.~C.R :lI8LIQTECAACTAS PERUANAS

DE ANESTESIOLOGIA

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REACCION PARADOJICA AL MIDAZOLAM

Dra. Aurora Coello PinedaDra. Carolina Yataco Mori

Tercer PremioROCHE

RESUMENLa administración de benzodiazepinas en los mo-mentos previos a realizar una técnica de anestesialocorregional o durante el peroperatorio se ha ge-neralizado por la ansiolisis, sedación y amnesiaanterógrada que procuran (1). El Midazolam se dis-tingue de otras benzodiazepinas por su rápida y cor-ta acción, caracteristicas determinantes de su am-plio uso en anestesiología. Sin embargo, no estáexento de efectos adversos.Es poco conocida su capacidad de ocasionar reac-ciones paradójicas caracterizados por: nerviosismo,excitación, verborrea, intranquilidad motora, con-fusión mental, falta de cooperación, agitaciónpsicomotriz hetero y autoagresiva, las que puedenconstituir un serio contratiempo al presentarse efec-tos opuestos a los deseados (2).El efecto de este estudio prospectivo fue evaluar siel Midazolam produce reacción paradójica en rela-ción a la dosis y si es que existen factores de riesgoque lo predispongan. El presente trabajo se realizóen el Departamento de Anestesia, Analgesia y Re-animación del Hospital General Dos de Mayo, entrelos meses de Octubre 1994 a Mayo de 1995.Se incluyeron 360 pacientes; divididos en tres gru-pos A, By C; tomados al azar sometidos a cirugíaelectiva, ASA 1Y11,a quienes se les aplicó anestesiaregional según la técnica habitual. Se le administrómidazolam: al grupo A dosis de 0.10 mg/Kg. al gru-po B, dosis de 0.05 mg/Kg y al grupo C se le admi-nistró 5 cc. de suero fisiológico.Los resultados nos confirman que el Midazolam noproduce reacción paradójica y no es posible identi-ficar factores de riesgo que predispongan a este tipode reacción.

INTRODUCCION

El acido gamma-aminobutírico (GABA), presente ennumerosas terminales sinápticas del SNC, es unneurotransmisor fundamental en el mecanismo de

acción de las ben~odiazepinas. Ejerce su efectoinhibidor uniéndose a receptores específicos (R-GABA) presentes en la membrana neural. Dichosreceptores se encuentran asociados a canalesiónicos para el cloro (IONOFOROS). La unión del

GABA a sus receptores aumenta los periodos deapertura de los ionoforos permitiendo una mayorentrada de cloro al interior neuronal con el conse-

cuente incremento de la eleétronegatividad, eleva elumbral de excitabilidad dificultando ladespolarización de la neurona GABA-ERGICA. Lasbenzodiazepinas incrementan la acción del GABAactuando pre y post-sinápticamnte. Las neuronasGABA-érgicas se sitúan estratégicamentente los cir-cuitos neuronales a fin de mediar su funcióninhibidora sináptica(3).Los receptores centrales para las benzodiazepinasse localizan con mayor densidad en la corteza cere-bral y cerebelosa, sistema límbico y lámina de lamédula (4).Se desconoce como están mediados los diversos efec-

tos (amnesia anterógrada, anticonvulsivante,ansiolítico, hipnótico y de relajación muscular cen-tral) podria ser que estos efectos distintos fueransimplemente un resultado de la ocupación absolu-ta del receptor (5) y (3).A partir de datos sobre la concentración plasmáticay simulaciones farmacocinéticas se ha estimado queuna ocupación del receptor menor del 20% podriaser suficiente para producir un efecto ansiolítico, lasedación se observa a partir de una ocupación del30% al 50%, la inconsciencia requiere una ocupa-ción superior al 60% por parte del agonistabenzodiazepinico (5).El midazolam es una imidazobenzodiazepina quetiene varias ventajas que l¡:¡.distinguen de otrasbenzodiazepinas convencionales y la hace en mu-chos aspectos la mejor para el suplementoendovenoso en l¡:¡.anestesia regional. El anilloimidazol la hace altamente básica y por lo tantohidrosoluble y también permite así su rápido meta-bolismo hepático.Su vida media oscila alrededor de los 90 minutos,metabolizándose en el hígado y probablemente enotros órganos. Genera por hidroxilación unmetabolito poco activo que es rápidamente conju-gado con el ácido glucorónido y eliminado por laorina. La vida media de este metabolito es aún máscorta que la del midazolam, 60 minutos. Su acu-mulación en caso de fracaso renal no produce au-

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mento del efecto sedante ya que pierde su pobreactividad al pesar a la forma conjugada. Sin em-bargo la alteración de la función hepática puede dis-minuir el aclaramiento plasmático del midazolam ydesencadenar efectos acumulativos (6). Se une aproteinas en un 96-97% y tiene d<?sveces más afi-nidad por receptores benzodiazepinicos que eldiazepam.

