Raquitismo hipoposfatémico 243

TRABAJOSORIGINALES

CRECIMIENTO A LARGO PLAZO DE PACIENTES CON RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO FAMILIAR (RHF)

INTRODUCCIONEl raquitismo hipofosfatémico familiar (RHF) es

el más frecuente de los raquitismos hereditarios.Se trata de una enfermedad sistémica en la cualla pérdida aumentada de fósforo urinario por eltubulo contorneado proximal produce hipofosfa-temia1. Cursa con niveles de calcio y parathormo-na normales. Los niveles del metabolito activode la Vitamina D, el 1-25 (OH)2 también son nor-

Dres. V. Fano, M. del Pino, M. G. Caletti, N. Delgado, A. Turconi, H. Mendilaharzu, H. Lejarraga

Servicios de Crecimiento y Desarrollo, de Nefrología y de Endocri-nología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Recibido: 25-06-08 — Aceptado: 04-08-08Correspondencia: Virginia Fano - vfano@garrahan.gov.arCombate de los Pozos 1881 - Capital Federal

RESUMENEl raquitismo hipofosfatémico familiar (RHF) es una condi-ción genética trasmitida en la mayoría de los casos en formadominante ligada al sexo, que se asocia a una pérdida renalde fosfatos, con secundaria hipofosfatemia, déficit de osi-ficación, incurvación de miembros inferiores y retraso decrecimiento. Objetivo: describir el crecimiento y su relacióncon el cumplimiento del tratamiento a largo plazo, en ungrupo de pacientes seguidos en el Hospital Garrahan porlos servicios de Crecimiento y Desarrollo, Nefrología yEndocrinología. Tiempo de observación de 1.0 a 16.4 años.Población y Métodos: N = 30 pacientes (18 mujeres y 12varones) entre Se midió la estatura según técnica estandard-izada y se trataron los pacientes en forma uniforme consales de fósforo y 1-25 (HO2) vitamina D. Se definióincumplimiento del tratamiento como la discontinuidad dela ingesta de sales de fósforo de más de un mes por año.Resultados: La edad mediana de inicio de tratamiento fue:4.92 años (r: 0.7 / 12.7), talla media: -2.85 DS (r: - 0.42/-6.7) y a la última consulta: 15.04 años ( r: 4.66 / 20.73),talla media: -3.31 DS ( r: -0.70 /-6.6 ). En promedio, losniños crecieron entre 2.8 / - 3.0 DS.. Hubo 12 niños queperdieron estatura durante el seguimiento. La mayor pro-porción del déficit de talla ya estaba presente al diagnós-tico. La regresión logística entre pérdida de talla en punta-jes z (0.5 DS o más), y cuatro variables independientes(edad al diagnóstico, cumplimiento del tratamiento, sexo ytalla al diagnóstico) reveló que sólo las dos primeras estánsignificativamente relacionadas al déficit de crecimiento(P 0.02 y 0.03 respectivamente). Conclusión: la edad tardíaal diagnóstico y el incumplimiento del tratamiento se aso-cian a déficit de crecimiento.

Palabras clave: raquitismo - hipofosfatémico familiar - cal-idad de la atención - crecimiento en enfermedades crónicas- vigilancia del crecimiento.

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ABSTRACTFamilial hypophosphatemic rickets (FHR) is a genetic con-dition, transmitted in the majority of cases as a sex-linked do-minant trait, associated to abnormal renal phosphate loss,secondary hypophosphatemia, abnormal ossification, lower-limb varus deformity, and growth impairment. Objective: toevaluate long-term growth in children with FHR, and its re-lationship with adherence to treatment. Children and met-hods: Thirty patients (18 girls) attending the Departments ofGrowth and Development, Nephrology and Endocrinologyat the Hospital Garrahan were followed up for a period bet-ween 1.0 and 16.4 years. Tretament was performed withphosphorus supplementation and 1-25 Di hydroxivitamin D.Non-adherence to treatment was defined as a discontinuityof drug intake during a period longer than one month. Heightand sitting height were measured in a standardized way. Re-sults: Median age was 4.92 ( r: 0.7 - 12.7) and 15.0 (r: 4.7 -20.7) years at diagnosis and at the end of follow-up, res-pectively. Mean height was -2.85 SDS (r: - 0.4 to - 6.7) at diag-nosis and -3.3 SDS ( r: -0.7 to -6.6 ) at the end of follow-up. The greater proportion of height deficit was already pre-sent at diagnosis. On average, children grew at - 2.8 to -3.0 SDS during follow-up. Twelve children lost actual heightin terms of SDS and 18 showed non-adherence to treat-ment. Logistic regression between height (loss of more than0.5 SDS) and four independent variables (height and age atdiagnosis, sex, adherence to treatment) showed that ageand adherence to treatment were the two variables signifi-cantly associated to growth impairment (P 0.02 and 0.03.respectively). Conclusion: physical growth is a useful toolfor monitoring FHR. Efforts should be addressed to impro-ve adherence to treatment and to make an early diagnosis.

