Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386

Original

Correlacion entre las concentraciones plasmaticas de homocisteına y lapolineuropatıa diabetica evaluada con la prueba del monofilamento deSemmes-Weinstein en pacientes con diabetes tipo 2

Mercedes Molina a, Ricardo Gonzalez b, Jose Folgado a, Jose T. Real a,c,d,*, Sergio Martınez-Hervas a,c,Antonia Priego a, Rosario Lorente a, F. Javier Chaves c y Juan F. Ascaso a,c,d

a Servicio de Endocrinologıa, Hospital Clınico Universitario, Valencia, Espanab Centro de Salud Puerto de Sagunto, Valencia, Espanac Centro de Investigaciones Biomedicas en Red de Diabetes y Enfermedades Metabolicas Asociadas (Ciberdem), Valencia, Espanad Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Universitat de Valencia, Valencia, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 5 de abril de 2012

Aceptado el 6 de septiembre de 2012

On-line el 18 de enero de 2013

Palabras clave:

Homocisteına

Polineuropatıa diabetica

Monofilamento

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: No se conocen bien potenciales factores de riesgo bioquımicos relacionados con la

presencia y progresion de la polineuropatıa diabetica (PND).

Material y metodo: Hemos estudiado en 405 diabeticos tipo 2 (169 mujeres) la asociacion de las

concentraciones plasmaticas de homocisteına con la PND evaluada con la prueba del monofilamento de

Semmes-Weinstein (SW). Se considero prueba alterada una puntuacion menor o igual de 4, y normal,

puntuaciones de 5 y 6. La medicion de la homocisteına plasmatica, la vitamina B12 y el acido folico se hizo

con metodo estandarizado (enzimoinmunoanalisis).

Resultados: Los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con PND evaluada por prueba alterada del

monofilamento presentaron de forma estadısticamente significativa mayor edad, tiempo de evolucion

de la enfermedad y hemoglobina glucosilada (HbA1c), y menor aclaramiento de creatinina. Ademas, este

grupo presento de forma significativa e independiente mayores valores plasmaticos de homocisteına

(media [DE] de 13,64 [4,93] frente a 12,22 [4,48] mmol/l, p < 0,01), con valores similares de vitamina B12

y acido folico al comparar ambos grupos.

Conclusion: La homocisteına plasmatica y la HbA1c son los factores biologicos independientes y

modificables que se asociaron con la presencia de PND evaluada con la prueba del monofilamento de SW.

� 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Correlation between plasma concentrations of homocysteine and diabeticpolyneuropathy evaluated with the Semmes-Weinstein monofilament test inpatients with type 2 diabetes mellitus

Keywords:

Homocysteine

Diabetic polineuropathy

Monofilament

A B S T R A C T

Background and objective: Few modifiable risk factors are known to be associated with the presence and

progression of diabetic polyneuropathy (DPN).

Material and method: We have analyzed in 405 type 2 diabetic (T2DM) subjects (169 women) the

association of plasma homocysteine with the presence of DPN measured with the Semmes-Weinstein

(SW) monofilament test. A score below 4 was considered an altered SW monofilament test. Plasma

homocysteine, vitamin B12 and folic acid were measured using standard procedures (ELISA).

Results: Patients with T2DM with altered SW test have significantly higher age, evolution of disease,

HbA1c and lower creatinine clearance values. In addition, plasma homocysteine values were

independently and significantly higher in T2DM with DPN measured as altered SW test

(13.64 � 4.93 vs. 12.22 � 4.48 mmol/l, P < .01) with similar vitamin B12 and folic acid values comparing

the 2 groups.

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jtreal@uv.es (J.T. Real).

0025-7753/$ – see front matter � 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.09.042

M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386 383

Conclusion: Plasma homocysteine and HbA1c values are the 2 modifiable biological factors associated

with the presence of DPN evaluated as an altered SW monofilament test in T2DM subjects.

