores del ritmo6.

El desarrollo y la maduración de los componen-tes del sistema circadiano se dan de manera gradual y por separado. Así, tenemos que aunque la retina comienza su desarrollo desde la semana 20 de ges-tación, es hasta los 5 años de edad que se consi-dera totalmente madura2. Lo anterior no descarta

Durante los primeros 28 días de vida extrauterina se llevan a cabo una serie de procesos adaptativos, entre los cuales existen modificaciones de valores en variables fisiológicas indispensables para la supervivencia en un medio externo hostil para el pequeño individuo. También debe estar en posibilidades de enfrentarse y adaptarse a variaciones cíclicas ambientales, como son las variaciones en la temperatura y los ciclos de luz-oscuridad (L-D). Para ello el neonato cuenta con un sistema circadiano que en el recién nacido a término se encuentra totalmente desarrollado. Algunos investigadores consideran que, para la maduración adecuada del sistema circadiano, es necesario que el infante se exponga a señales ambientales cíclicas, tales como el ciclo luz-oscuridad.

M. Ángeles-Castellanos, S. Vázquez Ruiz, M. Palma, L. Ubaldo, G. Cervantes, A. Rojas-Granados, C. Escobar


que desde el nacimiento del sujeto esta estructura participe ya como una de las vías principales de sincronización. Por otro lado, el NSQ se forma a la mitad de la gestación, entre las 16 y 20 semanas7. Para proporcionar información sobre el desarrollo del sistema circadiano en el humano, se han utili-zado estudios anatómico funcionales realizados en primates no humanos. A partir de estos estudios, se sabe que el NSQ está presente desde el final del segundo trimestre de la gestación.

También se ha podido determinar que el NSQ comienza a presentar oscilaciones diarias asocia-das con el ciclo día-noche in-útero7. La función del sistema circadiano se hace también evidente con otros sistemas ya que se han observado cambios

figura 1. Durante el embarazo el feto funciona como un oscilador periférico más y es sincronizado por señales circadianas maternas como la melatonina, el cortisol y algunas señales metabólicas, que llegan a través de la unión feto-placentaria.

en los ritmos circadianos de frecuencia cardiaca y actividad pulmonar, así como en la esteroidogénesis adrenal en fetos8,9. También se sabe que el NSQ es sensible a la luz desde etapas muy tempranas de desarrollo equivalentes en el humano a las 25 se-manas de gestación10, lo que sugiere que desde esta edad la conectividad de la vía retino-hipotalámica hacia el NSQ se encuentra íntegra. A pesar de ello la sincronización del sistema circadiano dentro del útero es guiada por la influencia circadiana de la madre11.

Por otro lado, en un estudio morfológico del NSQ humano realizado en los primeros meses de vida, mediante técnicas de tinción inmunohistoquí-mica con anticuerpos contra la vasopresina (AVP), se pudo observar que en el momento del nacimien-to el número de células que contiene AVP en el NSQ es mínimo, posteriormente el número de estas células aumenta considerablemente. Este aumento celular coincide con el período en el cual la ritmicidad circadiana es evidente para la mayoría de funciones del organismo y conducta del infante12.

iNfLUENCiA MAtERNA EN EL DEsARRoLLo DE Los RitMos CiRCADiANosDurante el embarazo el feto funciona como un os-cilador periférico más, sólo que en el interior del útero la madre utiliza señales humorales que pasan a través de la placenta para mantenerlo acoplado (figura 1). Estas señales son consideradas como una variedad de estímulos no fóticos, incluyen modi-ficaciones nutricionales y hormonales, capaces de atravesar la placenta8.

Se ha descrito que en la placenta y en el útero se expresan oscilaciones circadianas de genes reloj especialmente del gen per1, lo que ha puesto de manifiesto que el útero y la decidua placentaria mantienen oscilaciones circadianas estables durante la gestación, lo que sugiere la posibilidad de que a través de estas estructuras se provea al feto de otra vía de información circadiana13.

En un sistema ideal, donde la madre provee de nutrientes al producto y forma parte del medio am-biente en que el feto se desenvuelve, es lógico pensar que cualquier circunstancia que afecte directamente al estado materno puede alterar el organismo in úte-

Desarrollo de los ritmos biológicos en el recién nacidoO

torg

ada

por l

os a

utor

es d

el a

rtíc

ulo

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 2929

ro14. Es necesario hacer énfasis en la alimentación y el tipo de nutrientes a los que esté expuesta la madre, ya que la exposición in útero que se detecta cuan-do hay una dieta alta en grasa altera la expresión fetal de los genes reloj en tejidos periféricos como el hígado15. Estudios experimentales han demos-trado que la programación de los horarios fijos de alimentación en ratas gestantes mantiene los ritmos circadianos en fetos incluso en el caso de que la ma-dre tuviera lesión de NSQ11,16,17. Por lo tanto, resulta muy importante considerar las diversas condiciones maternas que influyen sobre el desarrollo fetal.

Acerca de la influencia materna sobre el recién nacido, la mayor parte de los estudios coinciden en el efecto negativo que tienen algunos problemas clí-nicos durante la gestación lo que incluye alteracio-nes metabólicas, genéticas, vasculares, autoinmunes e infecciones, las cuales afectan el crecimiento fetal y suelen repercutir en el peso del niño al nacimiento. También se ha reportado la influencia que ejercen las alteraciones del ciclo de sueño/vigilia y el estrés crónico de la madre, los cuales traen como conse-cuencia que el hijo muestre alteraciones en el ritmo circadiano de hormonas como la melatonina y el cortisol18.

Se sabe que un feto sano de 16 a 20 semanas de gestación presenta ritmos de la actividad locomoto-ra, y de la frecuencia cardiaca, con una relación de fase estable y acoplados con el ritmo de actividad/reposo de la madre (figura 2). Por otra parte, la ausencia de una ritmicidad clara entre las semanas 20 a 24 de la gestación indica retraso en el desarrollo y crecimiento19.

Por otro lado, el eje hipotálamo-hipofisario-adre-nal es uno de los primeros sistemas endocrinos que se desarrolla durante la vida fetal; la secreción de glucocorticoides es necesaria para la maduración de órganos esenciales como los pulmones y el intestino. Durante la noche aumentan los niveles sanguíneos de glucocorticoides maternos, los cuales atravie-san la placenta gracias a la saturación de la enzima 11-β hidroxilasa. Esta señal hormonal materna es de suma importancia ya que los glucocorticoides en la circulación fetal contribuyen también a la adecuada maduración pulmonar (figura 3). Por lo tanto, se considera que la regulación cronobiológica del eje

figura 2. Gráfica que representa la correlación entre las fases de reposo y actividad del feto con respecto a los de la madre, donde se propone la existencia de una relación de fase estable entre ambos ritmos.

figura 3. Modelo de transferencia de glucocorticoides de la madre al feto a través de la placenta para apoyar el desarrollo normal de los pulmones del feto. Las flechas negras verticales representan la cantidad de corticosterona transferida por la mañana (flecha delgada) o por la noche (flecha gruesa). La corticosterona fetal deriva de la madre y de la secretada por la suprarrenal fetal; esta secreción apoya el desarrollo de los órganos fetales, incluidos los pulmones (Modificado de Venihaki y cols., 2000).


Feto

Madre

Patrón de actividad locomotora

Horas del día0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ritmo circadiano de glucocorticoides maternos

Placenta

11-β hidroxilasa


hipotálamo-hipofisiario-adrenal puede ser un me-canismo esencial para la regulación adecuada del crecimiento fetal20.

RitMos CiRCADiANos EN EL RECiéN NACiDoLa ritmicidad en los parámetros fisiológicos así como en los ritmos conductuales en los recién nacidos, se ha estudiado desde principios de los años cincuenta. Uno de los primeros estudios es el realizado por Kleitman y Engelmann en 1953, quienes describen el desarrollo y maduración del ciclo sueño/vigilia en el recién nacido. Lo interesante de este estudio es que en él se describe una asociación directa de la ritmicidad del ciclo sueño/vigila con la demanda de alimentación de los bebés. La observación directa de infantes durante los primeros seis meses de vida mostró un cambio de patrones ultradianos a ciclos en oscilación libre con periodos de alrededor de 25 h durante las primeras 8 semanas de edad. Se pudo observar un patrón sincronizado a 24 h en el ciclo sueño/vigilia, alrededor de las 16 semanas de edad21. También se han evaluado patrones de actividad/reposo, frecuencia cardiaca, temperatura, y sueño9 en recién nacidos. A pesar de que la caracterización de los ritmos circadianos ha sido muy complicada, algunos estudios han revelado la presencia de ritmos ultradianos a temprana edad22,23.

La expresión de ritmos circadianos en recién nacidos estudiados en la actualidad no ha sido del todo clara. La razón más probable es que el alimen-to y el contacto físico influyen en la periodicidad de diversas variables, y enmascaran la detección de ritmos circadianos. Debido a ello existe la disyun-tiva de exploración cronobiológica neonatal, ya que parece ser que al momento del nacimiento no hay ritmos circadianos presentes en las cualquiera de las funciones que se midan, por ejemplo, la frecuencia cardíaca, el ritmo sueño/vigilia, la temperatura, la resistencia eléctrica de la piel y la función renal. Este concepto de la falta de ritmicidad al nacimiento y el desarrollo gradual de los ritmos circadianos ha sido consistente en estudios clásicos de los recién nacidos. Gracias a la utilización de sistemas más sofisticados de análisis de datos, se ha evidenciado tanto en el feto como en el recién nacido, la presen-

cia de ritmos circadianos de funciones cardiovas-culares y pulmonares más aún, se permite utilizar el funcionamiento de los ritmos en el recién nacido como un índice de valoración que expresa si el niño está o no está sano.

Algunos hallazgos recientes han ayudado a acla-rar algunas ideas acerca del desarrollo de los ritmos circadianos en los recién nacidos, por ejemplo: 1) Las diferentes funciones desarrollan su ritmicidad circadiana de forma independiente una de otra, 2) el ritmo circadiano de cada función se manifiesta en distintos momentos después del nacimiento y 3) durante el desarrollo, la periodicidad circadiana muestra un aumento en los valores de oscilación y esto se produce en todas las funciones21,24.

Se ha observado que en niños recién nacidos a término y sanos, las condiciones ambientales a las que se exponen inmediatamente después del nacimiento pueden retardar o al menos, mostrar una rápida y adecuada respuesta a los ciclos del medio externo. Un ejemplo claro de la relevancia de las condiciones ambientales fue reportado en un estudio en el que se muestra que la programación de los horarios de alimentación en recién nacidos, reduce el tiempo requerido para la adaptación a un horario diurno de actividad-reposo. Este estudio fue realizado en 2 hermanos gemelos: donde a uno de ellos (el primogénito), se le suspendió la alimen-tación nocturna a partir de la quinta semana de nacido, y sólo tuvo acceso al alimento durante el día, lo que favoreció la aparición de un patrón cir-cadiano de actividad/reposo estable en 9 semanas; por el contrario, en el hermano al que se le permi-tió la alimentación nocturna hasta por lo menos la semana 13 posparto, se retardó la aparición de una organización circadiana del ciclo sueño-vigilia, la que se consolidó finalmente, hasta después de la semana 27 de nacido. Se concluyó que en este atraso influyeron la manipulación de los horarios de ali-mentación, junto con el ciclo luz/oscuridad, es pri-mordial en los sistemas circadianos en el infante25.

La alternancia de la luz-oscuridad es una potente e importante señal temporal para los recién nacidos. En un estudio realizado en recién nacidos sanos quienes fueron mantenidos en condiciones de luz constante durante los primeros diez días posna-

Desarrollo de los ritmos biológicos en el recién nacido

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 3131

tales se observó que después del egreso hospitala-rio tardaron aproximadamente 25 días en mostrar una organización rítmica de tipo circadiana en la conducta de actividad/reposo. Comparados con el grupo de recién nacidos a quienes se les colocó bajo un ciclo de luz-oscuridad (12 horas de luz/12 horas de oscuridad), durante los primeros diez días pos-natales, se mostró que estos últimos tuvieron una organización circadiana del ritmo actividad-reposo inmediatamente después del egreso hospitalario26.

De estos estudios se concluye que el sistema cir-cadiano después del nacimiento es totalmente fun-cional y tiene la capacidad de responder y, sobre todo, de sincronizarse a fenómenos ambientales temporalmente regulares y predecibles, como en el ejemplo del alimento y la luz. En este sentido, la luz tiene efectos potenciales para la salud y el desa-rrollo. Debe hacerse notar, sin embargo, que la luz constante ha sido relacionada con la aparición de estrés en los infantes, el que suele expresarse en un incremento en los niveles de actividad locomoto-ra, disminución en las horas de sueño, ausencia de rritmicidad y bradicardia27. Estos hallazgos se han replicado experimentalmente en roedores noctur-nos, en los que se ha comprobado que la presencia de luz constante induce la pérdida gradual de diversos ritmos circadianos, y en algunos casos la aparición de ritmos de mayor frecuencia o ultradianos28. En nuestro laboratorio hemos comprobado, que la ex-posición de ratones a la luz constante desde su na-cimiento induce una degeneración en la retina así como trastornos circadianos conductuales. (Datos no publicados).

ADAPtACióN DE Los RECiéN NACiDos PREtéRMiNo A PRoCEsos CRoNostátiCos Con los hallazgos mencionados previamente, se dedu-ce que la adaptación fisiológica posnatal se ve compro-metida por factores maternos y factores propios del desarrollo, por lo que es de suponer que la adaptación de los infantes con bajo crecimiento intrauterino, por ejemplo, los bebés que nacen antes de terminar su periodo de gestación es inadecuada, y el sujeto tarda mayor tiempo en ajustar su horario29.

Estudios realizados con recién nacidos prematu-ros indican que estos niños muestran un retraso en

el desarrollo de los ritmos circadianos en compara-ción con los recién nacidos a término7. A este atraso hay que sumar el efecto que ejercen las condiciones ambientales a las que estos niños suelen quedar ex-puestos durante el periodo neonatal, ya que en la mayoría de los servicios de perinatología los recién nacidos pretérmino son hospitalizados por periodos prolongados bajo condiciones de iluminación (luz constante o luz tenue constante), lo que implica que no existe una alternancia significativa en las intensidades de iluminación entre una fase de luz y una de oscuridad.

Como ya se mencionó es muy importante expo-ner a los recién nacidos a procesos cíclicos externos para favorecer y estimular el desarrollo del sistema circadiano, sin embargo, es difícil establecer la alter-nancia adecuada de luz-oscuridad en las unidades de cuidados intensivos neonatales.

Recientemente se han llevado a cabo algunos estu-dios donde se han examinado los efectos de la sincro-nización fótica en los bebés recién nacidos pretérmino.

La alternancia de la luz-oscuridad es una potente e importante señal temporal para los recién nacidos. En un estudio realizado en recién nacidos sanos quienes fueron mantenidos en condiciones de luz constante durante los primeros diez días posnatales se observó que después del egreso hospitalario tardaron aproximadamente 25 días en mostrar una organización rítmica de tipo circadiana en la conducta de actividad/reposo. Comparados con el grupo de recién nacidos a quienes se les colocó bajo un ciclo de luz-oscuridad (12 h de luz/12 h de oscuridad), durante los primeros diez días posnatales, se mostró que estos últimos tuvieron una organización circadiana del ritmo actividad-reposo inmediatamente después del egreso hospitalario.



En uno de estos estudios se examinó el desa-rrollo del ritmo circadiano de actividad/reposo en recién nacidos pretérmino, de tal forma que diez días antes de ser dado de alta un grupo de bebés fue expuesto a condiciones de luz continua y otro grupo a ciclos regulados luz/oscuridad. En los recién naci-dos previamente expuestos a ciclo/luz oscuridad se observó una sincronización más rápida con el medio exterior, así como la aparición de ritmos circadianos en el ciclo sueño/vigilia30. Con la misma maniobra de imponer ciclos de luz/oscuridad a recién nacidos pretérmino durante su estancia intrahospitalaria se obtuvo como resultado una mejor ganancia de peso, así como mayor duración de los periodos de sueño durante las 24 h del día, a diferencia de los infantes que se mantuvieron en condiciones constantes de iluminación. En éstos, suelen presentarse patrones caóticos en el ciclo de actividad/reposo y menor ganancia de peso corporal31.

Debido a lo anterior, recientemente se ha su-gerido que la exposición de los infantes a ciclos de luz/oscuridad favorece el incremento de peso y el crecimiento intrahospitalario32. De éstos y otros hallazgos similares, puede inferirse que existe cier-ta dificultad en detectar y registrar la ritmicidad circadiana en recién nacidos pretérmino ya que los

mecanismos por los que la luz puede influir en el crecimiento de niños prematuros no están claros7, y la ritmicidad no es aparente en niños nacidos pretér-mino, sino hasta 6 semanas después del nacimiento. Estas conclusiones se basan, en el análisis de regis-tros continuos durante 24 a 48 h, o en registros continuos de temperatura rectal23,27,33. Por otro lado hay quien afirma que se pueden evidenciar ritmos circadianos en recién nacidos pretérmino. Así lo indican observaciones en las que se han utilizado actímetros conectados a un monitor que registra los patrones de reposo/actividad34 en niños expuestos a ciclos luz/oscuridad desde el momento del naci-miento.

