CONTROVERSIAS EN LA FARMACOTERAPIA DE LA

EPOC estable

Jornadas Informed

Dr. Ernest Sala (neumólogo HUSD)Dr. Francisco Campoamor (farmacólogo clínico HUSD)

Abandono tabaco Vacunación gripe Ejercicio Educación sanitaria

Broncodilatador corta duración a demanda

ß2 de larga duración o ACsi no respuesta: a)2LD+tiotropio, b) asociar teofilina

Rehabilitación (en cualquier fase de EPOC)

Corticoides Inhalados: a) FEV1<50% (siempre con BD-LD); b) FEV1 >50% sólo si HRB

Oxigenoterapia domiciliaria

Cirugía RV, VMNI

Estrategia escalonada

Riesgo FEV1

Síntomas

Jornadas Informed

*

*

¿ ß2LD + TIOTROPIO ?

• 3 EC pequeños (n 20-95) a corto plazo (DU, 7 y 14 d): prometedores

• Aaron SD et al, Ann Intern Med 2007;146:545-55

• n 499 FEV1 <65% (m 38%)•1 año excluyen asma y CT orales

•Obj 1º exacerbación que requiere ingreso o CT orales

Abandonanx fracaso

Obj 1º Hospitalizaciones

EPOC totales

T (18g/24h) 37 % 63% 1 1

T + salmet (50/12h)

36 % 65% (NS) 0,83 (NS) 0,83 (NS)

T + salmet + Fluti (500/12h)

17 % 60% (NS)(??)

0,53(0,33-0,86)

0,67(0,45-0,99)

Jornadas Informed

T – 4,5

T+S – 6,3T+S+F – 8,6

p 0,02 p 0,01

T + 27 mL

T+S+F + 86 mL

p 0,049

Jornadas Informed

Ensayos con Corticoides inhalados

Año

FEV (L)

EXACERB (IC95% )

MORTALIDAD

(IC95% )

Weir 1999

BECLO

2

1,2

0,62 (0,41-0,95)

Bourbeau 1998

0,5

0,9

0,47 (0,09-2,52)

Pauwels 1999

3

2,5

0,8 (0,2-2)

Vestbo 1999 (CCLS)

BUDE

3

2,4

0,96 (0,77-1,20)

0,8 (0,2-2,9)

LHS 2000

TRIAM

4,5

2,2

0,8 (0,4-1,5)

Paggiaro 1998

0,5

1,6

0,67 (0,49-0,90)

ISOLDE 2000

3

1,4

0,75 (0,71-0,80)

0,77 (0,5-1,1)

van der Valk 2002

FLUTI

0,5

1,7

0,83 (0,59-1,15)

0,98 (0,06-15)

Sin 2003 0,76 (0,72-0,8) 0,78 (0,6-1,05)

Jornadas Informed

> Efecto cuanto < FEV1 basal

1,42 LRR 0,75ISOLDE

log

RR

exa

cerb

ació

n

FEV1 (L)

E

FIC

AC

IA C

OR

TIC

IN

H

Weir1,2 LRR 0,6

1,7 L RR 0,83 (NS)vd Valk

Vestbo2,4 LRR 0,96 (NS)

Paggiaro1,56 L

RR 0,67

Jornadas Informed

GOLD 2006

• regular treatment with inhaled glucocorticosteroids is appropriate for symptomatic COPD patients with (Evidence A):

- FEV1 < 50% predicted (Stage III and IV)

and

- repeated exacerbations (for example, 3 in the last 3 years)

• shown to reduce the frequency of exacerbations and thus improve health status (A)

• withdrawal from treatment with inhaled glucocorticosteroids can lead to exacerbations in some patients

Jornadas Informed

ISEEC (Sin et al, Thorax 2005;60:992-7)

0,73 (0,55-0,96)

mortalidad total

Jornadas Informed

TORCH (Calverley et al, NEJM 2007;356:775-89)

placebo S+F vs placebo comparacionesexploratorias

Mortalidad total 15,2%(*)

12,6% HR 0,83 (0,68-1,002)[RAR 2,6%]

mejor que F (16%)NS vs S (13,5%)

Exacerbaciones (tasa anual)

1,13 0,85 0,75 (0,7-0,8)NNT 4 (1 año) superior a

S o FIdem necesitan

cortic orales0,80 0,46 0,57 (0,5-0,64)

NNT 3 (1 año)

Idem requieren ingreso

0,19 0,16 0,83 (0,7-0,98)NNT 33 (1 año)

NS vs (S o F)

Neumonías 12,3% 19,6% NNH 14 (3 años) F 18,3%

FEV1 < 60% (44%) Fluticasona 500/12h + salmeterol 50/12hNo HRB vs3 años n 6112 F ó S ó placebo

Jornadas Informed

Cort. inh. y mortalidad en EPOC Macie C et al, Chest 2006;130:640-6

a) mortalidad total

>65 25%35-64 53%

b) mort x EPOC 13%Cv 32%

observacional (n 4022, Manitoba)mortalidad 90-365d tras alta x EPOC

ajustada (edad, sexo, nº visitas, comorbilidad)

Jornadas Informed

Seguridad corticoides inhalados

Fármaco (µg/d) Años fracturas

ISOLDE 2000 FLUTI 1000 3 0,53 (0,2-1,2)