� 2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La polineuropatıa sensitivomotora distal simetrica diabetica(PND) es una complicacion frecuente de la diabetes. Su prevalenciaoscila entre el 30-60%, dependiendo de los metodos diagnosticosutilizados1. El riesgo de desarrollar PND esta asociado con el gradode control glucemico, la edad, el tiempo de evolucion de laenfermedad y el grado de retinopatıa y nefropatıa diabetica1. Estacomplicacion cronica de la diabetes genera una elevada morbilidadpor ser el principal factor de riesgo para desarrollar complicacionesen el pie1,2. Ademas, el 75% de los pacientes con PND desarrolla uncuadro de dolor neuropatico de difıcil control2.

El control glucemico intensivo, tanto en pacientes con diabetestipo 1 como en aquellos con diabetes tipo 2 (DM2), evita laprogresion de la PND, como ha sido mostrado en diferentesestudios de intervencion3,4. Pero una vez presentan dolorneuropatico, el tratamiento sintomatico se basa en el uso deantiepilepticos y antidepresivos, sin conocerse un tratamiento conuna base fisiopatologica que evite o frene la progresion de la PND4.Por ello, el estudio de factores biologicos asociados con PND podrıaincrementar el conocimiento de la patogenia de esta complicacione identificar a los sujetos con predisposicion a la PND, ası comonuevas dianas terapeuticas.

Algunos estudios han mostrado una asociacion de potencialesfactores de riesgo bioquımicos con la PND5. Ası, Ambrosch et al.6

encontraron una asociacion de las concentraciones elevadas dehomocisteına serica con la presencia de neuropatıa, pero otrosestudios no han encontrado dicha asociacion7,8. En cambio, deforma sistematica las concentraciones elevadas de homocisteınaplasmatica se han relacionado con otras complicaciones cronicasmicrovasculares como la retinopatıa diabetica, la nefropatıadiabetica y la macroangiopatıa diabetica8,9. En estudios experi-mentales es bien conocido como la homocisteına esta involucradaen la lesion endotelial y genera estres oxidativo, tambien implicadoen la patogenia de las complicaciones cronicas microvasculares dela diabetes10. Ademas, la homocisteına se asocia en estudiosexperimentales y clınicos con lesion neurologica directa11,12.

La prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein (SM) es untest de facil aplicacion en la practica clınica que permite conocer siel paciente con diabetes tiene afectada la propiocepcion, y es util enel cribado de la PND1,13. Ademas, es el mas potente marcador deriesgo para desarrollo de ulceras neuropaticas en el pie diabe-tico1,13.

Con todas estas premisas, nuestra hipotesis es que potencialesfactores de riesgo bioquımicos, como las concentraciones dehomocisteına plasmatica, deben asociarse con la presencia de PNDevaluada con la prueba del monofilamento SM en pacientes conDM2.

Sujetos y metodo

Sujetos

Nuestra poblacion fueron los pacientes con DM2, y comopoblacion de estudio, los pacientes que acudieron a la Unidad deDiabetes de nuestro hospital y a 2 centros de Atencion Primaria denuestra ciudad. La seleccion de los pacientes se realizo pormuestreo aleatorio simple usando un programa estadıstico.

Los criterios de inclusion fueron: diagnostico de DM2, pacientesno amputados o con amputacion menor o mayor unilateral, edad

comprendida entre 40 y 70 anos y ser varon o mujer. Los criteriosde exclusion fueron: ser paciente con diabetes tipo 1, haber sufridouna amputacion menor o mayor bilaterales, presentar enfermedadavanzada cardiaca (insuficiencia cardiaca, definida por una clasefuncional de la New York Heart Association > II), insuficiencia renal(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), hepatica (cirrosis),endocrinologica (hipotiroidismo no corregido), neumologica(enfermedad pulmonar obstructiva cronica), neurologica (neuro-patıas de otro origen) y oncologica (cualquier tumor o antecedentede quimioterapia) que per se modificasen los factores a estudio, ypresentar una artropatıa de Charcot.