Por otro lado, también se ha documentado que un ambiente de luz constante puede contribuir a enfermedades de los ojos en infantes prematuros35. Un ambiente de luz constante produce degenera-ción retiniana, y como ya se comentó, la retina es la vía principal de entrada de la señal de sincroni-zación para el sistema circadiano, por lo que si se encuentra bajo luz constante además de sufrir los efectos directos de ésta, las neuronas del núcleo supraquiasmático serán estimuladas de manera con-tinua. En relación con este punto, se sabe con base en la experimentación que la luz constante genera

figura 4. Fotografía donde se muestra la utilización de cascos de acrílico cubiertos con tela para establecer un ciclo de luz-oscuridad en recién nacidos pretérmino en la unidad de cuidados intensivos, esta medida logra una diferencia significativa en la intensidad de iluminación 250 lux durante el día y 27 lux durante la fase de oscuridad.


Oto

rgad

a po

r los

aut

ores

del

art

ícul

o

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 3333

un fenómeno de desincronización interna (arrit-mia) por lo que algunos investigadores proponen un programa asistencial del desarrollo de cuidados neonatales individualizados, donde se sugiere que, dado que el útero es oscuro, los infantes deben de-sarrollarse mejor en un ambiente de oscuridad que en uno de luz constante36.

Sin embargo, hay quienes se contraponen a esta idea y postulan que, prenatalmente, el infante está expuesto a los ritmos de la madre que se encuentran sincronizados al ciclo luz/oscuridad, e indirecta-mente el recién nacido se sincroniza a esta señal16. Esto sugiere que la utilización de ciclos de luz/os-curidad inmediatamente después del nacimiento puede ser benéfica para el producto. Faltan aún más estudios clínicos y experimentales sobre este tema ya que hay una falta de consenso sobre la utilización o no de ciclos de luz/oscuridad como una medida de rutina en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN).

Por otro lado, el uso de condiciones de luz cons-tante en la mayoría de los servicios de hospitaliza-ción en todo el mundo no tiene una base científica solida3. Tomando en cuenta que el sistema circa-diano es un sistema fundamentalmente homeostá-tico-temporal, es decir “cronostático”, que influye potentemente sobre el desarrollo humano y que después del nacimiento requiere una progresiva maduración, la implementación de unidades que refuercen la biología circadiana llegará a ser un im-portante componente de los cuidados neonatales.

Por nuestra parte, convencidos por la hipótesis de que “mantener en ciclos luz/oscuridad a los bebés nacidos prematuramente que se encuentran en la UCIN, ayuda a mejorar su evolución y a establecer patrones rítmicos fisiológicos y conductuales”, rea-lizamos un estudio clínico-experimental con bebés recién nacidos pretérmino sanos, dividiéndolos en 2 grupos: uno, el grupo control que se mantuvo en condiciones de iluminación constante habitual en la UCIN (250 lux en promedio) durante las 24 h del día, y un grupo experimental al que se le impuso un ciclo de luz/oscuridad (12 horas de luz/12 horas de oscuridad), utilizando para producir la fase de oscuridad, cascos de acrílico cubiertos con tela tal y como se muestra en la figura (figura 4).

Esta simple medida permitió establecer una dife-rencia significativa en la intensidad de iluminación durante el ciclo de 24 h: 250 lux durante el día y 27 lux durante la noche. Se realizaron evaluaciones de signos vitales, así como consumo de fórmula láctea y ganancia de peso corporal. Estas variables fueron monitoreadas diariamente desde el día del nacimiento hasta su egreso de la UCIN. Cabe men-cionar que tal como se esperaba en estos bebés no fue posible identificar claramente un ritmo circadia-no en ninguno de los parámetros fisiológicos eva-luados, hecho que coincide con lo ya mencionado acerca de que durante los primeros días de nacidos los niños sólo presentan algunos ritmos ultradianos. Sin embargo, en este estudio también encontramos que al establecer un ciclo de luz/oscuridad los bebés mostraron una mejor tolerancia a la fórmula láctea, es decir disminuyó el número de vómitos y de eva-cuaciones diarreicas, comparado con el de los bebés que están en condiciones de luz constante.

Lo anterior tuvo como resultado que los bebés no sólo no perdieran peso sino que su ganancia de peso

Se ha sugerido que la exposición de los infantes a ciclos de luz/oscuridad favorece el incremento de peso y el crecimiento intrahospitalario. Existe cierta dificultad en detectar y registrar la ritmicidad circadiana en recién nacidos pretérmino ya que los mecanismos por los que la luz puede influir en el crecimiento de niños prematuros no están claros, y la ritmicidad no es aparente en niños nacidos pretérmino, sino hasta 6 semanas después del nacimiento. Por otro lado hay quien afirma que se pueden evidenciar ritmos circadianos en recién nacidos pretérmino. Así lo indican observaciones en las que se han utilizado actímetros conectados a un monitor que registra los patrones de reposo/actividad en niños expuestos a ciclos luz/oscuridad desde el momento del nacimiento.



corporal fuera más rápida y constante (figura 5). En consecuencia fueron dados de alta hospitalaria con mucha anticipación: en promedio egresaron 20 días antes que los bebés que estuvieron bajo luz constante, lo que representa una gran ventaja porque se reduce

el riesgo de adquirir enfermedades nosocomiales, además que existe un ahorro económico tanto para la familia como para los servicios hospitalarios.

Por otra parte, en todas las mediciones se pudo observar que, a partir del cuarto día bajo condicio-nes de luz/oscuridad, los bebés mostraron mejoras notables. Por ejemplo: la frecuencia cardiaca tuvo una rápida estabilidad, la perfusión periférica de oxígeno, medida por pulsooximetría, produjo me-jor oxigenación comparada con la de los bebés en condiciones de iluminación constante (figura 6).

Estos resultados muestran algunas de las venta-jas que ofrece la aplicación de ciclos de luz/oscuri-dad durante los primero días después del nacimien-to, por lo que proponemos que debe revalorarse en todos las UCIN las normas internas que sugieren mantener a los bebés en condiciones de iluminación constante y valorar las ventajas y desventajas que tiene este programa sobre la salud.

Finalmente podemos comentar en un sentido más amplio que la utilización de los conocimientos adquiridos por estudios cronobiológicos al incidir en la predisposición a determinadas enfermedades o en la exploración del momento más adecuado para la administración de un tratamiento es una excelente herramienta que no se ha explotado ade-cuadamente. Sin embargo, los estudios para confir-mar y explorar esta zona aún desconocida se deben diseñar y llevar a cabo con cuidado y con rigurosa atención, a fin de que los resultados de dichos estu-dios permitan convencer a las comunidades cientí-fica y médica que aún permanecen escépticas con respecto a la importancia que tienen los estudios cronobiológicos.

AgRADECiMiENtosRealizado con el apoyo de los Proyectos PAPITT-UNAM IN20580, IN209712; IN 224911; CO-NACYT 82462.

REfERENCiAs bibLiogRáfiCAs1. Cloherty JP, Eichenwald EC, Stark AR. Manual de Neona-

tologia. 6a Edicion. Wolters Kluwer; Lippincort Williams & Wilkins; 2009.

2. Seron-Ferre M, Torres-Farfan C, Forcelledo ML, Valen-zuela GJ. The development of circadian rhythms in the fetus and neonate. Semin Perinatol. 2001;25:363-9.

figura 5. El grupo de recién nacidos que están en condiciones de luz-oscuridad (barras negras) tiene mayor consumo de la formula láctea que los bebes bajo condiciones de luz constante (barras amarillas), principalmente durante los 12 primeros días.


figura 6. Perfusión periférica de oxígeno, medida por pulso-oximetría. En los bebes mantenidos bajo el ciclo luz/oscuridad (barras negras) hay una mejor oxigenación comparado con los bebes en condiciones de iluminación constante (barras amarillas).

Perfusión periférica de oxígeno

L/O

L/L

92

93

94

95

96

0 5 10 15 20Días de estancia en la UCIN

Satu

raci

ón d

e O

2 (%

)Consumo de alimento

0

5

10

15

20

25

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21

L-L

L-O

Días de estancia en la UCIN

Lech

e m

ater

niza

da (m

l)

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 3535

3. Ariagno RL, Mirmiran M. Shedding light on the very low birth weight infant. J Pediatr. 2001;139:476-7.

4. Buijs RM, la Fleur SE, Wortel J, Van Heyningen C, Zuiddam L, Mettenleiter TC. The suprachiasmatic nucleus balances sympathetic and parasympathetic output to peripheral organs through separate preautonomic neurons. J Comp Neurol. 2003;464(1):36-48.

5. Hastings M, O’Neill JS, Maywood ES. Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms. J Endo-crinol. 2007;195:187-98.

6. Weaver DR. The suprachiasmatic nucleus: a 25-year re-trospective. J Biol Rhythms. 1998;13:100-12.

7. Rivkees SA, Hao H. Developing circadian rhythmicity. Semin Perinatol. 24(4):232-42.

8. Seron-Ferre M, Valenzuela GJ, Torres-Farfan C. Circadian clocks during embryonic and fetal development. Birth Defects Res C Embryo Today. 2007;81(3):204-14.

9. Rivkees SA, Hofman PL, Fortman J. Newborn primate infants are entrained by low intensity lighting. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:292-7.

10. Hao H, Rivkees SA. The biological clock of very premature primate infants is responsive to light. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:2426-9.

11. Ohta H, Xu S, Moriya T, Ligo M, Watanabe T, Nakahata N, et al. Maternal feeding controls fetal biological clock. PLoS One. 2008;3(7):e2601.

12. Swaab DF, Fliers E, Portiman TS. The suprachiasmatic nucleus of the humans brain in relation to sex, age, and dementia. Brain Res. 1985;342:37-44.

13. Akiyama S, Ohta H, Watanabe S, Moriya T, Hariu A, Nakahata N, et al. The uterus sustains stable biological clock during pregnancy. Tohoku J Exp Med. 2010;221(4):287-98.

14. Aagaard-Tillery KM, Grove K, Bishop J, Ke X, Fu Q, McKnight R, Lane R. Developmental origins of disease and determinants of chromatin structure: maternal diet modifies the primate fetal epigenome. J Mol Endocrinol. 2008;41(2):91-102.

15. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McK-night R, et al. Epigenomics: maternal high-fat diet exposu-re in utero disrupts peripheral circadian gene expression in nonhuman primates. FASEB J., 2011;25(2):714-26.

16. Reppert SM, Weaver DR, Rivkees SA. Maternal commu-nication of circadian phase to the developing mammal. Psychoneuroendocrinology. 1988;13(1-2):63-78.

17. Nováková M, Sládek M, Sumová A. Exposure of pregnant rats to restricted feeding schedule synchronizes the SCN clocks of their fetuses under constant light but not under a light-dark regime. J Biol Rhythms. 2010;25(5):350-60.

18. El-Hennamy R, Mateju K, Bendová Z, Sosniyenko S, Su-mová A. Maternal control of the fetal and neonatal rat su-prachiasmatic nucleus. J Biol Rhythms. 2008;23(5):435-44.

19. Kintraia PI, Zarnadze MG, Kintraia NP, Kashakashvili IG. Development of daily rhythmicity in heart rate and locomotor activity in the human fetus. J Circadian Rhythms. 2005;3(1):5.

20. Kivlighan KT, DiPietro JA, Costigan KA, Laudenslager ML. Diurnal rhythm of cortisol during late pregnancy: as-sociations with maternal psychological well-being and fetal growth. Psychoneuroendocrinology. 2008;33(9):1225-35.

21. Henderson JM, France KG, Owens JL, Blampied NM. Slee-ping through the night: the consolidation of self-regulated sleep across the first year of life. Pediatrics. 2010;126(5):e1081-7.

22. Anders TF, Keener M. Developmental course of nighttime sleep-wake patterns in full-term and premature infants during the first year of life. I. Sleep. 1985;8(3):173-92.

23. Glotzbach SF, Edgar DM, Ariagno RL. Biological rhyth-micity in preterm infants prior to discharge from neonatal intensive care. Pediatrics. 1995;95:231-7.

24. Rivkees SA. Emergence and influences of circadian rhyth-micity in infants. Clin Perinatol. 2004;31(2):217-28.

25. Lörh B, R Siegmund. Ultradian and circadian rhythms behavior during early infancy of sleep-wake and food-intake Chronobiology International. 1999;16(2):129-148.

26. Rivkees SA, Gross I, Mayes L. Influence of cycled lighting on the development of rest-activity patterns in premature infants. Pediatr Res. 2002;51:375.

27. Mirmiran M, Ariagno RL. Influence of light in the NICU on the development of circadian rhythms in preterm in-fants. Semin Perinatol. 2000;24:247-57.

28. Deprés-Brummer P, Lévi F, Metzger G, Touitou Y. Light-induced suppression of the rat circadian system. Am J Physiol. 1995;268(5 Pt 2):R1111-R1116.

29. Jackson JA, Wailoo MP, Thompson JR, Petersen SA. Early physiological development of infants with intrauterine growth retardation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004;89(1):F46-F50.

30. Rivkees SA, Gross I, Mayes L. Influence of cycled lighting on the development of rest-activity patterns in premature infants [abstract]. Pediatr. 2002;Re; 51:375.

31. Mann NP, Haddow R, Stokes L, Goodley S, Rutter N; Effect of night and day on preterm infants in a newborn nursery: randomised trial. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293:1265-7.

32. Brandon DH, Holditch-Davis D, Belyea M. Preterm in-fants born at less than 31 weeks’ gestation have improved growth in cycled light compared with continuous near darkness. J Pediatr. 2002;140:192-9.

33. McGraw K, Hoffmann R, Harker C, Herman JH. The development of circadian rhythms in a human infant. Sleep. 1999;22:303-10.

34. Rivkees SA. Developing circadian rhythmicity in infants. Pediatrics. 2003;112(2):373-81.

35. Glass P, Avery GB, Subramanian KN, Keys MP, Sostek AM, Friendly DS. Effect of bright light in the hospital nursery on the incidence of retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 1985;313:401-4.

36. Als H, Lawhon G, Duffy FH, McAnulty GB, Gibes-Gross-man R, Blickman JG. Individualized developmental care for the very low-birth weight preterm infant. Medical and neurofunctional effects. JAMA. 1994;272:853-8.



aJefe del Servicio de Radiología. Hospital “Ángeles del Pedregal”. México, DF.

Caso clínico radiológico

haga su propio diagnóstico

José Luis Ramírez Ariasa

Paciente de 62 años que sufre un accidente en automóvil. 1. En los pacientes con trauma torácico es urgente detectar: a) Fracturas costales. b) Neumonitis traumática. c) Neumotórax. d) Fractura esternal. 2. La fractura costal tiene importancia para evaluar su urgencia cuando: a) Es fractura completa. b) Son varios los arcos costales con fractura. c) Existe desplazamiento de los fragmentos. d) Existe neumotórax.

3. La radiografía de este paciente se observa: a) Normal. b) Hay fractura de costillas y neu-monitis traumática. c) Hay neumomediastino y neu-monitis traumática. d) Hay neumomediastino y de-rrame pleural. 4. Los cambios que se observan en la radiografía probablemente se deben a:a) Ruptura esofágica.b) Neumonitis traumática.c) Ruptura costal.d) Ruptura de tráquea.

5. En pacientes con neumomediastino sin proceso infeccioso agregado el manejo es:a) Quirúrgico.b) Conservador.c) Sonda de drenaje.d) Punción de evacuación. bibLiogRAfíACarrillo Esper R, Leal Gaxiola P. Pneu-

momediastino y pneumoperitoneo se-cundarios a efecto Macklin. Rev Asoc Mex Med Crit y Ter Int [internet]. 2008; abr-jun [citado 15 may 2011].

Respuestas:1. (c) Neumotórax.2. (d) Existe neumotórax.3. (d) Hay neumomediastino y derrame pleural.4. (d) Ruptura de tráquea.5. (b) Conservador.

Oto

rgad

a po

r el a

utor

del

artí

culo


MonografíaResponsabilidad profesional

hemorragia subaracnoidea

Caso CONAMED

Dra. María del Carmen Dubón Penichea, Flor Ivonne Castro Hernándezb, Jenny María del Carmen Pérez Pérezb

aDirectora de la Sala Arbitral. Dirección General de Arbitraje. CONAMED.bServicio Social. Licenciatura en Enfermería. Facultad de Estudios Superiores. Universidad Nacional Autónoma de México. Iztacala.

La Comisión Nacional de Arbitraje Médico ha sido precursora de la solución de conflictos derivados de la prestación de servicios de

atención médica a través de los medios alternos.

síNtEsis DE LA qUEJALa queja ndica que la paciente ingresó al hospital de-mandado por presentar hemorragia subaracnoidea y fue intervenida quirúrgicamente. Después, tuvo complicaciones que no fueron tratadas de manera correcta, la dieron de alta prematuramente del ser-vicio de Terapia Intensiva, y le provocaron neumo-tórax debido a un catéter mal colocado.

REsUMENEl 3 de octubre de 2010 la paciente de 53 años de edad ingresó al hospital demandado con diag-nóstico de hemorragia subaracnoidea. Se le realizó una angiografía que mostró aneurisma de carótida izquierda en segmento comunicante posterior con hemorragia subaracnoidea Fisher-IV e hidrocefalia secundaria; se consultó a los servicios de Terapia Endovascular y Neurocirugía. El 5 de octubre se realizó clipaje de aneurismas de arteria carótida interna izquierda segmento comunicante y arteria cerebral media izquierda en la bifurcación. Durante el postoperatorio presentó deterioro neurológico,

como consecuencia de infarto cerebral; los hallazgos tomográficos mostraron datos de edema cerebral y se instauraron medidas antiedema.