MATERIAL Y METODOS

Este estudio prospectivo randomizado se realizóentre los meses de Octubre de 1994 a Abril 1995,en pacientes que ingresaron a Sala de OperacionesCentral del Hospital General Dos de Mayo y fueaprobado por el Jefe de Departamento deAnestesiologia, se registraron los datos del pacien-te en una ficha personal (ver anexo NQ 1).Los pacientes incluidos en el presente trabajo tu-vieron riesgo anestesológico ASA I o ASA II e ingre-saron a Sala de Operaciones sin premedicación.Fueron excluidos los pacientes con hipersensibili-dad a las benzodiazepinas y con insuficiencia he-pática y renal. Asimismo se descartó a los pacien-tes que presentaban dolor en el preoperatorio yaque el dolor aumenta el metabolismo e impide queel paciente tenga sueño tranquilo, y exacerba laansiedad (7). En todos los pacientes se aplicó anes-tesia regional (Subdural o epidural con lidocaínaexclusivamente) con la técnica habitual. Inmedia-tamente después recibieron 500 mI. de NaCl 0.9%en un lapso de 5' - 10' Y atropina a dosis de 0.01mg/Kg/EV.Se administró oxígeno a 4 litros por minuto por bi-gote nasal. Para la sedación sólo se usó Midazolamvía endovenosa en una sola ocasión y se colocó en-tre los 3' y 5' posteriores a la colocacíón de la anes-tesia en un tiempo de 15" y sin diluir.Para observar el efecto de reacción paradójica seutilizaron dosis de:

0.10 mg/Kg.0.05 mg/Kg.

Los pacientes que recibieron la dosis de O.10 mg/Kg pertenecieron al grupo A.Los pacientes que recibieron la dosis de 0.05 mg/Kg pertenecieron al grupo B.Los pacientes Control pertenecieron al grupo C y sele administró 5 cc. de suero fisiológico en las mis-mas condiciones que los grupos anteriores.El registro de reacción paradójica se anotó tanto enla hoja de monitorización anestésica así como en laficha personal en donde se registraron el tiempo deaparición de dicha reacción y sus características.

El análisis estadístico fue realizado en base a la prue-ba de Chi cuadrado, y se consideró como pruebapositiva a los pacientes que presentaron reacciónparadójica (verborrea, tremores, agitaciónpsicomotriz) .No se consideró como efecto paradojal a los pacien-tes que presentaron escalofríos por efecto secunda-rio relacionados a la anestesia regional.

DISCUSION DE RESULTADOS

El presente trabajo se realizó en una población to-tal de 360 pacientes, cuyas edades fluctúan entrelos 15 y 74 años, siendo el promedio de edad de42.8 años. Ver Cuadro NQ 1 Y la distribución porsexo fue de 56.6% para varones y 43.4% para varo-nes y 43.4% para mujeres como se muestra en elcuadro NQ2.

No hubo diferencias significativas en los tres gru-pos en lo que respecta a edad y sexo.Al buscar los efectos paradojales del Midazolam seaprecióque en el grupo A se presentaron tres casoscaracterizados por su inicio a los cinco minutos deadministrado el Midazolam. El primero consistió enla aparición de muecas el que tuvo como duraciónaproxímada de 90 segundos luego de los cuales ce-dieron espontáneamente.El segundo caso consistió en movimientos en blo-que de ambos miembros sl,lperiores con incremen-to del tono muscular el cual cedió espontáneamen-te a los 60 segundos. El tercer caso tuvo como re-acción paradojal predominante la verborrea, obe-decía parcialmente a órdenes verbales e intentó sen-tarse en la mesa quirúrgica, en tres oportunidades,la duración fue de 30 minutos, y luego cedió espon-táneamente fue interrogado sobre lo ocurrido en salade operaciones a las 6 horas post-operatorias refi-riendo el paciente no recordar nada de lo aconteci-do.

En el grupo B se presentaron dos casos de reacciónparadójica, cuyas características fueron:Se presentaron a los 5' y 4' minutos respectivamente,y consistieron en movimientos de manos tipo tremortipo bilateral y en el segundo caso presentó verbo-rrea y lo expresado no guardaba ninguna relacióncon la realidad, ambas reacciones se autolimitaron,la primera tuvo una duración de un minuto y lasegunda de cinco minutos.En el grupo C (control) no se presentó ningún casode reacción paradójica.No se observó correlación estadísticamente signifi-cativa entre la dosis Midazolam y la reacciónparadojal.En el grupo A (0.1 mg/Kg) se encontró 3 casos dereacción paradojal, es decir el 2,5% (p<O.Ol)

En el grupo B (0.05 mg/Kg) se encontraron 2 ca-sos, es decir ell.70/0 (p<O.OI).Del total de los 240 pacientes sólo cinco presenta-ron reacción paradojal, es decir el 2.08%obteniéndose una p<O.Ol. Ver Cuadro NQ3 Y Gráfi-co número l.En relación al estado hemodinámico de los pacien-tes sometidos a estudio las variaciones de la pre-sión arterial fueron menores del 15% del valor basal.