EUROSCOP 1999

BUDE 800 3 1,71 (0,4-7,1)

TORCH 2007 FLUTI 1000 3 placebo

HUBBARD 2006

todos 9,4 (>600 g/día)2,53 (1,6-3,9)

RR (IC95%)

candidiasis oral 2,98 (2,09-4,26)

disfonía 2,02 (1,43-2,83)

hematomas cután. 1,62 (1,18-2,22)

cataratas 1,05 (0,84-1,31)

TORCH fluticasona (+/- salmeterol) NEUMONÍA

Jornadas Informed

• Síntomas

• Calidad de vida

• Exacerbaciones

Tratamiento de la EPOCObjetivos

GOLD. AJRCCM 2001; 163: 1256-76

Broncodilatadores de acción prolongada•LABA•Anticolinérgicos de larga duración

• Cuál es el de primera elección ?

• Se pueden combinar o se debe sustituir uno por otro ?

Broncodilatadores de acción prolongada

Sin respuesta. Sin controversia

• Síntomas

• Calidad de vida

• Exacerbaciones

GOLD. AJRCCM 2001; 163: 1256-76

MortalidadISEEC / TORCH

Corticoides inhalados (CI)Asociación CI+LABA

Tratamiento de la EPOCObjetivos

• Cuándo empezar ?• FEV1 < 60% • FEV1 < 50% con exacerbaciones

• Cómo hacerlo ? • PF + S 500/50 / 12h• BD + F 320/9 /12h

• Efectos secundarios• Ósteoarticulares• Oculares• Infecciones (más neumonía ?)

Corticoides inhalados / CI+LABA

• Cuándo empezar ?• FEV1 < 60% • FEV1 < 50% con exacerbaciones

• Cómo hacerlo ? • PF + S 500/50 / 12h• BD + F 320/9 /12h

• Efectos secundarios• Ósteoarticulares• Oculares• Infecciones (más neumonía ?)

Corticoides inhalados / CI+LABA

Más evidencias. Más controversia

?

Montefort et al, 1994

0

500

1000

1500

2000

Antes Después

pg

/mL

Beclometasona reduce de IL-8 y Neutrofilos en el BAL de la EPOC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Antes Después

Po

rcen

taje

Tratamiento: BDP 1500 µg/día x 6 semanasBalbi et al, 2000

IL-8 Neutrófilos

p=0.01p=0.01

% cambio: Linfocitos T (CD8+) M

edia

na

del

% d

e re

du

cció

n d

e cé

lula

s Placebo (n=69) SALM/FP (n=55)

-50

-40

-30

-20

-10

0

p = 0.001

N Barnes et al. ATS 2005

% neutrófilos en Esputo (ITT)

Placebo (n = 60) Salmeterol/fluticasona (n = 51)

Med

ian

a d

e ca

mb

io r

esp

ecto

a v

alo

rin

icia

l

70

72

74

76

78

80

82

84

86p = 0,04*

Base Semana 8 Semana 13 Base Semana 8 Semana 13

*Ajustado por multiplicidad (p=0,01 sin ajustar) N Barnes et al. ATS 2005

Pinto-Plata et al. Thorax 2005

Inflamación sistémica

EPOC estable

EPOC componente sistémico

Monocito-MacrófagoNeutrófilo

Linfocito CD8+

Músculo esqueléticono respiratorio

Endotelio

Hueso

Células inflamatorias

Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality

Sin DD, et al. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 8-11

The effects of Smoking Cessation Intervention on 14.5 years mortality: a randomized clinical trial.

Anthonisen NR et al. Ann Intern Med 2005

• Mortalidad en 5.800 pacientes con EPOC ligera-moderada:

• Cancer de Pulmón 33%• Enfermedad CV 22%• < 8% causas respiratorias

• 42 % de todas las hospitalizaciones son de causa CV

De Torres et al. ERJ 2006

EPOC estable

Marcadores pronósticoPCR

Placebo

FDP

Prednisona

Effects of Fluticasone on Systemic Markers of Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Sin DD et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:760-765

Efectos de los CI / CI + LABA sobre la inflamación sistémica

0 10 20 30 40 50 600

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Carrera et al (with O2) 1997

Cooper et al (with O2) 1987Strom (with O2) 1983NOTT (with O2) 1980

MRC (with O2) 1981

MRC (without O2) 1981

Su

rviv

al (

%)

Months

Rennard S et al. ERJ. 2000; 16: 1035-6

EPOC: supervivencia

Conceptos claros

• Qué tratamiento farmacológico precisa un paciente EPOC (FEV1 66%), ex-fumador, con disnea a moderados esfuerzos, tras el diagnóstico ? Si persistieran los síntomas a los 3 meses ?

• Qué tratamiento farmacológico precisa un paciente EPOC (FEV1 46%), ex-fumador, con disnea a moderados esfuerzos, tras el diagnóstico ? Si persistieran los síntomas a los 3 meses ?

• Qué tratamiento farmacológico precisa un paciente EPOC (FEV1 56%), ex-fumador, con disnea a moderados esfuerzos, con antecedentes de cardiopatía isquémica estable, tras el diagnóstico ? Si persistieran los síntomas a los 3 meses ?