El 7 de octubre de 2010 se reportó edema cere-bral importante, deterioro rostrocaudal y midriasis pupilar bilateral, por lo que se efectuó de manera urgente el retiro de colgajo óseo y la ampliación de craniectomía. La evolución fue tórpida, cursó con inestabilidad hemodinámica y neurológica, requirió intubación endotraqueal y asistencia mecánica venti-latoria por tiempo prolongado. Desarrolló neumonía, por lo que permaneció en el servicio de Terapia In-tensiva donde se le colocó una sonda de derivación ventrículo-peritoneal, y una sonda de gastrostomía. El 23 de diciembre, presentó paro cardiaco irrever-sible a maniobras de reanimación.

ANáLisis DEL CAsoPara su estudio, se estiman necesarias las siguientes precisiones:

En términos de la literatura especializada, la hemorragia subaracnoidea consiste en la presencia de sangre en el espacio subaracnoideo, donde nor-malmente circula líquido cefalorraquídeo; se trata de una patología grave, con mortalidad del 20 al 40% de los pacientes internados.

Arch

ivo

38 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM

La causa más frecuente es ruptura espontánea de aneurismas intracraneales, que suelen ser asinto-mática antes del sangrado, que se distribuye en las grandes arterias, la mayoría en la circulación anterior (80-90%), comúnmente en la unión de la arteria carótida interna con la arteria comunicante posterior, en la arteria comunicante anterior y en la trifurcación de la arteria cerebral media. Del 10 al 20% restante se ubica en la circulación posterior, principalmente en la bifurcación de la arteria basilar. En 10 a 20% de los casos se encuentran múltiples aneurismas.

El desarrollo de este tipo de patología es más fre-cuente en los vasos intracraneanos que en los extracra-neanos, pues en los primeros la túnica media se encuen-tra adelgazada y no existe lámina elástica externa. Los factores de riesgo genéticos son fundamentales; otros factores son: tabaquismo, hipertensión arterial, defi-ciencia de estrógenos, enolismo, coartación de aorta.

Cuando se produce ruptura aneurismática irrumpe sangre a presión arterial en el espacio subaracnoideo y provoca un aumento brusco de la presión intracra-neana, que tiende a igualar a la presión arterial media con la consiguiente caída de la presión de perfusión cerebral, que en ocasiones puede llegar a cero.

La cefalea es el síntoma más frecuente, es de inicio brusco, intenso e inusual. Por lo regular se acompaña de náusea y vómito, puede ser localizada o generalizada y resolverse espontáneamente, o bien, aliviarse con analgésicos no narcóticos. Los pacientes pueden referir vértigo, paresia o parálisis, parestesias, diplopía, defectos en el campo visual, convulsiones y otros síntomas neurológicos. En la mayoría de los casos hay pérdida transitoria de la conciencia al inicio del cuadro. También puede presentarse rigidez de nuca, hipertensión o hipotensión arterial, taquicar-dia, fiebre, parálisis de los pares craneanos, nistag-mo, hemorragia subhialoidea identificada mediante estudio de fondo de ojo, así como edema de papila.

El diagnóstico debe establecerse atendiendo al cuadro clínico y a la presencia de sangre en espacio el subaracnoideo. El estudio de elección es la tomo-grafía computarizada de cráneo. El segundo aspecto es la localización del sitio de sangrado, cuyo estudio es la angiografía. Existen otros métodos, como la an-giorresonancia magnética nuclear, que sobre todo es útil cuando existen trombos en el saco aneurismático.

Entre las complicaciones de la hemorragia suba-racnoidea, la literatura médica refiere las siguientes:

Neurológicas• Resangrado: la mortalidad va de 50 a 80% a los

3 meses, el riesgo mayor es en las primeras 24 h. Clínicamente se manifiesta por cefalea de aumen-to brusco, disminución del nivel de conciencia, nuevo déficit neurológico, convulsiones, coma, respiración atáxica o fibrilación ventricular.

• Vasoespasmo: estrechamiento subagudo de las ar-terias intracraneanas. Es una complicación tardía en la cual la cantidad de sangre y su distribución en el sistema nervioso central, se relacionan con la localización y gravedad del vasoespasmo. Clínica-mente se manifiesta según el territorio comprome-tido, y puede existir indiferencia al medio, deterioro del sensorio, aparición de nuevo déficit, aumento inexplicable de la tensión arterial o poliuria perde-dora de sal y fiebre. El comienzo es gradual, en ocasiones fluctuante, suele durar algunos días pero puede extenderse por más de una semana.

• Hidrocefalia: puede ser de causa obstructiva, la cual se produce en fases tempranas y se identifica debido al aumento del tamaño de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo, o bien, puede ser de tipo comunicante, con una alteración en la reabsorción del líquido céfaloraquídeo.

• Hipertensión endocraneana: se produce en 25% de los casos, es debida a hidrocefalia, hemorragias intraparenquimatosas o edema cerebral.

• Convulsiones: se presentan con una frecuencia de 4 a 26%. Su incidencia aumenta en los casos de hematomas córticosubcorticales; también son co-munes en aneurismas de la arteria cerebral media.

• Infarto cerebral: es un riesgo inherente al procedi-miento quirúrgico y tiene una incidencia del 19%.

Extraneurológicas• Cardiovasculares: se dan en cerca del 90% de los

pacientes con hemorragia subaracnoidea. Presen-tan arritmias, hipertensión o hipotensión arterial, insuficiencia cardíaca, necrosis de las fibras mio-cárdicas, alteraciones electrocardiográficas (ondas T negativas, supra o infradesnivel del segmento ST, aparición de ondas Q, ondas U prominentes).

Hemorragia subaracnoidea


• Respiratorias: edema agudo de pulmón, atelecta-sia, neumonía, síndrome de distress respiratorio del adulto, alteraciones de la mecánica ventila-toria, tromboembolismo de pulmón.

• Alteraciones del medio interno: las más frecuen-tes son hiperglucemia e hiponatremia.

• Infecciosas: son frecuentes en las vías urinarias y respiratorias, así como sepsis.

• Disfunción orgánica múltiple: el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica asociado con síndrome de disfunción orgánica múltiple es una de las principales causas de muerte.

Entre las medidas terapéuticas para la hemorragia subaracnoidea se encuentran la estabilización cardio-rrespiratoria (asegurar la vía aérea permeable y consi-derar la necesidad de ventilación asistida); si el paciente está inquieto o excitado se pueden emplear analgésicos u opioides. El plan de hidratación debe ser amplio con gran aporte de sodio para prevenir la aparición de hiponatremia o hipovolemia. Debe brindarse sostén nutricional, pues se desarrolla un estado hipercatabó-lico. La nimodipina disminuye en forma significativa el déficit, debido a alteraciones isquémicas tardías.

El objetivo final del tratamiento es la exclusión del saco aneurismático de la circulación cerebral, conservando la arteria que le dio origen. El manejo de elección de la mayoría de los aneurismases la colo-cación de un clip alrededor del cuello del aneurisma.

En lo que se refiere a la neumonía asociada a ventilación mecánica, ésta se desarrolla después de 48 h de la conexión al ventilador mediante una cánula orotraqueal o de traqueostomía.

La literatura médica señala que para que se desa-rrolle neumonía nosocomial, se requiere de la invasión de la vía aérea inferior y del parénquima pulmonar por microorganismos. La intubación altera la inte-gridad de la orofaringe y de la tráquea, y permite que las secreciones orales y gástricas entren a la vía aérea inferior. La neumonía asociada a ventilación mecánica complica al 28% de los pacientes, y la incidencia se incrementa con la duración de dicha ventilación.

Tiene una mortalidad del 27 a 76%, y la presen-cia de Pseudomonas o Acinetobacter se asocia con una mayor mortalidad que con otros organismos. Las neumonías que se presentan después del quinto día

La hemorragia subaracnoidea consiste en la presencia de sangre en el espacio subaracnoideo donde normalmente circula líquido cefalorraquídeo; se trata de una patología grave, con mortalidad del 20 al 40% de los pacientes internados.

de soporte mecánico ventilatorio se asocian a pató-genos resistentes a la mayoría de antimicrobianos.

Se consideran factores de riesgo la hospitaliza-ción igual o mayor a 5 días, la hospitalización pre-via, el uso de antibióticos en los últimos 90 días, y estar inmunocomprometido, entre otros.

La triada diagnóstica para neumonía, asociada a ventilación mecánica, consiste en: a) infección pulmonar: fiebre, secreción bronquial purulenta y leucocitosis; b) evidencia bacteriológica de infec-ción pulmonar: cultivo de vía aérea inferior, cul-tivo de líquido pleural, 2 hemocultivos positivos, y c) evidencia radiológica sugestiva de infección pulmonar: infiltrados pulmonares persistentes y derrame pleural.

En pacientes con neumonía asociada a ventila-ción mecánica y factores de riesgo para patógenos resistentes o después de 5 días de hospitalización deben emplearse los antibióticos como los siguien-tes: cefalosporinas antipseudomonas (cefepime, ceftazidima), carbapenems antipseudomonas (imi-penem o meropenem), inhibidores de la betalacta-masa (piperailina-tazobactam) con fluoroquinolona antipseudomona (ciprofloxacino) o aminoglucósido más linezolid o vancomicina (si existe riesgo para Stafilococo aureus resistente a meticilina).

M.C. Dubón Peniche, F.I. Castro Hernández, J.M.C. Pérez Pérez

Arch

ivo


En lo que se refiere al colapso pulmonar o neu-motórax, éste ocasiona presión sobre el pulmón, de manera que no se puede expandir tanto como lo hace normalmente durante la inspiración. El neu-motórax traumático resulta de una alteración debida a trauma contuso o penetrante, frecuentemente por aspiración transtorácica con aguja fina, toracocente-sis terapéutica, biopsia pleural, colocación de catéter central, biopsia transbronquial, ventilación mecá-nica, entre otros, y es un riesgo inherente a dichos procedimientos.

Entre los datos clínicos se encuentran: cianosis, hipoxemia, taquipnea, taquicardia, enfisema subcu-táneo. El diagnóstico generalmente se integra clínica o radiológicamente. Si hay estabilidad del neumotó-rax sin repercusión clínica, la resolución generalmen-te es espontánea. Cuando es mayor de 3 centímetros o se presenta repercusión clínica, debe drenarse el espacio pleural mediante válvula unidireccional o colocación de sonda pleural, que debe conectarse a succión continua si existe fuga aérea persistente. Una vez controlada la fuga y que los pulmones se expandan al 100%, debe pinzarse la sonda, y de no existir colapso pulmonar, se debe retirar.

En el presente caso, el 3 de octubre de 2010 la paciente ingresó al hospital demandado debido a que el día anterior, al realizar un esfuerzo, presen-tó pérdida del estado de alerta y, posteriormente, vómito de contenido alimentario.

La nota del Servicio de Urgencias fechada el 3 de octubre de 2010 refiere que durante el examen neurológico se encontró alerta con falta de atención, desorientada en tiempo y espacio, nervios craneales en parámetros normales, signo de Chaddock posi-tivo y rigidez de nuca. La tomografía axial com-putarizada de cráneo simple mostró hidrocefalia y sangre en el tercero y cuarto ventrículos, por lo que la paciente ingresó con diagnóstico de hemorragia subaracnoidea HH II, Fisher IV. No se observan elementos de mala práctica, pues quedó demostra-

do que el ingreso estaba justificado, atendiendo al cuadro clínico y a los hallazgos tomográficos.

A las 13:45 h del 3 de octubre, el Servicio de Urgencias reportó una angiografía que mostraba aneurisma de carótida izquierda en segmento co-municante posterior, con hemorragia subaracnoidea Fisher-IV e hidrocefalia secundaria, por ello inter-consultó a los Servicios de Terapia Endovascular y Neurocirugía, a fin de establecer el plan de manejo de la paciente, pues sus condiciones de salud eran graves, debido a la patología que presentaba.

El 5 de octubre de 2010 fue intervenida qui-rúrgicamente, se realizó clipaje de aneurismas de la arteria carótida interna izquierda en el segmento comunicante y de arteria cerebral media izquierda bifurcación, mediante abordaje peritoneal izquierdo y tercer ventriculostomía.

La nota postoperatoria refiere que se realizó una tercer ventriculostomía en la arteria carótida interna izquierda; se identificó el cuello del aneurisma en el segmento comunicante posterior dirigido caudoven-tral, se colocó clip definitivo de 9 milímetros recto; se recolocó un clip transitorio previo en la arteria carótida interna izquierda y posteriormente un clip definitivo recto de 9 milímetros, se retiró el transi-torio y se corroboró la adecuada posición, así como la arteria comunicante posterior libre, se identificó el aneurisma en la bifurcación de la arteria cerebral media izquierda, encontrada detrás de arteria cerebral media (ventromedial), por lo cual no se apreciaba hasta desplazar la arteria hacia un lado, se colocó un clip semicurvo de 9 milímetros, se coaguló el domo, y se identificó un bleb en la M2 izquierda, rama dorsal, que se manejó con un miniclip.

Lo anterior acredita que el personal médico cum-plió las obligaciones de medios de diagnóstico y tratamiento en la atención de la paciente al realizar el procedimiento apegado a los principios científicos y éticos de la práctica médica.

La literatura de la especialidad establece que la hemorragia subaracnoidea es una patología grave con una mortalidad de 20 a 40%, y que el trata-miento de elección es quirúrgico, mediante coloca-ción de un clip alrededor del cuello del aneurisma, procedimiento que en este caso fue efectuado sin complicaciones.

La causa más frecuente de las hemorragias subaracnoideas es la ruptura espontánea de aneurismas intracraneales, que suelen ser asintomática antes del sangrado.



Ahora bien, ese mismo día (5 de octubre de 2010) la paciente presentó somnolencia y bradicar-dia, por lo que fue ingresada a la Unidad de Terapia Intensiva. La nota de ese servicio, señala deterioro neurológico; que se efectuó intubación orotraqueal, se inició sedación, apoyo aminérgico y se realizó tomografía axial computarizada, con lo que se es-tableció diagnóstico de hemorragia subaracnoidea HH 3 Fisher 3, postoperada de clipaje aneurisma arteria carótida izquierda, segmento C7 y arteria cerebral media; probable infarto frontal bilateral y temporoparietooccipital izquierdo. La nota, pun-tualiza que durante el postoperatorio la paciente presentó deterioro neurológico como consecuencia del evento isquémico (infarto), con lo que se con-dicionan los datos de edema cerebral; que se con-tinuaron medidas antiedema cerebral al presentar dilatación del tercer, el cuarto ventrículo y el asta temporal izquierda, causados por la hemorragia. Su estado de salud era muy grave.

La nota de evolución de la Unidad de Terapia Intensiva del 6 de octubre de 2010 acredita que se efectuó angiografía, la cual mostró datos de vasoes-pasmo. La tomografía computarizada confirmó las alteraciones ya referidas, además de un gran edema cerebral. Por lo anterior, el Servicio de Neurocirugía estimó necesario efectuar una craniectomía.

Sobre el particular, hay que señalar en términos de lo que establece la literatura especializada, que una de las complicaciones inherentes a la cirugía para clipaje de aneurismas es la oclusión de arterias ubi-cadas cerca del aneurisma, o bien, que emergen del domo del mismo aneurisma y que, al ser clipado se compromete su flujo, con lo que se ocasiona una hi-poperfusión del territorio irrigado, isquemia (infarto) y edema cerebral perilesional que incrementa la ya elevada presión intracraneal, lo cual clínicamente se manifiesta por un deterioro de la condición neuro-lógica, tal como sucedió en este caso.

El infarto cerebral inmediato a la cirugía (du-rante el postoperatorio) se encuentra descrito en la literatura especializada como riesgo inherente al procedimiento quirúrgico, con incidencia estimada del 19% de los casos, y que en esta paciente, fue favorecido por el desarrollo de vasoespasmo y con-dicionado por la hemorragia subaracnoidea.

En ese sentido, las constancias médicas acredi-tan que la atención brindada fue en apego a la lex artis especializada, y las complicaciones presentadas no son atribuibles a mala práctica del personal mé-dico del demandado.

La nota preoperatoria del 7 de octubre de 2010, establece que la paciente presentaba infarto hemisfé-rico izquierdo, edema cerebral importante que condi-cionaba el deterioro rostrocaudal y midriasis pupilar bilateral, por ello se indicó retirar el colgajo óseo de manera urgente, la ampliación de craniectomía, y ex-plicar a los familiares las posibles complicaciones del procedimiento, así como el pronóstico desfavorable. La nota postoperatoria refirió como hallazgos: retiro de colgajo óseo con duramadre a tensión, sumamente adelgazada, apertura dural con herniación encefálica de 3 centímetros sobre la brecha dural.

Lo expuesto acredita que ante el estado de salud de la enferma, el personal médico instauró el tratamiento quirúrgico que el caso ameritaba, y no se observan irregularidades por cuanto a esta atención se refiere.

