Correlación Clínica

1. Distrofia de Duchenne

Las distrofias musculares más frecuentes están ligadas al cromosoma X, y están causada por mutaciones que alteran la función de una proteína estructural (distrofina), la forma de inicio temprano más frecuente es la distrofia de duchenne, tiene una incidencia de 1 por cada 1500 recién nacidos masculinos.

La distrofina es un complemento del complejo glucoproteína distrofina (DGC), el cual ocupa el espesor de la membrana plasmática y sirve como nexo entre el citoesqueleto en el interior de la miofibrilla y la membrana basal en el exterior de la célula. El extremo amino de la distrofina se une a filamentos de actina en el citoplasma de las miofibrillas, mientras que el extremo carboxílico se une a una proteína transmembrana de DCG (beta-distroglucano), por ello se asume que la distrofina le brinda estabilidad mecánica a la miofibrilla y su membrana durante la contracción celular. Por lo que los defectos en el CDG provocan roturas en la membrana que permiten la entrada de calcio que conducen a la degeneración de la miofibrilla.

Esta patología muestra degeneración y regeneración segmentaria de la miofibra asociado a una mezcla de miofibrillas atróficas, al avanzar la enfermedad el tejido muscular se sustituye por colágeno y células grasas, los pacientes son normales al nacer, y tienen los primeros indicios de debilidad muscular en los músculos de la cintura pélvica, después de extiende a la cintura escapular, los pacientes presentan contracturas musculares, escoliosis, empeoramiento de la reserva respiratoria e hipoventilación al dormir, la distrofina se expresa también en el corazón y en el sistema nervioso central, se ven expresadas miocardipatias y arritmias cuando los pacientes llegan a una edad adulta, en cuanto al sistema nervioso central, se presenta deterioro cognitivo y retraso mental.

El tratamiento consiste en normalizar la concentración de distrofina, utilizando fármacos que estimulen la lectura previa ribosómica de los codones de detención o bien, conseguir la expresión parcial de la distrofina, aunque aún no hay un tratamiento bien establecido, estos pacientes mueren entre los 25 y 30 años.

2. Leiomioma

Los leiomiomas son neoplasias benignas de musculo liso, que pueden aparecer individualmente, pero con más frecuencia son múltiples. La mayoría presentan cariotipos normales, pero cerca del 40%presentan una anomalía cromosómica simple.

Se conocen varios subgrupos de citogenéticos, como tumores con reordenamientos de cromosomas 12q14 y 6p, que afectan a los genes HMGIC y HMGIY, ambos genes codifican factores de unión de ADN que regulan la

estructura de la cromatina, recientemente, se han identificado mutaciones del gen MED12 hasta en el 70% de los leiomiomas uterinos (que es quizá el tumor más frecuente en las mujeres), el gen MED12 codifica un componente de “Mediator”, el cual es un complejo multiproteico que estimula la expresión génica sirviendo de nexo de unión entre elementos reguladores del ADN de rango largo y promotores génicos.

Los leiomiomas son tumores muy bien delimitados, firmes, y de color blanco grisáceo, de tamaño variable pueden ser nódulos pequeños o pueden llegar incluso a abarcar la cavidad pélvica, estos tumores están compuestos por haces de células de músculo liso , hay pocas mitosis, dentro de las variaciones benignas del leiomioma se incluyen algunas tumores atípicos o polimorfos con atipia nuclear y células gigantes, una variante muy infrecuente es el leiomioma benigno metastizante, es un leiomioma uterino que se extiende a los vasos y se disemina por vía hematógena a otras áreas y otra variante, la leiomiomatosis peritoneal diseminada, que se presenta en forma de múltiples nódulos peritoneales pequeños, ambos se consideran benignos a pesar de su comportamiento.

Los leiomiomas uterinos por ejemplo, pueden cursar asintomáticos, entre los signos y síntomas frecuentes están: la hemorragia anómala, la polaquiuria, el dolor brusco por infarto de un tumor grande pediculado y la menor fertilidad, los miomas en las mujeres gestantes, aumentan la frecuencia de aborto espontaneo, inercia uterina y hemorragia postparto.

3. Rabdomioma

Se trata de tumores muy poco frecuentes. La forma adulta se limita casi exclusivamente a regiones de cabeza y cuello especialmente cavidad oral y su vecindad. Las células tumorales son grandes, poligonales con citoplasma acidófilo conteniendo cantidades variables de grasa y glucógeno. No muestran atipia nuclear ni mitosis. El diagnóstico diferencial debe establecerse fundamentalmente con el hibernoma, el reticulohistiocitoma, el rabdomioma del corazon y el rabdomiosarcomaLa forma fetal del rabdomioma es incluso menos frecuente que la adulta. Se observa preferentemente en dos localizaciones: cabeza y cuello y región genital (rabdomioma genital). El tumor está constituido por una mezcla de células musculares esqueléticas inmaduras y células mesenquimales primitivas. El diagnóstico diferencial más