Diseno

El diseno del estudio fue de casos y controles. Se consideraroncasos los pacientes con DM2 y prueba de monofilamento SMalterada, y los controles, diabeticos con prueba normal.

Metodo

A cada uno de los pacientes que cumplio los criterios deinclusion y ninguno de exclusion se le explico la finalidad delestudio. Tras firmar el consentimiento informado (segun losrequerimientos del Comite de Etica de nuestro centro) se aplico elprotocolo de investigacion.

Parametros antroprometricos y biodemograficos

Se recogieron los siguientes parametros: edad, sexo, taba-quismo y anos en caso de ex fumador, consumo de alcohol,ejercicio fısico, tiempo de evolucion de la diabetes, presencia ytratamiento de hipertension arterial, dislipidemia y patologıacardiovascular, definida como infarto agudo de miocardio, ictusisquemico (definido como sintomatologıa clınica que no seresuelve en 24 h, junto con tomografıa axial computarizadacraneal normal o con imagen hipodensa) y vasculopatıa perifericaevaluada por el ındice tobillo-brazo (ITB) (ver mas adelante).

El investigador recogio la talla, el peso, el ındice de masacorporal (IMC), el perımetro de cintura y la presion arterialmedidos con metodos estandarizados convencionales.

La presencia sintomatica de vasculopatıa periferica se midio porel Cuestionario de Edimburgo modificado para claudicacionintermitente vascular y la determinacion del ITB. Para determinareste se calculo la medida de la presion arterial en brazo y en tobillomediante esfigmografo de mercurio (Dr. V. Recklinghausen) y undoppler (Bi-directional Smartdrop1 20 [Hadeco Inc., Kawasaki,Japon]) tras 5-10 min de reposo y con una temperatura ambientalagradable.

El grado de neuropatıa diabetica se establecio por el Neuropathy

Symptom Score (NSS) y prueba del monofilamento de SM. La escalaNSS recoge la presencia de cansancio, calambres, dolor, quemazony parestesias con una puntuacion de 0 al 9.

Prueba del monofilamento

Para la valoracion de la sensibilidad a la presion se empleo elmonofilamento de SW de 5,07 mm de diametro, que ejerce unafuerza constante al presionarlo sobre la piel de 10 g. El paciente secoloco en decubito supino sobre la camilla de exploracion y con losojos cerrados. A continuacion se presiono con el filamento, que sedoblo en parte, durante 1-1,5 seg, y se pregunto al paciente sisentıa o no su contacto. Las zonas exploradas fueron: sobre las

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cabezas del primero y quinto metatarsiano, ası como la base delprimer dedo en la cara dorsal. No se aplico sobre zonas conhiperqueratosis. Se dio una puntuacion 0 cuando el paciente nonoto la presion y 1 si el paciente notaba la presion ejercida por elmonofilamento al menos en 2 de los 3 intentos. Si tenemos encuenta que la exploracion se realizo en 3 puntos de cada pie, lapuntuacion maxima para un paciente fue de 6, ajustandose elresultado si el paciente tenıa una amputacion que afectara a la zonaa explorar. Agrupamos los resultados en 2 categorıas, la primeracon valor 0 para una puntuacion de 0 a 4, que serıa patologica, y lasegunda con valor 1, para puntuaciones de 5 y 6, que consideramosnormal.

Parametros bioquımicos

Los estudios bioquımicos se realizaron tras 10 h de ayuno en laUnidad de Pruebas Funcionales y Laboratorio Central de nuestrocentro.