La paciente reingresó a la Unidad de Terapia Intensi-va; las notas médicas del 8 al 10 de octubre demuestran que presentó evolución tórpida, cursó con inestabilidad hemodinámica y neurológica, y ameritó ventilación mecánica con modalidad asistido-controlada. La nota del 10 de octubre refiere que se realizó una tomografía computarizada que mostró datos de vasoespasmo leve. Y la nota de evolución del 12 de octubre reportó que se encontraba en estado de coma y descerebración. Del 13 al 15 del mismo mes su estado de salud fue grave, según lo establecido por las notas médicas.

El 16 de octubre la nota de evolución de Terapia Intensiva reportó datos de congestión pulmonar con expectoración asalmonada a través de tubo endotraqueal; se efectuó radiografía de tórax que mostró infiltrados bilaterales con broncograma aé-reo compatible con proceso neumónico asociado a ventilación, por lo que se suspendió la ceftriaxona y se indicó cefepime, vancomicina y gentamicina.

La paciente evolucionó en forma tórpida, requirió intubación endotraqueal y ventilación mecánica por tiempo prolongado. De las notas médicas se despren-de que presentó neumonía, por ello el Servicio de Infectología ajustó el esquema antimicrobiano para brindar el tratamiento que requería; no se observaron



irregularidades en esta atención. La literatura espe-cializada refiere que la ventilación mecánica aumenta el riesgo de adquirir neumonía, y que las neumonías que se presentan después del quinto día de soporte mecánico ventilatorio se asocian a patógenos resis-tentes a la mayoría de antimicrobianos. Si bien es cierto que la ventilación mecánica aumenta el riesgo de adquirir neumonía, también es cierto que en este caso era indispensable brindar el soporte ventilatorio debido al gran deterioro del estado neurológico. La neumonía fue favorecida por el edema pulmonar neurógeno que presentó la paciente debido a la he-morragia subaracnoidea.

Así las cosas, no puede atribuirse la neumonía al actuar del personal médico. Por el contrario, las constancias médicas demuestran que, ante el estado de que presentaba la paciente, el personal médico cumplió sus obligaciones de diligencia y se apegó a lo establecido por la lex artis especializada.

En la Unidad de Terapia Intensiva se dio la aten-ción que el caso ameritaba, según lo acreditan las notas médicas de los días 19 al 30 de octubre de 2010. Cabe mencionar, que debido a la intubación prolongada, el 26 de octubre personal de otorrinolaringología le rea-lizó una traqueostomía que no tuvo complicaciones.

La paciente permaneció en Terapia Intensiva has-ta el 19 de noviembre de 2010, durante esta atención se colocó una sonda de derivación ventrículo-peri-toneal, así como una sonda de gastrostomía, ambos procedimientos se efectuaron sin complicaciones. La nota de evolución del 17 de noviembre refiere que toleró de manera progresiva el retiro de la ventilación mecánica y se estimó su egreso de Terapia Intensiva.

La nota de evolución del 18 de noviembre, re-fiere mejoría pulmonar y hemodinámica, tolerancia fuera del ventilador mecánico por más de 72 h, de-bido a lo cual el 19 de noviembre fue egresada. Por su parte, la nota de ingreso a Neurocirugía establece que la paciente tenía 96 horas sin apoyo ventilatorio. Esto justifica su egreso de Terapia Intensiva.

Por lo anterior no se encuentra sustento en lo afirmado en la queja, donde se alega que la paciente fue dada de alta de Terapia Intensiva de manera prematura.

El 20 de noviembre de 2010 presentó un cuadro de broncoespasmo, por lo que ingresó a la Unidad

de Terapia Intermedia y fue manejada con hidrocor-tisona y micronebulizaciones; se obtuvo una mejoría parcial y se estimó necesario brindar apoyo me-diante ventilación mecánica, según lo demuestra la nota de la Unidad. Las notas de evolución del 21 de noviembre al 6 de diciembre de 2010, acreditan que la enferma permaneció en la Unidad de Terapia In-termedia y que durante dichas atenciones ajustaron el esquema antibiótico atendiendo al resultado de cultivos, así como a su cuadro clínico, y que pese al manejo instaurado evolucionó con deterioro respira-torio, por lo que se incrementaron los parámetros de ventilación mecánica. La nota de evolución del 3 de diciembre establece que radiográficamente presentó una zona de condensación basal bilateral de predo-minio derecho y se consideró necesario su traslado a la Unidad de Terapia Intensiva, pues se reportaba cuadro de neumonía con cultivos positivos para Pseudomona multirresistente. Esto quedó acredi-tado mediante la nota de ingreso a dicho servicio.

Lo anterior confirma que la atención fue en apego a lo establecido por la lex artis médica. Se demostró que ante el cuadro clínico se instauraron las medidas diagnóstico-terapéuticas que el caso requería. La pa-ciente permaneció en la Unidad de Terapia Intensiva, según las notas médicas del 4 al 16 de diciembre de 2010, que también acreditan que los médicos cum-plieron sus obligaciones de diligencia.

El 17 de diciembre la nota de evolución noc-turna de las 00:50 horas, reportó disfunción del catéter subclavio izquierdo, que era imposible de permeabilizar; por ello, se estimó necesario colocar un catéter subclavio derecho. Durante dicho proce-dimiento la paciente presentó neumotórax de 90% según mostró la radiografía de control, por lo que se colocó sonda de pleurostomía, sin complicaciones, y se logró la reexpansión pulmonar al 100%, como lo acreditó la nota del 19 de diciembre, que también registra que los familiares fueron informados sobre esta situación. A dicho efecto resultó concluyente la prueba de imagen de la radiografía de tórax del 21 de diciembre, que muestra sonda pleural derecha y expansión pulmonar al 100%. No se observan elementos de mala práctica atribuibles al personal médico, pues la colocación de catéter central estaba indicada ante las condiciones clínicas de la paciente.



Más aún, conforme a lo establecido por la literatura médica, la complicación presentada (neumotórax secundario a colocación de catéter subclavio dere-cho) se encuentra descrita como riesgo inherente a la cateterización de arteria subclavia, y no puede atribuirse a mala práctica; además, dicha compli-cación fue diagnosticada y resuelta oportunamente.

Del expediente clínico se desprende que la paciente no evolucionó satisfactoriamente y per-maneció en estado vegetativo persistente, con sín-drome piramidal bilateral y siempre bajo efectos de sedación y en ventilación mecánica con presión controlada. Presentó paro cardiaco irreversible a maniobras de reanimación el 23 de diciembre de 2010. El acta estableció como causas de la defun-ción: neumonía nosocomial, evento vascular ce-rebral y hemorragia subaracnoidea aneurismática.

APRECiACioNEs fiNALEsEn este arbitraje se demostró que la paciente fue estudiada, diagnosticada y tratada en términos de la lex artis especializada, y que durante su atención no se observaron irregularidades atribuibles al personal médico. Falleció a consecuencia de la patología que presentaba (hemorragia subaracnoidea aneurismá-tica, así como complicaciones inherentes a dicho padecimiento, entre ellas infarto cerebral y altera-ciones pulmonares) y no a causa de mala práctica.

Atendiendo a la naturaleza civil que caracteriza a la Institución, en los casos en que no se logra la conciliación, se plantea continuar el proceso al juicio arbitral, en el cual las partes facultan a CO-NAMED para que resuelva el asunto conforme a lo probado, al cumplimiento de los principios cien-tíficos y éticos de la práctica médica, así como a las reglas del derecho aplicable. Dicho procedimiento concluye con la emisión del laudo, resolución que una vez que causa estado tiene el carácter y fuerza de cosa juzgada.

RECoMENDACioNEs• En la hemorragia subaracnoidea la mortalidad

inicial alcanza el 40% y la morbilidad al final el primer mes del ictus se aproxima al 40% de los pacientes que sobreviven la crisis inicial.

• Para modificar el impacto que la enfermedad pro-

duce se deben reconocer las manifestaciones clíni-cas, precisar el diagnóstico y utilizar las estrategias terapéuticas reconocidas en forma oportuna, para evitar en lo posible las complicaciones.

• Se debe considerar que los parientes en primer grado de pacientes con hemorragia subaracnoi-dea tienen un riesgo mayor de presentarla que la población general.

• En familias con poliquistosis renal autosómica dominante se ha reportado mayor incidencia de aneurismas intracraneanos.

bibLiogRAfíAAmanullah S. Ventilator Associated Pneumoniae. Medicine.

2008;Sep 4.American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of Ameri-

ca. Guidelines for the Management of Adults with Hospital Acquired, Ventilator Associated and Health Care Associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416.

Bascom R. Pneumothorax. Medicine. 2009;Feb 10.Brown JR, Slomski C, Saxe AW. Is routine postoperative chest

x-ray necessary after fluoroscopic-guided subclavian central venous port placement? J Am Coll Surg. 2009;208(4):517-9.

Celik B, Sahin E, Nadir A, Kaptanoglu M. Iatrogenic pneumotho-rax: etiology, incidence and risk factors. Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Aug;57(5):286-90. doi: 10.1055/s-0029-1185365.

Friedman JA, Pichelmann MA, Piepgras DG, McIver JI, Tous-saint LG 3rd, McClelland RL, et al. Neurosurgery. Pulmo-nary complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. 2003 May;52(5):1025-31; discussion 1031-2. [Consultado 25 de marzo de 2013]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12699543.

Gastmeier P, Sohr D, Geffers C, Behnke M, Rüden H. Risk fac-tors for death due to nosocomial infection in intensive care unit patients: findings from the Krankenhaus Infections Surveillance System. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007; 28(4):466-72 [Consultado 25 de marzo de 2013]. Disponi-ble en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15205775.

Harman E. Acute respiratory Distress Syndrome. Medicine. 2008;May 29.

Mark SG. Handbook of neurosurgery. Postoperative Angiography. Quinta Edición. Editorial Greenberg Grafics Incs. p. 778.

Ponce de León-Rosales SP, Molinar-Ramos F, Domínguez-Che-rit G, Rangel-Frausto Ms, Vásquez-Ramos VG. Prevalence of infections in intensive care units in Mexico: a multicenter study. Division of Hospital Epidemiology, Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán, Mexico City, México. Crit Care Med. 2000 May; 28(5):1316-21.

Zolldann D, Spitzer C, Häfner H, Waitschies B, Klein W, Sohr D, et al. Surveillance of nosocomial infections in a neuro-logic intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005;26(8):726-31.



Boletín de la ANMM

intoxicaciones frecuentes por medicamentos en los niños

*Publicado en el Boletín de Información Clínica Terapéutica de la Academia Nacional de Medicina. 2012;21(2):7-8.

*Los artículos publicados en el Boletín de Información Clínica Te-rapéutica son fruto de la labor de los integrantes del Comité, por ello no tienen autoría personal ni referencias bibliográficas.Intoxicaciones frecuentes por medicamentos en los niños. Boletín de Información Clínica Terapéutica de la Academia Nacional de Medicina. 2012;21(1):6-8.

Aunque es bien conocido el aforismo de “no de-jar los medicamentos al alcance de los niños”,

con alguna frecuencia esto no se sigue en los hogares y puede resultar en serias consecuencias. En los 60 centros para el control de envenenamientos que par-ticiparon en la elaboración del Sistema de Control y Prevención de Envenenamientos en los Estados Unidos de América, se recibieron en 2009 más de 4.28 millones de llamadas telefónicas.

De éstas, 2.48 millones estuvieron relacionadas con el manejo de exposiciones e ingestiones por humanos; otras llamadas involucraron preguntas acerca de la exposición de animales o bien solicitan-do información, como interacciones de un fármaco con otro, información ambiental o identificación de medicamentos. Más de la mitad de las llamadas debidas a exposiciones de humanos (1.29 millones, 52%) se relacionaron con niños de 5 años de edad o menores.

Algunos de los fármacos que con mayor frecuen-cia producen ingestiones fatales son los hipogluce-miantes orales, betabloqueadores, antagonistas de la entrada del calcio, agonistas adrenérgicos alfa 2, antidepresivos tricíclicos y opioides. Los lactantes y los infantes presentan un reto especial en cuanto a la prevención por intoxicación debido al rápido crecimiento y a las tendencias exploratorias orales, ya que se llevan todo a la boca. El riesgo se refleja en 2 frases habituales reconocidas: “El veneno está en la dosis” por el potencial impacto letal de una dosis terapéutica de un adulto sobre un niño pequeño.

La otra es “una píldora puede matar”. En rela-ción a ésta, los médicos deberían estar familiari-zados con agentes y sustancias que por lo menos requieren el ingreso a un hospital, aún con una exposición relativamente pequeña. Aunque la lista anterior no está completa, debe alertar sobre algu-nos fármacos que deberían causar preocupación cuando los niños están expuestos a ellos.

La ingestión de agonistas adrenérgicos alfa 2 puede producir bradicardia e hipotensión. Los re-ceptores presinápticos adrenérgicos alfa 2 median la transmisión de neurotransmisores a través de las sinapsis y disminuyen la liberación de acetilcoli-na y noradrenalina, por lo tanto funcionan como

Arch

ivo


antagonistas. Los síntomas comunes de éste gru-po de sustancias incluyen disminución del nivel de conciencia, miosis y depresión respiratoria. Los fármacos incluidos en este grupo son clonidina, brimonidina, alfa-methyldopa, tetrahidrozolina y oximetazolina. El tratamiento involucra atropina para aumentar la frecuencia cardiaca y líquidos en-dovenosos como soporte del volumen sanguíneo. La naloxona puede revertir los efectos de la cloni-dina debido a su acción sobre los receptores mu. Los hipoglicémicos orales empleados para tratar la diabetes de tipo 2 estimulan la producción de insu-lina. Una significativa hipoglucemia clínica puede ocurrir entre las 18 y 24 h después de su ingestión. El tratamiento con azúcar inducirá rápidamente al páncreas a producir mas insulina, creando un escenario donde los médicos continúan buscando la causa de la hipoglicemia. Los representantes de éste grupo de medicamentos son: la glipizida, gli-burida, glimepirida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, clorpropamida.

La ingestión de una dosis hipoglucémica en un niño no diabético requiere el ingreso a un servicio

Algunos de los fármacos que con mayor frecuencia producen ingestiones fatales son los hipoglucemiantes orales, betabloqueadores, antagonistas de la entrada del calcio, agonistas adrenérgicos alfa 2, antidepresivos tricíclicos y opioides. Los lactantes y los infantes presentan un reto especial en cuanto a la prevención por intoxicación debido al rápido crecimiento y a las tendencias exploratorias orales, ya que se llevan todo a la boca. El riesgo se refleja en 2 frases habituales reconocidas: “El veneno está en la dosis” por el potencial impacto letal de una dosis terapéutica de un adulto sobre un niño pequeño.

de urgencias para medir su glucosa cada una o 2 horas. Los pacientes deben comer regularmente y aquellos con niveles de glucosa menores a 70 mg/dl deben recibir octocreatida, un análogo de la somas-tatina, para inhibir la producción de insulina. Los antagonistas de la entrada de calcio disminuyen la fuerza inotrópica cardíaca, aumentan la vasodila-tación y su sobredosis puede bloquear la secreción de insulina. El choque cardiogénico se agrava al cambiar el metabolismo de los ácidos grasos libres a glucosa, ya que el corazón no es capaz de trans-portar la glucosa al interior de las células cardíacas debido a la falta de insulina. En el caso de los cal-cios antagonistas de larga duración, el efecto pue-de aparecer hasta 18-24 h después de la ingestión. Los niños que han ingerido alguna formulación farmacéutica de los medicamentos anteriores, re-quieren ser ingresados durante 24 h. Los pacientes sintomáticos deben recibir un tratamiento enérgi-co de insulinemia/euglicemia de 1 unidad/kg por bolo intravenoso y 1 unidad/kg/h, también por vía endovenosa, con suplementos de dextrosa, de ser necesario (esto último rara vez se requiere). Se ha

Boletín de Información Clínica Terapéutica de la ANMM

Yuri

Shiro

kov


descrito que el azul de metileno, un inhibidor de la guanilato ciclasa, resultó exitoso para tratar un choque refractario inducido por una sobredosis de amlodipina.

Los bloqueadores beta disminuyen la frecuencia cardiaca, pero afortunadamente es poco probable que disminuyan la frecuencia cardiaca del niño pe-queño por debajo de su frecuencia intrínseca. Ahora bien, es motivo de gran preocupación la hipoglice-mia debida al bloqueo de la glucogenólisis, así como la depresión mental, que es mayor con los fármacos que tienen mas liposolubilidad y por lo tanto cru-zan más fácilmente la barrera hematoencefálica. En general, el atenolol es más hidrofílico, mientras que el propranolol es hidrofóbico y liposoluble, lo que lo hace ser el más peligroso miembro del grupo. Los pacientes sintomáticos deben recibir glucagón

(0.03-0.05 mg/kg), el cual, a través de una “puerta trasera” del mismo receptor, puentea a los receptores beta para estimular la cascada del AMPC y ocasiona un incremento de los niveles intracelulares de calcio y, por lo tanto, aumenta la frecuencia cardiaca y la contractilidad.