Key words: rickets - quality of care - familial hypophos-phatemic rickets - growth in chronic diseases - growthmonitoring.

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males pero inapropiados para la severa hipofos-fatemia existente. Aún no esta totalmente aclara-da esta falta de aptitud del riñón para aumentarla síntesis de 1-25(HO)2 D. Este defecto en la pro-ducción podría estar a nivel de las mitocondriasde las células renales2-4.

La pérdida de fosfatos produce alteración dela osificación que se manifiesta clínicamente porretardo del crecimiento, incurvación de miembrosinferiores, osteopenia y alteraciones metafisariasde naturaleza raquítica.

Se trata de una enfermedad de origen gené-tico que en la mayoría de los casos se transmiteen forma dominante ligada al cromosoma X, sien-do más severa en varones. Es causada por la mu-tación del gen PHEX localizado en el cromosomaX p 22.2-22.1 También se han descripto formas au-tosómicas dominantes por la mutación del genFGF 23, formas recesivas y otras asociadas a hi-percalciuria5-6.

En ausencia de una historia familiar el diag-nóstico se hace habitualmente en la edad pre-es-colar por la presencia de genu varo, y menos fre-cuentemente, genu valgo2-4. El tratamiento con-siste en la reposición de sales de fósforo y de 1-25 di hidroxivitamina D. La dosis de sales de fós-foro debe indicarse fraccionada en varias tomasdurante el día, para evitar períodos prolongadosde hipofosfatemia.

Está demostrado que el tratamiento adecuadopreviene deformaciones de los miembros y mejo-ra el crecimiento, pero la estatura final es defici-taria. Las causas de este déficit son múltiples, yes por ello que el estudio del crecimiento de es-tos pacientes, tomados en forma grupal, puedeayudar a mejorar la calidad de atención7.

En el Hospital Garrahan tres servicios atien-den estos pacientes bajo criterios diagnósticos yterapéuticos uniformes: Crecimiento y Desarro-llo, Nefrología, y Endocrinología. El objetivo deeste trabajo es evaluar el crecimiento a largo pla-zo en estos pacientes y estudiar las variables quepudieran afectarlo.

PACIENTES Y METODOSSe incluyeron treinta pacientes, 18 mujeres y

12 varones seguidos en el Hospital Garrahan des-de agosto de 1987 hasta mayo de 2007.

La información antropométrica fue recogida enforma retrospectiva a partir de planillas previa-mente elaboradas para tal fin.

El diagnóstico fue realizado en base a los va-lores de fosfatasa alcalina elevada, fósforo en san-gre por debajo de 3 mg %, reabsorción tubularde fosfatos reducida por debajo del 80 %, e imá-genes radiológicas de raquitismo. Se excluyeronaquellos pacientes que tenían defectos tubularescomplejos (aminoaciduria, acidosis tubular, glu-

cosuria etc). Los pacientes fueron controlados enlos tres servicios y tratados en forma estandari-zada según el siguiente esquema: sales de fósfo-ro a la dosis de 50-70 mg/k/día en 4 – 6 tomasdiarias, y perlas de 1 – 25 (HO)2 Vitamina D (cal-citriol ) 20-30 nanogramos / Kg / día, en 1 ó 2 to-mas. El preparado de fósforo fue hecho en formade jarabe, sales o en comprimidos. La eleccióndel tipo de preparado de fósforo se hizo en basea la edad y posibilidades de cada paciente.

La evaluación del crecimiento se hizo con unaperiodicidad semestral y la ecografía renal parala detección de nefrocalcinosis, en forma anual.