Las concentraciones de glucosa (metodo colorimetrico enzi-matico), hemoglobina glucosilada (HbA1c) (cromatografıa lıquidade alta presion), creatinina y urea (metodo fotocolorimetricomediante reaccion acido pıcrico), colesterol total (metodo enzi-matico fotocolorimetrico), trigliceridos (metodo enzimatico foto-colorimetrico), colesterol HDL (precipitacion con polianiones conacido fosfotungstico-cloruro de magnesio), colesterol LDL(mediante la formula de Friedewald), Apo A y B (inmunoturbi-metrıa), homocisteına plasmatica (enzimoinmunoanalisis), acidofolico y vitamina B12 (enzimoinmunoanalisis) se midieronsiguiendo procedimientos estandarizados. El filtrado glomerularfue estimado por formula del aclaramiento de creatinina (Modi-

fication of Diet in Renal Disease).

Tabla 1Caracterısticas clınicas de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estudiados, clasifi

Prueba de SW n

Edad (anos) 64,89 (10,74)

Sexo, n (%)

Varon 152 (59)

Mujer 103 (40)

PAS (mmHg) 153,12 (23,02)

PAD (mmHg) 84,16 (11,97)

Tiempo de evolucion (anos) 11,04 (8,62)

Fumador activo, n (%)

Sı 52 (20)

No 203 (80)

Ingesta de alcohol, n (%)

Sı 46 (18)

No 209 (82)

Cardiopatıa isquemica cronica, n (%) 36 (14)

IMC (kg/m2) 30,54 (5,27)

PC (cm) 104,42 (11,43)

ITB 0,95 (0,21)

Hipertension arterial, n (%) 163 (64)

Dislipidemia, n (%) 143 (56)

Tratamiento de la dislipidemiaa, n (%) 136 (54)

Tratamiento con ADO, n (%) 132 (53)**

Tratamiento con metformina, n (%) 120 (47)*

Tratamiento con insulina, n (%) 55 (21)**

Tratamiento con ADO e insulina, n (%) 51 (20)

ADO: antidiabeticos orales; IMC: ındice de masa corporal; ITB: ındice tobillo-brazo; PC: p

SW: prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein.

Valores expresados como media (desviacion estandar), excepto donde se indica.a Incluye estatinas y/o fibratos.* p < 0,05.** p < 0,01.

En orina se midio por metodos estandarizados la creatinuria(fotocolorimetrıa) y la albuminuria (inmunoturbidimetrıa) para elcalculo de ındice albumina/creatinina.

Analisis estadıstico

El tamano muestral se calculo teniendo en cuenta un error ainferior al 5% y un error b inferior al 20%, para un riesgoatribuible (odds ratio [OR]) > 2. Las variables cuantitativascontinuas se describieron como media y desviacion estandar;las variables cualitativas, como numero total y porcentajes. Seconsidero estadısticamente significativo un valor de p < 0,05(bilateral).

Las medias de las variables cuantitativas se compararon entregrupos con la prueba t de Student para datos no emparejados. Lacomparacion de las variables cualitativas entre grupos se realizocon el test de la Ji al cuadrado. Las asociaciones univariantes serealizaron con la prueba de Spearman o Pearson.

El riesgo atribuible se calculo entre casos y controles, teniendoen cuenta la presencia o ausencia de variables de confusionmediante regresion logıstica. La significacion estadıstica de lasvariables se calculo con el metodo de Wald. Se considero variabledependiente la presencia de prueba de monofilamento alterada, eindependientes, las que previamente mostraron una asociacion odiferencia estadısticamente significativa en el estudio univariante.Se consideraron como variables de confusion la edad, lavasculopatıa (incluyendo periferica, cardiaca y cerebral), la ingestade alcohol y el tabaquismo.