Los antidepresivos tricíclicos bloquean los ca-nales rápidos de sodio, lo que ocasiona un retraso en la conducción intraventricular, amplía el QRS (con la subsecuente prolongación del intervalo QT) y desvía el eje hacia la derecha. Los antidepresores tricíclicos, como la imipramina, desipramina o ami-triptilina, son regularmente prescritos para tratar neuropatías crónicas, enurésis y depresión refracta-ria. El niño que ingiera uno de éstos fármacos debe de ser internado para su vigilancia continua y estu-dios ECG seriados. Cualquier agrandamiento del QRS mayor de 100/msec debe ser tratado mediante goteo con bicarbonato (1-2 mEq/kg/h) para contra-rrestar el bloqueo de los canales rápidos de sodio. Los narcóticos causan depresión del estado mental y actúan directamente sobre el centro respiratorio en el cerebro, produciendo depresión respiratoria. La diversificación de la prescripción de opioides crea un mercado abierto cuando los adultos y algunos ado-lescentes dejan alguna píldora fuera de los envases a prueba de infantes. Los opioides son la causa nú-mero uno de la fatalidades pediátricas por envene-namiento en los Estados Unidos de Norteamérica. Un opioide de larga duración, como el oxicontin, puede tener un efecto máximo en un infante 18-24 h después de su ingestión. Los narcóticos comunes incluyen la oxicodona + acetaminofén, parches de fentanil, metadona, e hidromorfona y su ingesta requiere vigilancia estrecha, tratamiento de soporte y, cuando se necesite, administración de naloxona.

El corolario de ésta sucinta revisión acerca de algunos de los fármacos que suelen producir in-toxicaciones en los infantes es, obviamente, que debemos prevenir que ocurran dichos incidentes. Tanto el estado, como la academia, los médicos y los padres o familiares de los infantes, deben realizar un esfuerzo conjunto y efectivo. Sin embargo, en nuestro medio, las dependencias que tienen mayor influencia oficial para llevarlo a cabo adecuadamen-te son la Secretaría de Salud y la Cofepris.

La ingestión de una dosis hipoglucémica en un niño no diabético requiere el ingreso a un servicio de urgencias para medir su glucosa cada una o 2 horas. Los pacientes deben comer regularmente y aquellos con niveles de glucosa menores a 70 mg/dl deben recibir octocreatida para inhibir la producción de insulina. Los antagonistas de la entrada de calcio disminuyen la fuerza inotrópica cardíaca, aumentan la vasodilatación y su sobredosis puede bloquear la secreción de insulina. El choque cardiogénico se agrava al cambiar el metabolismo de los ácidos grasos libres a glucosa, ya que el corazón no es capaz de transportar la glucosa al interior de las células cardíacas debido a la falta de insulina. En el caso de los calcios antagonistas de larga duración, el efecto puede aparecer hasta 18-24 h después de la ingestión. Los pacientes sintomáticos deben recibir un tratamiento enérgico de insulinemia/euglicemia.

Intoxicaciones frecuentes por medicamentos en los niños


Desde la trinchera de las ciencias básicas

El nicho de las células troncales: los secretos de su

“código postal”

H. Jannet Saldívar-Santoyoa, Patricia Flores-Guzmánb, Héctor Mayanib, Eugenia Flores Figueroaa

aLaboratorio de Nicho y Microambiente. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas. Instituto Mexicano del Seguro Social. México, DF. bLaboratorio de Células Troncales y Progenitoras. Unidad de Inves-tigación Médica en Enfermedades Oncológicas. Instituto Mexicano del Seguro Social. México, DF.Correo electrónico: [email protected]: https://www.facebook.com/LaboratorioDeNichoyMi-croambiente

ResumenEl conocimiento de las células troncales ha salido de las cajas petri y los animales de experimentación para llegar a áreas que habían sido inexploradas por el conocimiento biológico. Líderes religiosos, presidentes y artistas han hablado y deba-tido sobre ellas. Las células troncales pueden ser consideradas como celebridades biológicas y, como cualquier celebridad, son escasas y difíciles de encontrar en cualquier otro sitio que no sean los titulares periodísticos. Las células troncales poseen varias características funcionales, dentro de las que destacan su capacidad de autorenovación y su gran potencial de pro-liferación y de diferenciación, características que las colocan en la mira tanto de la investigación básica como la investiga-ción traslacional o aplicada. Las células troncales se localizan en áreas muy específicas dentro de los tejidos, denominadas como nichos. Los nichos proveen a las células troncales las condiciones necesarias para regular su fisiología preservar su estado de “célula troncal”, además de que participan en la

regulación de su proliferación y diferenciación. El conocer la localización de las células troncales y los mecanismos que las regulan en estos sitios, nos permitirá descubrir los secretos que guardan, para conocer su papel en la fisiopatología de las enfermedades y utilizarlos como posible blanco terapéutico, sacarlas de sus nichos más eficientemente para que sean acce-sibles para trasplantarlas e, incluso, producir células troncales en el laboratorio e inducir su diferenciación hacia tipos celu-lares específicos para su uso en protocolos de terapia celular y medicina regenerativa. En esta revisión nos enfocaremos a presentar el nicho de las células troncales hematopoyéticas (CTH) y la aplicación médica de este conocimiento.

The niche of stem cells: the secrets of their “zip code”AbstractStem cells can be considered the new celebrities in biology and medicine, reaching areas that had been unexplored by biological knowledge. Religious leaders, presidents and artists have spoken and debated about them. Like any celebrity, they are rare and hard to find anywhere else other than news headli-nes. Self-renewal and their vast proliferation and differentiation potentials are among some characteristics that place them in the crosshairs of both basic and translational research. Stem cells are found in very specific areas within tissues, known as niches. Stem Cell niches provide the necessary conditions

Tasy

m


to regulate their physiology, preserving their “stemness” and controlling their proliferation and differentiation. Elucidating their “zip code” will lead us to know and manipulate their re-gulatory mechanisms. The stem cell niche is emerging as a new therapeutic target. We will discuss the hematopoietic stem cell niche and the clinical application of this knowledge.

hEMAtoPoyEsis: PRoDUCCióN DE CéLULAs sANgUíNEAs A PARtiR DE CéLULAs tRoNCALEs hEMAtoPoyétiCAsNuestro cuerpo posee en promedio 6 mil millones de células sanguíneas/kilogramo que tienen una vida li-mitada (desde algunas horas hasta varios días), por lo que se producen constantemente mediante un proceso denominado hematopoyesis. Comúnmente este pro-ceso es representado como una pirámide (figura 1), en la cual la altura simboliza la jerarquía celular (incluye el potencial de autorenovación, diferenciación y prolifera-ción de las células) y el tamaño del área, la abundancia. Así en la punta de la pirámide se encuentran las células con mayor jerarquía, pero que son más escasas y en la base las de menor jerarquía y con mayor abundancia1,2.

Células troncales hematopoyéticas: encabezando la pirámideLas células troncales hematopoyéticas (CTH) per-tenecen a la categoría de células troncales somáticas, que incluye también a células troncales presentes en la etapa embrionaria y fetal, pero que son distintas a las nombradas células troncales embrionarias (obte-nidas en la etapa previa a la organogénesis, en la fase del blastocisto). Las CTH presentan varias caracte-rísticas únicas como su capacidad de autorenovación, la expresión de la enzima telomerasa y su gran capa-cidad de proliferación y potencial de diferenciación (tabla 1). Las CTH no pueden ser reconocidas por su morfología, por lo que la presencia de diferentes antígenos en su membrana (proteínas que pueden ser reconocidas por el sistema inmune) es lo que nos permite identificarlas con anticuerpos específicos. Las CTH humanas expresan los antígenos: CD34, CD49f, CD117, CD90 y CD133 y carecen de la ex-presión de CD38 y de otras moléculas presentes en las células maduras (marcadores de linaje), como CD14, CD19, CD33 y CD56, entre otras3.

figura 1. Representación de la hematopoyesis humana. La producción de células sanguíneas se lleva a cabo mediante un sistema jerárquico a partir de una célula troncal hematopoyética (CTH) que no puede ser reconocida por su morfología, únicamente por su inmunofenotipo (CD34+CD90+CD133+CD49f+CD38-Linaje- [Lin]) y en estudios funcionales; que da origen a las células progenitora hematopoyéticas (CPH), las cuales tampoco pueden ser reconocidas por su morfologia y comienzan a expresar el antigeno CD38 y algunos marcadores de linaje. Las CPH se diferencian en célula precursora y finalmente maduras, las cuales ya son reconocidas por su morfologia, pierden la expresion del antigeno CD34 y adquieren antigenos de linaje caracterísiticos (como el CD3 para los linfocitos T, CD19 para los linfocitos B, glicoforina para las células eritroides, etcera). En la punta de la pirámide se muestra una mayor jerarquía, definida como una mayor capacidad de auto-renovación, potencial de difereniciación y potencial de proliferación, la cual disminuye conforme crece la pirámide, inversamente esta descrita la proporción de células (abundancia). Flecha circular, indica capacidad de auto-renovación de la CTH.

El nicho de las células troncales: los secretos de su “código postal”

Compartimentos celulares

CTH

CPH

Precursores

Células maduras

Hematopoyesis humana


Células progenitoras, precursoras y madurasLas CTH dan origen al siguiente compartimento o escalafón dentro de la pirámide, al de las células progenitoras hematopoyéticas (CPH), las cuales aún siguen expresando el antígeno CD34 pero comienzan a expresar antígenos de linaje, carecen de auto reno-vación o es muy limitada (en el caso de progenitores multipotentes) y poseen propiedades de proliferación y diferenciación inferiores a las CTH. Las CPH tiene la capacidad de formar colonias en cultivos semisó-lidos in vitro (por lo que también se les denomina como células formadoras de colonias o CFC) y dan a su vez origen a los precursores, células inmaduras pero que son reconocibles por su morfología y que por lo general pierden la capacidad de proliferación. Por último, los precursores maduran y dan origen a todas las categorías de células sanguíneas funcionales presentes en circulación (eritrocitos, leucocitos y pla-quetas), las cuales representan la base de la pirámide descrita, por ser las células más abundantes y que tienen una capacidad de proliferación y diferencia-ción nula3.

CoNCEPto DE NiCho: LA iMPoRtANCiA DEL “CóDigo PostAL”El concepto de nicho surge en el campo de la ecolo-gía, acuñado por Joseph Grinell, un naturalista que en 1917 utilizó el término para describir la suma de los requerimientos del hábitat o ambiente que le permite a una especie persistir y reproducirse2. Años después, fue adaptado al campo de las células tron-cales por Ray Schofield en su publicación de 19784.

En los años setenta la célula más inmadura que

había sido identificada era la unidad formada de colonias en el bazo (CFU-S, por su siglas en inglés, colony forming unit-spleen). Las CFU-S son los nódu-los o colonias que se observaban en el bazo, después de realizar un trasplante con células de médula ósea previo a una irradiación letal o semiletal del ratón receptor. Estas colonias son clonales (originadas a partir de una sola célula) y tienen la capacidad de dar origen a nuevas colonias si son trasplantadas a un receptor secundario (un segundo ratón), por lo que se consideraba presentaban capacidad de autorenovación. Las CFU-S primero fueron descritas por James Till y Ernest McCulloch5 (considerados como los padres del campo de las células troncales). Schofield analizó los datos experimentales publicados hasta ese momento y observó que la capacidad de las CFU-S para dar origen a nuevas colonias se iba perdiendo conforme se iban realizando trasplantes seriales (a partir de un primer ratón trasplantado, se toman las células del donador y se transfieren a un segundo receptor; de este segundo, se toman nuevamente las células del primer donador y se llevan a un tercer o cuarto receptor). Estos resultados demostraban que las CFU-S no tenían una “verdade-ra” capacidad de auto renovación (figura 2). Gracias a esta observación, el autor propuso que las CFU-S que estaban siendo trasplantadas no eran las células hematopoyéticas más inmaduras, es decir no perte-necerían a las células que se encuentran en la punta de la pirámide, sino que corresponden a progenitores con un mayor grado de diferenciación (progenitores hematopoyéticos multipotenciales), que exhibían una limitada capacidad de autorenovación. De acuerdo a su hipótesis, las células más inmaduras (CTH) deben de

tabla 1. Características de las células troncales

Alto potencial de diferenciación

Se distinguen por ser células inmaduras con la capacidad de dar origen a muchos tipos celulares (multipotentes)

Alto potencial de proliferación

Son capaces de generar mediante divisiones celulares, un número elevado de células hijas

Fenotipo indiferenciado

Debido a que poseen una morfología de células inmaduras, su identificación es a través de la detección de antígenos específicos y a la carencia de antígenos de linaje o de células maduras

Autorenovación Es la capacidad de una célula troncal, que al dividirse al menos una de la células hijas conserve su jerarquía.

Actividad de la telomerasa

La función de la enzima telomerasa es restituir el acortamiento de los telómeros que ocurre en cada ciclo replicativo, evitando su senescencia y permitiendo su alta capacidad de proliferación

H.J. Saldívar-Santoyo, P. Flores-Guzmán, H. Mayani, E. Flores Figueroaa


permanecer en la médula ósea en “un sitio específico”, asociadas fuertemente con otros tipos celulares, tan estrechamente, que no pueden ser extraídas fácilmente para ser trasplantadas. Las células de este sitio específi-co además de retenerlas, debían de regular su fisiología y protegerlas de señales inductoras de maduración o proliferación. Este sitio fue nombrado por Schofield como nicho de las células troncales (stem cell niche, en inglés)4. A partir del 2003, el uso de modelos murinos permitió comprobar y conocer experimentalmente el concepto de nicho hematopoyético1.

EstRUCtURA y CoMPoNENtEs CELULAREs DE LA MéDULA ósEA: EL EsCENARio DEL NiChoA partir del nacimiento y hasta la muerte del indivi-duo, la médula ósea es el principal órgano hemato-poyético. Es un tejido esponjoso que se localiza en

el interior de los huesos y está formado por 3 com-ponentes celulares: el componente hematopoyético, el mesenquimal y el endotelial.

Componente hematopoyéticoEl componente hematopoyético, como ya revisamos, está compuesto por las CTH y toda su progenie, in-cluyendo a las células sanguíneas maduras. Lleva a cabo 2 funciones: por una parte, genera las células sanguíneas maduras –como los eritrocitos, las plaque-tas y las células de la respuesta inmune (monocitos, linfocitos)– que salen a la circulación para llevar a cabo sus funciones particulares, y por la otra, pro-ducen células que se quedan como residentes de la médula ósea y se integran al estroma y microambiente medular, ayudando a regular la hematopoyesis, como los macrófagos y los osteoclastos6.

figura 2. Representación esquemática de las observaciones realizadas por Schofield en comparación con el comportamiento esperado en auto renovación. Schofield encontró que en cada trasplante serial, las células capaces de originar colonias/nódulos hematopoyéticos en el bazo (CFU-S) reducían su capacidad de proliferación, diferenciación y auto renovación, lo que da lugar a un número menor de colonias, experimentos representados en el panel (a). Este comportamiento reflejaba una ganancia de compromiso y una pérdida de autorenovación, por lo que predijo que las CFU-S no exhibían propiedades de células troncales. En contraste, si las CFU-S hubieran exhibido autorenovación (b), en cada trasplante deberían de generarse el mismo número de CFU-S si se inicia con un número constante de células trasplantadas.


Trasplante primario

Trasplante secundario

Trasplante terciario

Trasplante primario

Trasplante secundario

Trasplante terciario

ExtracciónExtracción

a b


figura 3. Participación de las células troncales mesenquimales (CTM) en distintas áreas de la biomedicina y su interrelación. La hematología fue la primer área en donde se reconoció la participación de las CTM, regulando (al dar origen a osteoblastos y adipocitos) la producción de células sanguíneas. En la reumatología y traumatología tienen gran relevancia al ser reguladores centrales de la osteogénesis, y contribuyen a la formación ósea generando osteoblastos y osteocitos, así como indirectamente al regular la producción y activación de los osteoclastos en el proceso de reabsorción ósea. Recientemente se encontró que contribuyen en la regulación de la respuesta inmune, siendo ahora parte del complejo campo de la Inmunología. Inhiben la función de linfocitos B, T, celulas NK y dendríticas, y favorecen la producción de linfocitos T citotóxicos. Uno de los campos más recientes y de mayor crecimiento ha sido en la medicina regenerativa y terapia celular. Las CTM han sido exitosamente trasplantadas y son parte de ensayos clínicos para probar su utilidad como coadyuvantes en el trasplante de médula osea, para mejorar el injerto y diminuir la enfermedad injerto contra huésped, así como para enfermedades no hematológicas, al lograr que in vitro estas células origen, células no medulares: neuronas, cardiomiocitos y endotelio.

Componente mesenquimalEl componente mesenquimal es generado por las células troncales/estromales mesenquimales (CTM, por sus siglas en inglés, mesenchymal stem/stromal cells). Las CTM dan origen a los osteoblastos, adi-pocitos y condrocitos y forman parte del microam-biente y nicho medular; son parte del mecanismo de osteogénesis al dar origen a osteocitos y regular la producción y activación de osteoclastos7. En la ultima década el conocimiento sobre las CTM ha crecido exponencialmente, y ha llegado a otros campos de la medicina (figura 3) como la inmunología y la medicina regenerativa y terapia celular8.

Componente vascularEl componente vascular, integrado por células endote-liales, tiene su origen en el angioblasto, un progenitor capaz de generar células endoteliales. Éste se encuen-tra relacionado estrechamente con las CTH desde su origen (el hemangioblasto), junto con las que regula

tanto el tráfico celular y de nutrientes, así como la proliferación de las células hematopoyéticas9.