Con respecto a la depresión respiratoria en el pre-sente estudio no se observaron cambios significa-tivos en la frecuencia respiratoria en comparaciónal grupo control, todos los pacientes recibieron oxí-geno a 4 litros por minuto por bigote nasal, en nin-gún paciente fue necesario la ventilación a presiónpositiva. En cuanto a la identificación de factoresde riesgo, los pacientes que presentaron reacciónparadojal no tenían antecedentes psicopatológicosprevios, personales o familiares. De los pacientesen estudio uno de ellos se medicaba con Diazepam5 mg. por noche los tres meses anteriores al actoquirúrgico, otro paciente tuvo antecedente de con-sumo de droga (PBC) en los últimos quince años,siete pacientes tuvieron antecedentes quirúrgicoprevio y dos masticaban coca en forma regular (unavez por semana), enninguno de ellos se observó re-acción paradojal. En otras publicaciones se ha rea-lizado estudios en búsqueda de factores de riesgoque se puedan identificar para evitar la presenciade estas reacciones paradojales (8), Las cuales noarrojan resultados orientadores explicándose dichareacción por otros mecanismos posibles como laexistencia de tres clases de ligando s para el recep-tor de las benzodiazepinas.(1)Agonistas: Con actividad intrínseca (+++)positi-va aumenta la afinidad de fijación del GABA enton-ces de manifiestan los efectos bien conocidos delagonista (ansíolisis, hipnosis, acciónanticonvulsionante) .(2) Antagonista con actividad intrínseca cero (O).Ocupa el receptor sin producir actividad, bloquealas acciones de los agonistas así como de losagonistas inversos.(3) Agonistas inversos: con actividad intrínseca (-)negativa. Reducen la eficacia de la transmisiónGABA-érgica y puesto que el GABA es inhibidor, elresultado de la disminución del GABA es laestimulación nerviosa (5).Dada la capacidad del fármaco antagonistaflumazelino par anular las manifestaciones clínicasde la reacción paradojal, cabe pensar en la posibili-daa de que en determinadas circunstancias elMidalozam pueda actuar como agonista inverso dela misma forma en que lo hacen otras

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imidazobenzodiazepinas (2).

UADRO NQ 1

DISTRIBUCIONPOR EDADES

GrupoA GrupoB Grupoe TOTAL

15-24 26 16 16 58

25-34 26 14 26 66

35-44 28 26 24 78

45-54 28 24 14 54

55-64 12 28 14 54

65-74 o 12 26 38

TOTAL 120 120 120 360

UADRO NQ2

DISTRIBUCIONPOR SEXO .GRUPOA GRUPOB GRUPOe TOTAL

SEXO N % N % N % N %

Masculino 66 55 70 58.3 68 56.6 204 56.6

Femenino 54 45 50 41.7 52 43.41 56 43.4

TOTAL 120 100 120 100 120 100 360 100

CUADRO NQ 3

RESULTADOS DE REACCION PARADOJICACON EL USO DE MIDAZOLAM

GRUPOA GRUPOB TOTAL

N' % N' % N' %

ReacciónPositiva 3 2.5 2 1.7 5 2.08

ReacciónNegativa 117 97.5 118 98.3 235 97.91

TOTAL 120 100% 120 100% 240 100%

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GRAFICO N21

RESULTADOSDE LA REACCION PARADOJICACON USO DE MIDAZOLAM

I REACCIONPOsmVA2.08 %

CONCLUSIONES* Los pacientes del grupo Control no presentaron

reacción paradojal, quedando así descartado enel presente trabajo el Síndrome AnticolienérgicoCentral (2) el cual podria simular un cuadro dereacción paradójica producido por el Midazolam.

* El uso de Midazolam por vía endovenosa comocoadyuvante en la Anestesia Regional en ambosgrupos de estudio (A, B) nos permite establecerque los resultados estadísticos y experimentalesconfirman la hipótesis. es decir: EL MIDAZOLAMNO PRODUCE REACCION PARADOJICA ENRELACION A LA DOSIS. pudiendo estar media-

da por otros mecanismos.* Los pa~ientes que presentaron reacción paradó-

jica no tenían antecedentes de importancia quecontribuyeran a identificarlos como población enriesgo de presentar dicho efecto colateral. En elpresente estudio se concluye: NO ES POSIBLEIDENTIFICAR FACTORES DE RIESGOS QUEPREDISPONGAN A ESTE TIPO DE REDACCION.

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