importante se plantea con el rabdomiosarcoma bien diferenciado. La falta de atipia es el rasgo diferencial más importante. El rabdomiosarcoma es un tumor mesenquimatoso maligno con diferenciación a músculo esquelético. Se identifican tres tipos: alveolar (20%), embrionario (60%) y pleomorfo (20%). El rabdomiosarcoma (alveolar y embrionario) es el sarcoma de partes blandas más frecuente en la infancia y adolescencia, y habitualmente aparece antes de los 20 años de edad. El rabdomiosarcoma pleomorfo predomina en los adultos. Las formas infantiles se localizan con frecuencia en los senos paranasales, la cabeza y el cuello, y en el aparato genitourinario, donde el músculo esquelético es escaso en circunstancias normales, lo que refuerza el concepto de que los sarcomas nose originan en células musculares con diferenciación terminal. Los tipos alveolar y embrionario son genéticamente heterogéneos.El rabdomiosarcoma alveolar contiene, con frecuencia, fusiones del gen FOXO1 con el gen PAX3 o el gen PAX7, reordenamientos caracterizados por la presencia de translocaciones(2;13) o (1;13), respectivamente. PAX3 es un factor de transcripción que inicia la diferenciación en músculo esquelético, y parece que la proteína quimérica de fusión PAX3 FOXO1 interfiere en el programa de expresión de gen que dirige la diferenciación, un mecanismo parecido a muchas de las proteínas de fusión de factor de transcripción presentes en distintas formas de leucemia aguda.Los rabdomiosarcomas son neoplasias agresivas que habitualmente se tratan mediante resección quirúrgica y quimioterapia, con o sin radioterapia. El tipo histológico y la localización del tumor influyen en la supervivencia. La variante botrioidea del rabdomiosarcoma embrionario es la que tiene mejor pronóstico, mientras que el tipo pleomorfo es, con frecuencia, mortal.

4. Proceso de regeneración del tejido muscular: liso, estriado y cardíacoMúsculo esquelético

Como todo proceso de curación el tejido muscular comienza en la etapa inflamatoria.

a) Fase inflamatoria y la función de los macrófagos: La Necrosis de la fibra muscular conduce a la disolución de la membrana plasmática con la entrada de calcio y la activación de calcio-dependientes proteasas, como calpainas, que producen una rápida desintegración de la miofibrillas y otros componentes celulares. La entrada de las proteínas plasmáticas y la activación de la cascada del complemento inducen quimio taxis reclutamiento de los leucocitos, de los neutrófilos inicialmente luego los macrófagos, principalmente derivados de los monocitos de sangre. Estos han sido los fagocitos tradicionalmente considerados como los carroñeros que participan en la eliminación de restos necróticos, sin embargo estudios recientes demuestran un papel más activo de los macrófagos en la promoción de la regeneración muscular.

b) Fase de la activación y diferenciación de las células satélite. c) El crecimiento y la remodelación de los tejidos musculares regenerados:

La Carga mecánica es esencial para la regeneración del músculo, por lo tanto, después de la inmovilización inicial para evitar el riesgo de

rupturas, la re-movilización temprana es necesaria para inducir el crecimiento y orientación correcta de fibras musculares regeneradas.

Músculo Cardiaco

Una lesión focalizada de tejido muscular cardíaco con muerte de las células se separan mediante la formación de tejido conjuntivo denso que. En consecuencia, la función cardiaca se interrumpe en el sitio de la lesión. Éste patrón de lesión y de reparación es el que se ve en un infarto de miocardio no letal. La sospecha de un IM en una persona puede confirmarse mediante la detección de marcadores específicos en la sangre. Éstos marcadores son las unidades estructurales TnI y te TnT.

Del complejo de la troponina cardiaca, que suele aparecer en la sangre tres a 12 horas después de un IM. En la concentración de TnI y permanece elevada hasta dos semanas a partir del momento de la lesión inicial y en consecuencia se considera un marcador excelente para el diagnóstico de un IM que ocurrido recientemente.

Antes se creía que las células musculares cardiacas destruidas no podían ser resplandecerás por células musculares nuevas varios estudios recientes de corazones extraídos de personas que bien recibido transplantes permitieron detectar no clase en proceso de mitosis. Aunque la cantidad de núcleos mitótico es en estos corazones escasa cero. 1% el fenómeno indica que las células dañadas podrían ser reemplazadas.

Músculo Liso

El músculo liso tiene también una capacidad de regeneración moderada. Luego de daño muscular, algunas células musculares lisas entran en mitosis y reemplazan el tejido dañado. Si la capacidad de proliferación no es suficiente para reparar el daño, se produce una cicatriz de tejido conjuntivo. Un caso particular de proliferación de células musculares lisas se produce en el útero de animales preñados donde se observa aumento del número de células (hiperplasia) y del tamaño de ellas (hipertrofia). Durante esta etapa, el miometrio presenta numerosas mitosis. De ahí que se acepte que las células musculares lisas mantienen su capacidad mitótica. Por otra parte, en cualquier etapa de la vida los pericitos pueden diferenciarse en células musculares. Hasta el momento no se ha identificado factores de transcripción que son característicos del linaje de células musculares lisas. Sin embargo, se ha demostrado que el factor de respuesta sérico SRC, un factor de transcripción de cajas MAD regula la mayor parte de los genes marcadores de diferenciación muscular lisa. También se ha comprobado que las células musculares lisas surgen por división y diferenciación de células endoteliales y pericitos durante el proceso de reparación después de una lesión vascular los versitos vasculares están situados dentro de la lámina basal de los capilares y las vénula pos capilares. Los fibroblastos presentes en heridas del proceso de curación pueden desarrollar características morfológicas y funcionales de células musculares lisas (miofibroblastos). Las células endoteliales de varios sitios en

particular las glándulas sudoríparas, las glándulas mamarias, las glándulas salivales y el iris del ojo, pueden adquirir características de células musculares lisas (células mioepiteliales). Las células mioide del testículo tienen una función contráctil en los túbulos seminíferos, asi como también las células del perineuro.

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