Estos componentes celulares se encuentran distri-buidos en la médula ósea en 3 zonas espaciales (figura 4): el parénquima, constituido por todos los elementos hematopoyéticos y cantidades variables de grasa o adi-pocitos; la zona endosteal y trabécular, integrada por osteocitos y osteoblastos (así como osteoclastos que se encargan de la reabsorción ósea), y la vasculatura, que incluye arteriolas, capilares y sinusoides10. El parénqui-ma se encuentra abundantemente vascularizado, tanto por capilares como por sinusoides, lo cuales pueden también localizarse junto a la zona trabécular.

EL NiCho DE LAs CéLULAs tRoNCALEs hEMAtoPoyétiCAs EN MéDULA ósEA: UNA CéLULA CoN DistiNtos CóDigos PostALEsNicho endostealLa zona endosteal fue el primer “código postal” iden-tificado como nicho de las células troncales. Los estu-


Medicina regenerativa

Inmunología

Reumatología/Ortopedia Hematología

Cardiomiocito

Endotelio

Neurona

Osteoblasto

Osteocito Osteoclasto

Células T y B

Célula NK Célula Treg

Dentrítica

Osteoblastos

CTM

Adipocitos

Regulación

CTM


dios que han llevado a su identificación consisten, por una parte, en demostrar la asociación espacial entre las CTH y una determinada estructura, mediante el uso de la inmunohistoquimica e inmunofluorescen-cia. Sin embargo, estos estudios únicamente estable-cen una relación espacial y no confirman si las CTH están siendo reguladas por estos sitios. Por lo que los análisis de localización se complementan con estu-dios funcionales, generalmente realizados en modelos murinos, en donde se puede modificar (aumentando, disminuyendo o bloqueando) la expresión de una determinada proteína, en una población celular11,12.

En 3 modelos murinos que involucran la elimina-ción de células del linaje de osteoblastos12-14 se observó una drástica disminución en el número de progeni-tores hematopoyéticos y de CTH. Por otra parte, en modelos murinos, en donde se incrementó el volumen óseo, y con ello al número de osteoblastos, resultó en un aumento en el número de CTH, por lo que surgió el concepto de nicho endosteal, que se refiere a la zona en donde se localizan las CTH en cercana asociación con los osteoblastos.

Es importante mencionar que en los modelos mu-rinos en donde se eliminan los osteoblastos, las CTH disminuyen pero no desaparecen12-14; lo que sugiere que las CTH tienen otros nichos dentro de la médula ósea o que los osteoblastos apoyan indirectamente a ese nicho, así como estudios posteriores demostraron que la mayoría de las células inmaduras no se loca-lizan en esta zona.

Nicho vascularLa evidencia de un nicho adicional al endosteal proviene principalmente de 2 estudios, ambos pu-blicados en el 2005. Spinkins y colaboradores loca-lizaron a las CTH y progenitoras hematopoyéticas en zonas vasculares que contenían células endotelia-les productoras de CXCL12, lo que ubicaba al sitio vascular como un posible nicho15. La utilización de una combinación de antígenos de la familia SLAM (por sus siglas en inglés, signaling lymphocyte acti-vation molecule) permitió que Kiel y colaboradores tuvieran la capacidad de localizar específicamente a las CTH. Estos autores describieron que con el

figura 4. Componentes celulares de la médula ósea. Biopsia de médula ósea humana adulta. (a) Inmunohisotquímica revelada con fosfatasa alcalina para CD146 (MCAM). Se hace evidente el componente vascular, tinción moderada de sinusoides (S) y tinción fuerte de capilares y arterias (*) formando la zona vascular (ZV). Se observan osteoblastos negativos para la tinción con CD146 que se localizan en el borde de la trabécula (T) en la Zona Endosteal (ZE). El componente Estromal incluye adipocitos (Ad) positivos para CD146 y células reticulares (b) positivos para NGFR, lo cual indicaría presencia de CTM. Las CTM NGFR+ rodean el componente vascular y se localizan entre el parénquima (ZP), formado por el componente hematopoyético.


Componente hematopoyético Componente estomal

Componente vascularCD146 (MCAM) CD271 (NGFR) Flores-Figueroa E, Gratzinger D.

a b


uso de únicamente 3 antígenos, CD150, CD48 y CD244, podían distinguir 3 subpoblaciones: CTH (CD150+CD244-CD48-), progenitores multipotentes (CD150-CD244+CD48-) y progenitores más ma-duros (CD150-CD244+CD48+). Con apoyo de la inmunofluorescencia y de los marcadores SLAM, reportaron que las CTH se encontraban asociadas en un 60% con los sinusoides, en la médula ósea de ra-tones16. Gracias a estas evidencias surgió el concepto del nicho vascular o nicho endotelial. Los sinusoides son parte del sistema vascular y están formados por una capa sencilla de células endoteliales, los cuales median el paso de los elementos celulares y proteicos hacia dentro y hacia fuera de la cavidad medular15.

Nicho reticularEstudios recientes han demostrado, también en el mo-delo murino, evidencia de un nuevo nicho, el Nicho reticular17,18, que no se refiere a una nueva zona espacial dentro de la médula ósea, sino a que dentro de la zona endosteal y vascular, las CTH hacen contacto directo con CTM19. En estudios funcionales in vivo, utilizan-do un ratón modificado genéticamente para acoplar la expresión de la proteína verde fluorescente con la de nestina, Méndez-Ferrer y colaboradores identificaron a una subpoblación de CTM perivasculares (aunque también en menor proporción cercanas al endostio)18.

La nestina es una proteína de filamento interme-dio clase VI que ha sido identificada en progenitores neuronales, células troncales mesenquimales y endote-liales20. Las CTM Nestina+ se encontraron asociadas a CTH y a fibras adrenérgicas del sistema nervioso sim-pático. Al eliminar a las CTM Nestina+, se indujo una migración del 50% de las CTH al bazo y existió una reducción de hasta un 90% en la llegada a la médula ósea de CTH trasplantadas al ratón receptor18. Por otra parte, Omatsu y colaboradores describieron una po-blación de CTM productoras de la quimiocina SDF-1 (factor derivado del estroma) o CXCL12 a la cual denominaron como célula reticular con abundante CXCL12 (CAR, por sus siglas en inglés).

El CXCL12 es esencial para el homing y mante-nimiento de las CTH, el desarrollo de células B y de células dendríticas plasmacitoides19. La mayoría de las CTH fueron encontradas en cercana asociación con las células CAR, las cuales se localizaron en áreas más

centrales de la médula ósea, lejanas al endostio. Estas células también se encontraron asociadas a las zonas perivasculares. Las células CAR además producen el factor de células troncales (SCF), una citocina im-portante para mantener la viabilidad de las CTH17.

Estos hallazgos son de gran relevancia ya que ahora se reconoce que las CTM se localizan tanto en las zonas trabéculares y vasculares englobando a ambos nichos, el endosteal y vascular. Las CTM podrían ser la pieza clave que une estos sitios, formando un solo nicho. Sin embargo, junto con estos hallazgos surgen nuevas interrogantes: ¿el estado de ciclo celular de las CTH que se encuentran en el nicho reticular varía de acuerdo a su localización, ya sea endosteal/trabecular o vascular? ¿Cuáles son los tipos celulares que parti-cipan dentro de los nichos? ¿Cuál es la relación entre CTM y osteoblastos y células endoteliales? Un com-ponente adicional en la médula ósea de ratón ha sido la presencia de neuronas del sistema nervioso simpático que se encuentran irradiadas hacia el parénquima; su participación en el nicho es regular indirectamente la fisiología de las CTH y la liberación de CXCL12 por las CTM mediante la secreción de noradrenalina21.

Recientemente el Dr. Toshio Suda (excelente in-vestigador japonés líder en el estudio del nicho de las células troncales) ha propuesto que el nicho de las CTH está compuesto por células no especializadas, y que son las interacciones de múltiples linajes celulares –osteoblastos, endoteliales, mesenquimales y hemato-poyéticas– las que conforman el nicho de las CTH, y hacen de este un panorama mucho más complejo22. Por supuesto que una pregunta fundamental es si estos mecanismos son aplicables a humanos (figura 5).

El nicho de las CTH en el ser humanoEn humanos se ha encontrado que las células CD146+ (MCAM) y las células positivas al receptor del factor de crecimiento neuronal de baja afinidad (NGFR) o CD271, tienen características de CTM: las primeras tienen la capacidad de diferenciarse en los linajes osteo-génico, adipogénico y condrogénico23 y las segundas también tienen capacidad de diferenciación a linajes mesenquimales y de originar colonias fibroblastoides en cultivos in vitro24. Tormin y colaboradores24 demos-traron mediante inmunofluorescencia que ambas po-blaciones pueden tener contacto con células CD34+,



y propusieron que las CTM CD146+ y NGFR+ son subpoblaciones de las CTM; aquellas con una locali-zación vascular tienen el inmunofenotipo CD146(?)+ NGFR+, mientras que aquellas con una localización endosteal son CD146- NGFR+24.

Estudios del nicho reticular en biopsias de médula ósea adulta humanaEn un estudio reciente, realizado como parte de una colaboración entre el departamento de patología de la Universidad de Stanford y nuestro grupo de in-vestigación, analizamos biopsias de médula ósea de individuos hematológicamente sanos (controles) y de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD), todos ellos adul-tos. Nuestros resultados demostraron que las células CD34+ (incluyendo a las CTH y CPH), tienen una distribución intramedular asociada con la vascula-tura y se localizan, en promedio, a 18 micras de ésta.

Si consideramos que el tamaño promedio de una célula en esta preparación varía entre 5 y 10 micras, las CTH y CPH estarían localizadas entre 2 a 4 células

de distancia de la vasculatura en médula ósea normal, por lo que no se encontrarían en contacto directo con las células endoteliales sino en contacto directo con las CTM NGFR+ (figura 5). Mediante inmunofluores-cencia demostramos que el 80% de las células CD34+ se asociaban estrechamente con las CTM NGFR+ CD146-, y menos del 5% con las CD146+. Estos hallaz-gos sugieren fuertemente que, en médula ósea humana, las CTH y CPH se localizan en un nicho reticular aso-ciadas a la vasculatura, pero no hacen contacto directa-mente con las células endoteliales, sino con las CTM25.

Es interesante que en este estudio encontramos diferencias sustanciales con respecto a lo reportado en modelos murinos. En nuestro estudio no fue posible encontrar a las CTH y CPH asociadas a osteoblastos ni a células endoteliales, ni evidencia de CTM nesti-na+ o de CTM productoras de CXCL12 en medula ósea normal, sólo en muestras de pacientes. Por lo anterior, consideramos que es necesario elucidar si las diferencias observadas en los estudios de médula ósea murina y humana son debidas a la especie, a la cepa, a la edad o al tipo de hueso utilizado (figura 6).

APLiCACióN CLíNiCA DEL CoNoCiMiENto sobRE EL NiCho hEMAtoPoyétiCo: UtiLizANDo Los sECREtos DE sU CóDigo PostALEl papel del nicho de las Cth en enfermedades hematológicasLa evidencia del posible papel de las CTM en la fisio-patología de las enfermedades hematológicas emana tanto de experimentos en modelos animales como de estudios clínicos. En modelos animales experi-mentales ha sido demostrado que la modificación en la expresión de algunas moléculas en éstas células conduce a la generación de mieloproliferación, dis-plasias hematológicas e, incluso, en la transformación leucémica de las células hematopoyéticas26-28. Estos estudios han cambiado el paradigma sobre la fisio-patología de las enfermedades hematológicas, debido a que demuestran que aún cuando las células hema-topoyéticas sean normales, un cambio en su nicho puede conducir incluso a su transformación leucé-mica, por lo que queda de manifiesto la importancia de las CTM y del nicho reticular en la regulación de la hematopoyesis.

figura 5. Contacto directo entre células troncales/progenitoras hematopoyéticas y células troncales/estromales mesenquimales. Microfotografía de una inmunofluorescencia (CD34-rojo, CD271-verde, DAPI-azul) observada en un microscopio confocal, de una biopsia de médula ósea humana. La punta de flecha señala la célula hematopoyética (CD34+) que se localiza directamente asociada con la CTM (flecha blanca).


Biopsia de médula ósea humana

DAPICD34CD271 (NGFR)

Flores-Figueroa E, Gratzinger D.


Por otra parte, se ha demostrado, en diversas en-fermedades hematológicas, que existen alteraciones en las CTM. Nuestro grupo fue el primero en demostrar que las CTM presentan alteraciones en una patología hematológica en humanos. En SMD demostramos29 que, aproximadamente el 60% de los pacientes presen-tan alteraciones cromosómicas en las CTM.

Recientemente se encontró que pacientes con SMD y LMA, cuyas MSC presentaban alteracio-nes cromosómicas, tienen una sobrevida menor que pacientes con CTM con un cariotipo normal30. En LMA y en SMD las anormalidades cromosómicas reportadas hasta ahora no han sido clonales, es decir, son aberraciones distintas a las de las células hemato-

poyéticas de los pacientes; sin embargo, en leucemia linfoblástica aguda se reportó la presencia de trasloca-ciones cromosómicas en las CTM entre el 10 y 54% de los pacientes, las cuales se encuentran presentes en las células hematopoyéticas (TEL-AML1, E2A-PBX1, MLL), lo que sugiere un origen clonal31. Tam-bién se han reportado alteraciones en los patrones de expresión génica y proteica en CTM provenientes de pacientes con mieloma múltiple (MM)32 y deficien-cias en la proliferación y diferenciación de las CTM de pacientes con anemia aplásica (AA)33. Trabajando con biopsias de médula ósea de pacientes con SMD y LMA, encontramos que pacientes con SMD presen-tan un incremento en la población de CTM NGFR+

figura 6. Comparación del nicho reticular entre humano y ratón. La existencia del nicho reticular tanto en ratón así como en humano, pone en evidencia la participación de las CTM en la regulación de las CTH. En el ratón existe una subpoblación de CTM Nestina+ y CTM-CXCL12 (células reticulares abundantes en CXCL12) con las cuales están estrechamente relacionadas las CTH en la zona vascular (ZV) y también en la zona endosteal (ZE). En humano, se ha observado que las subpoblaciones de CTM son CD271+ que se ubican en las tres zonas ZE, ZV y zona del parénquima (ZP), y sólo expresan CD146+ las de ZV. Las CTH están relacionadas estrechamente a las CTM en las zonas: ZE, ZE, y ZP.



CD146-, las cuales, adicionalmente, comienzan a secretar la quimiocina SDF-1 (figura 7).

En LMA también se observó una tendencia del incremento en esta subpoblación, pero no fue esta-dísticamente significativo25. Es importante destacar que nosotros demostramos que SDF-1 en medula ósea normal es secretada principalmente por células endo-teliales y que las CTM NGFR+ secretan muy bajos niveles de esta citocina; sin embargo en SMD y LMA, las MSC NGFR+ secretan niveles incrementados de esta citocina, lo que a su vez se correlaciona con el número aumentado de células CD34+. Esto representa un cambio en el nicho reticular en estas enfermedades, tanto en la abundancia de CTM como en su patrón de secreción, de al menos una quimiocina. En conjunto, estos resultados apoyan que, en humanos, similar a ratón, las CTM regulan la hematopoyesis en sitios específicos de la médula ósea en donde cohabitan con CTH y de manera vital, alteraciones en la fisiología de las CTM condicionan la aparición y el curso de varios tipos de enfermedades hematológicas, incluyendo la mielodisplasia y leucemia.

Migración de las Cth durante la etapa embrionaria: lecciones de una “movilización” natural y su uso en el trasplante de médula óseaMéxico es uno de los 3 países latinoamericanos con una mayor actividad de trasplantes de médula ósea34. En la actualidad, no sólo en México sino a nivel global, la principal fuente de células hematopoyéticas ya no es la médula ósea, sino la sangre periférica movilizada y la sangre de cordón umbilical35. Dese el nacimiento y durante toda la etapa postnatal en la circulación san-guínea los niveles de CPH y CTH son extremadamen-te bajos; sin embargo, con el uso de quimioterapia y/o factores de crecimiento, es posible sacar a las células inmaduras, progenitoras y troncales de médula ósea hacia la circulación y, una vez ahí, tomarlas mediante aféresis, para posteriormente ser trasplantadas. A este producto se le conoce como sangre periférica movili-zada35, el cual se ha preferido por encima del histórico trasplante de médula ósea, ya que es menos invasivo para el donador y menos costoso.

Por otra parte, en la sangre de cordón umbilical se encuentran “naturalmente” circulando CPH y CTH

figura 7. Las células troncales /estromales mesenquimales (CTM) se encuentran incrementadas en pacientes con síndrome mielodsiplásico (SMD), mientras que la población CD146 es escasa tanto en médula ósea normal como en SMD. Microfotografías de la detección por inmunofluorescencia de la expresión de CD271 (verde) y MCAM (rojo) en biopsias de médula ósea adulta humana. En azul se distinguen los núcleos teñidos con DAPI.


biopsia de médula ósea humana

Normal Con síndrome mielodisplásico

DAPICD271 (NGFR)CD271 (NGFR)

Flores-Figueroa E, Gratzinger D.


por lo que, desde hace algunos años, esta fuente ha sido muy utilizada para realizar los trasplantes35. Por lo anterior, la sangre de cordón umbilical y la hematopoyesis embrionaria son un modelo de mo-vilización fisiológica del cual pueden conocerse los mecanismos de movilización y utilizarlos para hacer más eficiente el trasplante de médula ósea.