El paquete estadıstico utilizado para los analisis fue el SSPS1 v.9(SSPS, Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.).

cados segun la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein alterada

ormal (n = 255) Prueba de SW alterada (n = 150)

67,79* (9,62)

84 (56)

66 (44)

154,72 (23,02)

82,38 (11,82)

15,46** (10,68)

27 (18)

123 (82)

20 (13)

130 (87)

32 (21)

30,37 (5,15)

105,42 (11,73)

0,96 (0,24)

108 (72)

97 (65)

87 (58)

49 (33)

38 (25)

54 (36)

43 (29)

erımetro de cintura; PAD: presion arterial diastolica; PAS: presion arterial sistolica;

Tabla 3Regresion logıstica teniendo como variable dependiente la prueba del monofila-

mento de Semmes-Weinstein e independientes la edad, los anos de evolucion de la

diabetes, la hemoglobina glucosilada, la homocisteına plasmatica, el tabaquismo, la

ingesta de alcohol, la vasculopatıa y el aclaramiento de creatinina

B Sig. Exp(B)

Edad (anos) 0,036 0,026 1,037

Evolucion (anos) 0,041 0,001 1,042

HbA1c (%) 0,274 0,001 1,315

Homocisteına (mmmol/l) 0,079 0,003 1,083

Aclaramiento de creatinina

(ml/min/h)

0,006 0,132 1,006

Tabaquismo �0,049 0,736 1,050

Alcohol �0,136 0,682 0,873

Vasculopatıa 0,571 0,069 1,770

Constante �7,184 0,000 0,001

HbA1c: hemoglobina glucosilada.

Tabla 2Caracterısticas biologicas de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 agrupados

segun presentasen o no la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein

alterada

Prueba del

monofilamento

(0 = alterada)

Media DE

Glucemia (mg/dl) 0 162,46 54,50

1 154,58 50,68

Creatinina (mg/dl) 0 1,07 0,77

1 0,97 0,54

Colesterol total (mg/dl) 0 191,51 42,50

1 184,19 45,55

Trigliceridos (mg/dl) 0 160,13* 96,48

1 140,76 85,60

Colesterol HDL (mg/dl) 0 48,18 12,65

1 47,20 14,46

Colesterol LDL (mg/dl) 0 115,47 34,90

1 114,64 41,80

HbA1c (%) 0 8,07** 1,54

1 7,46 1,48

Acido folico (nmol/l) 0 11,4 4,65

1 10,76 4,28

Vitamina B12 (pmol/l) 0 511,15 278,73

1 523,06 306,30

Homocisteına (mmol/l) 0 13,64** 4,93

1 12,22 4,48

Cociente albumina/creatinina 0 61,83 118,06

1 45,28 132,57

Aclaramiento de creatinina (ml/min/h) 0 82,98* 36,92

1 90,86 40,13

Albuminuria (mg/24 h) 0 94,45 190,499

1 68,38 175,829

Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad; colesterol LDL:

colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad; DE: desviacion estandar; HbA1c:

hemoglobina glucosilada.* p < 0,05.** p < 0,01.

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Resultados

En la tabla 1 mostramos las caracterısticas generales del grupode 405 pacientes con DM2 estudiados (169 mujeres y 236 varones).

Los sujetos fueron divididos en 2 grupos segun presentaron o noalterada la prueba del monofilamento de SW (ver apartado deMetodo). La prueba de monofilamento de SW estaba alterada en 66mujeres y 84 varones.

Los pacientes con DM2 y la prueba del monofilamento de SWalterada (n = 150) presentaron de forma significativa mayor edad,mayores concentraciones de trigliceridos en ayunas, mas anos deevolucion de la diabetes, peor control glucemico (HbA1c) y menoraclaramiento de creatinina (tablas 1 y 2). No encontramosdiferencias estadısticamente significativas en la distribucion porsexos, ingesta de alcohol, diagnostico y tratamiento de ladislipidemia, diagnostico de hipertension arterial, IMC y concen-traciones de albuminuria o cociente albumina/creatinina alcomparar ambos grupos de pacientes con DM2 (tablas 1 y 2). Elporcentaje de pacientes con DM2 con prueba alterada entratamiento con insulina fue significativamente mayor, y entratamiento con antidiabeticos orales, incluida la toma demetformina, menor comparado con los que presentaron la pruebanormal (tabla 1).