Se midió la estatura, y la estatura sentada detodos los pacientes en el Laboratorio de Antro-pometría del Servicio de Crecimiento y Desarro-llo con instrumentos Harpenden, según técnicasestandardizadas y se calculó la velocidad decrecimiento8. Los datos antropométricos se gra-ficaron en los estándares correspondientes dedistancia y velocidad y se transformaron en pun-tajes Z a partir de las tablas nacionales de cre-cimiento9. Se calculó la longitud de miembros in-feriores (estatura - menos - estatura sentada), yse calcularon los puntajes Z de acuerdo a losestándares británicos10. El grado de desarrollopuberal se estimó según los estadios de Tan-ner11. Se definió crecimiento normal: cuandolos cambios de puntaje Z de la talla para edaderan menores a –0.5 desvíos estándar (SD) deuna medición a otra entre tres momentos selec-cionados (inicio de tratamiento, inicio de puber-tad y ultima consulta).

El cumplimiento del tratamiento se evaluó porreferencia de los padres y los registros hechos enlas historias clínicas. El tratamiento se considerócumplido cuando las sales de fósforo fueron ad-ministradas de acuerdo a las indicaciones duran-te por lo menos 11 de los 12 meses por año.

Para el análisis estadístico de la asociación en-tre las variables seleccionadas y el retardo del cre-cimiento, se aplicó regresión logística múltipleconsiderando como variable dependiente el cre-cimiento normal/ anormal, y como variables inde-pendientes, estatura al diagnóstico, el cumpli-miento del tratamiento, el sexo y la edad de iniciode tratamiento. Se considero un nivel de p =0.05.

RESULTADOSLos pacientes fueron seguidos en promedio

durante 8.2 años (r: 0.9-16.4). La edad medianaal inicio del seguimiento fue 4.9 años (r: 0.7 - 12.7),y al final de seguimiento 15.1 años (r: 4.6 - 20.7).

En la Figura 1 se muestran las curvas de es-tatura de 18 niñas y se observa un crecimientoparalelo a los centilos hasta los 10-12 años apro-ximadamente. Una de las niñas comienza el tra-tamiento a los 7 años y experimenta un importan-

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te crecimiento compensatorio en los tres primerosaños (ver flecha). Nueve de las 18 niñas tuvieronla menarca durante el seguimiento, con una edadmediana de 13.5 años (rango: 11.0 – 14.3 años).

La Figura 2 muestra el crecimiento de los 12varones, que es similar al de las niñas. Tres deellos tienen una curva de talla por encima del cen-tilo 50.

La velocidad de crecimiento (Figuras 3 y 4) enambos sexos, muestra una tendencia a ubicarsepor debajo del centilo 50, indicando así una ve-locidad subnormal en el largo plazo. Se observan

algunas curvas de velocidad que muestran unempuje puberal normal.

La Tabla 1 muestra los puntajes Z de estatura

y segmentos corporales tomados como grupo, entres momentos del seguimiento. En promedio, hayuna pérdida de la estatura durante el seguimien-to de 0.52. Se observa asimismo un déficit másmarcado en la longitud de las piernas que deltronco.

La Tabla 2 muestras los valores numéricos endos momentos del estudio: al diagnóstico y al findel seguimiento, según cumplimiento del trata-

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Figura 1: Crecimiento en talla de niñas con RHF. Figura 3: Velocidad de crecimiento en niñas.

Figura 4: Velocidad de crecimiento niños.

Figura 2: Crecimiento en talla de niños con RHF.

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miento en dos grupos de pacientes. EL grupo deniños con incumplimiento del tratamiento perdie-ron en promedio 1 desvío estandar de talla, mien-tras que el grupo con cumplimiento experimen-tó una aumento de 0.23 DS. Estas diferencias sonestadísticamente significativas (test t, p < 0.01).No obstante, tratándose el crecimiento de un fe-nómeno multifactorial, y buscando una eventualasociación de cada variable con el cumplimientodel tratamiento (ingesta de sales de fósforo) enforma independiente, se aplicó una regresión lo-gística para explorar mejor estas relaciones. Lasvariables que resultaron significativamente aso-ciadas a retardo del crecimiento fueron: cumpli-miento del tratamiento OR 22.9 (IC 95% 1.8-295.0)p=0.02 ; y edad al diagnostico OR 0.61 (IC 95 %0.38-0.96 ) p=0.03 ( a mayor edad, mayor riesgode retardo del crecimiento).

DISCUSIONLos principales resultados del presente traba-

jo son: 1) un déficit de estatura de aproximada-mente – 2.5. / - 3.0 DS, durante el seguimiento,2) gran proporción de este déficit está presenteen el momento del diagnóstico, 3) asociación sig-nificativa entre retardo del crecimiento y dos fac-tores: la edad al diagnóstico (a mayor edad ma-yor riesgo de retardo del crecimiento), e incum-plimiento del tratamiento.