Al igual que otras células troncales, las hemato-poyéticas migran, durante la embriogénesis, desde su sitio de origen hasta el órgano que colonizarán, sea temporal o de forma permanente, respondiendo a señales químicas emitidas por el sitio receptor. En el caso de las CTH, el sitio de llegada serán los rudi-mentos del hígado, bazo, riñón, pulmones -dentro del cuerpo del embrión- y la placenta, donde se llevará a cabo una hematopoyesis activa durante la etapa final de la embriogénesis y principio de la fetal; de estos, el hígado es el que llevará la mayor carga de la generación de células sanguíneas, incluso cuando la médula ósea sea ya poblada por las CTH e inicie la hematopoyesis en ese órgano (después de la octava semana de gestación en humanos)36.

Las señales químicas emitidas por células estro-males de cada uno de los órganos (o rudimentos) receptores, indican a las recién generadas CTH a dónde deben llegar. Este proceso de migración y alojamiento, se conoce como homing y de ninguna forma es aleatorio: el llamado es sobre aquellas cé-lulas que presentan los receptores específicos para la molécula atrayente y sólo ciertas células responden a determinado quimioatrayente. La interacción de los atractores específicos con sus respectivos receptores (adresinas, químiocinas, integrinas y factores de cre-cimiento) formará una ruta de migración específica de CTH que no será seguida por ninguna célula troncal o progenitor de otro tipo, en un punto del desarrollo lleno de señales químicas. La principal molécula que dirige esta migración es la quimiocina CXCL12 o factor derivado de células estromales 1 (SDF-1, por sus siglas en inglés), al punto que su ausencia o la de su receptor, CXCR4, provoca una incapacidad de migración y establecimiento de las CTH en la médula ósea37.

Se ha demostrado que la capacidad de respuesta a SDF-1 por parte de las CTH no es igual en las distin-tas etapas de desarrollo ontogénico; es decir, las CTH

responden más a SDF-1 cuando se encuentran en hígado fetal que cuando se encuentran en la médula ósea, sitio permanente de la hematopoyesis posna-tal. La migración de las CTH a médula es gradual (figura 8), y se eleva cuando son más responsivas a SDF-1, por incremento no sólo en la concentración de esta quimiocina o la presencia de su receptor so-bre ellas, sino también por la interacción con otras moléculas como el SCF (factor de células troncales, por sus siglas en inglés), la cual se ha demostrado que sinergiza (cuando ambas están presentes el efecto es mayor que la suma de sus efectos) con el SDF-1, incrementando la migración de las CTH a médula ósea en esta etapa de desarrollo37.

De forma similar, SDF-1 parece también des-empeñar una función clave para la migración y alo-jamiento de las CTH en los vasos sanguíneos de la placenta: al inyectar un antagonista de CXCR4 directamente en los vasos coriónicos de placentas al término de la gestación, se ha logrado incrementar el número de CTH humanas a las obtenidas por una colecta tradicional vía la sangre placentaria, lo cual sugiere que los mecanismos de retención en placenta de las CTH deben ser similares a los observados en la médula ósea. También la presencia de SCF parece intervenir en la migración de las células hematopoyé-ticas a placenta, porque se han encontrado elevados niveles de expresión de este factor en las células endo-teliales y mesenquimales que rodean los sitios donde también se localizan las CTH en etapas tempranas de gestación, poco después de que se originaran en AGM37.

CoNCLUsioNEsEl estudio del nicho de las CTH ha crecido exponen-cialmente en los últimos años. Prueba de ello es que en los últimos 5 años se ha publicado el 75% del total de los artículos que existen en relación al nicho de las células troncales. Es interesante que en el mismo periodo, se ha publicado el 26% de artículos sobre CTH (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Esto se debe en gran medida al avance metodológico para estudiar al nicho, nuevos marcadores y técnicas de microscopia, así como a la gran motivación y el po-tencial clínico del área. Por lo tanto, no nos debemos sorprender si, en los próximos 5 años, la novedosa



nichoterapia38, que se basa en la modificación del ambiente y nicho de las células troncales con fines terapéuticos, llega a ser uno mas de los tratamientos clínicos aplicados para diferentes enfermedades del sistema hematopoyético. Sin embargo, debemos ser muy cautelosos al respecto y debemos estar conscien-tes que, como cualquier avance científico y médico, estas nuevas terapias primero deberán ser probadas en ensayos clínicos aprobados por comités científi-cos y de ética, y deberán ser publicados en revistas especializadas.

AgRADECiMiENtosAl Programa de Cooperación Internacional de la Coordinación de Investigación en Salud del IMSS, al Fondo AMEH-291/ FUNSALUD y REDFAR-MED por el apoyo recibido para realizar la estancia de investigación en el Departamento de Patología de la Universidad de Stanford y del Hospital de Veteranos en Palo Alto, California. Al Dr. Peter Greenberg por su colaboración y discusión sobre el tema durante esta estancia. A la Dra. Dita Gratzinger por su tutoría durante la visita mencionada y por proporcionar las imágenes de microscopia; la Dra. Gratzinger reci-bió el apoyo del Hospital de Veteranos en Palo Alto, California. Al apoyo Conacyt (CB-2012-01-179417) y apoyo IMSS (FIS/IMSS/PROT/021). La Ing.

Saldivar-Santoyo agradece al Posgrado en Ciencias Biológicas, UNAM por permitirle ser estudiante de posgrado. Al CONACyT por la beca (REGISTRO/CVU: 261421/412853) y apoyo Programa de Forma-ción de Investigadores, y al Fondo de Investigación en Salud, IMSS (R-2006-3602-15).

figura 8. Migración de las HSC a través de los diferentes nichos: extraembrionarios y embrionarios de ratón y humano. Las HSC migran a través de los diferentes órganos/rudimentos hematopoyéticos del embrión en respuesta a estímulos químicos (adhesinas, quimosinas, integrinas y factores de crecimiento) producidos por los órganos emisores, las HSC poseen receptores a dichos estímulos químicos y colonizan, un proceso denominado homing de las HSC.

REfERENCiAs bibLiogRáfiCAs1. Hoggatt J, Scadden DT. The stem cell niche: tissue physiology

at a single cell level. J Clin Invest. 2012;122(9):3029-34. 2. Flores-Figueroa E. El nicho de las celulas troncales. En: Celu-

las troncales y medicina regenerativa, Pelayo R, Santa-Olalla J, Velasco I, editores. Universidad Nacional Autónoma de Mexico; 2011, p. 176-94.

3. Doulatov S, Notta F, Laurenti E, Dick JE. Hematopoiesis: a human perspective. Cell Stem Cell. 2012;10(2):120-36.

4. Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell. Blood Cells. 1978;4(1-2):7-25.

5. McCulloch EA, Till JE. The radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells, determined by quantitative ma-rrow transplantation into irradiated mice. Radiat. Res. 1960 Jul;13:115-25.

6. Mayani H, Flores-Figueroa E, Pelayo R, Montesinos JJ, Flores-Guzman P, Chavez-Gonzalez A. Hematopoyesis. Cancerolo-gia. june;2(2):95-107.

7. Flores-Figueroa E, Montesinos JJ, Mayani H. Las Células Troncales Mesenquimales: Historia, biología y aplicación clínica. Rev. Invest. Clin. 2006 Oct;58(5):498-511.

8. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. The elusive nature


Saco vitelino Placenta

Hígado fetal

Bazo

Pulmón

Riñón

Timo

Médula ósea

NacimientoAGM

7-7.5 8.5* 9.5 9-10.5

16-17 19 42 5627*

11-12-5


and function of mesenchymal stem cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011 Feb;12(2):126-31.

9. Butler JM, Nolan DJ, L.Vertes E, Varnum-Finney B, Ko-bayashi H, Hooper AT, et al. Endothelial cells are essential for the self-renewal and repopulation of Notch-dependent hematopoietic stem cells. Cell Stem Cell. 2010;6(3):251-64.

10. Brown DC, Gatter KC. The bone marrow trephine biopsy: a review of normal histology. Histopathology. 1993;22(5):411-22.

11. Calvi LM, Adams GB, Weibrecht KW, Weber JM, Olson DP, Knight MC, et al. Osteoblastic cells regulate the haemato-poietic stem cell niche. Nature. 2003;425(6960):841-6.

12. Zhang J, Niu C, Ye L, Huang H, He X, Tong W-G, et al. Identification of the haematopoietic stem cell niche and con-trol of the niche size. Nature. 2003;425(6960):836-41.

13. Deguchi K, Yagi H, Inada M, Yoshizaki K, Kishimoto T, Komori T. Excessive extramedullary hematopoiesis in Cbfa1-deficient mice with a congenital lack of bone marrow. Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1999;255(2):352-9.

14. Visnjic D, Kalajzic Z, Rowe DW, Katavic V, Lorenzo J, Aguila HL. Hematopoiesis is severely altered in mice with an indu-ced osteoblast deficiency. Blood. 2004;103(9):3258-64.

15. Sipkins DA, Wei X, Wu JW, Runnels JM, Côté D, Means TK, et al. In vivo imaging of specialized bone marrow en-dothelial microdomains for tumour engraftment. Nature. 2005;435(7044):969-73.

16. Kiel MJ, Yilmaz OH, Iwashita T, Yilmaz OH, Terhorst C, Morrison SJ. SLAM family receptors distinguish hematopoie-tic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells. Cell. 2005;121(7):1109-21.

17. Omatsu Y, Sugiyama T, Kohara H, Kondoh G, Fujii N, Ko-hno K, et al. The essential functions of adipo-osteogenic progenitors as the hematopoietic stem and progenitor cell niche. Immunity. 2010 Sep 24;33(3):387-99.

18. Méndez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F, Mazloom AR, Macarthur BD, Lira SA, et al. Mesenchymal and haemato-poietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature. 2010;466(7308):829-34.

19. Nagasawa T, Omatsu Y, Sugiyama T. Control of hematopoie-tic stem cells by the bone marrow stromal niche: the role of reticular cells. Trends Immunol. 2011;32(7):315-20.

20. Ishiwata T, Matsuda Y, Naito Z. Nestin in gastrointestinal and other cancers: effects on cells and tumor angiogenesis. World J. Gastroenterol. 2011;17(4):409-18.

21. Méndez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS. Haemato-poietic stem cell release is regulated by circadian oscillations. Nature. 2008;452(7186):442–7.

22. Nakamura-Ishizu A, Suda T. Hematopoietic stem cell niche: An interplay among a repertoire of multiple functional niches. Biochim. Biophys. Acta. 2013;1830(2):2404-9.

23. Sacchetti B, Funari A, Michienzi S, Di Cesare S, Piersanti S, Saggio I, et al. Self-renewing osteoprogenitors in bone marrow sinusoids can organize a hematopoietic microenvi-ronment. Cell. 2007;131(2):324-36.

24. Tormin A, Li O, Brune JC, Walsh S, Schütz B, Ehinger M, et

al. CD146 expression on primary nonhematopoietic bone ma-rrow stem cells is correlated with in situ localization. Blood. 2011;117(19):5067-77.

25. Flores-Figueroa E, Varma S, Montgomery K, Greenberg PL, Gratzinger D. Distinctive contact between CD34+ hemato-poietic progenitors and CXCL12+ CD271+ mesenchymal stromal cells in benign and myelodysplastic bone marrow. Lab. Invest. 2012;92(9):1330-41.

26. Walkley CR, Olsen GH, Dworkin S, Fabb SA, Swann J, McArthur GA, et al. A microenvironment-induced myelopro-liferative syndrome caused by retinoic acid receptor gamma deficiency. Cell. 2007;129(6):1097-110.

27. Walkley CR, Shea JM, Sims NA, Purton LE, Orkin SH. Rb regulates interactions between hematopoietic stem cells and their bone marrow microenvironment. Cell. 2007;129 (6):1081-95.

28. Raaijmakers MHGP, Mukherjee S, Guo S, Zhang S, Koba-yashi T, Schoonmaker JA, et al. Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukaemia. Nature. 2010;464(7290):852-7.

29. Flores-Figueroa E, Arana-Trejo RM, Gutiérrez-Espíndola G, Pérez-Cabrera A, Mayani H. Mesenchymal stem cells in myelodysplastic syndromes: phenotypic and cytogenetic characterization. Leuk. Res. 2005;29(2):215-24.

30. Blau O, Baldus CD, Hofmann W-K, Thiel G, Nolte F, Bur-meister T, et al. Mesenchymal stromal cells of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia patients have distinct genetic abnormalities compared with leukemic blasts. Blood. 2011;118(20):5583-92.

31. Shalapour S, Eckert C, Seeger K, Pfau M, Prada J, Henze G, et al. Leukemia-associated genetic aberrations in mesenchy-mal stem cells of children with acute lymphoblastic leukemia. J. Mol. Med. 2010;88(3):249-65.

32. Reagan MR, Ghobrial IM. Multiple myeloma mesenchymal stem cells: characterization, origin, and tumor-promoting effects. Clin. Cancer Res. 2012;18(2):342-9.

33. Chao Y-H, Peng C-T, Harn H-J, Chan C-K, Wu K-H. Poor potential of proliferation and differentiation in bone marrow mesenchymal stem cells derived from children with severe aplastic anemia. Ann. Hematol. 2010;89(7):715-23.

34. Eckrich M, Pasquini M. Hematopoietic cell transplantation in Latin America. Hematology. 2012 Apr;17 Suppl 1:S189-91.

35. Mayani H, Alvarado-Moreno JA, Flores-Guzmán P. Biology of human hematopoietic stem and progenitor cells present in circulation. Arch. Med. Res. 2003;34(6):476-88.

36. McGrath KE, Palis J. Hematopoiesis in the yolk sac: more than meets the eye. Exp. Hematol. 2005;33(9):1021-8.

37. Christensen JL, Wright DE, Wagers AJ, Weissman IL. Cir-culation and chemotaxis of fetal hematopoietic stem cells. PLoS Biol. 2004;2(3):E75.

38. Levesque J-P, Winkler IG, Rasko JEJ. Nichotherapy for stem cells: There goes the neighborhood. Bioessays. 2013;35(3):183-90. doi: 10.1002/bies.201200111.



aDepartamento de Historia y Filosofía de la Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. México, DF.Correspondencia: Rolando Neri-VelaDepartamento de Historia y Filosofía de la Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de Mexico. Brasil 33, Centro histórico. México, DF. CP 06760.Tel.: 55262297Correo electrónico: [email protected]

ResumenDurante el siglo XVIII se crearon en Europa las primeras cáte-dras de oftalmología. En México hubo un intento de creación en 1834, que no progresó, hasta que más tarde se formaron nuevos planes de estudio; a partir de ese momento surgieron los primeros oftalmólogos que hubo en México.Palabras clave: Oftalmología, México, siglo XIX.

The nineteenth century mexican ophthalmology. The beginningsAbstractDuring the XVIII century were created the first chairs in ophthal-mology in Europe. In Mexico there was an attempt to esta-blish a chair in opthalmology in 1834, but it failed, until years later new study sylabus were elaborated; since then, the first ophthalmologists surged in Mexico. Key words: Ophthalmology, Mexico, nineteenth century.

Al nacer el México independiente, la oftalmo-logía inició su proceso de modernización. Se

intentó crear una cátedra de oculística, llegaron a México los adelantos habidos en las naciones eu-ropeas, nuestros médicos viajaron a Europa para aprender las nuevas técnicas quirúrgicas, arribó al país el oftalmoscopio, con lo que se creó una escuela oftalmológica mexicana con características propias.

Se fundaron consultorios y hospitales especiales para los enfermos oculares, en donde los oculistas se hicieron acreedores de gran fama.

Se crearon los nuevos planes de estudio en la Escuela Nacional de Medicina, en los que fue in-cluida la cátedra de la especialidad, y se formó una agrupación de especialistas, que tuvo y tiene una revista especializada.

Para Rafael Lavista, José Miguel Muñoz es el “Padre de la oftalmología mexicana”1. Muñoz uti-lizó la técnica prescrita por Daviel, la extracción intracapsular. Luis Muñoz, hijo de Miguel, refirió a Lavista que durante su niñez acompañaba a su padre al operar las cataratas, y que muchas veces le oyó decir que su preferencia por el método de ex-tracción la fundaba en que con este procedimiento el cirujano nada hacía a ciegas, y en cada uno de sus tiempos veía lo que hacía, a diferencia de lo que

Correlaciones históricas

La oftalmología mexicana del siglo XiX. sus inicios

aRolando Neri-Vela

Arch

ivo


R. Neri-Vela

sucedía cuando se operaba con la aguja, método que no le era desconocido y del que hacía uso excepcio-nalmente, con buenos resultados1.

José Miguel Muñoz, que siempre operaba sin ayudante alguno, inventó instrumentos especiales para mantener separados los párpados durante la ci-rugía, y operaba a sus pacientes haciéndolos sentarse en un banco de su invención que tenía un respaldo en el que fijaba la cabeza con una faja de gamuza que pasaba por la frente, que tenía adaptada una placa de plata que se movía sobre ella y podía, por consiguiente, colocarse arriba del ojo que se iba a operar1. Además, José Miguel Muñoz fue el primero que practicó la keratotomía en México.