Encontramos las concentraciones plasmaticas de homocisteınasignificativamente mas elevadas en los pacientes con prueba delmonofilamento de SW alterada, sin encontrar diferencias esta-dısticamente significativas en las concentraciones de vitamina B12

y acido folico (tabla 2). Ademas, estas diferencias se mantuvieron alcorregir por edad, sexo, tabaquismo, ingesta de alcohol yaclaramiento renal. Es conocido que a mayor edad, consumo de

tabaco, ingesta de alcohol y menor aclaramiento las concentra-ciones plasmaticas de homocisteına se elevan; ası, los valoresplasmaticos de homocisteına se relacionaron de forma significativacon la edad (r = 0,231, p < 0,001) y con el aclaramiento decreatinina (r = -0,358, p < 0,001). No se relacionaron con el gradode control glucemico, el tabaquismo, los valores de albuminuria niel tiempo de evolucion de la enfermedad.

Al realizar una regresion logıstica introduciendo como variabledependiente la prueba del monofilamento alterada y comoindependientes la edad, los anos de evolucion de la diabetes, eltabaco, la ingesta de alcohol, la presencia de vasculopatıa, elaclaramiento de creatinina, la HbA1c y las concentracionesplasmaticas de homocisteına, permanecieron todas en el modeloexcepto el tabaco, la ingesta de alcohol, la presencia devasculopatıa y el aclaramiento de creatinina (tabla 3). Por cadaincremento en un 1% de la HbA1c, el riesgo de prueba patologica fuedel 28%, mientras que por cada elevacion de 1 mmol/l en lasconcentraciones plasmaticas de homocisteına, el riesgo de pruebapatologica se incremento un 8% (tabla 3).

Discusion

Al igual que en estudios previos, nuestro trabajo de investiga-cion mostro como la presencia de PND evaluada por la prueba delmonofilamento de SW alterada se asocio con mayor edad, duracionde la diabetes y grado de control glucemico1,2,4. Ası, en nuestroestudio, los valores de HbA1c predijeron, por cada elevacion de un1%, un 28% de riesgo de presentar PND. Tambien en otros estudioslas cifras elevadas de la HbA1c se asociaron de forma independientecon la presencia y progresion de la PND3,4,14. Ademas, laoptimizacion de la HbA1c evita la progresion de la PND, como hasido mostrado en los estudios DDCT y UKPDS1,3.

En nuestro estudio hemos encontrado como otro factorbiologico modificable, las concentraciones elevadas de homocis-teına plasmatica, se relacionaron con la presencia de PND evaluadapor la prueba alterada del monofilamento de SW. Este efecto deasociacion se mantuvo al incluir en el analisis multivariantepotentes predictores conocidos como la edad, el sexo, el tiempo deevolucion de la diabetes, el grado de control glucemico, eltabaquismo, la ingesta de alcohol y el aclaramiento renal.

En este sentido, apoyando nuestros resultados, diferentesestudios han relacionado los valores elevados de homocisteınaplasmatica y serica con la angiopatıa, siendo la homocisteına unpotente factor de disfuncion endotelial y lesion microvascular ymacrovascular10,15–18. Ası, estas lesiones vasculares pueden produ-cir isquemia en la vaina de mielina, contribuyendo a desarrollar lalesion del nervio periferico. Ademas, estudios in vitro han mostradoun efecto neurotoxico directo de la hiperhomocisteinemia11,12. Este

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efecto neurotoxico puede ser mediado por el estres oxidativo12.Finalmente, estudios epidemiologicos han mostrado como enpacientes con DM2 se encontro que por cada 5 mmol/l de incrementode la homocisteına serica la OR para PND fue del 2,6 (intervalo deconfianza del 95% [IC 95%] 1,07-6,33), y que el riesgo se duplicaba apartir de los 13 mmol/l comparado con 9 mmol/l5. Recientemente, enpoblacion asiatica se ha encontrado una asociacion independientede las concentraciones de homocisteına con la PND evaluada porcriterios clınicos y confirmada con criterios electrofisiologicos19. Portanto, todos estos hallazgos apoyan la asociacion entre concen-traciones elevadas de homocisteına y la presencia y desarrollo dePND.