El déficit de talla de nuestra serie se comparadesfavorablemente con la serie estudiada porSteendijk y Hauspie, quienes describen un creci-miento a lo largo de – 2DS aproximadamente12.Otros autores en cambio, describen un déficit ma-yor, a pesar de que los niños estudiados cumplíanun tratamiento adecuado13.

No obstante, en todas las series, incluída la

nuestra, la mayor parte del déficit de estatura es-tá descripto al comienzo del seguimiento, en elmomento del diagnóstico13-14. La bibliografía con-sultada coincide en que el déficit de estatura ini-cial es el mejor predictor del déficit de talla en laedad adulta7,12-14. Si esto es así, debemos asumirque la mayor parte del déficit de talla de estos ni-ños se contrae en los primeros años de vida, an-tes del diagnóstico y tratamiento.

Nuestro grupo tiene una edad mediana de diag-nóstico de cinco años, similar al descripto en otrasseries, pero significativamente mayor al referidoen trabajos más recientes que es de 1-2 años7.Es probable que si el diagnóstico y el tratamien-to en nuestros niños hubiese sido precoz y trata-dos a temprana edad, tal vez su déficit inicial ha-bría sido menor y consecuentemente y presenta-rían un menor déficit de talla posterior. Maikitiedescribe una correlación negativa entre la edad aldiagnóstico y el crecimiento; ocho pacientes condiagnóstico y tratamiento antes del año de edadpresentaron una estatura media mayor que 11 pa-cientes que iniciaron el tratamiento a edad supe-rior al año7. En el primer grupo el puntaje Z ini-cial fue de -0.4 y en el segundo de -1.7.

Con respecto al crecimiento en la pubertad,Schoecht describió un pico de velocidad de ta-lla de características normales, con ganancia detalla neta15. de 24.6 cm (normal)15. El número depacientes puberales en nuestra muestra es insu-ficiente para establecer conclusiones.

El otro factor asociado a pérdida de estatura esla falta de cumplimiento del tratamiento. Sabe-mos que el cumplimiento es esencial para lograrun crecimiento normal7,13-17. Ariceta publicó la di-ferencia de crecimiento en cuatro generacionesde una familia afectada de RHF. Tres hermanos

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Estatura al Diagnóstico Estatura pre-puberal Estatura fin del seguimiento Longitud piernas Estatura sentada

Media -2.79 - 2.87 - 3.31 - 4.64 - 2.44

SE (0.22) (0.25) (0.28) (0.35) (0.31)

SD 1.23 1.33 1.56 1.56 1.41

TABLA 1: VALORES DE ESTATURA Y SEGMENTOS CORPORALES EN DIFERENTES MOMENTOS DEL SEGUIMIENTO,EXPRESADOS EN PUNTAJE Z DEL TOTAL DE LOS PACIENTES (N; 30).

Pacientes Edad inicial mediana Estatura inicial Estatura al final del tratamiento Cambio en puntaje z

Cumplimiento N:12 5.13 -2.60 -2.37 0.23

No cumplimiento N:18 4.92 -2.91 -3.93 -1.0

TABLA 2: CAMBIOS EN LA ESTATURA (PUNTAJES Z) AL INICIO Y FINAL DEL SEGUIMIENTO SEGUN INGESTA DESALES DE FOSFORO.

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afectados con mala adherencia tuvieron un pobrecrecimiento (talla inicial – 1.59, talla final – 3.85DS), pero uno de ellos, al cambiar de cuidadora yde crianza mejoró su talla significativamente (de 1.6DS a – 0.63)18. Nuestros datos confirman esta re-lación fuerte entre terapéutica y crecimiento. 12de 30 de nuestros pacientes cumplieron con eltratamiento, pero más de la mitad no. Conocemosla complejidad y dificultades que afrontan los pa-cientes crónicos para mantener la continuidad desus tratamientos. Estos problemas no son priva-tivos del RHF, pero además en esta entidad seagrega la dificultad de conseguir en nuestro me-dio los preparados de sales de fósforo.

Conclusión: consideramos que el control de lavelocidad de crecimiento es la herramienta más efi-caz para efectuar el diagnóstico precoz del raqui-tismo hipofosfatémico familiar. El rol del pediatraes de relevancia dado que puede observarse pér-dida de la misma a partir de los 6 meses de vida.

La presencia de geno varo es tardía y sugeri-mos también descartar esta entidad.

La adherencia al tratamiento por parte de los pa-cientes debe ser mejorada ofreciendo preparadosde sales de fósforo que cumplan las condicionesde accesibilidad y de facilidad para su ingesta.

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