Durante los primeros años del siglo XIX la ocu-lística se aprendía en la Real Escuela de Cirugía, en donde entre otras habilidades se enseñaba a los alumnos cómo “batir las cataratas”.

En el plan de estudios de 1843 de la Escuela de Medicina sobresale la disposición que dice que la carrera de medicina se haría en once años, los 6 primeros con el carácter de “estudios preparatorios” y los 5 restantes como “enseñanza profesional”. En los 2 primeros años de preparatoria el alumno cur-saría gramática castellana, latina y francesa; en el tercero, ideología, lógica, metafísica y moral; en el cuarto, matemáticas y física experimental; en el quinto física e historia natural médicas; en el sexto continuaría con lo anterior y se cursaría química médica2.

En el primer año de estudios propiamente pro-fesionales se cursarían anatomía y fisiología, ésta con algunos elementos de higiene; en el segundo, anatomía patológica quirúrgica; en el tercero, las patologías interna y externa, medicina operatoria y clínica médica. En el cuarto, se continuaría con la medicina operatoria, y llevaría también patología quirúrgica, terapéutica, materia médica y clínica externa. Las materias del quinto y último año de la carrera serían obstetricia, enfermedades de mujeres paridas y de niños recién nacidos, medicina legal y clínica médica2. Este plan de estudios tendría mí-nimas modificaciones, hasta finalizar el siglo XIX.

Había pocas instituciones donde el médico ci-rujano y el estudiante de medicina de la capital de la República podían actualizar sus conocimientos,

por lo que la aparición de la Academia Nacional de Medicina de Méjico en 1836

"se ofreció como una esperanza a la asfixia que la profesión venía padeciendo. En las publicaciones del periódico de esta corporación se trató un ex-tenso temario donde fundamentalmente predo-minaban los ensayos, casos clínicos y traducciones acerca de enfermedades infecciosas, padecimientos febriles y epidemias, en especial la tifoidea y el tifo; se habló de materia médica, enfermedades vené-reas, diabetes, cáncer; se abordaron especialidades quirúrgicas, la obstetricia, la otorrinolaringología, la oftalmología, y también se habló de higiene, hospitales y materias básicas como la fisiología y la química clínica".3

La oftalmología en los primeros años del siglo XIX en México no era una especialidad médica aún; era practicada por todos los médicos. Una anécdota que es de llamar la atención en este ensayo es la referente a José Anastasio Ruiz de Bustamante y Ozeguera, a quien cierto día consultó el jefe mili-tar en San Luis Potosí, Félix María Calleja, “para que asistiera a su esposa de una afección ocular, y a quien después de aplicarle unas gotas que el mismo Bustamante preparó, doña Francisca de la Gándara se restableció rápidamente, ganándose el médico el agradecimiento del futuro virrey de la Nueva España” 4.

En 1822 Luis Muñoz, hijo de José Miguel Mu-ñoz, propuso una reforma radical y avanzada en la docencia de la medicina y en su ejercicio profesional,

La oftalmología en los primeros años del siglo XIX en México no era una especialidad médica, aunque era practicada por todos los médicos. Para 1833, al fundarse el Establecimiento de Ciencias Médicas, se empezaron a cursar las nociones de la materia y egresaron los primeros médicos cirujanos que se consagrarían a la oftalmología.


presentando un estudio al Congreso de la Unión, señalando la conveniencia de terminar con la diver-sidad de carreras, como eran la medicina, la cirugía y la botánica, que se decía que tenían la misma finalidad, y reunirlas en una sola para formar pro-fesores médicos cirujanos. En este estudio también se propuso que el Protomedicato fuera sustituido por una junta de sanidad5.

Para 1833, al fundarse el Establecimiento de Ciencias Médicas, se empezaron a cursar las nocio-nes de la materia y egresaron los primeros médicos cirujanos que se consagrarían a la oftalmología.

La cátedra de oftalmología existía en algunos países europeos desde el siglo XVIII. En Francia, en noviembre de 1763 Lamartinière, primer ciru-jano del rey y protector de todos los colegios de cirugía del reino, fundó en San Cosme un sillón de

oftalmología con Deshais-Gendron como titular. Deshais-Gendron obtuvo el título de profesor y demostrador real para las enfermedades de los ojos en las escuelas de cirugía de París. Sus sucesores, menos célebres, fueron Louis Becquet y Jacques Arrachart5.

Por esa misma época el Colegio de Cirugía de Montpellier inauguró un curso oficial de oftalmo-logía con Seneaux como titular5.

En Austria la enseñanza de la oculística comen-zó en 1773, con Barth como profesor de oftalmo-logía en Viena, nombrado por la emperatriz María Teresa6.

La enseñanza de la oftalmología apareció en Alemania cuando Himly, en 1803, inauguró en Gottingen la cátedra correspondiente.

En México en 1834 Ángel Binhagi propuso ante el Ministerio de Justicia e Instrucción Pública un plan para la creación de una cátedra de oculística, en el que decía que “deseoso de adelantar a los hijos del país en la ciencia oculística tan desconocida, y tan esencial para la facultad médica, me tomo la libertad de acompañar a Vuestra Excelencia se sirva mandar que pase con iniciativa a las carre-ras a fin de que se tome en consideración en la pendiente reforma al plan de estudios”7. Firmó su propuesta el 9 de mayo de 1834.El ofrecimiento fue rechazado, pues se argu-

mentó que la organización y estructura del ojo eran enseñadas en la cátedra de Anatomía, las funciones de dicho órgano, en la de Fisiología, y sus enfer-medades en las de Patología interna y externa, y las operaciones practicables y necesarias, en la de Medicina Operatoria (figura 1)8,9.

Binaghi intentaba dar todos los años 2 cursos de Oculística teórica y práctica, médica y operatoria. El primer curso iría precedido por la anatomía y la fisiología oculares; después se pasaría a la Patología, en la que se tratarían las teorías de diferentes auto-res como Scarpa, Bauer, Walther, Schmidt, entre otros. Después iría un curso de operaciones sobre el cadáver. Pedía 2 salas de oculística en el hospital y proponía la realización de estadísticas acerca de los padecimientos oculares, y además decía que en 2 años daría a luz un texto sobre la materia9.

El catedrático de oculística haría que los estu-

Oftalmología mexicana


diantes redactaran las historias de las enfermedades que se trataran en el hospital, para que las mismas quedaran en la dirección de la Facultad Médica, con el visto bueno del catedrático, junto con el cer-tificado del examen semestral, cuyas piezas serían decisivas para documentar la adquisición de exáme-nes de rigor para los grados de doctor en medicina o cirugía, así como el de oculística médica si el grado fuera de doctor en medicina, y de oculística operatoria si el grado fuera de doctor en cirugía10.

El tiempo prosiguió, y el 23 de octubre de 1838 fue aprobado por el gobierno el Reglamento Provi-sional de Estudios Médicos, integrándose al cuerpo docente en categoría de agregados Luis Muñoz y José María Vértiz1, quienes llegaron a practicar la oftalmología exitosamente.

Se sabe que el primer cirujano que introdujo en México, después de la fundación del Estable-cimiento de Ciencias Médicas, la práctica de las operaciones oculares, fue el francés Carron du Vi-llards, quien era un sólido partidario de la técnica del “abatimiento” de la catarata11; en 1853 publicó un trabajo sobre la materia que tituló Adversaria Ophtalmologica, es decir, examen crítico y oftalmos-cópico sobre algunos puntos de controversia acerca de la catarata.

Carron du Villards fue un cirujano que viajó por varios países, dejando la huella de su paso en sus diversas publicaciones. Entre ellas sobresalen De l’ influence du strabisme sur l’exercice de quelques pro-fessions; Recherhes médico-chirurgicales sur l’opération de la cataracte, Guide pratique pour l’ étude et le trai-tement des maladies des yeux.

Ángel Binaghi, italiano, ya mencionado algu-nas líneas atrás, además de operar cataratas, inventó una pomada que decía curar la sífilis2.

La medicina francesa gozó de gran prestigio en México durante el siglo XIX, y el campo de las enfermedades oculares no fue la excepción; la oftal-mología se fue definiendo como un área específica del conocimiento médico, que ha requerido de un estudio y destrezas particulares, características que nacen estrechamente relacionadas con el diagnós-tico y manejo de aquellas que son requeridas en el tratamiento de las del oído, la nariz y la garganta, de tal forma que los primeros oftalmólogos como

especialistas en el México del siglo XIX fueron tam-bién otorrinolaringólogos.

La necesidad de instrumentación diagnóstica, muy ligada en el caso de la oftalmología a la óp-tica, seleccionó naturalmente en su campo a estos especialistas nacientes, no extrañando que esta di-ferenciación se comenzara a dar en los países muy avanzados en sistemas ópticos. En lo que hoy es Suiza, Alemania, Austria, Francia e Inglaterra apa-recieron los primeros instrumentos ópticos para el examen del globo ocular.

Nació en el inicio de la segunda mitad del si-glo XIX el oftalmoscopio, ideado por Herman von Helmholtz, y a inicios del siglo XX la lámpara de hendidura o biomicroscopio, invención de Alvar Güllstrand.

La oculística fue practicada, en lo que se sabe,

R. Neri-Vela

La cátedra de oftalmología existía en algunos países europeos desde el siglo XVIII. En Francia, en 1763 Lamartinière, primer cirujano del rey y protector de todos los colegios de cirugía del reino, fundó en San Cosme un sillón de oftalmología con Deshais-Gendron como titular. Por esa misma época el Colegio de Cirugía de Montpellier inauguró un curso oficial de oftalmología con Seneaux como titular.

En México, en 1834 Ángel Binhagi propuso ante el Ministerio de Justicia e Instrucción Pública un plan para la creación de una cátedra de oculística. El ofrecimiento fue rechazado, pues se argumentó que la organización y estructura del ojo eran enseñadas en la cátedra de Anatomía; las funciones de dicho órgano, en la de Fisiología; sus enfermedades en las de Patología interna y externa, y las operaciones practicables y necesarias, en la de Medicina Operatoria.


por algunos extranjeros. Pedro Roger Dubos, de nacionalidad francesa, llegó a México en los tiem-pos de la Guerra de Independencia y se estableció en la capital de la República, en donde se dedicó principalmente a la oftalmología y a la obstetricia. No se conocieron escritos suyos12.

Otra personalidad de origen francés, Gabriel Villete de Terze, médico y cirujano, nació en París en 1800, se graduó en la misma ciudad en 1830, y publicó en el Periódico de la Academia de Medicina de Mégico una observación, Amaurosis a consecuencia de contusión frontal13. Falleció en la ciudad que le vio nacer el 9 de junio de 187614.

Manuel Romero, médico probablemente espa-ñol, residió en la ciudad de México y publicó en el Periódico de la Academia de Medicina de Mégico un artículo acerca de las cataratas traumáticas, en donde presentó el caso del niño Julián León, de nueve años de edad, quien sufrió un traumatismo sobre su ojo derecho el 21 de junio de 1840, y al dar su diagnóstico de catarata traumática, pidió una segunda opinión a los señores José Miguel y Luis Muñoz15.

Las enfermedades oculares habían sido preocu-pación del ser humano por siempre; al respecto, en 1842 apareció una nota en la prensa mexicana, tomada a su vez de una publicación extranjera:

"Ya no es sólo el estrabismo sino también la miopía la que se ha logrado curar por la sección de los mús-culos motores del ojo. Distínguense dos especies de miopía: miopía muscular y miopía ocular. La primera, que resulta de la brevedad primitiva o de la retracción activa de los músculos del ojo. Es lo único que se ha intentado curar. El modo activo de curar la miopía muscular consiste en los sub-conjuntivos de los músculos cortos o retractados. M. Guerin anunció a la Academia de Ciencias que había practicado muchas veces esta operación con feliz éxito."

(Journal de Connaissances utiles)16

Los médicos egresados de la Escuela Nacional de Medicina, interesados en el diagnóstico y trata-miento de las enfermedades oculares se desplazaron

Oftalmología mexicana

a Europa, para asistir a las más afamadas clínicas, para que al lado de maestros reconocidos, abrevaran el saber indispensable, y al reencontrarse con su Patria, formar una escuela oftalmológica mexicana propia.

REfERENCiAs bibLiogRáfiCAs1. Lavista, R. Las diversas especies de catarata y su tratamiento

quirúrgico. Tesis. Escuela Nacional de Medicina. México, 1869.

2. Herrera Moreno, Enrique. La Escuela de Medicina de Mé-xico. En: Memorias de la Sociedad Científica “Antonio Alzate”, 43:369-445.

3. Somolinos Palencia, Juan. Una antigua jornada académica: La Academia de Medicina de México, 1836. México, 1979.

4. Flores, Sonia; Sanfilippo, José. Anastasio Bustamante y las instituciones de salubridad en el Siglo XIX. Archivalia Médica, Nueva época, número 2. México, 1990, p. XXIII.

5. Fernández del Castillo, Francisco; Hernández Torres, Ali-cia. El Tribunal del Protomedicato de la Nueva España. Archivalia Médica, número 2. Universidad Nacional Au-tónoma de México. México, 1965, p. 17.

6. Encyclopédie Francaise d’Ophtalmologie. Tome Premièr. Octave Doin, éditeur. Paris, 1903, p. 50.

7. Archivo General de la Nación (en adelante AGN). Justicia e Instrucción Pública, vol. 12, 1833.1834, foja 212. Cátedra de oculística.

8. Archivo General de la Nación (en adelante AGN). Justicia e Instrucción Pública, vol. 12, 1833.1834, foja 214. Cátedra de oculística.

9. Archivo Histórico de la Facultad de Medicina de la Uni-versidad Nacional Autónoma de México. Fondo Escuela de Medicina y Alumnos. Apéndice. Legajo 1, exp. 16, fs. 1-3.

10. AGN. Justicia e Instrucción Pública, vol. 12, 1833-1834, f. 216. Cátedra de oculística.

11. Fernández del Castillo, Francisco; Castañeda, Hermilo. Del Palacio de la Inquisición al Palacio de la Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. México, 1986, p. 65.

12. Ortega y Medina, Juan A. Científicos extranjeros en el México del siglo XIX. Estudios de historia moderna y contemporánea de México, vol. XI. Universidad Nacional Autónoma de México. México, 1988, p. 17.

13. Villete. Amaurosis sobrevenida a consecuencia de una con-tusión en el nervio frontal. Periódico de la Academia de Medicina de Mégico, tomo 2 (1837), p. 340-341.

14. Flores Gutiérrez, Sonia. Efemérides del mes de junio. Ga-ceta de la Facultad de Medicina, 10 de junio de 2000, p. 10.

15. Romero. Cataratas traumáticas. Periódico de la Academia de Medicina, número 10, p. 287-294.

16. Periódico Siglo Diez y Nueve. Año I, trimestre III. México, sábado 2 de abril de 1842, p. 2.


Desde el principio de los tiempos el ser hu-mano ha tenido que enfrentar enemigos mortales, unos grandes, como los carnívo-

ros; otros invisibles, como los microbios.En este número de FACMED aparecen tres ar-

tículos relacionados con esos seres invisibles, que causaron epidemias mortales como la gran epidemia del siglo XIV que cobró la vida de más de la tercera parte de la población de Europa; por el miedo al contagio, los médicos tenían que usar escafandras especiales para ir a visitar a los enfermos, y el im-pacto que tuvo fue tal que se hicieron numerosas versiones de la “danza de la muerte”, una de ellas de Pedro Calderón de la Barca en el siglo XVII.

Después de la conquista de América aparecieron gravísimas epidemias como las llamadas Huey Zá-huatl y Huey Cocoliztli (viruela, sarampión o tifo), que causaron más de 20 millones de muertes entre 1529 y 1570.

Fue hasta 1638 cuando Anton Leeuwenhoek vio por primera vez los microbios, y en el siglo XIX Roberto Kock estableció el postulado que identifica a microorganismos con enfermedades, por lo que recibió el premio Nobel en 1905. En 1921 Martins Beijerink encontró organismos aún más pequeños que pasaban por los filtros, y los denominó conta-gium vivum fluidum, y acuñó la palabra virus.

La lucha contra esos enemigos microscópicos

Arte y Medicina

Del huey cocoliztli a la farmacocinética y

farmacodinamia

Rafael Álvarez Cordero

Máscara usada por los médicos para visitar a los enfermos durante la peste.

La epidemia de huey cocoliztli en México.

ha sido intensa, y fue Paul Ehrlich quien, después de 605 ensayos con diversas sustancias, descubrió Arsfenamina (Salvarsán) que fue la “bala mágica” que curaba la sífilis; obtuvo el premio Nobel en 1908. A este siguieron otros descubrimientos, como la penicilina en 1928, la sulfamida en 1935, la ac-tinomicina en 1940, la estreptomicina en 1944, la neomicina 1949 y ahora existen cientos de produc-tos que combaten a los microorganismos, incluso a los virus, en forma exitosa.

La vida sigue, y el ser humano seguirá tratando de eliminar al enemigo microscópico, pero a su vez ese enemigo hará lo posible –tiene derecho–, para eliminar al ser humano.

Arch

ivo


Danza de la muerte (Monumento a Pedro Calderón de la Barca, 1878).

Equipo para tratar la sífilis diseñado por Ehrich (1910).

Treponema pallidum, cusante de la sífilis. Salmonella typhi.Virus de viruela

Contenido Contents - FACMED

Documents

Transcript of Contenido Contents - FACMED