Por otro lado, nuestro grupo publico recientemente como lasconcentraciones elevadas de homocisteına plasmatica se asociaronde forma independiente con la presencia de ulcera en el piediabetico20. En este sentido, es tambien explicable como estosvalores elevados de homocisteına se asociaron con el mas potentepredictor de riesgo de ulceracion, como es la prueba alterada delmonofilamento de SW1,13.

Pensamos que nuestros resultados tienen un importante valorclınico. En primer lugar, porque se ha mostrado como farmacoscomunmente usados en el tratamiento de la DM2 pueden elevar lasconcentraciones plasmaticas y sericas de la homocisteına yempeorar la PND. Ası, la metformina puede incrementar lahomocisteına y agravar la PND21. Ademas, en el estudio FIELD, losfibratos elevaron la homocisteına, sin que se sepa cual puede ser laconsecuencia en estos pacientes tratados a medio-largo plazo22,23.No recogimos en nuestro estudio la toma de fibratos y/o estatinas,que fue categorizada en el protocolo de recogida de datos comotratamiento de la dislipidemia, lo que limita la interpretacion de losresultados. En segundo lugar, porque las concentraciones plasma-ticas de homocisteına son facilmente modificables con suplementosvitamınicos e intervenciones dieteticas. La ingesta diaria de 400 mgde acido folico, 2,4 mg de vitamina B12 y 1,7 mg de vitamina B6 seasocio con valores normales-bajos de homocisteına en la poblaciongeneral24. Nuestros resultados y los obtenidos por otros autoresapoyarıan la idea de recomendar dietas con alimentos ricos en estosmicronutrientes en pacientes con DM2, si bien es cierto que noexisten estudios de intervencion nutricional o con suplementosfarmacologicos de estos micronutrientes que apoyen esta reco-mendacion.

Las limitaciones de nuestro trabajo son, por un lado, que altratarse de un estudio de casos y controles no es posible establecercon seguridad la asociacion etiologica entre las concentracioneselevadas de homocisteına plasmatica y la PND. Por otro lado, no sehan realizado pruebas complementarias diagnosticas de la PNDcomo son los estudios electrofisiologicos. Ademas, la prueba delmonofilamento tiene limitaciones en cuanto a su uso como pruebadiagnostica de la PND, puesto que solo evalua la sensacion depresion.

En resumen, hemos encontrado en una amplia cohorte depacientes con DM2 una correlacion independiente de lasconcentraciones de homocisteına plasmatica con la presencia dePND evaluada por la prueba del monofilamento SW. Este factorbiologico es facilmente modificable, por lo que serıa interesanteensayar intervenciones preventivas de la PND, pero para confirmarnuestros resultados e hipotesis son necesarios mas estudiosprospectivos y de intervencion en este grupo de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

Bibliografıa

1. Pascuzzi RM. Peripheral neuropathy. Med Clin North Am. 2009;93:317–42.2. Lavery LA, Armstrong DG, Vela SA, Quebedeaux TL, Fleischli JG. Practical criteria

for screening patients at high risk for diabetic foot ulceration. Arch Intern Med.1998;158:157–62.

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Factors indevelopment of diabetic neuropathy. Baseline analysis of neuropathy in fea-sibility phase of Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetes.1988;37:476–81.

4. Mahmood D, Singh BK, Akhtar M. Diabetic neuropathy: Therapies on thehorizon. J Pharm Pharmacol. 2009;61:1137–45.

5. Bruce SG, Young TK. Prevalence and risk factors for neuropathy in a Canadiancommunity. Diabetes Care. 2008;31:1837–41.

6. Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, Kuhne W, Konig W, Luley C, et al. Relationbetween homocysteinaemia and diabetic neuropathy in patients with type 2diabetes mellitus. Diabet Med. 2001;18:185–92.

7. De Luis DA, Fernandez N, Arranz ML, Aller R, Izaola O, Romero E. Total homo-cysteine levels relation with chronic complications of diabetes, body composi-tion, and other cardiovascular risk factors in a population of patients withdiabetes mellitus type 2. J Diabetes Complications. 2005;19:42–6.

8. Cohen JA, Jeffers BW, Stabler S, Schrier RW, Estascio R. Increasing homocysteinelevels and diabetic autonomic neuropathy. Auton Neurosci. 2001;87:268–73.

9. Vaccaro O, Perna AF, Mancini FP, Iovine C, Cuomo V, Sacco M, et al. Plasmahomocysteine and microvascular complications in type 1 diabetes. Nutr MetabCardiovasc Dis. 2000;10:297–304.

10. Papatheodorou L, Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyper-homocysteinemia. Antioxid Redox Signal. 2007;9:1941–58.

11. Aguirre Errasti C, Egurbide Arberas MV, Martınez Berriotxoa A. Homocisteına enla clınica humana. Med Clin (Barc). 2009;133:472–8.

12. Schlussel E. Homocysteine-induced oxidative damage: Mechanisms and pos-sible roles in neurodegenerative and atherogenic processes. Z Naturforsch.1995;50:699–707.

13. Feng Y, Schlosser FJ, Sumpio BE. The Semmes Weinstein monofilament exam-ination as a screening tool for diabetic peripheral neuropathy. J Vasc Surg.2009;50:675–82.

14. De Sonnaville JJ, Bouma M, Colly LP, Deville W, Wijkel D, et al. Sustained goodglycaemic control in NIDDM patients by implementation of structured care ingeneral practice: 2-year follow-up study. Diabetologia. 1997;40:1334–40.

15. Burgos MI, Fenollar M, Aviles F, Parra MS. Patron diferencial de homocisteına enpacientes con enfermedad arterial periferica. Med Clin (Barc). 2010;134:467–9.

16. Boushey CJ. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factorfor vascular disease. JAMA. 1995;274:1049–57.

17. Allison MA, Criqui MH, McClelland RL, Scott JM, McDermott MM, Liu K, et al. Theeffect of novel cardiovascular risk factors on the ethnic-specific odds forperipheral arterial disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).J Am Coll Cardiol. 2006;48:1190–7.

18. Vega de Cerriga M, Estallo L, Esteban Solan M, Bravo E, Izaguirre M, Barba A.Valor pronostico de marcadores inflamatorios y perfil lipıdico en pacientes conclaudicacion intermitente. Estudio piloto. Med Clin (Barc). 2011;136:244–7.

19. Jianbo L, Yuche C, Ming S, Jingrong T, Qing D, Yu Z, et al. Association ofhomocysteine with peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93:38–42.

20. Gonzalez R, Pedro T, Real JT, Martınez-Hervas S, Abellan MR, Lorente R, et al.Plasma homocysteine levels are associated with ulceration of the foot inpatients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev.2010;26:115–20.

21. Wile DJ, Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methyl-malonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy.Diabetes Care. 2010;33:156–61.

22. Taskinen MR, Sullivan DR, Ehnholm C, Whiting M, Zannino D, Simes RJ, FIELDstudy investigators. Relationships of HDL cholesterol, ApoA-I, and ApoA-II withhomocysteine and creatinine in patients with type 2 diabetes treated withfenofibrate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:950–5.

23. Lever M, George PM, Slow S, Elmslie JL, Scott RS, Richards AM, et al. Fibrates maycause an abnormal urinary betaine loss which is associated with elevations inplasma homocysteine. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:395–401.

24. Williams KT, Schalinske KL. Homocysteine metabolism and its relation tohealth and disease. Biofactors. 2010;36:19–24.